CN109069594B - 生物可用多胺 - Google Patents

生物可用多胺 Download PDF

Info

Publication number
CN109069594B
CN109069594B CN201780023734.3A CN201780023734A CN109069594B CN 109069594 B CN109069594 B CN 109069594B CN 201780023734 A CN201780023734 A CN 201780023734A CN 109069594 B CN109069594 B CN 109069594B
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
polyamine
hca
protonated
amxt1501
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780023734.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109069594A (zh
Inventor
马克·R·伯恩斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aminex Therapeutics Inc
Original Assignee
Aminex Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aminex Therapeutics Inc filed Critical Aminex Therapeutics Inc
Publication of CN109069594A publication Critical patent/CN109069594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109069594B publication Critical patent/CN109069594B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本文公开阳离子质子化多胺医药剂和阴离子有机羧酸酯的医药盐，所述阴离子有机羧酸酯在呈质子化形式时具有疏水性，所述医药盐尤其适于口服给予，其中这些盐的固体剂型具有良好的生物可用性并且可以用于治疗癌症以及所述医药剂所预期用于的其它医学病状。

Description

生物可用多胺
相关申请的交叉引用
本申请要求保护于2016年3月25日提交的美国临时专利申请号62/313,657在35U.S.C.§119(e)下的权益，其中此临时申请出于所有目的通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及药物组成物，并且更具体地涉及生物可用形式的多胺以及所述多胺的制造和使用。
背景技术
多胺已经展现出许多有用的生物特性并且作为许多医学病状的活性医药剂正在研究中。参见例如Senanayake T.等人《生物化学论文(Essay Biochem.)》第46卷：第77到94页(2013年)；Zini M.等人《化学-生物相互作用(Chemico-Biological Interactions)》第181卷：第409到416页(2009年)；Kaur N.等人《药物化学期刊(J.Med.Chem.)》第51卷：第2551到2560页(2008年)；Boncher，T.等人《生物化学学会会刊(Biochem.Soc.Trans.)》第35卷(第2期)第356到363页(2007年)；Melchiorre C.等人《药物化学期刊(J.Med.Chem.)》第53卷：第5906到5914页(2010年)；以及《多胺药物发现(Polyamine Drug Discovery)》，Patrick Woster和Robert Casero编，RCS出版，2011年，DOI：10.1039/9781849733090。
例如，某些多胺已经被标识为单胺氧化酶A和B(MAO A和MAO B)以及血管粘附蛋白1(VAP-1)的抑制剂，从而表明所述多胺可用于如帕金森病和阿尔茨海默病等抗神经退行性治疗和抗抑郁治疗以及情感障碍。参见例如Bonaiuto E.等人《欧洲药物化学期刊(Eur.J.Med.Chem.)》，第70卷：第88到101页(2013年)。关于多胺的神经保护性作用和/或其在治疗精神障碍和神经障碍方面的用途的其它报告，参见例如Zhang X.等人《药学学报英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)》第5卷(第1期)：第67到73页(2015年)；Saiki R.等人《生物有机化学和药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chem.Letters)》第23卷：第3901到3904页(2013年)；Fiori LM等人《精神病学和神经系统科学期刊(J.PsychiatryNeurosci.)》第33卷(第2期)：第102到110页(2008年)；以及Gilad GM和Gilad VH《药理学和实验疗法期刊(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics)》第291卷(第1期)：第39到43页(1999年)。
癌症化学治疗和化学预防是多胺药物的另一用途。参见例如Murray-Stewart T.等人《氨基酸(Amino Acids)》第46卷(第3卷)：第585到594页(2014年)；Casero RA《癌症发现(Cancer Discovery)》第975到977页(2013年9月)；Minarini A.等人《欧洲药物化学期刊(European J.Medicinal Chem.)》第67卷：第359到366页(2013年)；Casero RA和Woster PM《药物化学期刊(J.Med.Chem.)》第52卷：第4551到4573页(2009年)；Rossi T.等人《抗癌研究(Anticancer Research)》第28卷：第2765到2768页(2008年)；Seiler N.和Raul F.《细胞和分子医学期刊(J.Cell.Mol.Med.)》第9卷(第3期)：第623到642页(2005年)。
多胺对热带疾病的治疗还在调查中。参见例如Verlinden BK等人《生物有机化学和药物化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry)》第23卷：第5131到5143页(2015年)；以及O'Sullivan MC等人《生物有机化学和药物化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry)》第23卷：第996到1010页(2015年)。
许多科学报告中已经详细描述了增加的多胺代谢的免疫调节作用。几项研究已经证明了包围肿瘤的增加水平的多胺的免疫抑制作用。例如，Moulinoux和同事们描述了通过用DFMO、多胺氧化酶抑制剂和新霉素进行治疗来完成对移植有3LL(Lewis肺)癌的小鼠的多胺水平的彻底消耗从而防止肠道微生物菌群提供多胺的实验。在这些小鼠中，肿瘤生长减少并且在携带肿瘤的动物中所看到的免疫系统异常发生逆转。参见例如Chamaillard L.等人，多胺剥夺防止产生肿瘤诱导的免疫抑制(Polyamine deprivation prevents thedevelopment of tumor-induced immune suppression)，《英国癌症期刊(BritishJournal of Cancer)》第76卷：第365到370页(1997年)。在用药物进行治疗之前观察到的减少的脾细胞白介素2(IL-2)产生以及CD4+和CD8+淋巴细胞群发生逆转，并且脾的之前增加的多胺水平降低。有必要维持所有主要多胺源的全部阻断以看到这些逆转。T淋巴细胞群恢复并不依赖肿瘤生长的阶段。无需其它疫苗活化或肿瘤导向抗原。
另外，Moulinoux和同事们检查了移植有3LL癌的小鼠的较多全多胺消耗在再刺激专攻肿瘤细胞杀伤的非特异性免疫系统方面的作用。参见例如Chamaillard L.等人，多胺剥夺刺激癌性小鼠的自然杀伤细胞活性(Polyamine deprivation stimulates naturalkiller cell activity in cancerous mice)，《抗癌研究(Anticancer Research)》第13卷第1027到1033页(1993年)。在这些多胺消耗的动物中，小鼠的自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性活性的减少发生逆转。作者得出结论，通过肿瘤自身分泌的以及通过胃肠道吸收的多胺不仅可以被视为自分泌生长因子，而且可以被视为天然免疫抑制因子。
Soda和同事们研究了多胺在细胞免疫功能方面的作用。参见例如Kano，Y.等人，增加的血液精胺水平减少了淋巴因子活化的杀伤细胞的细胞毒性活性：新的癌症逃避机制(Increased blood spermine levels decrease the cytotoxic activity oflymphokine-activated killer cells:a novel mechanism of cancer evasion)，《癌症免疫学、免疫疗法(Cancer Immunology,Immunotherapy)》第56卷：第771到781页(2007年)。用精胺、亚精胺或腐胺来培养来自健康志愿者的外周血液单核细胞(PBMC)，并且检查在免疫细胞功能上的结果。治疗导致非刺激性PBMC与塑性组织培养物以剂量和时间依赖性方式进行的粘附减少，而不影响细胞成活力或活性。此减少的粘附还与CD11a阳性细胞和CD56阳性细胞数目的减少相关联。在一组25个癌症患者中，手术后血液精胺水平的变化与淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)细胞毒性的变化负相关。这些作者得出结论，增加的血液精胺水平可以是抑制抗肿瘤免疫细胞功能的重要因素。
由Bowlin报告的研究指出了多胺生物合成抑制剂DFMO在正常和携带肿瘤(B16黑素瘤)C57BL/6小鼠的免疫系统细胞表达方面的作用。参见例如Bowlin,T.L.等人，通过DL-α-二氟甲基鸟氨酸进行的体内多胺剥夺对正常且携带肿瘤的小鼠的功能上不同的杀肿瘤效应细胞群的作用(Effect of polyamine depletion in vivo by DL-alpha-difluoromethylornithine on functionally distinct populations of tumoricidaleffector cells in normal and tumor-bearing mice)，《癌症研究(Cancer Research)》，第46卷：第5494到5498页(1986年)。他们观察到，对这些免疫感受态小鼠进行DFMO治疗6天降低了脾脏白细胞多胺水平并且导致诱导了正常动物和携带肿瘤的动物中的细胞毒性T-淋巴细胞。尽管腐胺水平和亚精胺水平大大降低，但是精胺水平并未降低。这使作者表明，CTL的生成是对精胺水平敏感的。
由相同作者进行的另一研究探索了通过三种不同的鸟氨酸脱羧酶抑制剂各自进行的治疗在体内杀肿瘤巨噬细胞活性方面的作用。参见例如Bowlin T.L.等人，鸟氨酸脱羧酶的三种不可逆抑制剂对携带B16F1肿瘤的小鼠的巨噬细胞介导的杀肿瘤活性和抗肿瘤活性的作用(Effects of three irreversible inhibitors of ornithine decarboxylaseon macrophage-mediated tumoricidal activity and antitumor activity inB16F1tumor-bearing mice)，《癌症研究(Cancer Research)》第50卷：第4510到4514页(1990年)。用0.5％到2.0％口服DFMO治疗的携带肿瘤的小鼠在体外对B16F1细胞具有增强两倍的巨噬细胞介导的细胞溶解。Bowlin先前的研究示出，多胺氧化通过人类外周血液单核细胞来下调IL-2产生。参见例如Flescher，E.等人，多胺氧化通过人类外周血液单核细胞来下调节IL-2产生(Polyamine oxidation down-regulates IL-2production by humanperipheral blood mononuclear cells)，《免疫学期刊(Journal of Immunology)》第142卷：第907到912页(1989年)。
Gensler报告了探索DFMO防止免疫感受态BALB/c小鼠由紫外线照射诱导的皮肤癌发生和免疫抑制的能力的研究。Gensler,H.L.，通过α-二氟甲基鸟氨酸来抑制由紫外线照射诱导的皮肤癌发生和免疫抑制(Prevention by alpha-difluoromethylornithine ofskin carcinogenesis and immunosuppression induced by ultravioletirradiation)，《癌症研究和临床肿瘤学期刊(Journal of Cancer Research andClinical Oncology)》第117卷：第345到350页(1991年)。用小鼠的饮用水中的1％DFMO预治疗3周然后用UVB辐射进行照射的小鼠具有降低的9％的皮肤癌发生率，然而未治疗的对照组中38％的小鼠患有癌症。通过被动转移测定来测量用DFMO治疗的小鼠免疫抑制的移除程度。UV照射的小鼠的脾细胞在被转移到原初小鼠时阻碍了其排斥UV诱导的肿瘤挑战的正常能力(24只小鼠中，20只生长了肿瘤)。当用DFMO治疗的经UV照射的小鼠的脾细胞转移到原初小鼠时，大多数肿瘤被排斥(24只中仅2只)。
Gervais报告了关注癌症患者的树突状细胞的表型和功能活性的实验并且调查了腐胺对这些细胞的作用。参见例如，Gervais，A.等人，乳癌患者缺乏树突状细胞：多胺在此免疫缺乏症中的可能作用(Dendritic cells are defective in breast cancerpatients:a potential role for polyamine in this immunodeficiency)，《乳癌研究(Breast Cancer Res.)》第7卷：第R326到335页(2005年)。癌症患者的细胞产生低产率的树突状细胞，并且这些细胞示出了MHC II类分子的较弱表达。通过将腐胺添加到正常供体的树突状细胞，可能降低淋巴细胞的最终细胞溶解活性，从而模拟癌症患者缺乏的树突状细胞功能。
Evans观察到，精胺抑制了宫颈癌细胞对从超过一半所研究人类受试者收集的细胞毒性LAK淋巴细胞的敏感性。参见例如Evans等人，宫颈癌细胞对大多数淋巴因子活化的杀伤淋巴细胞细胞毒性的敏感性的精胺导向免疫抑制(Spermine-directedimmunosuppression of cervical carcinoma cell sensitivity to a majority oflymphokine-activated killer lymphocyte cytotoxicity)，《自然—免疫学(Nat.Immun.)》第14卷：第157到163页(1995年)。
Tracey已经报告了精胺具有免疫抑制作用。参见例如Zhang，M.等人，精胺抑制人类单核细胞中的促炎性细胞因子合成：约束免疫应答的反调节机制(Spermine inhibitspro-inflammatory cytokine synthesis in human mononuclear cells:acounterregulatory mechanism that restrains the immune response)，《实验医学期刊(J Exp.Med.)》第185卷：第1759到1768页(1997年)。具体来说，Tracey观察到，单核细胞的LPS刺激使细胞的多胺转运装置对精胺的摄取增加。其使用多胺转运抑制剂4-双(3-氨丙基)-哌嗪(BAP)来阻断精胺在单核细胞TNF产生时的抑制活性。
在大鼠中使用角叉菜胶诱导的发炎的实验示出了，BAP增强了TNFα的产生并且增加了足垫所产生的水肿。参见Zhang，M.等人，单核细胞活化和发炎的精胺抑制(Spermineinhibition of monocyte activation and inflammation)，《分子医学(Mol.Med.)》第5卷：第595到605页(1999年)。参见Gervais，A.等人，用肿瘤关联的抗原负载的树突状细胞进行的抗肿瘤细胞毒性淋巴细胞的体外扩增(Ex vivo expansion of antitumor cytotoxiclymphocytes with tumor-associated antigen-loaded dendritic cells)，《抗癌研究(Anticancer Research)》第25卷：第2177到2185页(2005年)以及Susskind，B.M.和Chandrasekaran，J.，用鸟氨酸、精氨酸和腐胺来抑制细胞毒性T淋巴细胞(Inhibition ofcytolytic T lymphocyte maturation with ornithine,arginine,and putrescine)，《免疫学期刊(Journal of Immunology)》第139卷：第905到912页(1987年)。
Szabo和同事们报告了探索多胺在诱导抑制氧化氮合成酶(NOS)方面的抑制作用的机制的研究。参见例如Szabo，C.等人，多胺对氧化氮合成酶的诱导的抑制作用的机制：醛类代谢物的作用(The mechanism of the inhibitory effect of polyamines on theinduction of nitric oxide synthase:role of aldehyde metabolites)，《英国药理学期刊(Br.J.Pharmacol.)》第113卷：第757到766页(1994年)。
酶iNOS产生的NO是对病原体进行先天性免疫应答的中央效应分子并且是从事理解微生物幽门螺旋杆菌在胃溃疡和胃癌的发病机理中所起的作用的工作的许多组的焦点。Casero和Wilson观察到，精胺可以抑制来自诱导型NO合成酶(iNOS)的、巨噬细胞衍生的NO的产生。参见例如Bussiere，F.I.等人，精胺通过抑制诱导型氧化氮合成酶转译来使对幽门螺旋杆菌的先天性免疫应答丧失(Spermine causes loss of innate immune responseto Helicobacter pylori by inhibition of inducible nitric-oxide synthasetranslation)，《生物化学期刊(The Journal of Biological Chemistry)第280卷：第2409到2412页(2005年)以及Chaturvedi,R.等人，幽门螺旋杆菌对多胺氧化酶的诱导通过过氧化氢释放和线粒体膜去极化使巨噬细胞凋亡(Induction of polyamine oxidase 1byHelicobacter pylori causes macrophage apoptosis by hydrogen peroxide releaseand mitochondrial membrane depolarization)，《生物化学期刊(The Journal ofBiological Chemistry)》第279卷：第40161到40173页(2004年)。
Soda的综述文章提供了对增加的多胺代谢所起的免疫抑制作用的概述。参见例如Soda，K.，多胺加速肿瘤扩散的机制(The mechanisms by which polyamines acceleratetumor spread)，《实验和临床癌症研究期刊(J.Exp.Clin.Cancer Res.)》第30卷：第95页(2011年)。然而，尽管多胺医药剂有前景，但并非所有报告实验都证明对这些试剂有良好的临床功效。
在临床上评估N1,N11-二乙基降精胺(DENSpm；DENSPM)对之前治疗的转移性乳癌的治疗作用，参见例如Wolff等人《临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)》第9卷：第5922到5928页(2003年)。在此研究中，DENSpm随其游离碱在15分钟的时期内通过静脉内输注递送。治疗周期涉及每21天在5天内100mg/m2/天的注射。观察到0.5小时到3.7小时的短血浆半衰期。使用DENSpm静脉内输注进行非小细胞肺癌治疗的额外报告也未成功证明临床益处(Hahm，H.A.等人，《临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)》第8卷：第684到690页(2002年)。
N1,N14-二乙基降精胺(DEHSpm；DEHSPM)是人类肿瘤学试验中测试用于临床功效的额外双-乙基化多胺类似物。将此试剂随其四盐酸盐以12.5mg、25mg和37.5mg每天两次皮下注入实性肿瘤患者中示出了在注射后在15到30分钟时的峰值药物水平。在注射后2到4小时，并未在被治疗患者的血浆中观察到药物(Wilding，G.等人，《调查新药(Investigational New Drugs)》第22卷：第131到138页(2004年)。15位患者均未发现有客观应答，并且最高剂量时的显著毒性限制了对癌症患者的进一步评估。
角鲨胺是化学合成的氨基固醇，最初是从角鲨的肝脏中分离出来的。对携带肿瘤的小鼠的研究已经示出了，角鲨胺充当血管生成的抑制剂并且示出了针对小鼠的几种癌症模式的活性，包含肺部、乳房、卵巢和前列腺。已经报告了角鲨胺随其乳酸盐针对高级非小细胞肺癌的临床测试(Herbst,R.S.，《临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)》第9卷：第4108到4115页(2003年))。在此测试中观察到有限的临床活性，其中角鲨胺以100到400mg/m2/天的剂量水平在3小时内通过持续静脉内输注进行递送。测得角鲨胺的血浆半衰期在1小时与2小时之间。关于角鲨胺乳酸盐的临床测试的先前报告使用120小时持续静脉内输注作为递送方法(Bhargava,P.等人，《临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)》第7卷：第3912到3919页(2001年)。
脱氧精胍菌素是细菌衍生的精胍菌素的合成类似物并且对淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞具有强烈的免疫调节作用。在日本，脱氧精胍菌素被批准用于治疗耐类固醇移植排斥。其按照0.5mg/kg/天通过皮下注射递送长达21天。已经报告了通过3小时静脉内输注进行的脱氧精胍菌素递送的药物代谢动力学行为(Dhingra，K.等人，《癌症研究(CancerResearch)》，第55卷：第3060到3067页(1995年))并且示出了非常短的半衰期1.8小时。
F14512是能够使癌症细胞靶向有高多胺转运体活性的多胺-表鬼臼毒素共轭物(Kruczynski,A.等人，《白血病(Leukemia)》第27卷：第2139到2148页(2013年))。F14512正开发用于抵抗AML和实性肿瘤，并且示出其针对犬肿瘤的发展的最近出版物示出了F14512通过静脉内注射进行递送(Tierny,D.，《临床癌症研究(Clinical Cancer Res.)》第21卷(第23期)：第5314到5323页(2015年))。通过静脉内3小时输注、用0.05、0.060mg/kg、0.070mg/kg、0.075mg/kg和0.085mg/kg治疗的狗的血浆水平随剂量而增加并且估计在大多数狗的大约2到3小时处的治疗范围内。
普乐沙福是被批准在癌症化疗期间在造血性祖细胞移植之前用于干细胞移动的双环拉胺类含多胺药物。此药物通过皮下注射给予。按照40μg/kg、80μg/kg、160μg/kg、240μg/kg和360μg/kg向健康志愿患者进行皮下递送示出了与剂量成比例的药物代谢动力学和10小时的清除。普乐沙福的血浆半衰期为3小时(Lack，N.A.等人，《临床药理学和治疗学(Clin.Pharmacol.Ther.)》第77卷：第427到436页(2005年))。
曲恩汀是被批准用于威尔逊氏病(Wilson's disease)的多胺类似物。此多胺类似物充当铜螯合剂，从而帮助排除与威尔逊氏病相关联的过量铜。尽管曲恩汀随其盐酸盐在临床上口服递送，但是其口服生物可用性较差(8％到30％)。其在人类中具有相对短的半衰期(2小时到4小时)。已经公布了涵盖曲恩汀的临床前和临床应用的综述。参见Lu，J.，三亚乙基四胺药理学及其临床应用(Triethylenetetramine pharmacology and its clinicalapplications)，《分子癌症治疗学(Molecular Cancer Therapeutics)》第9卷：第2458到2467页(2010年)。
甲基乙二醛双(丙脒腙)(也被称为1,1'[甲基乙二亚基]二次氮基二胍且常常缩写为MGBG)是用作催化亚精胺的合成的2-腺苷蛋氨酸脱羧酶(AMD-1)的竞争性多胺抑制剂的多胺。其被描述成可用于例如治疗疼痛，如发炎性疼痛。参见美国专利号8,258186和8,609,734。
亚精胺的口服递送最近被示出为改善了小鼠的心脏健康和寿命(Eisenburg,T.等人，《自然医学(Nature Medicine)》第22卷(第12期)：第1428到1438页)(2016年))。小鼠的饮食中提供的精胺增强了自噬、线粒体自噬和线粒体呼吸并且改善了体内心肌细胞的机械弹性特性。作者将小鼠的亚精胺生命期扩展归因于精胺的自噬诱导活性。(Eisenburg，T.等人，《自噬(Autophagy)》，第13卷(第4期)：第1到3页(2017年))。
Lipinski设计了可以预测化学物质口服生物可用的能力的一系列参数(LipinskiCA等人，《先进药物递送综述(Adv.Drug Deliv.Rev.)》第46卷(第1-3期)：第3到26页(2001年))。在本领域中被称为‘5规则(The Rule of 5)’，这些参数是基于分子的化学结构并且包含氢键供体、氢键受体、分子量和亲脂性测量结果的数量。已经发现了这些规则的许多例外事项，并且这些参数现在更多地被视为用于预测分子的口服生物可用性的指南。
尽管多胺具有令人期望的生物特性，但是一个或多个发明人认为，多胺的有限口服生物可用性仍是在努力将这些材料用于实际治疗时未解决的障碍。具体来说，多胺进行口服给予的生物可用性已成问题。出人意料地，多胺药物随具有疏水性羧酸的盐进行口服递送大大改善了其生物可用性。因此，需要可以将多胺和其质子化形式递送到有需要的患者的药物组成物，所述药物组成物克服了与现有技术相关联的缺点中的一个或多个缺点。
背景技术部分所讨论的主题的全部并不一定是现有技术并且根据其在背景技术部分的讨论不应仅被假设为现有技术。据此，背景技术部分所讨论的或与这样的主题相关联的现有技术的任何认识到的问题不应被视为现有技术，除非明确指明是现有技术。相反，背景技术部分中关于任何主题的讨论应被视为发明人关于特定问题的方法的一部分，其本身且自发地也可以是本发明的。
发明内容
本发明涉及质子化多胺医药剂(PPA)与去质子化疏水性羧酸(HCA)之间的盐。例如，在一个实施例中，本公开提供了一种阳离子质子化多胺医药剂和阴离子疏水性羧酸酯的盐，其中(a)所述阴离子疏水性羧酸酯是如本文所描述的疏水性羧酸的羧酸酯形式，所述疏水性羧酸例如选自C8-C18脂肪酸的脂肪酸；(b)所述阳离子质子化多胺医药剂是如本文所描述的治疗有效多胺的质子化形式，所述治疗有效多胺例如具有在水中独立地可质子化的2个到4个胺基且任选地不含肽和蛋白质的多胺；并且(c)并且所述多胺的所述可质子化胺基中的至少一个被质子化以提供所述阳离子质子化多胺医药剂。
任选地，本公开的盐可以表征为一个或多个(两个、三个、四个等等)附加特征，如本文的实施例中讨论的特征，包含以下特征中的一个或多个。所述盐可以具有两摩尔阴离子疏水性羧酸酯比每一摩尔阳离子质子化多胺医药剂，所述盐可以被称为PPA(HCA)2或PPA:(HCA)2盐。所述阳离子质子化多胺医药剂可以是具有式(I)的多胺的质子化形式。所述阴离子疏水性羧酸酯可以是选自C8-C14脂肪酸的脂肪酸的羧酸酯形式。所述阳离子质子化多胺医药剂是具有式AMXT 1501的多胺的双-质子化形式并且所述阴离子疏水性羧酸酯是去质子化癸酸，并且所述盐具有两摩尔去质子化癸酸比每一摩尔质子化AMXT 1501以提供AMXT 1501的二癸酸盐，任选地表示为AMXT 1501:(癸酸酯)2。所述盐可以基本上是纯的，例如，所述盐不与超过5wt％的任何其它固体或液体化学制品混合。所述盐可以是医药活性盐。
本公开还提供了例如用于产生PPH-HAC盐的方法、将所述盐配制成药物组成物或其前体的方法、这些盐的固体剂型、给予有需要的受试者所述盐的方法以及包含作为组分的本公开的盐的其它组成物。例如，本公开提供了如本文所描述的含有PPA:HCA盐的药物组成物。药物组成物可以采用如本文所描述的剂型，例如用于口服给药的固体剂型，即，如丸剂或片剂等固体口服剂型。
因此，本公开提供了用于产生PPA-HCA盐的方法。例如，在一个实施例中，本公开提供了一种方法，所述方法包括：组合多胺、疏水性羧酸和溶剂以提供溶液；以及此后从所述溶液中分离固体残渣，其中所述残渣包括在所述多胺与所述疏水性羧酸之间形成的PPA-HCA盐。任选地，所述方法可以进一步表征为以下中的任何一项或多项(例如，任何两项、任何三项、任何四项)：多胺是本文所标识的任何医药活性多胺；疏水性羧酸是本文所标识的任何疏水性羧酸；按重量计，多胺和疏水性羧酸各自至少90％或至少95％是纯的；约1.0摩尔例如0.9摩尔到1.1摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合，或者约2.0摩尔例如1.8摩尔到2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合，或者约3.0摩尔例如2.7摩尔到3.3摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合，或者约4.0摩尔例如3.6摩尔到4.4摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合；所述溶剂选自纯极性质子溶剂或包括极性质子溶剂的溶剂混合物；所述溶剂包括水，例如，选自去离子水和蒸馏水的水；所述溶剂包括甲醇；将所述多胺和所述疏水性羧酸加入所述溶剂以提供所述溶液；所述方法按照分批法执行；溶剂通过选自蒸发和蒸馏的方法从溶液中移除以从溶液中分离残渣，或者将共溶剂(实例是乙腈(ACN)加入溶液中以便形成沉淀物形式的上清液和残渣，并且其中上清液与残渣分离以从溶液中分离残渣，或将溶液冷却以便形成沉淀物形式的上清液和残渣，并且其中上清液与残渣分离以从溶液中分离残渣；组合多胺、疏水性羧酸和溶剂以提供澄清溶液；多胺、疏水性羧酸和溶剂在10℃到30℃的范围内的温度下组合；按重量计，残渣包括至少50％或至少90％或至少99％的盐；方法进一步包括将残渣或其一部分与额外组分组合以形成适于摄取的药物组成物，例如，方法进一步包括由残渣或其一部分形成选自丸剂、片剂、胶囊剂、含片、囊片和锭剂的固体剂型。另外，连续流技术可以用于产生和分离所描述的PPA:HCA盐剂型。使用可用的流动装置允许连续产生不可溶或可溶形式的PPA:HCA盐，在所述可用流动装置中，多胺游离碱在适合溶剂如甲醇中的溶液与盐不可溶的共溶剂如乙腈在流动槽装置中混合。
另外，本公开提供了PPA:HCA盐的治疗用途。例如，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的PPA:HCA盐。任选地，所述治疗有效量的所述盐以固体剂型给予所述受试者。
另外，本公开提供了如本文所描述的PPA:HCA盐以用于药物或用作药剂或用于制造药剂。例如，本公开提供了PPA AMXT 1501的盐，其中HCA组分衍生自C8-14脂肪酸或C10-12脂肪酸如癸酸(也被称为羊蜡酸)以用于药物，例如用作药剂。此外，本公开提供了如本文所公开的PPA:HCA盐以用于治疗癌症。因此，本公开提供了PPA:(HCA)1盐、PPA:(HCA)2盐和PPA:(HCA)3盐，包含其中PPA被称为AMXT 1501并且其中HCA组分衍生自脂肪酸例如C8-14或C10-12脂肪酸如癸酸的盐，包含将那些盐用于治疗癌症的用途。在一个实施例中，本公开提供了PPA:(HCA)2盐，其中PPA被称为AMXT 1501，并且其中HCA组分是癸酸，包含将所述盐用于治疗癌症的用途。
已经提供了本发明内容以便以简化形式引入下文中在具体实施方式进一步详细描述的某些概念。以其它方式明确指明的地方除外，本发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键或基本特征，也不旨在限制所要求保护的主题的范围。
一个或多个实施例的细节在下文的说明书中阐明。结合一个示例性实施例展示或描述的特征可以与其它实施例的特征组合。因此，可以组合本文所描述的各个实施例中的任何实施例以提供进一步实施例。必要时可以修改所述实施例中的实施例以采用如本文所标识的各个专利、申请和出版物的概念从而提供又进一步实施例。根据说明书、附图和权利要求书，其它特征、目的和优点将显而易见。
附图说明
根据附图和各个实施例的以下详细描述，本公开的示例性特征、其性质和各个优点将显而易见。参考附图描述非限制性和非穷尽性实施例。下文中参考附图描述一个或多个实施例，在附图中：
图1示出了一些示例性医药活性多胺(中和形式的PPA)的化学结构。
图2示出了对本公开的盐AMXT 1501二癸酸酯的DSC扫描。
图3示出了对本公开的盐AMXT 1501二癸酸酯的TGA扫描。
图4A、图4B、图4C和图4D示出了通过AMXT 1501游离碱(图4A)和各种形式的AMXT1501(图4B(二胆酸酯)、图4C(磷酸酯)和图4D(二癸酸酯))在对狗进行单次口服给药之后AMXT 1501的各个动物血浆水平。
图5A、图5B、图5C和图5D示出了在对狗进行分组单次口服给药之后AMXT 1501的平均血浆水平，其中AMXT 1501游离碱或AMXT 1501的各种盐形式(图5B(二胆酸酯)、图5C(磷酸酯)和图5D(二癸酸酯))通过口服递送进行一次给药。
图6A、图6B、图6C和图6D示出了根据如本文所描述的研究，通过AMXT 1501二癸酸酯(8mg/kg、16mg/kg和32mg/kg/天以及16mg/kg/天，DFMO为200mg/kg/天)对雄性和雌性比格犬进行单次PO给药之后第1天的各个动物AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。
图7A、图7B、图7C和图7D示出了根据如本文所描述的研究，通过AMXT 1501二癸酸酯(8mg/kg、16mg/kg和32mg/kg/天以及16mg/kg/天，DFMO为200mg/kg/天)对雄性和雌性比格犬进行重复每天一次PO给药之后第5天的各个动物AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。
图8A和图8B示出了根据如本文所描述的研究，通过AMXT 1501二癸酸酯AMXT 1501单一治疗(8mg/kg、16mg/kg和32mg/kg/天)对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天；图8A)或重复每天一次(第5天；图8B)PO给药之后的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。
图9A和图9B示出了根据如本文所描述的研究，通过AMXT 1501单一治疗16mg/kg/天对比于结合DFMO(200mg/kg/天)对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天；图9A)或重复每天一次(第5天；图9B)PO给药之后的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。
图10A、图10B、图10C和图10D示出了根据如本文所描述的研究，通过AMXT 1501二癸酸酯(8、16和32mg/kg/天以及16mg/kg/天，DFMO为200mg/kg/天)对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复每天一次(第5天)PO给药之后的第1天对比于第5天的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。
图11A和图11B示出了根据如本文所描述的研究，在对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天；图11A)或重复口服给药(第5天；图11B)之后的平均(SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)；在没有DFMO(雄性和雌性组合)的情况下的AMXT 1501二癸酸酯给药水平比较(80mg、160mg或320mg AMXT 1501二癸酸酯)。
图12A、图12B、图12C、图12D、图12E和图12F示出了对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复口服给药(第28天)之后的平均(SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)；雄性对比于雌性。图12A示出了第2组(低剂量，80mg剂量)在第1天的数据。图12B示出了第3组(中剂量，160mg剂量)在第1天的数据。图12C示出了第4组(高剂量，320mg剂量)在第1天的数据。图12D示出了第2组(低剂量，80mg剂量)在第28天的数据。图12E示出了第3组(中剂量，160mg剂量)在第28天的数据。图12F示出了第4组(高剂量，320mg剂量)在第28天的数据。
图13A、图13B、图13C和图13D示出了向比格犬口服递送AMXT 1501二癸酸酯肠溶包衣片剂的剂量比例关系。
具体实施方式
与多胺或多胺类似物的多阳离子性相关联的递送困难妨碍了对多胺和多胺类似物的临床评估。关于多胺和多胺类似物的口服生物可用性的限制导致使用不那么令人期望的静脉内或腹膜内注射方法来进行其临床前和临床评估。这些递送方法尽管足以对动物模型进行及早的临床前评估但是不满足于最终的医药发展。重要的是，多胺类似物的静脉内或腹膜内注射往往会加剧其毒副作用。高血浆浓度的这些多阳离子试剂由于试剂的物理和化学特性而产生了有害作用。在正常排除之后，静脉内或腹膜内注射产生了高初始血浆浓度。对于哺乳动物体系中的许多药理学靶标而言，产生适中的持续血浆水平的药物试剂的递送方法是非常令人期待的。出于此原因，优选口服递送，其中血浆延迟并持续暴露于试剂。同样非常令人期待的是，基于正在给予的药物的给定剂量，每位患者吸收相同药量。换句话说，虽然可以给予两位患者相同剂量的药物，但是对两位患者而言，由于例如患者组成物的不同，药物可能并不是同等地生物可用的。令人期待的具有生物可用性的组分是接收相同剂量药物的受试者也实现了药物中相同或相似的血浆浓度的一种或多种活性成分。本公开认识到并解决了这些问题。
简单来说，在一个实施例中，本公开涉及盐并且更具体地说涉及包括具有铵基的第一分子和具有羧酸酯基的第二分子。第一分子的铵基选自伯胺、仲胺和叔胺的质子化形式，即分别具有与铵基的氮原子附接的3个、2个或1个氢原子的铵基。第一分子可被称为质子化多胺(PPA)，这表示其含有两个或更多个胺基，其中每个胺基可以呈质子化或未质子化形式，但是所述胺基中的至少一个呈质子化形式以便提供形成盐所需的铵基。第一分子是有机的或生物活性的，例如，第一分子可以是配制物中的有机医药剂或有机活性医药成分(API)。第二分子同样是有机的并且在一个实施例中是小分子。第二分子具有疏水性，这意味着第二分子至少部分地由与氢原子键合的多个碳原子形成并且第二分子的不带电荷形式不可溶于水。为方便起见，第二分子在本文中可被称为疏水性羧酸(HCA)。
因此，在一个实施例中，本公开涉及多胺医药剂与如脂肪酸等疏水性羧酸的组合。在另一个实施例中，本公开涉及本公开的盐的制备。在另一个实施例中，本公开涉及给予有需要的受试者在多胺医药剂与如脂肪酸等疏水性羧酸之间形成的盐以便实现治疗效果。在额外实施例中，本公开涉及多胺药物在作为与疏水性羧酸相关联的盐递送时的出人意料地增加的生物可用性。在更加详细地阐述本公开之前，提供本文要使用的某些术语的定义可能有助于理解本公开。贯穿本公开阐述额外定义。即，通过参考本发明的优选实施例的以下详细描述以及本文所包含的实例，可以更容易理解本公开。
术语“盐”在本领域中有其标准含义并且是指通过离子相互作用彼此错合的带正电荷物质(阳离子)和带负电荷物质(阴离子)。通常，这些盐不涉及配偶体分子组分之间的共价键合。盐与其分别递送的组分阳离子物质和阴离子物质相比具有不同的生物和药理特性。术语盐还指所有溶剂合物，例如，亲本盐化合物的水合物。盐可以通过本领域技术人员已知的惯用方法例如通过将化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中组合来获得或从进行阳离子交换或阴离子交换的其它盐获得。
“治疗”或“减轻”是指对受试者(即，患者)的疾病、障碍或病状的医学管理，其可以是治疗性治疗、预防性(prophylactic/preventative)治疗或其组合治疗。治疗可以改善或减少疾病的至少一种症状的严重程度、延迟疾病的恶化或进展、延迟或预防额外的关联疾病发作、或改善病变到功能(部分地或全部)组织的重塑。
化合物的“治疗有效量(或治疗有效剂量)”或“有效量(或有效剂量)”是指足以使正在治疗的疾病的一种或多种症状以统计学上显著的方式减轻的量。当单独提及个别活性成分时，治疗有效剂量仅指所述成分。当提及组合时，治疗有效剂量是指产生治疗作用的活性成分的组合量，无论是依次给予还是同时给予。
“药学上可接受的”是指当使用本领域中熟知的途径给予受试者时不产生过敏或其它严重不良反应的分子实体和组成物。术语“药学上可接受的”用于规定，对象(例如，盐、剂型、稀释剂或载剂)适于用于患者。药学上可接受的盐的实例列表可见于《医药盐特性、选择和使用手册(the Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse)》，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，魏因海姆/苏黎士：Wiley-VCHA/VHCA，2002年。
“有需要的受试者”是指处于适合用本文所提供的化合物或其组成物来治疗或减轻的疾病、障碍或病状(例如，癌症)风险中或患有所述疾病、障碍或病状的受试者。在某些实施例中，有需要的受试者是哺乳动物，例如人。受试者可以是温血动物，如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴等等。
如上文所提及的，本公开的实施例涉及包括各自如本文所定义的带正电荷的第一分子和带负电荷的第二分子的盐。更具体地说，盐包括是质子化多胺医药剂(PPA)的第一分子以及是或包括与疏水性部分附接的羧酸酯基(HCA)。如本文所使用的，术语PPA:HCA是指包括质子化PPA和去质子化HCA分子的盐，其中术语PPA:HCA并未规定盐中存在的PPA与HCA之间的任何特定化学计量，例如PPA:HCA广义上是指具有1:1PPA:HCA化学计量的PPA:HCA盐(也被称为PPA:(HCA)1)和具有1:2PPA:HCA化学计量的盐(也被称为PPA:(HCA)2)中的所有或任何一种，并且还指具有1:3PPA:HCA化学计量的盐(也被称为PPA:(HCA)3)以及具有1:4PPA:HCA化学计量的盐(也被称为PPA:(HCA)4)等等，这取决于PPA中存在多少可质子化胺基以及多少当量的HCA与PPA组合。在一个实施例中，如本文所使用的PPA:HCA是指PPA:(HCA)2化学计量的盐。
盐可以包括超过一个第二分子，例如，两个带负电荷羧酸酯分子可以各自与具有两个带正电荷位点的单个多胺错合。盐可以包括不只是第一分子和第二分子。例如，盐可以是溶剂合物，在这种情况下，一个或多个溶剂合物分子与盐错合。而且，盐可以包括超过一种阴离子物质，其中所述额外的一种或多种阴离子物质可以是或可以不是如本文所定义的第二分子。例如，盐可以包括与如本文所定义的HCA以及如氯化物等第二阴离子物质例均错合的第一分子，所述第二阴离子物质不是如本文所定义的HCA。为方便起见且除非另有规定，否则第一分子的质子化位置必然与如本文所定义的带负电荷HCA相关联。对PPA:HCA盐的产生和组成的控制还实现了指定盐的特定多晶型的形成。
质子化多胺医药剂
本公开提供了可以用于向受试者递送分子的盐，其中在其给予之后，盐可以经受一些形式变化，并且正是这个改变形式实际上发挥了期望的生物作用。例如，第一分子可以是呈质子化或非质子化形式中的至少一种形式的医药活性化合物。换句话说，虽然第一分子在给予受试者的本公开的盐中必然质子化，但是第一分子的生物活性形式可以具有或可以不具有与盐中存在的质子化量相同的质子化量。作为另一个实例，第一分子可以是生物活性药物的前药。因此，第一分子可以在给予之后经受一些体内变化以生成期望的生物活性形式。第一分子在本文中将被称为是医药活性的，应理解，第一分子的期望生物活性形式可能直到由第一分子形成的盐给予受试者之后才出现。
第一分子可以是小分子，这意味着第一分子的分子量小于10,000g/mol，或在替代性实施例中小于9,000g/mol或小于8,000g/mol或小于7,000g/mol或小于6,000g/mol或小于5,000g/mol或小于4,000g/mol或小于3,000g/mol或小于2,000或小于1,000g/mol。任选地，第一分子不含肽、多肽、聚(氨基酸)和蛋白质中的一种或多种。
第一分子包括两个或更多个铵基，其中第一分子的铵基选自伯胺、仲胺和叔胺的质子化形式，即，分别具有与铵基的氮原子附接的3个、2个或1个氢原子的铵基。第一分子可被视为质子化多胺(PPA)，这表示第一分子含有两个或更多个胺基，其中每个胺基可以呈质子化或未质子化形式，但是所述胺基中的至少一个呈质子化形式以便提供形成与如本文所公开的HCA的盐错合物所需的铵基。在一个实施例中，多胺包括pKa/b为6到13的胺基。已经描述了用于确定天然多胺和合成多胺的pKa值的方法(Blagbrough，I.S.；Mewally，A.A.；Geall，A.J.，多胺pKa值的测量(Measurement of polyamine pKa values)，《分子生物学方法(Methods Mol.Biol.)》，2011年，第720卷，第493到503页。多胺中的第一氨基的质子化对第二氨基的pKa的影响在科学领域已充分确立。因此，每个质子化胺基降低了第二氨基的pKa。因此，形成具有单羧酸的盐可能涉及质子化多胺的多个氨基，甚至pKa值可以低于7的氨基。
在一个实施例中，第一分子恰好有两个胺基，其中一个或任选地两个胺基均呈质子化形式。在一个实施例中，第一分子恰好有三个胺基，其中一个或任选地两个或所有胺基呈质子化形式。在一个实施例中，第一分子恰好有四个胺基，其中一个或任选地两个或三个或所有四个胺基呈质子化形式。
第一分子是有机分子，从而意味着第一分子包括碳和氢。第一分子可以是所谓的小分子，这意味着第一分子的分子量小于2,000g/mol，或在替代性实施例中小于1,500g/mol或小于1,000g/mol或小于900g/mol或小于800g/mol或小于700g/mol或小于600g/mol或小于500g/mol。任选地，第一分子不是蛋白质、多肽和/或不是多核苷酸。
在一个实施例中，PPA是具有式(I)的多胺的质子化形式
Figure BDA0001828722940000151
其中
a、b和c独立地在1到10的范围内；
d和e独立地在0到30的范围内；
每个X独立地是碳(C)原子或硫(S)原子；
R1和R2独立地选自H或选自以下基团：
直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；
C1-8脂环基；
单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；
脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；
单环或多环杂环基；
单环或多环杂环脂族基；
C1-10烷基；
芳基磺酰基；
或氰基；或者R2X(o)n-被H置换；
其中*表示手性碳位置；并且
其中如果X是C，则n为1；如果X是S，则n为2；并且如果X是C，则XO基可以是CH2，从而使得n为0。NH基或NH2基中的任何一个或多个可以被质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
在另一个实施例中，PPA是具有式(II)的多胺的质子化形式
Figure BDA0001828722940000161
其中
a、b和c独立地在1到10的范围内并且d和e独立地在0到30的范围内；R1和R3可以相同或不同并且独立地选自H或选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；并且
R2和R4可以相同或不同并且独立地选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。NH基或NH2基中的任何一个或多个可以被质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是并非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
在另一个实施例中，PPA是具有式(III)的多胺的质子化形式：
Figure BDA0001828722940000171
其中
a、b和c独立地在1到10的范围内并且d和e独立地在0到30的范围内；R1和R3可以相同或不同并且独立地选自H或选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；并且
R2和R4可以相同或不同并且独立地选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。NH基或NH2基中的任何一个或多个可以被质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是并非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
在另一个实施例中，PPA是具有式(IV)的多胺的质子化形式
Figure BDA0001828722940000172
其中
a、b和c独立地在1到10的范围内并且d和e独立地在0到30的范围内；
Z1是NR1R3并且Z2选自--R1、--CHR1R2或--CR1R2R3或者Z2是NR1R3并且Z1选自--R1、--CHR1R2或--CR1R2R3，其中R1和R2可以相同或不同并且独立地选自H或选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；并且R3选自以下基团：直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；单环或多环杂环基；单环或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。NH基或NH2基中的任何一个或多个可以被质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是并非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
在另一个实施例中，PPA是具有式(1501)的多胺的质子化形式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供PPA的质子化形式，例外的是非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
Figure BDA0001828722940000181
其中示例性盐由具有以下结构的组分形成：
Figure BDA0001828722940000182
在另一个实施例中，PPA是具有式(1505)的多胺的质子化形式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即，形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
Figure BDA0001828722940000191
在另一个实施例中，PPA是具有式(2030)的多胺的质子化形式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化。
Figure BDA0001828722940000192
在另一个实施例中，PPA是具有式(1569)的多胺的质子化形式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化
Figure BDA0001828722940000193
在一个实施例中，PPA是具有式(1426)的多胺的质子化形式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供多胺的质子化形式，例外的是非碱性的NH基，如与羰基相邻的NH基，即形成酰胺基的一部分的NH基，因为这种NH基不容易质子化
Figure BDA0001828722940000201
具有式(I)到(IV)、1426、1501、1505、1569、2030、DENSpm、DEHSpm、角鲨胺、脱氧精胍菌素、F14512、普乐沙福、曲恩汀、庆大霉素、多粘菌素B、亚精胺和也被称为甲基乙二醛双(丙脒腙)或MGBG的1,1'[甲基乙二亚基]二次氮基二胍的多胺中的任何一种或多种例如任何两种、三种、四种、五种等等是示例性多胺，所述示例性多胺的质子化形式可以是本公开的质子化多胺医药剂。具有多个胺基和适合的生物活性的其它分子也可以用于提供本公开的PPA。
疏水性羧酸
如本文所提及的，在一个实施例中，本公开涉及阳离子质子化多胺的盐以及包括与疏水性部分附接的羧酸酯基的阴离子分子。为方便起见，这些阳离子物质在本文中将被称为疏水性羧酸(HCA)。
在一个实施例中，特定的含羧酸酯的分子是否是HCA取决于相应羧酸化合物的水溶性。换句话说，具有式R-C(＝O)O的羧酸酯化合物是否是HCA取决于相应的具有式R-C(＝O)O的羧酸化合物的水溶性。在各个实施例中，本公开的HCA是相应羧酸的羧酸酯形式，其中含羧酸化合物在水中的水溶性小于10 g/L或小于1 g/L或小于0.1 g/L或小于0.01 g/L，如在温度为25℃且pH为7时确定的。含羧酸化合物的水溶性的概略可见于例如Yalkowsky SH、Dannenfelser RM，《AQUASOL水溶性数据库第五版(The AQUASOL database of AqueousSolubility.Fifth ed.)》，亚利桑那州图森市：亚利桑那大学药剂学学院(Univ.AZ,College of Pharmacy)(1992年)；Yalkowsky SH等人，《亚利桑那水溶性数据库(ArizonaData Base of Water Solubility)》(1989年)；以及《水溶性数据库手册第二版(TheHandbook of Aqueous Solubility Data,Second Edition)》，Yalkowsky SH、He，Y和Jain，P编，CRC出版社(2010年)。
在一个实施例中，具有式R-C(＝O)O的HCA的特征在于形成R基的碳原子的数量。例如，在各个实施例中，R基具有至少6个碳原子、或至少7个碳原子、或至少8个碳原子、或至少9个碳原子、或至少10个碳原子、或至少11个碳原子、或至少12个碳原子、或至少13个碳原子、或至少14个碳原子、或至少15个碳原子、或至少16个碳原子。另外或可替代地，R基可以被表征为所述部分中存在的碳原子的最大数量。例如，在各个实施例中，R基具有不超过24个碳原子、或不超过23个碳原子、或不超过22个碳原子、或不超过21个碳原子、或不超过20个碳原子、或不超过19个碳原子、或不超过18个碳原子、或不超过17个碳原子、或不超过16个碳原子、或不超过15个碳原子、或不超过14个碳原子、或不超过13个碳原子、或不超过12个碳原子、或不超过11个碳原子、或不超过10个碳原子。
当HCA的特征在于形成R基的碳原子的数量时，所述特征可以采取碳原子的范围的形式。例如，R基可以是C8-C16R基，C8-C16R基是指具有至少8个碳原子且不超过16个碳原子的R基。在额外实施例中，R基是C8-C14R基、或C8-C12R基、或C8-C10R基、或C10-C12R基、或C10-C14R基、或C10-C16R基、或C10-C18R基。碳原子的范围可以选自在8与24之间的任何两个值，其中任选地选择奇数。在一个实施例中，R基仅由碳原子和氢原子形成，其中这种R基可被称为烃基，并且具有烃R基的HCA可被称为脂肪酸HCA。
除了指定R基中碳原子的数量之外，R基的特征可以在于其结构。在一个实施例中，R基属于与芳香族相对的脂肪族。在一个实施例中，R基是直链烃，即不含支链。在另一个实施例中，R基是支链烃，即含有至少一个支链，这是指碳与3个或4个其它碳键合。在另一个实施例中，R基包含环状组分如环己基，所述环状组分可以作为取代基存在于链上或嵌入链中以提供如C1-C6烃链-环己基自由基-C1-C6烃链-C(＝O)O-等结构。在另一个实施例中，烃链是饱和的，即不含任何双键或三键或芳香族键。在另一个实施例中，烃链是不饱和的。在另一个实施例中，烃基属于脂肪族而非包含芳香族部分。
具有式R-COOH的脂肪酸是本公开的盐的具有式R-COO的HCA组分的方便前体。任选地，HCA衍生自脂肪酸，其中脂肪酸是医药级脂肪酸。适合的脂肪酸可从许多供应商获得。例如，Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易斯)或Spectrum Chemical(美国新泽西州新布朗斯维克)提供了适合的脂肪酸。例如，在一个实施例中，HCA是脂肪酸化合物如C8-C16直链烃脂肪酸的相应羧酸酯形式。这一类型的示例性脂肪酸包含辛酸(也被称为羊脂酸)、壬酸、癸酸(也被称为羊蜡酸)、十一烷酸、十二烷酸(也被称为月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸和十六烷酸。在一个实施例中，脂肪酸是辛酸。在另一个实施例中，脂肪酸是壬酸。在另一个实施例中，脂肪酸是癸酸。在另一个实施例中，脂肪酸是十一烷酸。在另一个实施例中，脂肪酸是十二烷酸。在另一个实施例中，脂肪酸是十三烷酸。在另一个实施例中，脂肪酸是十四烷酸。在另一个实施例中，脂肪酸是十六烷酸。
作为另一个实例，在一个实施例中，HCA是与羧酸基附接的烃基的相应羧酸酯形式，其中烃基可以是例如具有8个到18个或10个到16个碳原子的脂肪族烃基。这种烃基可以是直链的以提供如上所述脂肪酸，如辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸等等。可替代地，这种烃基可以含有碳链中的一个或多个支链。
虽然在一个实施例中HCA不是医药活性试剂，但是HCA可以是或可以不是医药活性试剂。任选地，HCA不是多肽或蛋白质，并且任选地，PPA或HCA均不是多肽或蛋白质。任选地，HCA不是多核苷酸，并且任选地，PPA或HCA均不是多核苷酸。
在一个实施例中，HCA是纯的。换句话说，HCA构成了盐分子中存在的大于90wt.％、或大于95wt.％、或大于96wt.％、或大于97wt.％、或大于98wt.％、或大于99wt.％的含羧酸酯化合物。
尽管HCA可以是脂肪酸的羧酸酯形式，但是HCA不一定是脂肪酸的羧酸酯形式。可以产生具有式R-C(＝O)O-的HCA的具有式R-COOH的其它含羧酸化合物包含胆酸。在额外实施例中，可以使用具有聚乙二醇功能的有机羧酸，即，R基R-COOH可以包含(CH2-CH2-O)n基，其中n为1到20。在一个实施例中，HCA可以含有超过一个羧酸酯基，例如，HCA可以是二羧酸酯HCA或三羧酸酯HCA，其中实例包含草酸和柠檬酸。在一个实施例中，本公开的盐在质子化多胺与由脂质磺酸形成的脂质磺酸酯之间形成。
多胺与羧酸的组合
如本文所提及的，在一个实施例中，本发明提供了阳离子质子化多胺和阴离子疏水性羧酸酯的盐。盐可以任选地通过术语(多胺mH+)(R-COO-)m来表示，其中当盐是单羧酸盐时，m为1；当盐是二羧酸盐时，m为2；当盐是三羧酸盐时，m为3；当盐是四羧酸盐时，m为4，等等。R基被选择成使得具有式R-COOH的化合物具有疏水性(亲脂性)，即，并不非常可溶于水并且可以任选地被描述为不可溶于水，其中示例性R基具有约9个碳(例如，癸酸)到多达约23个碳(例如，胆酸)。多胺将会采取质子化形式，其中通常会先质子化较多碱性胺基，其中叔胺基通常比仲胺基更具碱性，并且仲胺基通常比伯胺基更具碱性。
本发明的盐的组成将大部分取决于用于制备盐的特定组分和用于制备盐的相对量。通常，当制备盐时，多胺组分可以以中和游离碱形式或以带电荷盐形式提供，其包含反离子且更具体地阴离子。同样地，羧酸酯组分可以以中和游离羧酸形式或以带电荷盐形式提供，其包含反离子且更具体地阳离子。多胺的带电荷盐形式可被称为多胺的酸加成盐，而疏水性羧酸的带电荷盐形式可被称为羧酸的碱加成盐。这些盐可以通过如本文所公开的方法来制备。本公开的治疗上可接受的盐包括阳离子(质子化)形式的多胺医药剂和阴离子(去质子化)形式的医药上可接受的疏水性羧酸物质，如本文所公开的。
例如，在一个实施例中，本公开提供了在有机阳离子物质与有机阴离子物质之间形成的盐。阳离子物质是质子化多胺医药剂，所述质子化多胺医药剂是指具有呈质子化形式的至少一个胺基的医药剂。阴离子物质是去质子化羧酸，所述去质子化羧酸是指已经将其酸性质子转移到多胺医药剂的羧酸，由此提供质子化医药剂和去质子化羧酸。盐可以任选地采取适于在治疗方法中给予患者的固体剂型。任选地，阴离子疏水性羧酸酯是选自C8-C18脂肪酸的脂肪酸的羧酸酯形式；阳离子质子化多胺医药剂是治疗有效多胺的质子化形式，其中所述多胺不包含肽或蛋白质；和/或阳离子质子化多胺医药剂具有在水中独立地可质子化的2个到4个胺基，并且那些可质子化胺基中的至少一个被质子化以提供阳离子质子化多胺医药剂。盐可以通过以下中的一项或多项进行进一步描述：盐具有两摩尔阴离子疏水性羧酸比每一摩尔阳离子质子化多胺医药剂；阳离子质子化多胺医药剂是具有式(I)的多胺的质子化形式并且阴离子疏水性羧酸是选自C8-C14脂肪酸的脂肪酸的羧酸酯形式，
Figure BDA0001828722940000231
其中a、b和c独立地在1到10的范围内；并且d和e独立地在0到30的范围内；每个X独立地是碳(C)原子或硫(S)原子；R1和R2独立地选自H或选自以下基团：(i)直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；(ii)C1-8脂环基；(iii)单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；(iv)脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；(v)单环或多环杂环基；(vi)单环或多环杂环脂族基；(vii)C1-10烷基；(viii)芳基磺酰基；(ix)或氰基；或者(x)R2X(O)n-被H置换；其中*表示手性碳位置；其中如果X是C，则n为1；如果X是S，则n为2；并且如果X是C，则XO基可以是CH2，从而使得n为0；任选地，阳离子质子化多胺医药剂是具有式AMXT 1501的多胺的双-质子化形式并且阴离子疏水性羧酸酯是去质子化癸酸，并且盐具有两摩尔去质子化癸酸比每一摩尔具有以下式的质子化AMXT 1501，
Figure BDA0001828722940000241
盐不与超过5wt％的任何其它固体或液体化学制品混合；盐采取药物组成物的形式；盐采取药物组成物的形式以进行固体剂型给予。
在用于制备本公开的盐的方便方法中，将多胺与脂肪酸或其它疏水性羧酸组合不包含任何额外的阴离子或阳离子。这种组合物可以通过组合多胺的游离碱形式与脂肪酸或HCA的游离酸形式来制备。组合物将采取盐的形式，其中盐形成在质子化多胺与去质子化脂肪酸(或去质子化HCA)之间。因此，用于制备本公开的盐的方便方法是：在质子转移条件下在溶剂中组合不带电荷的多胺药物与不带电荷的羧酸以便形成带正电荷的多胺药物即阳离子多胺药物和带负电荷的疏水性羧酸酯即阴离子疏水性羧酸酯的盐；以及将盐与溶剂分离。
例如，用于制备本公开的盐的方便方法需要在允许涉及羧酸和多胺的质子转移的在溶剂中组合多胺的游离碱形式与疏水性羧酸的游离酸形式。因此，本公开提供了一种方法，包括：组合多胺、疏水性羧酸和溶剂以提供溶液；以及之后从溶液中分离固体残渣，其中残渣包括在多胺与疏水性羧酸之间形成的盐。任选地，方法的特征可以进一步是以下中的任何一个或多个(例如，任何两个、任何三个、任何四个)。
多胺是医药活性多胺，如本文所标识的。例如，方法中可以使用具有式(I)到(IV)、1426、1501、1505、1569、2030、DENSpm、DEHSpm、角鲨胺、脱氧精胍菌素、F14512、普乐沙福、曲恩汀、庆大霉素、多粘菌素B、MGBG和亚精胺的任何多胺。疏水性羧酸是本文所标识的疏水性羧酸中的任何疏水性羧酸。例如，疏水性羧酸可以具有小于10g/L水的水溶性，可以具有式R-COOH，或可以是选自辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸和十六烷酸的脂肪酸，其中R具有6个到20个碳原子或8个到16个碳原子或10个到14个碳原子。疏水性羧酸可以是疏水性羧酸的混合物。为了制备高纯度PPA-HCA盐，多胺和疏水性羧酸各自可以具有高纯度，例如，按重量计，组分中的一者或两者的纯度均可以为例如至少90％或至少95％或至少96％或至少97％或至少98％或至少99％或至少99.5％。多胺和疏水性羧酸中的一者或两者均可以属于通过GMP制备的医药级。在一个实施例中，多胺是AMXT 1501并且疏水性羧酸是癸酸。
多胺和疏水性羧酸可以按照相对量进行组合以提供期望的盐化学计量。例如，如果期望1:1摩尔化学计量的PPA:HCA盐，则可以将相等或大致相等摩尔量的多胺和疏水性羧酸与溶剂组合。因此，在一个实施例中，将约1.0摩尔例如0.9摩尔到1.1摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合。如果期望1:2摩尔化学计量的PPA:HCA盐，则将恰好或约2.0摩尔例如1.8摩尔到2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合。如果如果期望1:3摩尔化学计量的PPA:HCS盐，则将恰好或约3.0摩尔例如2.7摩尔到3.3摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合。如果期望1:4摩尔化学计量的PPA:HCA盐，则将恰好或约4.0摩尔例如3.6摩尔到4.4摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合。在一个实施例中，将1摩尔多胺AMXT 1501与2摩尔疏水性羧酸癸酸组合。为清楚起见，当参考例如将1.8摩尔到2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合时，所述组合不含将约1.8摩尔或超过约2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺组合。
溶剂应当促进疏水性羧酸与多胺之间的质子转移。例如，溶剂可以是纯极性质子溶剂或者溶剂可以是包括极性质子溶剂的溶剂的混合物。适合的极性质子溶剂是水，例如选自去离子水和蒸馏水的水。另一种适合的极性质子溶剂是下链醇，例如甲醇或乙醇。在一个实施例中，1摩尔多胺AMXT 1501与2摩尔疏水性羧酸在选自水和甲醇的溶剂中组合。
可以按照任何顺序组合组分以形成溶液。例如，可以将多胺和疏水性羧酸加入到溶剂中以提供溶液。在一个实施例中，将多胺溶解在溶剂中，并且然后将疏水性羧酸逐渐加入到溶剂和多胺的溶液中。所述过程可以分批或按照连续模式执行。在分批模式下，容器接收溶剂、多胺和疏水性羧酸的完全装料，盐在容器中形成。多胺、疏水性羧酸和溶剂可以组合以提供澄清溶液，换句话说，溶液中不存在不可溶材料。通常，多胺、疏水性羧酸和溶剂在10℃到30℃的范围内的温度下组合，但可以使用其它温度。在连续模式下，连续流技术可以用于产生和分离所描述的PPA:HCA盐形成。使用可用的流动装置允许连续产生不可溶或可溶形式的PPA:HCA盐，在所述可用流动装置中，多胺游离碱在适合溶剂如甲醇中的溶液与盐不可溶的共溶剂如乙腈在流动槽装置中混合。
盐形成之后，将溶剂与盐分离以提供是或包含盐的残渣。当溶剂不太具挥发性时，溶剂可以通过如蒸发或蒸馏等方法从溶液移除，以便将残渣与溶液分离。作为另一种选择，可以向溶液中加入共溶剂(实例为乙腈)，于是溶液中出现沉淀物，并且所得溶液被称为上清液。共溶剂还可被称为非溶剂，因为盐不可溶于非溶剂。也被称为残渣的沉淀物可以例如通过倾析与残渣分离，以将残渣与溶液分离。作为又另一种选择，可以将溶液冷却到一定温度，从而使得盐不再可溶于溶剂并且因此形成沉淀物形式的残渣。因为在共溶剂用于形成沉淀物的情况下，上清液可以与残渣分离以便将残渣与溶液分离。
在一个实施例中，按重量计，残渣包括至少50％或至少95％或至少99％的盐。换句话说，残渣的重量的至少50％是PPA:HCA盐，或残渣的重量的至少95％是PPA:HCA盐，或残渣的重量的至少99％是PPA:HCA盐。例如，为了获得这个产率，大部分或全部溶剂与残渣分离，使得残渣基本上无溶剂。而且，在一个实施例中，残渣仅含有PPA:HCA并且不含其它材料，或含有仅少量(例如，小于1wt％或小于2wt％或小于3wt％)其它材料，如残余多胺或残余疏水性羧酸。然而，其它材料可以与溶剂组合，例如防腐剂或抗微生物剂，使得残渣不完全由PPA:HCA构成。在一个实施例中，残渣含有极少或不含(例如，小于1wt％或小于2wt％或小于3wt％)无机物质，如氯化物或磷酸盐。在一个实施例中，残渣由或基本上由多胺、疏水性羧酸以及在所述多胺与所述疏水性羧酸之间形成的盐组成。
一旦残渣形成，残渣或其一部分就可以与如本文所描述的额外组分组合以形成适于例如通过摄取给予受试者的药物组成物。那些额外的组分可以包含稀释剂例如乳糖和微晶纤维素、崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠、黏合剂例如PVP和HPMC、润滑剂例如硬脂酸镁、以及助流剂例如胶态SiO2。例如，方法可以进一步包括由残渣或其一部分形成选自丸剂、片剂、胶囊剂、含片、囊片和锭剂的固体剂型。PPA-HCA盐可以采取无菌形式，以用于制造医药剂。
如上文所提及的，可以利用带电荷形式的多胺和/或带电荷形式的疏水性羧酸作为反应物来制备本公开的PPA:HCA。
多胺的酸加成盐可以通过使多胺与适合的无机酸或有机酸在技术人员已知的条件下接触来形成。酸加成盐可以例如使用无机酸形成。适合的无机酸可以选自由氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸组成的组。酸加成盐还可以使用有机酸形成。适合的有机酸可以选自由三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸组成的组。
羧酸的碱加成盐可以通过使羧酸与适合的无机碱或有机碱在技术人员已知的条件下接触来形成。形成适合的碱加成盐的适合的无机碱包含锂、钠、钾、钙、镁或钡中的任何一种的氢氧化物形式。形成适合的碱加成盐的适合的有机碱包含脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶、烷基氨以及氨。
在用于制备本公开的方便方法中，多胺以其游离碱形式提供，而羧酸以其质子化酸形式提供，并且这些组分混合在一起。在这种情况下且取决于组分的化学计量，多胺和羧酸的组合可以产生四种物质：多胺、羧酸、阳离子和阴离子。阳离子可以选自例如质子、铵、钠和钙。阴离子可以选自例如氢氧化物、羧酸盐和卤化物如氟化物、氯化物和碘化物。混合后，阳离子和阴离子将会形成盐，并且多胺和羧酸将会形成本公开的盐，从而假设所述混合是在允许PPA:HCA盐形成的条件下形成，所述PPA:HCA盐形成通常需要水的存在。
多胺(采取带电荷形式或不带电荷形式)和羧酸(采取带电荷形式或不带电荷形式)的组合的特征可以在于这两种组分的摩尔比。在以下讨论中，术语多胺是指带电荷多胺和不带电荷多胺两者，并且术语羧酸是指带电荷羧酸和不带电荷羧酸两者。多胺和羧酸存在于组成物中的相对量可以变化。相对量可以部分地反映多胺中存在的胺基的数量。如之前提及的，在一个实施例中，多胺具有两个胺基，而在另一个实施例中，多胺具有三个胺基；并且在又另一个实施例中，多胺具有四个胺基，而在再另一个实施例中，多胺具有五个胺基；并且在进一步实施例中，多胺具有六个或更多个胺基，其中胺基选自伯胺、仲胺和叔胺，在每次出现时独立地选择。胺基是所谓的可质子化胺基，所述可质子化胺基是指能够与质子键合以形成带电荷铵物质的胺基。与羰基相邻的NH基即酰胺基并非可质子化胺基，因为酰胺基的质子化形式不稳定。熟练的有机化学工作者认识到和/或可以使用已知技术容易地确定哪些胺基可以在稀释溶液中用质子酸质子化。通常，伯胺、仲胺和叔胺是典型地可质子化的。
在一个实施例中，将一摩尔多胺与1摩尔或与约1摩尔HCA相关联以形成本公开的示例性盐。示例性盐通过组合1摩尔PPA与1摩尔HCA而方便地形成，使得盐具有1:1或约1:1摩尔比的PPA比HCA。然而，本公开还提供了可以将超过或小于1摩尔HCA与每1摩尔PPA组合。在这种情形下，任选地命名为PPA:(HCA)1的所得1:1PPA:HCA盐可以与未质子化PPA或去质子化PPA混合，这取决于多少HCA与PPA组合。例如，本公开的组成物可以包含PPA比HCA为1:1摩尔比的盐，其中此盐与非质子化多胺组合。另外，本公开提供了PPA比HCA为1:2摩尔比的盐，任选地表示为PPA:(HCA)2，其中此盐可以与PPA比HCA为1:1摩尔比的盐组合。在一个实施例中，每摩尔多胺与2摩尔或与约2摩尔HCA相关联以形成本公开的盐。这种盐的PPA比HCA为1:2或约1:2摩尔比。另外，本公开提供了PPA比HCA为1:3摩尔比的盐，任选地表示为PPA:(HCA)3，其中此盐与任选地表示为PPA:(HCA)2的PPA比HCA为1:2摩尔比的盐组合以提供PPA:(HCA)3/PPA:(HCA)2混合物。
多胺和羧酸的相对量可以通过当量描述，其中1摩尔具有5个胺基的多胺具有5当量胺并且1摩尔具有1个羧酸基的羧酸具有1当量羧酸。例如，当多胺是AMXT 1501时，分子中存在四个胺基。在本发明的一个实施例中，两摩尔AMXT 1501与1摩尔羧酸组合，从而使得多胺和羧酸以8:1的当量比(8当量胺基和1当量羧基)组合。在本发明的另一个实施例中，1摩尔AMXT 1501与4摩尔羧酸组合，从而使得多胺和羧酸以1:1的当量比组合。作为进一步实例，1摩尔AMXT 1501与8摩尔羧酸组合，从而使得多胺和羧酸以1:2的当量比(针对每8个羧基有4个胺基，从而提供1:2当量比)组合。因此，作为说明，AMXT 1501:(癸酸)2盐即AMXT1501二癸酸盐可以与例如一定的AMXT 1501:(癸酸)1盐即AMXT 1501单癸酸盐和/或一定的AMXT 1501(癸酸)3盐即AMXT 1501三癸酸盐混合。同样地，AMXT 1501:(癸酸)1盐可以与例如一定的AMXT 1501和/或一定的AMXT 1501(癸酸)2盐混合。在这一说明中，AMXT 1501用作示例性多胺，然而，如本文所公开的其它多胺可以取代此说明中的AMXT 1501。
在一个实施例中，本公开提供了一种用于制备本公开的盐的方法，其中方法包括：组合多胺医药剂、羧酸和溶剂以提供溶液；以及从溶液中分离固体残渣，其中所述固体残渣包括本公开的盐。任选地，方法可以通过以下特征中的一个或多个来描述：溶剂包括水、甲醇或其组合；1.8摩尔到2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺医药剂组合；固体残渣通过溶液沉淀形成；方法进一步包括将固体残渣或其一部分配制成固体剂型药物。
以下是本公开的PPA:HCA盐的额外示例性实施例。在一个实施例中，本公开提供了AMXT 1501二癸酸盐的组成物，所述AMXT 1501二癸酸盐是具有下面示出的分子式和结构的组分的盐形式：
Figure BDA0001828722940000281
其中组分形成多胺和癸酸的二癸酸盐。AMXT 1501二癸酸盐也可以通过术语(AMXT1501 2H+)(R-COO-)2来表示，其中R为C9，例如正壬基。通常，R-COOH并不非常可溶于水并且可被描述为不可溶于水，其中示例性R基具有约9个碳(例如，癸酸)到多达约23个碳(例如，胆酸)。二癸酸盐可以包含如多胺中示出的以质子化形式存在的伯胺基和仲胺基中的任何两个基团。例如，伯胺基均可以质子化，或仲胺基均可以质子化，或一个伯胺基和一个仲胺基可以质子化。通常，会先质子化较多碱性胺基，其中叔胺基通常比仲胺基更具碱性，并且仲胺基通常比伯胺基更具碱性。下面示出了一种此类结构：
Figure BDA0001828722940000291
在一个实施例中，本公开提供了AMXT 1569二癸酸盐的组成物，所述AMXT 1569二癸酸盐是具有下面示出的分子式和结构的组分的盐形式：
Figure BDA0001828722940000292
其中组分形成多胺和癸酸的二癸酸盐。二癸酸盐可以包含如多胺中示出的以质子化形式存在的伯胺基和仲胺基中的任何两个基团。例如，伯胺基均可以质子化，或仲胺基均可以质子化，或一个伯胺基和一个仲胺基可以质子化。下面示出了一种此类结构：
Figure BDA0001828722940000293
在一个实施例中，本公开提供了AMXT 2030二癸酸盐的组成物，所述AMXT 2030二癸酸盐是具有下面示出的分子式和结构的组分的盐形式：
Figure BDA0001828722940000301
其中组分形成多胺和癸酸的二癸酸盐。二癸酸盐可以包含如多胺中示出的以质子化形式存在的伯胺基和仲胺基中的任何两个基团。例如，伯胺基均可以质子化，或仲胺基均可以质子化，或一个伯胺基和一个仲胺基可以质子化。下面示出了一种此类结构：
Figure BDA0001828722940000302
在一个实施例中，本公开提供了是AMXT 1426二癸酸盐的组成物，所述AMXT 1426二癸酸盐是具有下面示出的分子式和结构的组分的盐形式：
Figure BDA0001828722940000303
其中组分形成多胺和癸酸的二癸酸盐。二癸酸盐可以包含如多胺中示出的以质子化形式存在的伯胺基和仲胺基中的任何两个基团。例如，伯胺基均可以质子化，或仲胺基均可以质子化，或一个伯胺基和一个仲胺基可以质子化。下面示出了一种此类结构：
Figure BDA0001828722940000304
在一个实施例中，本公开提供了AMXT 1505二癸酸盐的组成物，所述AMXT 1505二癸酸盐是AMXT 1501多胺和两个癸酸的盐形式，其中下面示出了这种盐：
Figure BDA0001828722940000311
在一个实施例中，PPA是被称为DENSpm的多胺的质子化形式，其中DENSpm的NH基中的任何一个或多个可以质子化并且与HCA相关联以提供多胺的质子化形式。在一个实施例中，DENSpm中存在的四个NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，DENSpm的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，DENSpm的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在又另一个实施例中，DENSpm中存在的NH基中的所有四个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的DENSpm，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为角鲨胺的多胺的质子化形式，其中角鲨胺的NH基和NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，角鲨胺中存在的四个NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，角鲨胺的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，角鲨胺中存在的NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在又另一个实施例中，角鲨胺中存在的NH基和NH2基中的一种被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，角鲨胺中存在的NH基和NH2基均被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的角鲨胺，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为脱氧精胍菌素的多胺的质子化形式，其中脱氧精胍菌素的NH基和NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，脱氧精胍菌素中存在的一个NH基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，脱氧精胍菌素的一个NH2基被质子化并与HCA相关联以提供本公开的盐。在又另一个实施例中，脱氧精胍菌素中存在的一个NH基和一个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的脱氧精胍菌素，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为F14512的多胺的质子化形式，其中F14512的NH基和NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，F14512中存在的两个NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，F14512的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，F14512的三个NH基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，F14512中存在的NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在又另一个实施例中，F14512中存在的NH基和NH2基中的一种被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，F14512中存在的NH基和NH2基均被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的F14512，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为普乐沙福的多胺的质子化形式，其中普乐沙福的NH基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，普乐沙福中存在的NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，普乐沙福的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，普乐沙福的三个NH基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，普乐沙福中存在的四个NH基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的普乐沙福，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为曲恩汀的多胺的质子化形式，其中曲恩汀的NH基和NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，曲恩汀中存在的两个NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，曲恩汀的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，曲恩汀中存在的一个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，曲恩汀中存在的NH2基均被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在又另一个实施例中，曲恩汀中存在的NH基和NH2基中的一种被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，曲恩汀中存在的NH基中的一个以及一个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，曲恩汀中存在的NH基中的一个以及两个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的曲恩汀，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。曲恩汀也被称为缩写为TETA的三亚乙基四胺或被称为三乙烯四胺(trien)。
在一个实施例中，PPA是被称为庆大霉素的多胺的质子化形式，其中庆大霉素的NH基和NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，庆大霉素中存在的NH基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，庆大霉素的NH基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，庆大霉素中存在的一个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，庆大霉素中存在的两个NH2基均被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在又另一个实施例中，庆大霉素中存在的NH基中的一个以及NH2基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，庆大霉素中存在的NH基中的两个以及一个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在再另一个实施例中，庆大霉素中存在的NH基中的一个以及两个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的庆大霉素，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为多粘菌素B的多胺的质子化形式，其中多粘菌素B的NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，多粘菌素B中存在的NH2基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，多粘菌素B的NH2基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，多粘菌素B中存在的NH2基中的三个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，多粘菌素B中存在的四个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的多粘菌素B，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，PPA是被称为MGBG的多胺的质子化形式，其中MGBG的NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，MGBG中存在的NH2基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，MGBG的NH2基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，MGBG中存在的NH2基中的三个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，MGBG中存在的四个NH2基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的MGBG，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。
在一个实施例中，本公开提供了亚精胺二癸酸盐的组成物。在一个实施例中，PPA是被称为亚精胺的多胺的质子化形式，其中亚精胺的NH2基中的任何一个或多个可以质子化并与HCA相关联以提供质子化形式的多胺。在一个实施例中，亚精胺中存在的NH2基中的一个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，亚精胺的NH2基中的两个被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。在一个实施例中，亚精胺中存在的两个NH2基和一个NH基被质子化并与HCA相关联以形成本公开的盐。虽然本公开的这种盐必然会包括与至少一个HCA相关联的质子化形式的亚精胺，但是盐还可以与如本文所提及的其它物质例如溶剂分子和/或非HCA阴离子物质相关联。在一个实施例中，PPA是质子化形式的亚精胺，所述质子化形式的亚精胺具有下面示出的式，其中NH基或NH2基中的任何一个或多个可以质子化以提供质子化形式的亚精胺。例如，在一个实施例中，本公开提供了亚精胺二癸酸盐，所述亚精胺二癸酸盐是具有下面示出的分子式和结构的组分的盐形式：
Figure BDA0001828722940000341
例如，具有下式的盐形式
Figure BDA0001828722940000342
以上是本公开的示例性PPA:HCA盐，所述示例性PPA:HCA盐可以通过如本文所描述的方法来制备。通常，PPA:HCA盐可以通过在如水等适合的溶剂中用碱(PPA组分)中和酸(HCA组分)来方便地制备。在一个实施例中，本发明提供了一种包括PPA、HCA和适合的溶剂例如水、甲醇和其混合物以允许在PPA与HCA之间形成盐的组成物，以及一种由PPA、HCA和适合的溶剂组成的组成物，以及一种基本上由PPA、HCA和适合的溶剂组成的组成物。这种组成物将会提供在溶液中的本发明的盐，本公开的盐可以与所述溶液分离。
医药配制物
本公开的盐可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给予方法进行给予。盐可以单独地或共同地配制成适合的剂量单位配制物，也被称为剂型，所述剂量单位配制物含有常规无毒性药学上可接受的惰性(即，非生物活性)组分，如适于各种给予方式的载剂、助剂和媒剂。除了治疗如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等温血动物之外，本公开的盐有效用于人体。
用于给予本公开的盐的药物组成物可以方便地以剂量单位形式呈现并且可以通过药剂学领域中熟知的任何方法制备。药剂学科学领域关注医药剂以最大化对正被治疗的患者的益处的形式进行递送。在不受理论束缚的情况下，配制多胺药物作为其羧酸盐可以增加所得盐组成物的亲脂性，从而促进所治疗动物的肠胃道的细胞组分的摄取。实际上，哺乳动物肠胃利用胆汁酸分泌来促进饮食的较多亲脂性组分的饮食摄取。
所有方法包含使活性成分即本公开的盐与构成一个或多个副成分的惰性组分相关联或组合的步骤。通常，药物组成物通过以下制备：使本公开的盐与液体载剂载剂或细粉状固体载剂或两者均匀且紧密地关联并且然后必要时使产物成形为期望的配制物。在药物组成物中，本公开的活性盐以足以对疾病的进展或病状产生期望效果的量包含在内。如本文所使用的，术语“组成物”旨在包含包括任选地指定量指定成分的产物，以及由指定量指定成分的组合直接或间地产生的任何产物。
在一个实施例中，药物组成物是旨在用于口服使用的固体剂型。因为许多原因，口服组成物以及尤其是固体口服剂型对患者和负责开发治疗方案的医疗人员而言都是有利且便利的。口服组成物避免了经由IV注射或输注进行给予的复杂性、费用和不便，所述IV注射或输注必须由医疗专业人员在使其暴露于基于医院的感染和疾病的医院或门诊环境中完成。具体来说，经受癌症治疗的患者可以是免疫功能不全的个体并且特别易受基于医院的感染和疾病影响。如丸剂或片剂等口服配制物可以在医院环境外服用，从而增加受试者易于使用和顺从的可能。这允许受试者避免伴随IV给予和医院就诊产生的感染风险。另外，口服递送可以避免与IV快速给药相关联的高浓度峰值和迅速清除。
口服固体剂型的实例包含丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒和微球，所述口服固体剂型中的任何固体剂型可以包含用于保护药物组成物免受胃环境酸降解或用于最大化到吸收增强的肠道部分的递送的肠溶包衣。固体剂型可以是可咀嚼或可吞咽的或具有任何适合的可摄入形式。在一个实施例中，固体剂型含有极少水或不含水，例如，少于0.1wt％水、或少于0.2wt％水、或少于0.3wt％水、或少于0.4wt％水、或少于0.5wt％水、或少于1wt％水、或少于1.5wt％水、或少于2wt％水。
固体剂型可以根据本领域已知的用于制造药物组成物的任何方法来制备。这种组成物可以含有一种或多种惰性组分，其中示例性惰性组分可以选自甜味剂、调味剂、着色剂和保持剂的组，以提供药学上精美且适口的制剂。本公开的固体剂型含有任选地与适于制造固体剂型的惰性和无毒性药学上可接受的赋形剂混合的本公开的盐。
用于固体剂型的赋形剂是本领域所熟知的并且被选择以提供各种益处，包含易于给予受试者、经改善的给药顺从性、药物生物可用性的一致性和控制、辅助增强的生物可用性、包含保护免于降解的经改善的API稳定性免以及有助于易于产生稳固且可再生的物理产物。赋形剂根据其预期在配制物中起到的作用通常细分为各种功能分类。对于固体剂型，实现所述作用的常用赋形剂和示例性材料是稀释剂例如乳糖和微晶纤维素、崩解剂例如羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素钠、黏合剂例如PVP和HPMC、润滑剂例如硬脂酸镁、以及助滑剂例如胶态SiO2。片剂和胶囊剂常常含有稀释剂、填充剂或膨化剂，例如乳糖。用于配制多胺药剂的赋形剂应该避开含有还原糖组分的那些以防止形成希夫碱加成产物(Schiff-baseaddition product)作为降解物。
赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠和乳糖；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉和褐藻酸；黏合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。含有如本文所公开的PPA:HCA盐的本公开的片剂可以未包覆或者其可以通过已知技术用例如肠溶包衣进行包覆，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此在较长时期内提供持续作用。用于口服使用的组成物还可以形成为其中本公开的生物活性盐与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、高岭土混合的硬明胶胶囊，或形成为其中盐与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊。在一个实施例中，用于医药应用的水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的本公开的生物活性盐。油性悬浮液可以通过使适合的油中的活性成分悬浮来配制。还可以采用水包油乳液。适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的本公开所提供的生物活性盐。
公开的盐的药物组成物可以采用无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。本公开的盐可以通过皮下就注射给予。本公开的药物组成物和方法可以进一步包括额外的治疗活性化合物，所述额外的治疗活性化合物有益地应用于治疗接收本公开的医药活性盐的受试者所经历的或可能经历的病理病状。
在治疗、预防、控制、减轻或降低癌症风险时，将以通常约0.01mg到500mg/kg患者体重/天的适当剂量水平给予本公开的盐，这可以以单次或多次剂量给予。人剂量水平尤其是用于癌症化疗的那些可替代地通过单位mg/m2/天表达。剂量可以由主治医护专业人员基于所述人员在处理正被治疗的具体医学病状和患者的病状方面的经历和知识酌情决定更高或更低。任选地，剂量水平将会是约0.1mg/kg/天到约250mg/kg/天或约0.5mg/kg/天到约100mg/kg/天。适合的剂量水平可以为约0.01mg/kg/天到250mg/kg/天、约0.05mg/kg/天到100mg/kg/天或约0.1mg/kg/天到50mg/kg/天。在这个范围内，剂量可能是例如约0.05mg/kg/天到0.5mg/kg/天、0.5mg/kg/天到5mg/kg/天、或1mg/kg/天到50mg/kg/天、或5mg/kg/天到50mg/kg/天。
为了口服给予，组成物优选地以固体形式提供，如丸剂、胶囊剂、片剂等等形式，所述固体形式含有1.0毫克到1000毫克本公开的盐本公开的盐以用于对症调整对待治疗患者的给药，具体来说约1毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、20.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100.0毫克、150.0毫克、200.0毫克、250.0毫克、300.0毫克、400.0毫克、500.0毫克、600.0毫克、750.0毫克、800.0毫克、900毫克和1000.0毫克。盐可以按照每天1到4次优选地每天一次或两次的方案给予，由主治医护专业人员酌情决定。
在一个实施例中，固体剂型含有10mg、或20mg、或30mg、或40mg、或50mg、或60mg、或70mg、或80mg、或90mg、或100mg、或110mg、或120mg、或130mg、或140mg或150mg质子化形式的多胺(PPA)，然而其中所述PPA将会与HCA一起作为盐以固体剂型存在。PPA存在于固体剂型中的量还可以表征为可能量的范围，其中所述范围的下限和上限选自刚刚描述的量即10mg到150mg，或之间的数字例如50mg到100mg。片剂或丸剂将典型地具有至少50mg的总重量。
在一个实施例中，固体剂型提供治疗上有效的全身血浆水平的多胺医药剂至少4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、30小时、36小时或48小时。在进一步实施例中，固体提供治疗上有效的全身血浆水平的多胺医药剂至少8小时。在进一步实施例中，固体剂型提供治疗上有效的全身血浆水平的多胺医药剂至少14小时。在进一步实施例中，固体剂型提供治疗上有效的全身血浆水平的多胺医药剂至少18小时。在进一步实施例中，固体剂型提供治疗上有效的全身血浆水平的多胺医药剂至少24小时。
在一个实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少25％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％的血浆水平的多胺医药剂至少4小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少75％的血浆水平的多胺医药剂至少4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少75％的血浆水平的多胺医药剂至少4小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少75％的血浆水平的多胺医药剂至少6小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少75％的血浆水平的多胺医药剂至少10小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少50％的血浆水平的多胺医药剂至少6小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少50％的血浆水平的多胺医药剂至少12小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少50％的血浆水平的多胺医药剂至少18小时。在某些实施例中，固体剂型提供峰值血浆浓度的至少25％的血浆水平的多胺医药剂至少18小时。在进一步实施例中，峰值血浆浓度是治疗上有效的浓度。在又进一步实施例中，峰值血浆浓度百分比在给定时间段内是治疗上有效的。
在治疗、预防、控制、减轻或降低本公开的盐所指示的如癌症等细胞增殖疾病的风险时，在本公开的盐按照约0.1毫克到约100毫克/千克动物体重的每日剂量给予时，获得了总体令人满意的结果，所述每日剂量按照每日单次给药或每日两次到六次分次给药或以持续释放形式赋予。对于大部分大型哺乳动物，每日总剂量为约1.0毫克到约1000毫克或约1毫克到约50毫克。可以调整此给药方案以提供最佳治疗反应。
然而，应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化并且将会取决于多种因素，包含所采用的具体盐的活性、所述盐的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重性以及经受治疗的受试者。本发明促进了临床上使用的口服和其它给予途径并且改善了患者顺从性。
如上文所提及的，药物组成物可以被配制成片剂、胶囊剂等等。例如，药物组成物可以包括0.1％到50％的PPA-HCA、0.1％到99.9％的填充剂、0％到10％的崩解剂、0％到5％的润滑剂以及0％到5％的助流剂。作为另一个实例，药物组成物包括0.1％到50％的PPA-HCA、0.1％到99.9％的填充剂、0％到10％的崩解剂、0％到5％的润滑剂以及0％到5％的助流剂。任选地，药物组成物包括10mg到300mg多胺医药剂如AMXT 1501二癸酸盐从而构成片剂含量或胶囊剂填充含量的2％到50％、0％到10％崩解剂、0％到5％润滑剂、0％到5％助流剂以及30％到98％填充剂。在另一个实施例中，药物组成物包括期望量的PPA:HCA、0.1％到10％的黏合剂、0％到5％的表面活性剂、0％到10％的粒间崩解剂以及0％到10％的粒外崩解剂。黏合剂、填充剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂、粒间崩解剂、粒外崩解剂和助流剂的实例是本领域中已知的，并且实例是本文所公开的并且包含：选自共聚维酮、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚维酮的黏合剂；选自糖、淀粉、纤维素和泊洛沙姆的填充剂；选自聚氧化乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆和月桂基硫酸钠的表面活性剂；选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮的粒间崩解剂。例如，选自聚维酮和交联聚维酮的崩解剂、是硬脂酸镁的润滑剂以及是二氧化硅的助流剂。
例如，在一个实施例中，本公开提供了包括AMXT 1501二癸酸盐以及至少一种口服的药学上可接受的赋形剂的口服药物组成物，优选地为固体剂型，所述口服药物组成物在口服给予受试者时产生用于治疗上有效的全身血浆AMXT 1501水平至少12小时。任选地，组成物可以进一步表征为以下中的一个或多个：组成物在口服给予受试者时产生治疗上有效的全身血浆AMXT 1501水平至少24小时；AMXT 1501血浆水平在4小时或更多小时内为峰值血浆浓度的至少75％；组成物的口服生物可用性为至少20％或至少30％或至少40％；组成物在每日一次给药的受试者中产生治疗上有效的血浆水平的AMXT 1501至少24小时；组成物的半衰期为至少12小时或至少18小时；组成物不具有实质上剂量限制性副作用，例如肠胃副效应如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔黏膜炎、口腔溃疡、咽炎、口腔炎和肠胃溃疡；组成物包括约25mg到约350mg盐形式的AMXT 1501；组成物被配制成片剂或胶囊剂。在这个示例性实施例中，AMXT 1501被用作示例性多胺医药剂并且癸酸被用作示例性疏水性羧酸。
用于治疗的PPA-HCA盐
在用于医药剂的无数递送模式中，考虑到患者便利性和顺应性，口服途径到目前为止是最优的，并且有利于需要持续持久参与的生物化学靶标。患者(是人或动物)从血流中排除药剂的自然能力通过经由口服途径进行的连续摄取来平衡。可以在当天内方便地给予多次给药。患者可以在家或工作场所服用这些药物。由于这些特定原因，优化口服配制药物的递送是医药发展过程的持续目标。
PPA采取其盐酸盐形式进行递送是用于其初始动物和人类测试的常用方法。以上说明书中给出了这些PPA的实例。几种PPA已经被批准用于临床使用，尽管存在与所述PPA的递送相关联的挑战。本公开提供对多胺医药剂的标识、制备和使用以用于其预期或期望的治疗目的，但是以容易给予且有效的口服组成物的方式来实现其预期或期望的药用目的。
在一个实施例中，本公开提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的本公开的盐。本公开的盐的PPA组分将被选择成在治疗需要治疗的癌症方面有效。癌症可以是例如乳癌、前列腺癌、结肠癌或肺癌。可以通过适当选择PPA来治疗的其它癌症包含成神经细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑素瘤、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、包含成胶质细胞瘤、白血病和其它血癌的头颈癌、卵巢癌以及甲状腺癌。癌症可以是实性肿瘤。可以通过对治癌基因具有特异性的PPA来治疗癌症，例如MYCN和RAS衍生的肿瘤。在一个实施例中，通过给予AMXT 1501二癸酸盐即具有式PPA:(HCA)2的化合物来治疗癌症，其中PPA是AMXT 1501并且HCA是癸酸，其中给予可以是通过固体口服剂型。
通常，除了抗癌治疗之外，存在由基于多胺的治疗提供的无数治疗用途。基于多胺的试剂已经被描述为具有抗生活性、抗病毒作用、抗发炎作用、消毒活性、抗痛能力、抗精神病作用、抗老化作用、抗心脏损伤作用以及许多其它作用。口服递送这些多胺活性剂将会大大有益于其期望药理学作用并且改善进行针对这些滋养品的治疗的患者的治疗益处。
示例性实施例
贯穿本说明书提及“一个实施例”或“实施例”和其变化意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特点包含在至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书在不同位置中出现短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定都是指同一个实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定特征、结构或特点可以按照任何适合的方式组合。
以下提供了本公开的示例性实施例。
1)一种阳离子质子化多胺医药剂和阴离子疏水性羧酸酯的盐。
2)根据实施例1和3-9中任一项所述的盐，其中所述阴离子疏水性羧酸酯是选自C8-C18脂肪酸的脂肪酸的羧酸酯形式。
3)根据实施例1-2和4-9中任一项所述的盐，其中所述阴离子疏水性羧酸酯是选自辛酸、癸酸、十二烷酸和十四烷酸的脂肪酸或选自癸酸、十二烷酸和十四烷酸的脂肪酸的羧酸酯形式。
4)根据实施例1-3和5-9中任一项所述的盐，其中所述阴离子疏水性羧酸酯是如在25℃和pH 7下在水中确定的水溶性小于10g/L的有机羧酸的羧酸酯形式。
5)根据实施例1-4和6-9中任一项所述的盐，其中所述阳离子质子化多胺是具有在水中独立地可质子化的2个到4个胺基的治疗有效多胺的质子化形式，并且那些可质子化胺基中的至少一个被质子化以提供所述阳离子质子化多胺。
6)根据实施例1-5和7-9中任一项所述的盐，其中所述阳离子质子化多胺是具有在水中独立地可质子化的2个到4个胺基的治疗有效多胺的质子化形式，并且那些可质子化胺基中的至少两个被质子化以提供所述阳离子质子化多胺。
7)根据实施例1-6和9中任一项所述的盐，所述盐包括1.5摩尔到2.5摩尔阴离子疏水性羧酸酯比每1摩尔阳离子质子化多胺。
8)根据实施例1-7中任一项所述的盐，其中所述阳离子质子化多胺是如本文所公开的治疗有效多胺例如具有式(I)的多胺的质子化形式
Figure BDA0001828722940000411
其中
a、b和c独立地在1到10的范围内；
d和e独立地在0到30的范围内；
每个X独立地是碳(C)原子或硫(S)原子；
R1和R2独立地选自H或选自以下基团：
直链或支链C1-50饱和或不饱和脂肪族羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；
C1-8脂环基；
单环或多环芳基取代的或未被取代的脂族基；
脂肪族取代的或未被取代的单环或多环芳族基；
单环或多环杂环基；
单环或多环杂环脂族基；
C1-10烷基；
芳基磺酰基；
或氰基；或者
R2X(O)n-被H置换；
其中*表示手性碳位置；并且
其中如果X是C，则n为1；如果X是S，则n为2；并且如果X是C，则XO基可以是CH2，从而使得n为0。
9)根据实施例1-7中任一项所述的盐，其中所述阳离子质子化多胺是多胺的质子化形式，例如，亚精胺二癸酸酯。
10)一种用于制备盐的方法，所述方法包括：在质子转移条件下在溶剂中组合不带电荷多胺药物与不带电荷疏水性羧酸以便形成带电荷多胺药物和带电荷疏水性羧酸酯的盐；以及将所述盐与所述溶剂分离。
11)根据实施例10和12-15中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇。
12)根据实施例10-11和13-15中任一项所述的方法，其中将约2摩尔所述不带电荷羧酸与每1摩尔不带电荷多胺药物组合。
13)根据实施例10-12和14-15中任一项所述的方法，其中将所述不带电荷羧酸加入到包括所述溶剂和所述不带电荷多胺药物的溶液中。
14)根据实施例10-13和15中任一项所述的方法，其中将所述不带电荷羧酸加入到包括所述溶剂和所述不带电荷多胺药物的溶液中，并且盐由此形成为沉淀物。
15)根据实施例10-14中任一项所述的方法，所述方法在约25℃的温度下进行。
16)一种用于口服给予受试者的药物组成物，所述组成物包括阳离子质子化多胺医药剂和阴离子疏水性羧酸酯的盐，所述组才物适于口服给予。
17)根据实施例16和18-21中任一项所述的组成物，所述组成物呈固体形式。
18)根据实施例16-17和19-21中任一项所述的组成物，固体形式的所述组成物选自胶囊剂、片剂和丸剂。
19)根据实施例16-18和20-21中任一项所述的组成物，其中固体形式的所述成合物具有肠溶包衣。
20)根据实施例16-19和21中任一项所述的组成物，所述组成物进一步包括助流剂、崩解剂和填充剂(也被称为稀释剂)中的一种或多种，其中淀粉可以任选地按照这些容量中的一种或多种进行供应。
21)根据实施例16-20中任一项所述的组成物，所述组成物进一步包括纤维素，其中例如所述纤维素在所述组成物中可以用作填充剂和/或崩解剂。
22)一种口服剂型，包括药学有效量的阳离子质子化多胺医药剂和阴离子疏水性羧酸酯的盐。
23)根据实施例22和24-26中任一项所述的剂型，所述剂型包括1.0毫克到500毫克所述盐。
24)根据实施例22-23和25-26中任一项所述的剂型，所述剂型呈固体形式。
25)根据实施例22-24和26中任一项所述的剂型，所述剂型进一步包括固体赋形剂。
26)根据实施例22-25中任一项所述的剂型，所述剂型的重量为50mg到1,000mg。
27)一种制备用于口服给予的医药配制物的方法，其中所述配制物包括多种惰性成分，所述方法包括：组合阳离子质子化多胺医药剂和阴离子疏水性羧酸酯的盐与所述多种惰性成分中的至少一种以形成前体组成物。
28)根据实施例27和29-30中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：分离量为1.0mg到1,000mg的所述前体组成物以提供适合的量用于形成口服剂型。
29)根据实施例27-28和30中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：从所述前体组成物中分离适合的量；以及压紧所述适合的量以形成压缩固体剂型。
30)根据实施例27-29中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：从所述前体组成物中分离适合的量；压紧所述适合的量以形成压缩固体剂型；以及在所述压缩固体剂型上放置肠溶包衣。
31)一种治疗方法，包括：给予有需要的受试者治疗有效量的药物组成物，所述药物组成物包括阳离子质子化多胺药物和阴离子疏水性羧酸酯的盐。
32)根据实施例31和33-34中任一项所述的方法，其中所述药物组成物以固体剂型给予所述受试者。
33)根据实施例31-32和34中任一项所述的方法，其中所述受试者正进行癌症治疗。
34)根据实施例31-33中任一项所述的方法，其中所述盐结合二氟甲基鸟胺酸(DFMO)的给予而给予患者。
35)AMXT 1501二癸酸盐，例如是由具有下面示出的分子式和结构的组分形成的盐：
Figure BDA0001828722940000431
36)AMXT 1569二癸酸盐，例如是由具有下面示出的分子式和结构的组分形成的盐：
Figure BDA0001828722940000441
37)AMXT 2030二癸酸盐，例如是由具有下面示出的分子式和结构的组分形成的盐：
Figure BDA0001828722940000442
38)AMXT 1426二癸酸盐，例如是由具有下面示出的分子式和结构的组分形成的盐：
Figure BDA0001828722940000443
39)亚精胺二癸酸盐，例如是由具有下面示出的分子式和结构的组分形成的盐：
Figure BDA0001828722940000444
40)一种用于制备盐的方法，所述方法包括：在质子转移条件下在如甲醇等溶剂中组合不带电荷多胺药物与不带电荷疏水性羧酸以便形成带电荷多胺药物和带电荷疏水性羧酸酯的盐，其中所述方法进一步包括：将如乙腈等非溶剂加入到所述溶液中以及形成包括所述盐的沉淀物。
作为一些具体实施例，本公开提供了一种阳离子质子化多胺医药剂和阴离子形式的疏水性羧酸的盐，其中所述阴离子疏水性羧酸是选自辛酸、癸酸、十二烷酸和十四烷酸的脂肪酸的羧酸酯形式；所述阳离子质子化多胺医药剂是不含肽和蛋白质的治疗有效多胺的质子化形式；并且所述阳离子质子化多胺医药剂具有2个到4个胺基并且那些可质子化胺基中的至少一个被质子化以提供所述阳离子质子化多胺医药剂。任选地，所述盐具有两摩尔阴离子疏水性羧酸酯比每一摩尔阳离子质子化多胺医药剂，例如，所述阳离子质子化多胺医药剂是具有式(I)的多胺的质子化形式并且所述阴离子疏水性羧酸酯是选自癸酸和十二烷酸的脂肪酸的羧酸酯形式。任选地，所述阳离子质子化多胺医药剂是具有式AMXT 1501的多胺的双-质子化形式并且所述阴离子疏水性羧酸酯是去质子化癸酸，并且所述盐具有两摩尔去质子化癸酸比每一摩尔质子化AMXT 1501。例如，所述盐具有以下结构
Figure BDA0001828722940000451
而且任选地，所述盐不与超过5wt％的任何其它固体或液体化学制品混合。另外，本发明提供了一种包括这种盐的药物组成物，其中所述组成物可以是例如固体口服剂型。本公开还提供了一种制作这种盐的方法，所述方法包括：组合多胺医药剂、疏水性羧酸和溶剂以提供溶液；以及从所述溶液中分离固体残渣，其中所述固体残渣包括所关注的所述盐。适合的溶剂包含水、甲醇或其组合。任选地，将约1.8摩尔到2.2摩尔疏水性羧酸与每1.0摩尔多胺医药剂组合以提供所关注的所述盐。所述固体残渣可以通过所述溶液沉淀形成。所述方法还可以包含将所述固体残渣或其一部分配制成固体剂型药物。另外，本公开提供了一种治疗医学病状例如癌症的方法，包括给予有需要的受试者治疗有效量的这种盐，其中任选地，所述治疗有效量的所述盐以固体剂型给予所述受试者。
如之前提及的，具有式(I)到(IV)、1426、1501、1505、1569、2030、DENSpm、角鲨胺、脱氧精胍菌素、F14512、普乐沙福、曲恩汀、庆大霉素、多粘菌素B、MGBG和亚精胺的多胺中的一种或多种例如任何两种、三种、四种、五种等等是示例性多胺，质子化形式的所述示例性多胺可以是本公开的质子化多胺医药剂。因此，本公开提供了，这些多胺中的任何一种或多种可以是以上列出的实施例中的多胺。具有多个胺基和适合的生物活性的其它分子也可以用于提供本公开的PPA。
因此在单独的以及示例性实施例中，本公开提供了：具有式(I)的化合物:(HCA)1；具有式(I)的化合物:(HCA)2；具有式(I)的化合物:(HCA)3；具有式(II)的化合物:(HCA)1；具有式(II)的化合物:(HCA)2；具有式(II)的化合物:(HCA)3；具有式(III)的化合物:(HCA)1；具有式(III)的化合物:(HCA)2；具有式(III)的化合物:(HCA)3；具有式(IV)的化合物:(HCA)1；具有式(IV)的化合物:(HCA)2；具有式(IV)的化合物:(HCA)3；AMXT 1426:(HCA)1；AMXT 1426:(HCA)2；AMXT 1426:(HCA)3；AMXT 1501:(HCA)1；AMXT 1501:(HCA)2；AMXT 1501:(HCA)3；AMXT 1505:(HCA)1；AMXT 1505:(HCA)2；AMXT 1505:(HCA)3；AMXT 1569:(HCA)1；AMXT1569:(HCA)2；AMXT 1569:(HCA)3；AMXT 2030:(HCA)1；AMXT 2030:(HCA)2；AMXT 2030:(HCA)3；DENSpm:(HCA)1；DENSpm:(HCA)2；DENSpm:(HCA)3；角鲨胺:(HCA)1；角鲨胺:(HCA)2；角鲨胺:(HCA)3；脱氧精胍菌素:(HCA)1；脱氧精胍菌素:(HCA)2；脱氧精胍菌素:(HCA)3；F14512:(HCA)1；F14512:(HCA)2；F14512:(HCA)3；普乐沙福:(HCA)1；普乐沙福:(HCA)2；普乐沙福:(HCA)3；曲恩汀:(HCA)1；曲恩汀:(HCA)2；曲恩汀:(HCA)3；庆大霉素:(HCA)1；庆大霉素:(HCA)2；庆大霉素:(HCA)3；多粘菌素B:(HCA)1；多粘菌素B:(HCA)2；多粘菌素B:(HCA)3；精胺:(HCA)1；精胺:(HCA)2；精胺:(HCA)3；亚精胺:(HCA)1；亚精胺:(HCA)2；亚精胺:(HCA)3；MGBG:(HCA)1；MGBG:(HCA)2；以及MGBG:(HCA)3。在这些实施例中的每个实施例中，HCA可以是如本文所描述的疏水性羧酸，例如，C10-14脂肪酸如癸酸。
应理解，本文所使用的术语仅出于描述具体实施例的目的并且不旨在是限制性的。应进一步理解，除非本文中具体定义，否则应给予本文所使用的术语其传统意义，如相关领域中已知的。
如本说明书和所附权利要求书所使用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物，即，一个或多个，除非内容和上下文另有明确规定。还应注意，通常采用连接术语“和”和“或”的最广泛意义以包含“和/或”，除非内容和上下文明确规定包含或不包含，视具体情况而定。因此，替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。另外，“和”和“或”的组合当在本文中被列举为“和/或”时旨在包含包括所有关联项和想法的实施例以及包括少于所有关联项或想法的一个或多个其它替代性实施例。
除非上下文另有需要，否则贯穿说明书和之后的权利要求书，词语“包括(comprise)”和同义词及其变化如“具有”和“包含(include)”等以及其变化如“包括(comprises/comprising)”应被解释为开放的包含性意义，例如，“包含但不限于”。术语“基本上由…组成”将权利要求的范围限制到指定材料或步骤或限制到不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特点的那些材料或步骤。
如本文所描述的，为简单起见，在某些情况下，患者、临床医生或另一人可以在男性上下文中进行描述。应理解，医学从业者可以是任何性别，并且如本文所使用的术语“他(he/himself)”、“他的(his)”等等不应广义地解释为包含所有已知性别定义。
本文档中使用的任何标题仅用于促进读者回顾，并且不应解释为以任何方式限制本发明或权利要求书。因此，本文所提供的本公开的标题和摘要仅仅是为了方便并且不解释实施例的范围或含义。
在以上描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各个所公开实施例的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在不具有这些具体细节中的一个或多个的情况下或使用其它方法、组分、材料等等来实践实施例。
下面提供的实例和制备方法进一步展示并例证来本发明的主题和制备这种主题的方法。应理解，本发明的范围不以任何方式受以下实例和制备方法限制。在以下实例中，除非另外指出，否则具有单个对性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另外指出，否则具有两个或更多个对性中心的那些分子可以以非对映异构体外消旋混合物的形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员所已知的方法获得。实例中使用或提及的起始材料和各种反应物可以使用本领域技术人员所熟知的方法从商业来源获得或由可商购有机化合物容易地制备。
实例
实例1
AMXT 1501的游离碱形式的制备
向2L圆底烧瓶中装入724.2g AmberlystTMA25氢氧阴离子交换树脂(美国密歇根州米德兰陶氏化学公司(Dow Chemical))和1升甲醇。将混合物在环境温度下用磁力搅拌棒搅拌约10分钟，并且然后用布赫纳漏斗(
Figure BDA0001828722940000471
funnel)过滤树脂。将清洁后的树脂转移到烧杯中直至清洁树脂准备使用。向干净的2L圆底烧瓶中装入57.9g(81.0毫摩尔)AMXT 1501盐酸盐(美国华盛顿州Kirkland的Aminex Therapeutics公司)和2升甲醇。将混合物在环境温度下用磁力搅拌棒搅拌约1小时以产生混浊溶液。将混浊溶液转移到5L容器并且加入洗涤过的AmberlystTMA25树脂。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，在此期间，溶液变成乳白色并且然后变澄清。在另外搅拌10到20分钟后，过滤混合物以收集树脂。用总共约1升甲醇洗涤树脂多次。组合滤液和洗液以提供约3.1升溶液。在降压下将溶液放在旋转蒸发器(roto evaporator)上并且在约30℃下移除溶剂以留下白色固体。在完全动态真空下的另外烘干提供了42.18g(91.5％产率)干燥白色固体作为AMXT 1501的游离碱形式，所述干燥白色固体是从容器刮下的。
实例2
AMXT 1501二癸酸盐的制备
250ml烧瓶中装入10g(17.6毫摩尔)如实例1中制备的AMXT 1501游离碱、6.0g(34.8毫摩尔，2.0eq.)癸酸(Aldrich Chemicals公司)和100ml甲醇。将混合物在环境温度下用磁力自旋棒搅拌约5分钟直至形成均匀溶液。将熔液另外搅拌30分钟，然后停止搅拌并且在30℃下在减压下蒸发溶剂以提供灰白色固体残渣。将此残渣在环境温度下在完全动态真空下干燥12小时到15小时，并且然后从反应烧瓶中刮出以提供约97％产率的标题盐。
标题盐通过元素分析来表征，并且使理论与含有1/2摩尔水(H2O)相匹配。元素分析计算C52H110N6O7+1/2H2O＝C为67.49；H为11.91；N为9.08；O为11.52。实验值C为67.65；H为11.85；N为8.75；O为11.58。卡尔费休水滴定(Karl Fischer water titration)示出了与标题盐相关联的1.3％H2O。1/2H2O与AMXT 1501二癸酸盐的分子量之比＝9.2/913.47＝0.986％。热重量分析(Thermogravimetric analysis)(TGA)示出了在100℃到135℃下1.073％的重量损失。
对标题盐进行差示扫描热量测定(Differential Scanning Calorimetry)(DSC)，从而产生图2所示出的DSC扫描和图3所示出的热重量分析(TGA)扫描。
作为另一选项，可以将非溶剂加入到当在溶解所得盐的溶剂中混合多胺的游离碱形式(例如，AMXT 1501的游离碱形式)和疏水性羧酸(例如，两摩尔当量癸酸)时形成的溶液。非溶剂的加入将引起所得盐的沉淀，其中沉淀物可以通过例如倾析或过滤而与非溶剂中分离。这个方法通过以下方法例证。向通过将283.2g AMXT 1501游离碱溶解在455mL甲醇中形成的澄清溶液中加入171.5g癸酸(2当量)，从而产生约1g/mL盐组成物溶液。在冰浴中冷却溶液并且在1小时到2小时内将3.7L乙腈缓慢地加入到溶液中。当已经加入总乙腈装料的约30％时，溶液变混浊，随后白色固体产物沉淀。将所得粘稠浆料过滤，并且将所得白色粉末用乙腈洗涤并干燥隔夜以给出403.9g(79％)白色粉末AMXT 1501二癸酸盐。
实例3
AMXT 1501二癸酸盐的片剂
向200ml圆底烧瓶中装入38.4g来自实例2的AMXT 1501二癸酸盐、28.5gStarcapTM1500淀粉(美国宾夕法尼亚州哈利斯维尔的卡乐康(Colorcon))、8.4g交联羧甲纤维素钠(美国宾夕法尼亚州费城FMC公司)、42.3g AvicelTMPH-102微晶纤维素(美国宾夕法尼亚州费城FMC公司)和1.2g AerosilTMR202烟状二氧化硅(美国新泽西州皮斯卡塔韦的Evonik公司)。将混合物迅速地摇晃几秒，然后将其放在滚筒组合件上，其中掺和物高速滚动30分钟。此后，滚动完成，加入1.2g硬脂酸镁(美国亚利桑那州图森的SpectrumChemicals公司)并且将混合物迅速地摇晃几秒，随后滚动一分钟。然后将滚动后的混合物装载到压片机的进料器中并通过施加约1.5吨的压力压成片剂形式。片剂为10mm大小的六角形形状并且每片的平均重量为0.4g。片剂的硬度为18kp到20kp，崩解时间少于15分钟。
实例4
AMXT 1501的癸酸盐的肠溶包衣片剂
为皮重500ml的烧杯配备顶置式搅拌器并且装有340g蒸馏水。搅拌水直至涡流出现。在约2分钟内向迅速搅拌的水中加入40g OpadryTM羟基丙基甲基纤维素(HPMC，卡乐康公司)。搅拌持续约1小时，在此期间，均匀的半黏稠不透明溶液形成。然后边搅拌边加入水(60g)，随后另外搅拌60分钟。不可见粒子或凝结固体。停止搅拌并且将烧杯和内含物在5℃冷藏隔夜以提供澄清包衣包覆溶液。
为皮重2L烧杯配备顶置式搅拌器并且装有600g蒸馏水。搅拌水直至涡流形成。在约2分钟内向此迅速搅拌的水中加入200g Acryl-EZETM肠溶包衣(卡乐康(Colorcon))，随后另外搅拌60分钟以提供均匀白色悬浮液。向白色悬浮液中加入200g水，随后另外搅拌5分钟。然后使悬浮液在5℃下隔夜。在使用前，将悬浮液从制冷机中移除并允许升温到室温以提供Acryl-EZE肠溶包衣溶液。
使用具有Freund喷射嘴的Freund高包衣机模型HCT-30来制备肠溶包衣片剂。将500g安慰剂片剂放在Freund包衣机的锅上，并且接通包衣机的加热器和风扇。将包衣机的进气温度设定为88℃，底座温度(bed temperature)设定为37.5℃并且锅旋转速度设定为14rpm。在花费20分钟到30分钟满足这些条件后，向锅中加入94.7g如实例3中制备的AMXT1501二癸酸盐片剂(约234片具有不同于以上安慰剂片剂的形状)。在1.2kg/cm3的压力下以及在2.0g/min的速率下先将澄清包衣溶液喷射在锅中的旋转且层叠的片剂上20分钟。在这最初的20分钟之后，将喷射速率增加到2.6g/min。喷射继续直至2％的固体平均片剂重量增益，此时喷射中断并且滚动和加热保持约2分钟。使用约111g澄清包衣熔液。所得片剂混合物是白色且略有光泽。
然后将这些白色的略有光泽的片剂暴露于肠溶包衣溶液(Acryl-EZE肠溶包衣)。为包衣机填装肠溶包衣溶液，然后设定为实现88℃的进气温度和38℃的底座温度。在满足这些条件时，使锅以14rpm旋转。在1.2kg/cm3的压力下以及在2.6g/min的速率下，向旋转的片剂喷射肠溶包衣溶液。喷射继续直至实现8％到10％的固体平均重量增益。在与安慰剂片剂分离之后，用约665g肠溶包衣溶液来提供234片AMXT 1501癸酸盐肠溶包衣片剂。
实例5
AMXT 1501二癸酸盐的可溶性分析
向二十三个有盖子的2ml离心管中分别装入至少10mg如实例2中制备的AMXT 1501二癸酸盐。如表中标识的用测试溶剂来标记每个小瓶。标记之后，向每个小瓶中加入2.0ml指示溶剂，收纳1.8g固体羊毛脂醇的带羊毛脂醇标记小瓶除外。
在溶剂加入完成之后，将小瓶在设定到45℃的超声波浴中超声波处理约60分钟。将含有羊毛脂醇的小瓶放入设定到85℃的热水浴中并且在此浴中加热约30分钟，之后放入超声波发生器中。在加热约60分钟后，将所有样本从加热源移除并允许在一小时内冷却到环境温度。
冷却后，制备样本以便通过先在小瓶中离心样本来进行分析。在离心后，在HPLC小瓶中用乙腈中的0.1％三氟乙酸(TFA)以1比10稀释样本。在某些情况下，如果HPLC反应不在刻度上，则需要另外进行1比10的稀释。表1中示出了可溶性分析的结果。
表1
Figure BDA0001828722940000501
Figure BDA0001828722940000511
在制备后24小时通过评估样本来确定较长期可溶性。表2中提供了较长期研究的结果。
表2
测试溶剂 可溶性
蒸馏水 ≥10mg/ml*
Aq.HCl，pH 3 ≥10mg/ml*
乙醇 ≥10mg/ml*
甲醇 ≥10mg/ml*
异丙醇 ≥10mg/ml*
甘油 ≥10mg/ml*
丙二醇 ≥10mg/ml*
吐温20 ≥10mg/ml*
吐温80 ≥10mg/ml*
PEG 400 ≥10mg/ml*
二甲基甲酰胺 ≥10mg/ml*
二甲亚砜 ≥10mg/ml*
四氢呋喃 ≥10mg/ml*
二乙基乙二醇MME ≥10mg/ml*
己烷 不可溶
二氯甲烷 ≥10mg/ml*
乙酸乙酯 0.62mg/ml
甲苯 2.7mg/ml
维生素E油 ≥10mg/ml*
羊毛脂醇 ≥10mg/ml*
卵磷脂 ≥10mg/ml*
十四烷酸异丙酯 与API反应
实例2中制备的癸酸盐在所测试的大多数溶剂中具有大于10mg/ml的可溶性。最低可溶性发现于己烷中，其中通过HPLC分析并无材料被检测到。癸酸盐在乙酸乙酯和甲苯中也具有低可溶性。
实例6
AMXT 1501的二-、三-和四-癸酸盐形式的制备和表征
使用如实例1所描述的陶氏AmberlystTMA26OH树脂将50克AMXT 1501 4HCl盐样本转换成游离碱。在旋转蒸发器上移除溶剂以按照88％的产率给出固体状游离碱。通过HPLC分析游离碱以便使用HCl盐作为参考并且校正分子量来给出97％的测定。
为了制备1x、2x、3x和4x盐，将5克上述游离碱和适量癸酸组合并溶解在甲醇中。使用旋转蒸发器移除来自每种盐的甲醇。在室温下，在真空烘箱中干燥所得固体。
可溶性。在以上制备部分期间，观察到，当洗涤出圆底中每种盐的残渣时，单-和二癸酸盐的澄清进展比三-和四-AMXT 1501癸酸盐更加可溶于水。为了测试可溶性，将每种盐的已知部分加入到1mlDI水。将溶液不时地涡旋和超声处理数次并观察可溶性。除了以相同方式且在相同时间制备的4种盐之外，还评估了使用乙腈由甲醇沉淀的具有AMXT 1501的2x癸酸盐的样本，以确定此2x盐与通过甲醇溶剂的简单移除分离的盐之间是否存在任何观察到的可溶性差异。表3中概括了结果。相比于三-和四-癸酸盐，单-和二-癸酸盐在水中示出了显著更高的可溶性。
表3
各个比例的AMXT 1501癸酸盐在H2O中的可溶性
样本 盐比例 可溶性
单癸酸酯 1x >150mg/ml
二癸酸酯 2x >150mg/ml
三癸酸酯 3x <10mg/ml
四癸酸酯 4x <10mg/ml
二癸酸酯(从MeOH/ACN分离) 2x >150mg/ml
TGA分析。通过TGA来分析这五个AMXT 1501癸酸盐比例样本并且以20℃/分钟的速率加热到最终温度400℃。TGA通过以下进行：先示出从起始点到100℃的重量百分比下降，这可以给出含水量的指示；并且然后到第一平稳阶段的重量下降。表4示出了每个样本的数据。
表4
AMXT 1501癸酸盐的TGA
Figure BDA0001828722940000521
DSC分析。以上通过TGA分析的盐比例样本还通过DSC进行分析。将所有样本以20℃/分钟的速率加热到最终温度200℃。DSC分析寻求任何玻璃转变、熔点和半高熔点范围的存在以确定样本的纯度。目标半高范围为约5℃。表5示出了样本的熔点和半高熔化范围。并未观察到任何样本的玻璃转变。
表5
癸酸盐的DSC
Figure BDA0001828722940000531
通过FT-IR表征盐。使用钻石ATR抽样单位通过FT-IR来分析以上相同样本。表6列出了所有IR扫描中存在的频带中的一些。随着癸酸取代物增加，全部信号似乎变得较弱。
表6
AMXT 1501癸酸盐的FT-IR分析特点
Cm<sup>-1</sup> 描述
1550-1650 羧酸离子和酰胺(癸酸和AMXT 1501)
3000-2840 正常烷烃的CH频带(癸酸和AMXT 1501)
3330-3060 NH频带和胺盐(AMXT 1501)
通过KF确定残余的水。通过KF滴定来确定样本的含水量。表7示出了平均含水量和用于求平均值的样本数量。
表7
AMXT 1501癸酸盐样本的含水量
样本 癸酸盐 水百分比(用于求平均值的运行次数)
单癸酸酯 1x 0.51％(4)
二癸酸酯 2x 0.68％(3)
三癸酸酯 3x 0.47％(2)
四癸酸酯 4x 0.23％(2)
二癸酸酯(从MeOH/ACN分离) 2x 1.05％(2)
元素分析。发送所制备的四个样本以进行C、H、N和O分析。使用表8所示出的以下式来确定元素的理论百分比。下面在表9到表12中示出了计算值和实验值。计算值和实验值的结果的可变性可能是由于水合物或加入到游离碱以产生各种盐取代物的癸酸的当量的细微变化。随着癸酸与AMXT 1501游离碱之比增加，水溶性减小。AMXT1501单-和二癸酸盐在>150mg/ml的浓度下示出了良好的可溶性，而AMXT 1501三-和四癸酸盐在<10mg/ml时的可溶性非常低。
表8
AMXT 1501癸酸盐的理论化学式
样本 癸酸盐 理论化学式
单癸酸酯 1x C<sub>42</sub>H<sub>88</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>
二癸酸酯 2x C<sub>52</sub>H<sub>108</sub>N<sub>6</sub>O<sub>6</sub>
三癸酸酯 3x C<sub>62</sub>H<sub>128</sub>N<sub>6</sub>O<sub>8</sub>
四癸酸酯 4x C<sub>72</sub>H<sub>148</sub>N<sub>6</sub>O<sub>1</sub>
表9
AMXT 1501单癸酸盐的元素分析
单癸酸酯 计算值 实验值(差异％)
碳 68.1％ 67.60％(0.5％)
氢 12.0％ 11.22％(0.78)
氮 11.3％ 11.33％(0.03％)
氧 8.6％ 8.66％(0.06％)
表10
AMXT 1501二癸酸盐的元素分析
二癸酸酯 计算值 实验值(差异％)
碳 68.4％ 67.94％(0.46％)
氢 11.9％ 12.07％(0.17％)
氮 9.2％ 9.13％(0.07％)
氧 10.5％ 11.17％(0.67％)
表11
AMXT 1501三癸酸盐的元素分析
三癸酸酯 计算值 实验值(差异％)
碳 68.6％ 68.42％(0.18％)
氢 11.9％ 11.79％(0.11％)
氮 7.7％ 7.78％(0.08％)
氧 11.8％ 12.38％(0.58％)
表12
AMXT 1501四癸酸盐的元素分析
四癸酸酯 计算值 实验值(差异％)
碳 68.7％ 69.26％(0.56％)
氢 11.9％ 12.31％(0.41％)
氮 6.7％ 6.82％(0.12％)
氧 12.7％ 13.03％(0.33％)
使用TGA分析，所有盐可能由于水合水量的不同而示出到高达100℃的各种重量损失量。DSC分析示出了无决定性玻璃转变点，从而表明材料大部分呈晶态。AMXT 1501单癸酸盐的熔点最高，并且AMXT 1501二-、三-和四癸酸盐较低、具有大致相同的熔点。所有样本通过FT-IR给出了官能团的相同特点频带，然而随着癸酸与AMXT 1501之比增加，频带似乎变得较弱。通过卡尔费休滴定进行的水分析在AMXT 1501单-和二癸酸盐的情况下下示出了最高含水量并且在AMXT 1501三癸酸盐和四癸酸盐的情况下下示出了较低含水量。元素分析示出了与理论的合理一致性并且遵循C、H、N和O分析的理论趋势。
实例7
对向比格犬口服递送的各个AMXT 1501HCA盐的药物代谢动力学分析
在五(5)天的适应之后，将12只比格犬每组三只分成四组，并且用具有指定化合物或盐的两种片剂给药。给药施予之后，所有动物具有连续血液收集。表13中提供了用于本研究的实验设计。
表13
实验研究设计
Figure BDA0001828722940000551
表14、15、16和17中提供了片剂配制物信息。
表14
AMXT 1501游离碱的配制
赋形剂名称 重量％ 重量(mg)
AMXT 1501游离碱 20.00 80.0
淀粉1500 28.50 114.0
可斯卡麦勒斯(Cross Carmelose) 7.00 28.0
微晶纤维素(艾维素PH 102) 42.50 170.0
烟雾状二氧化硅 1.00 4.0
硬脂酸镁 1.00 4.0
总计 100.00 400.0
表15 AMXT 1501二胆酸盐的配制
赋形剂名称 重量％ 重量(mg)
AMXT 1501胆酸盐(58.2％活性) 34.38 137.5
磷脂90H(Phospholipon 90H) 2.50 10.0
淀粉1500 21.63 86.5
可斯卡麦勒斯 7.00 28.0
微晶纤维素(艾维素PH 102) 32.50 130.0
烟雾状二氧化硅 1.00 4.0
硬脂酸镁 1.00 4.0
总计 100.00 400.0
表16
AMXT 1501磷酸盐的配制
赋形剂名称 重量％ 重量(mg)
AMXT 1501磷酸盐(74.7％活性) 26.78 107.1
淀粉1500 25.48 101.9
可斯卡麦勒斯 7.00 28.0
微晶纤维素(艾维素PH 102) 38.75 155.0
烟雾状二氧化硅 1.00 4.0
硬脂酸镁 1.00 4.0
总计 100.00 400.0
表17
AMXT二癸酸盐的配制
Figure BDA0001828722940000561
Figure BDA0001828722940000571
表18提供了在对狗单次PO给药之后使用AMXT 1501的各种盐形式获得的药物代谢动力学数据。在表18中，第1组接收AMXT 1501的游离碱形式，第2组接收AMXT 1501的二胆酸盐，第3组接收AMXT 1501的磷酸盐形式，并且第4组接收AMXT 1501的二癸酸盐形式。而且在表18中，按照时间单位报告T最大值，其中T最大值被定义为给药之后达到AMXT 1501的最大血浆浓度的时间，按照ng/mL单位报告C最大值，其中C最大值被定义为在血浆中观察到的AMXT 1501的最大浓度，AUC0-t按照小时*ng/mL单位报告并且被定义为随时间变化到24小时(即，t＝24小时)的血浆浓度图中的曲线下面积，并且按照时间单位报告t1/2，其中t1/2被定义为给药之后AMXT 1501的血浆浓度达到其最大浓度的一半的时间。在表18中，SD是指标准偏差并且CV％是指变异系数。
表18
药物代谢动力学数据
Figure BDA0001828722940000572
这个研究的结果示出在附图中，其中图4A、图4B、图4C和图4D示出了将AMXT 1501游离碱或AMXT 1501的配制在向狗递送的肠溶包衣片剂中的各种盐形式单次口服给药之后获得的血浆水平。图4A中示出了第1组的数据，图4A示出了在将AMXT 1501的游离碱形式给药之后获得的并导致获得高度可变量的血浆AMXT 1501的血浆水平。圆形和方形数据点来自雌性犬并且三角形数据点来自雄性犬。在图4B中，较高血浆水平在单次口服给药之后使用AMXT 1501的二胆酸盐获得，图4B示出了第2组的数据，其中圆形数据点来自雌性犬并且方形和三角形数据点来自雄性犬。这些结果与使用AMXT 1501的二癸酸盐形式获得的如根据第4组动物确定并绘制在图4D中的水平一致，其中圆形数据点来自雌性犬并且方形和矩形数据点来自雄性犬。图4C中绘制了在将AMXT 1501的磷酸盐进行口服给药之后观察到的即第3组动物的血浆水平，其中圆形和方形数据点来自雌性犬并且三角形数据点来自雄性犬，并且再次高度可变且可比得上使用AMXT 1501的游离碱获得的结果(图4A)。这些结果强调了盐反离子的重要性并且支持使用亲油性酸作为反离子以实现例如口服给药之后一致持续血浆水平的多胺药物。
图5A、图5B、图5C和图5D示出了在对第1组、第2组、第3组和第4组的狗进行单次口服给药之后使用表13中描述的各种化合物获得的平均血浆AMXT 1501水平。AMXT 1501的平均水平图示在示出数据的标准偏差的图5A、图5B、图5C和图5D中，并且强调了使用AMXT1501的游离碱形式和磷酸盐形式(分别为图5A第1组和图5C第3组)观察到的可变药物水平以及使用AMXT 1501的二胆酸盐形式和二癸酸盐形式(分别为图5B第2组和图5D第4组)获得的更加一致的AMXT 1501动物间血液水平。与游离碱或磷酸盐相比，如本文所公开的由代表性疏水性羧酸胆酸和癸酸形成的二胆酸盐和二癸酸盐因此提供经改善的生物可用性，因为胆酸盐和癸酸盐当给予测试动物时并未示出同样多的受试者可变性。
实例8
通过AMXT 1501二癸酸盐对狗进行5天重复口服给药
这部分研究的目标是：评定AMXT 1501的二癸酸盐形式在剂量水平范围内经由口服(PO)肠溶包衣片剂给予雄性和雌性比格犬时的药物代谢动力学(PK)，并且比较在和二氟甲基鸟胺酸(DFMO)一起给予时与单独给予AMXT 1501二癸酸盐时的AMXT 1501二癸酸盐PK，并且比较单次和重复AMXT 1501二癸酸盐给药之后的暴露。每天五次给予雄性和雌性比格犬(对于总计每组N＝3，N＝1只或2只雄性和1只或2只雌性)口服(PO)片剂剂量的AMXT 1501的二癸酸盐形式。AMXT 1501二癸酸盐作为单一治疗按照8mg/kg、16mg/kg或32mg/kg或者结合200mg/kgPO二氟甲基鸟胺酸(DFMO)按照16mg/kg给予。使用标准非房室法来评估给药之后第1天和第5天的药物代谢动力学(PK)表达谱。
在通过8mg/kg、16mg/kg或32mg/kg AMXT 1501的二癸酸盐形式对雄性和雌性比格犬进行每天单次或重复一次PO给药之后，测得给药后24小时(最后可测时间点)的浓度。在给药后4小时到12小时观察到AMXT 1501T最大值，并且基于C最大值和AUC0-t的暴露以剂量依赖性方式增加。在动物中，在可以估计的情况下，平均第1天t1/2值的范围为7.99小时到23.2小时，并且平均第5天t1/2值的范围为8.69小时到20.8小时.
使用了以下实验设计。将1只或2只雄性比格犬和1只或2只雌性比格犬(每组总共3只犬)随意指定到表19所概述的四个治疗组。
表19
研究设计
Figure BDA0001828722940000591
a AMXT 1501二癸酸盐剂量以80mg(游离碱量)片剂(在第1组、第2组、第3组和第4组中分别为每天1片、2片、4片和2片)给予。
B DFMO在AMXT 1501二癸酸盐给药之后通过40mg/mL PO灌饲给予，递送200mg/kg。
AMXT 1501二癸酸盐以片剂形式每天一次给予五天。给药后，在第1天和第5天，从每只动物(每组3只)收集连续血液样本并处理成血浆以进行AMXT 1501浓度分析。经由液相层析/质谱(LC/MS-MS)程序来分析血浆样本的AMXT 1501浓度并且将所得浓度与时间数据用于使用非房室分析(NCA)来估计各个动物PK参数。
表20提供了在通过AMXT 1501二癸酸盐对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复每天一次(第5天)PO给药之后的概括AMXT 1501血浆药物代谢动力学参数。
表20
在对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复每天一次(第5天)PO给药之后的
AMXT 1501血浆药物代谢动力学参数
Figure BDA0001828722940000592
Figure BDA0001828722940000601
Figure BDA0001828722940000611
N/A：不适用(N≤2)
aNC：未计算(浓度与时间表达谱的终端阶段无充足数据用于计算t1/2)
bNC：未计算(仅一个时间点具有可测AMXT 1501浓度)
附图中示出了来自本研究的所选结果，其中图6A、图6B、图6C和图6D示出了在通过肠溶包衣AMXT 1501二癸酸盐片剂对雄性和雌性比格犬进行单次PO给药之后第一天的各个动物AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。图6A的剂量水平为8mg/kg/天(第1组；圆形和方形数据点来自雌性犬，而三角形数据点来自雄性犬)，图6B的剂量水平为16mg/kg/天(第2组；圆形数据点来自雌性犬，而方形和三角形数据点来自雄性犬)，图6C的剂量水平为32mg/kg/天(第3组；圆形和方形数据点来自雌性犬，而三角形数据点来自雄性犬)，并且图6D的剂量水平为16mg/kg/天但给药时包含DFMO(第4组；圆形数据点来自雌性犬，而方形和三角形数据点来自雄性犬)。
图7A、图7B、图7C和图7D示出了在对雄性和雌性比格犬进行重复每天一次PO给药之后第5天的各个动物AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。图7A的的剂量水平为8mg/kg/天(第1组)，图7B的剂量水平为16mg/kg/天(第2组)，图7C的剂量水平为32mg/kg/天(第3组)，并且图7D的剂量水平为16mg/kg/天但在给药时包含DFMO(第4组)。
图8A和图8B示出了在通过AMXT 1501二癸酸盐单一治疗对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天；图8A)或重复每天一次(第5天；图8B)PO给药之后的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。圆形数据点来自接收8mg/kg/天的动物；方形数据点来自接收16mg/kg/天的动物；并且三角形数据点来自接收32mg/kg/天的动物。
图9A和图9B示出了在通过16mg/kg AMXT 1501二癸酸盐单一治疗对比于16mg/kgAMXT 1501二癸酸盐结合DFMO对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天；图9A)或重复每天一次(第5天；图9B)PO给药之后的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。在图9A中，方形数据点来自接收16mg/kg/天而无DFMO的第2组动物，而三角形数据点来自接收16mg/kg/天AMXT1501结合DFMO的第4组动物。图9B示出了在5天的每天给药之后来自同一组动物的当量数据。
图10A、图10B、图10C和图10D示出了在对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复每天一次(第5天)PO给药之后第1天对比于第5天的平均(±SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。在图10A中，方形数据点来自接收如在第1天测得的8mg/kg/天AMXT 1501二癸酸盐的第1组动物，而三角形数据点来自接收相同的每日剂量但是如在第5天测得的相同动物。在图10B中，方形数据点来自接收如在第1天测得的16mg/kg/天AMXT 1501二癸酸盐的第2组动物，而三角形数据点来自接收相同的每日剂量但是如在第5天测得的相同动物。在图10C中，方形数据点来自接收如在第1天测得的32mg/kg/天AMXT 1501二癸酸盐的第3组动物，而三角形数据点来自接收相同的每日剂量但是如在第5天测得的相同动物。在图10D中，方形数据点来自接收如在第1天测得的16mg/kg/天AMXT 1501二癸酸盐和DFMO的第4组动物，而三角形数据点来自接收相同的每日剂量但是如在第5天测得的相同动物。
这些数据证明，所测试配制和递送方法提供了在单次给药之后以及在重复给药之后在血浆中持续且一致的AMXT 1501浓度。
实例9
在28天重复给药毒性研究期间对比格犬的AMXT 1501二癸酸盐评估
动物服用片剂每天一次，口服给予8mg/kg/天、16mg/kg/天或32mg/kg/天剂量水平的AMXT 1501二癸酸盐片剂而无DFMO，或者8mg/kg/天或16mg/kg/天AMXT 1501二癸酸盐以及DFMO。计算所有进行AMXT 1501二癸酸盐给药的动物在第一次给药(第1天)和最后一次给药(第28天)的AMXT 1501PK参数。
在所有测试剂量水平下在24小时给药期间保持AMXT 1501暴露。性别对AMXT 1501T最大值并无明显影响。除了第1天暴露于8mg/kg/天AMXT 1501而无DFMO剂量组之外，在平均C最大值和AUC0-24小时在性别之间一致的情况下，在单次或重复给药之后，雌性的暴露高于雄性。在有或没有DFMO的情况下单次(第1天)给药AMXT 1501二癸酸盐之后，基于平均C最大值和AUC0-24小时的暴露以略不那么与剂量成比例的方式增加。性别、剂量水平或DFMO对AMXT 1501累积并无一致影响。平均ARC最大值值的范围为1.62到3.63并且平均ARAUC值的范围为1.68到3.80。第28天各个动物AMXT 1501t1/2值的范围为8.85小时到69.4小时并且倾向于随增加的剂量而增加。DFMO对单次或重复给药AMXT 1501水平无实质性影响。
图11A和图11B中提供了来自这些实验的数据，图11A和图11B示出了对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天，图11A)或重复口服给药(第28天，图11B)之后的平均(SD)AMXT1501血浆浓度(ng/mL)以及与不给予DFMO的情形的AMXT 1501剂量水平比较(雄性和雌性组合)。图12A、图12B、图12C、图12D、图12E和图12F中也提供了数据，所述附图示出了在对雄性和雌性比格犬进行单次(第1天)或重复口服给药(第28天)之后雄性对比于雌性的平均(SD)AMXT 1501血浆浓度(ng/mL)。图12A示出了第2组在第1天的数据(低剂量，8mg/kg/天)。图12B示出了第3组在第1天的数据(中剂量，16mg/kg/天)。图12C示出了第4组在第1天的数据(高剂量，32mg/kg/天)。图12D示出了第2组在第28天的数据(低剂量，8mg/kg/天)。图12E示出了第3组在第28天的数据(中剂量，16mg/kg/天)。图12F示出了根据如本文所描述的研究第4组在第28天的数据(高剂量，32mg/kg/天)。
Figure BDA0001828722940000641
Figure BDA0001828722940000651
Figure BDA0001828722940000661
图13A、图13B、图13C和图13D示出了向比格犬口服递送各个剂量水平的肠溶包衣片剂AMXT 1501二癸酸盐。这些附图示出了在第1天和第28天之后在剂量水平8mg/kg/天、16mg/kg/天和32mg/kg/天下AMXT 1501血浆水平的与剂量大致成比例的增加。PK参数C最大值和AUC0-24小时均示出了剂量-比例。这些数据证明，用肠溶包衣片剂中的AMXT 1501二癸酸盐进行药理学给药为此多胺活性药物提供了可预测且可靠的递送方法。
实例10
AMXT 1501二癸酸盐的医药配制
下表22示出了含有AMXT 1501二癸酸盐的肠溶包衣片剂药物的组成物。现代药物通常含有压片配制成分，如用于增加一种或多种所得活性药物的功能和口服递送的这些。下面给出了通常被称为赋形剂的这些常用配制成分的描述和功能。
表22
固体口服剂型组成物
Figure BDA0001828722940000671
在混合以上列出的干燥配制物之后，此粉末配制物装载到适当的压片机中以产生无包衣片剂。对无包衣片剂的样本执行质量控制测试并且评估活性药物含量(测定％)以及含量均匀度(CU)。使用转盘包衣设备来执行用肠溶包衣来包覆片剂(参见实例4)。用作药物的AMXT 1501二癸酸盐用如上文中实例4所描述的OpadryTM羟基丙基甲基纤维素(HPMC，卡乐康)进行包覆。
通常，压缩片剂可以通过在预混呈如粉末或颗粒等自由流动形式的配制成分并与填充剂、黏合剂、惰性稀释剂、润滑赋形剂以及崩解剂一起混合以帮助片剂溶解在所治疗受试者的肠胃系统中之后，用被称为压片机的适当机器压缩来制备。所得压片可以经历额外的肠溶包覆步骤以提供对pH敏感的屏障并且使包覆的片剂能够保持完整，直到到达下部胃肠道的较高pH环境。
片剂药物中的填充剂用于稀释活性剂并且用于实现对正在给予的活性药物的给药的精确控制。常用的普通填充剂或稀释剂包含乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素(MCC)、粉末状纤维素、玉米淀粉、淀粉、预胶凝化淀粉、右旋糖酐、碳酸钙、聚乙二醇和羟基丙基甲基纤维素。
片剂药物中的崩解剂用于现代医药配制物中以帮助来自活性药物的赋形剂溶解在所治疗受试者的肠胃轨道中。常用崩解剂的实例包含羧甲基纤维素钙、聚维酮、交联聚维酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟基丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和褐藻酸钠。
片剂药物中的润滑剂用于帮助包含压片机的研磨设备加工预混的粉末。润滑剂的实例包含硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸和滑石。
片剂药物制剂中的助流剂用于改善粉末流动并且帮助使用包含压片机的各种加工设备进行制造。常用的助流剂包含二氧化硅、滑石、玉米淀粉和疏水性胶态二氧化硅。
尽管在实践和测试本发明时也可以使用与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，胆酸本文中描述了有限数量的示例性方法和材料。
在本文中提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另外明确指明，否则在所述范围的上限与下限之间的达到下限单位十分之一的每一个中间值、以及所述陈述范围内的任何其它陈述值或中间值都涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在所述较小范围内并且也涵盖于本发明内，从属于在陈述范围内的任何具体排除的界限。在陈述范围包含界限中的一者或两者的情况下，排除所包含的那些界限限中的任一者或两者的范围也包含于本发明中。
例如，除非另外指明，否则本文所提供的任何浓度范围、百分比范围、比值范围或整数范围应被理解为包含所列举范围内的任何整数的值并且适当时包含其分数(如整数的十分之一和百分之一)。而且，除非另外指明，否则本文所列举的关于任何物理特征如聚合物亚单元、尺寸或厚度等的任何数字范围应被理解为包含所列举范围内的任何整数。除非另外指明，否则如本文所使用的，术语“约”意指所指范围、值或结构的±20％。
本说明书中所提到和/或本申请数据表中所列出的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物通过引用以其全文结合在此。以下专利文献通过引用以其全文结合在此：美国专利号7662999、7432302,7411002,7388112,7208528、7199267、7160923、6963010、6914079、6872852、6646149、6172261和RE43327和美国专利公开号2011/256161和2006/122279。这种文献可以通过引用结合以用于描述和公开例如公开案中描述的材料和方法，所述材料和方法可以结合当前描述的发明使用。提供上文所讨论的且贯穿本文的公开案仅出于其在本申请的申请日之前的公开内容。不应将本文中的任何内容解释为承认本发明人无权先于借助于先前发明的任何提及的出版物。
总体而言，在以下权利要求书中，所使用的术语不应解释为将权利要求书限制于本说明书和权利要求书所公开的具体实施例，但应解释为包含所有可能的实施例以及这样的权利要求书所有权获得的等效物的全部范围。因此，权利要求书不受本公开限制。

Claims (21)

1.AMXT 1501的二癸酸盐，其中AMXT 1501具有下式：
Figure FDA0003482779140000011
2.根据权利要求1所述的二癸酸盐，所述二癸酸盐具有以下结构：
Figure FDA0003482779140000012
3.根据权利要求1或2所述的二癸酸盐，所述二癸酸盐不与超过5质量百分比的任何其它固体或液体化学制品混合。
4.药物组成物，所述药物组成物包括根据权利要求1至3中任一项所述的二癸酸盐。
5.根据权利要求4所述的药物组成物，所述药物组成物呈固体口服剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组成物，所述固体口服剂型是肠溶包衣的。
7.根据权利要求5或6所述的药物组成物，所述固体口服剂型包含1毫克至1,000毫克的所述二癸酸盐。
8.形成权利要求1至3中任一项所述的二癸酸盐的方法，所述方法包括：
组合AMXT 1501、癸酸和溶剂以提供溶液；以及
从所述溶液中分离固体残渣，
其中所述固体残渣包括根据权利要求1至3中任一项所述的二癸酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂包括水、甲醇或其组合。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中1.8摩尔至2.2摩尔的癸酸与每1.0摩尔的AMXT1501组合。
11.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述固体残渣是通过使用非溶剂从所述溶液沉淀形成的。
12.根据权利要求8或9所述的方法，所述方法进一步包括将所述固体残渣或其一部分配制成固体剂型药物。
13.权利要求1至3中任一项所述的二癸酸盐或权利要求4至7中任一项所述的药物组成物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症是实性肿瘤。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物与二氟甲基鸟氨酸(DFMO)一起使用。
16.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物的用量为每天每kg的受试者0.05mg至100mg的所述二癸酸盐。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物的用量为每天每kg的所述受试者5mg至50mg的所述二癸酸盐。
18.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物每天使用一次或两次。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物的用量为每天每kg的受试者0.05mg至100mg的所述二癸酸盐。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物的用量为每天每kg的所述受试者5mg至50mg的所述二癸酸盐。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述二癸酸盐或药物组成物每天使用一次或两次。
CN201780023734.3A 2016-03-25 2017-03-20 生物可用多胺 Active CN109069594B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662313657P 2016-03-25 2016-03-25
US62/313,657 2016-03-25
PCT/US2017/023250 WO2017165313A1 (en) 2016-03-25 2017-03-20 Bioavailable polyamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109069594A CN109069594A (zh) 2018-12-21
CN109069594B true CN109069594B (zh) 2022-03-08

Family

ID=59899774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780023734.3A Active CN109069594B (zh) 2016-03-25 2017-03-20 生物可用多胺

Country Status (20)

Country Link
US (3) US10632145B2 (zh)
EP (2) EP3785706B1 (zh)
JP (1) JP6949098B2 (zh)
KR (1) KR102454783B1 (zh)
CN (1) CN109069594B (zh)
AU (1) AU2017236905B2 (zh)
CA (1) CA3015849A1 (zh)
CY (1) CY1123636T1 (zh)
DK (2) DK3785706T3 (zh)
EA (1) EA037149B1 (zh)
ES (2) ES2836289T3 (zh)
HR (1) HRP20201844T1 (zh)
HU (1) HUE052620T2 (zh)
IL (1) IL261512A (zh)
LT (1) LT3432914T (zh)
MX (1) MX2018010768A (zh)
PL (1) PL3432914T3 (zh)
PT (1) PT3432914T (zh)
SI (1) SI3432914T1 (zh)
WO (1) WO2017165313A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3432914T1 (sl) 2016-03-25 2021-01-29 Aminex Therapeutics, Inc. Biorazpoložljivi poliamini
WO2022072586A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Aminex Therapeutics, Inc. Combination drug substance of polyamine transport inhibitor and dfmo
US20230321012A1 (en) * 2021-12-01 2023-10-12 Aminex Therapeutics, Inc. Methods To Treat Cancer With AMXT 1501 and DFMO

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3517M (fr) * 1962-12-07 1965-09-06 Hoffmann La Roche Médicament a base de compositions vitaminées.
US4309442A (en) 1977-07-11 1982-01-05 Merrell Toraude Et Compagnie Method for controlling fertility in mammals
US4590288A (en) 1983-06-29 1986-05-20 Exxon Research And Engineering Co. Bi- or polymetallic coordination complex
HU200093B (en) 1983-12-20 1990-04-28 Adam Kovacs Process for production of medical compositions against tumour
EP0187332B1 (en) 1985-01-10 1989-02-01 Molecular Diagnostics, Inc. Photochemical method of labelling nucleic acids for detection in hybridization assays
US4818770A (en) 1986-10-22 1989-04-04 Boyce Thompson Institute For Plant Research Prevention of a plant disease by specific inhibition of fungal polyamine biosynthesis
US5342945A (en) 1986-12-02 1994-08-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives
US4774339A (en) 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
JP3072108B2 (ja) 1988-12-09 2000-07-31 ダイセル化学工業株式会社 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤
EP0597830A1 (en) 1989-07-03 1994-05-25 New York University Nyu Medical Center Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
US5433896A (en) 1994-05-20 1995-07-18 Molecular Probes, Inc. Dibenzopyrrometheneboron difluoride dyes
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
US5561136A (en) 1990-12-13 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N'-bis[ethylamino)propyl]-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5312928A (en) 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification
US5187288A (en) 1991-05-22 1993-02-16 Molecular Probes, Inc. Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis
US6743419B1 (en) 1992-12-22 2004-06-01 The Gillette Company Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds
US5648394A (en) 1993-05-27 1997-07-15 Boxall; Brian Alfred Topical composition for inhibiting hair growth
US5541230A (en) 1993-11-05 1996-07-30 Us Health Therapeutic polyamines
DE69434889D1 (de) 1994-02-08 2007-01-11 Nps Pharma Inc An einer neuen Stelle von Rezeptorabhängigen Kalziumkanälen wirkende Verbindungen zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen
AU690195B2 (en) 1995-01-25 1998-04-23 Sealed Air Corporation Inflatable cushion and method of making same
US5583239A (en) 1995-05-30 1996-12-10 Lehigh University Antimicrobial sterol conjugates
JPH09235271A (ja) 1996-02-29 1997-09-09 Suntory Ltd ポリアミン誘導体
ATE239443T1 (de) 1996-03-14 2003-05-15 Schering Plough Healthcare Präparat und verfahren zur künstlichen hautbräunung
US6646149B1 (en) 1997-07-15 2003-11-11 Nicolaas M. J. Vermeulin Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents
US6172261B1 (en) 1997-07-15 2001-01-09 Oridigm Corporation Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents
US7208528B1 (en) 1997-07-15 2007-04-24 Mediquest Therapeutics, Inc. Polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents
CA2304557C (en) 1998-04-21 2008-12-30 Universite Laval Polyamine transport inhibitors
WO2000034226A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Universite Laval Polyamine transport inhibitors
ATE308515T1 (de) 1999-02-05 2005-11-15 Oridigm Corp Antizymmodulatoren sowie deren verwendung
CA2318004A1 (en) 1999-09-15 2001-03-15 Oridigm Corporation Novel polyamine analogues as therapeutic and diagnostic agents
US6235737B1 (en) 2000-01-25 2001-05-22 Peter Styczynski Reduction of hair growth
RU2002128917A (ru) 2000-03-24 2004-03-10 Медиквест Терапевтикс, Инк. (Us) Полиаминные аналоги в качестве цитотоксических агентов
USRE43327E1 (en) 2001-01-08 2012-04-24 Aminex Therapeutics, Inc. Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use
US7432302B2 (en) 2001-01-08 2008-10-07 Mediquest Therapeutics, Inc. Composition containing polyamine transport inhibitor and use thereof
WO2002053519A2 (en) 2001-01-08 2002-07-11 Mediquest Therapeutics, Inc. Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use
US6914079B2 (en) 2002-09-23 2005-07-05 Mediquest Therapeutics, Inc. Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting
US7144920B2 (en) 2002-09-23 2006-12-05 Mediquest Therapeutics, Inc. Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting
US6919483B2 (en) 2003-05-23 2005-07-19 Mediquest Therapeutics, Inc. Immunomodulation with novel pharmaceutical compositions
CA2587344A1 (en) 2004-11-12 2007-01-04 Mediquest Therapeutics, Inc. Hydrophobic polyamine amides as potent lipopolysaccharide sequestrants
US7199267B1 (en) 2005-10-21 2007-04-03 Mediquest Therapeutics, Inc. Recognition of oligiosaccaride molecular targets by polycationic small molecule inhibitors and treatment of immunological disorders and infectious diseases
US7411002B2 (en) 2006-06-07 2008-08-12 The University Of Kansas Polycationic sulfonamides and use thereof
US20110027172A1 (en) * 2007-12-10 2011-02-03 Zhuang Wang Drug delivery system for pharmaceuticals and radiation
US8366600B2 (en) * 2008-06-19 2013-02-05 Nupathe Inc. Polyamine enhanced formulations for triptan compound iontophoresis
DE102009000505A1 (de) * 2009-01-30 2010-08-05 Evonik Goldschmidt Gmbh Zusammensetzungen enthaltend Reaktionsprodukte aus Alkylamidoaminen, Alkylaminoimidazolinen und freiem Amin sowie deren Verwendung
NZ715686A (en) 2009-07-16 2017-08-25 Pathologica Llc Pharmaceutical for oral delivery comprising mgbg and methods of treating disease
US20110256161A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-20 Aminex Therapeutics Inc. Methods for enhancing immune response
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
US9439433B2 (en) * 2013-05-22 2016-09-13 Curza Global, Llc Compositions and methods comprising a biocidal polyamine
SI3432914T1 (sl) 2016-03-25 2021-01-29 Aminex Therapeutics, Inc. Biorazpoložljivi poliamini

Also Published As

Publication number Publication date
US20230088829A1 (en) 2023-03-23
DK3785706T3 (da) 2023-09-11
LT3432914T (lt) 2020-12-10
EP3432914A1 (en) 2019-01-30
AU2017236905B2 (en) 2024-03-28
EP3432914A4 (en) 2019-11-13
US20190008892A1 (en) 2019-01-10
KR102454783B1 (ko) 2022-10-13
SI3432914T1 (sl) 2021-01-29
EP3785706B1 (en) 2023-06-07
ES2955255T3 (es) 2023-11-29
US10632145B2 (en) 2020-04-28
EP3432914B1 (en) 2020-09-23
CN109069594A (zh) 2018-12-21
IL261512A (en) 2018-10-31
CA3015849A1 (en) 2017-09-28
PL3432914T3 (pl) 2021-03-08
AU2017236905A1 (en) 2018-09-06
HRP20201844T1 (hr) 2021-04-02
ES2836289T3 (es) 2021-06-24
KR20180123133A (ko) 2018-11-14
HUE052620T2 (hu) 2021-05-28
US11395834B2 (en) 2022-07-26
DK3432914T3 (da) 2020-11-30
CY1123636T1 (el) 2022-03-24
WO2017165313A1 (en) 2017-09-28
PT3432914T (pt) 2020-12-24
US20200352983A1 (en) 2020-11-12
EP3785706A1 (en) 2021-03-03
EA037149B1 (ru) 2021-02-11
JP6949098B2 (ja) 2021-10-13
EA201892175A1 (ru) 2019-02-28
MX2018010768A (es) 2018-11-29
JP2019513153A (ja) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230088829A1 (en) Bioavailable polyamines
EP3165220B1 (en) Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
TW201040179A (en) Compositions and uses therof
US8138145B2 (en) Hybrid oligomers, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
KR20070074549A (ko) 5,5-디페닐 바르비투르산의 생체이용률 향상 및 뇌 전달강화용 조성물 및 방법
US20030114391A1 (en) Carbinoxamine tannate
US11865095B2 (en) Combination drug substance of polyamine transport inhibitor and DFMO
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
US20150010627A1 (en) New pharmaceutical compositions of flurbiprofen and glucosamin
JP2020536092A (ja) 細菌感染症の治療方法
US20160264523A1 (en) Conjugate comprising folic acid and indole-3-carbinol for medical use
CN115252620A (zh) 一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用
WO2003045359A2 (en) Combination of cimetidine and cysteine derivatives for treating cancer
WO2010099150A1 (en) Pharmaceutical tablet and process

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant