TW200306175A - Dihydroxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making - Google Patents

Dihydroxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making Download PDF

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Description

200306175 玖、發明說明 (發明說明應牧明·.發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圓式簡單說明） 【韻^明戶斤屬之^技^ 々員】 發明領域 本發明係有關二羥基己酸衍生物及其中間產物，與製 5 造此等化合物之方法。 L· ^tr 背景 二羥基己酸衍生物係ΜΙΡ-1α(其係結合至於炎症性及 免疫調節細胞（較佳係白血球及淋巴球）上發現之受體）之有 10效之及選擇性抑制劑。CCR1受體有時亦稱為CC_CKR1受 體。此等化合物亦抑制誘發ΤΗΡ-1細胞及人類白血球之化 學趨向性之ΜΙΡ-1α(及顯示與CCR1交互作用之相關趨化 因子（例如，RANTES及MCP-3)，且可能用於治療或預防 自體免疫疾病（諸如，類風濕性關節炎、〗型糖尿病（新初起 15 )、炎症性腸疾病、視神經炎、多發硬化癥、風濕性多肌痛 、葡萄膜炎及血管炎）、急性及慢性炎症性徵狀（諸如，骨 性關節炎、成人呼吸道窘迫症侯群、嬰兒呼吸道窘迫症侯 群、缺血再灌注損傷，及腎小球腎炎）、過敏性症狀（諸如 ’氣喘及異位性皮膚炎）、與炎症有關之感染（諸如，病素 2〇 性电义（包含流行性感冒及肝炎）及格林-巴里）、組織移植排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥狀硬化、 動脈再狹窄、HIV感染（共受體使用），及肉芽腫病（包含結 節病及肺結核）。 一每基己酸衍生物係描述於相互關連之美國專利申靖 200306175 玖、發明說明 案序號09/380,269號案（1998 〇9/403,218 號案（1999 年 1 月 18 W098/38167 及 W099/40061 案， 年2月5曰申請）及 日申請；A PCT公告編號 共同讓渡給本發明受讓人 5 ，且所有在此被全部併入以供所有目的參考之用。 L發明内容】 發明概要 如此間所實施及廣泛描述，本發明於一 製造化學式（IIIal-Ι)之化合物之方法 方面係有關於 r2
10 其中： R2 係苯基-(CH2)m-，萘基_(CH2)m-，（C3-C1G)環烷基-(CH2)m- ’（CVQ)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基 _(CH2)m-，萘基 _(CH2)m·，（C3-C10)環燒基 _(CH2)m-或 (CVC9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（CVCi())環烷基 15 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基_(Cr C6)烷基，（CVC6)烷氧基，（CrC6)烷氧基（CrC6)烷基，1^0-(CM))-，（CrC6)烧基_0，（00)-，HO_(C=〇HCrC6)烧基， (C】-C6)烧基-〇-(c=0)-(Ci_C6)院基 ’（Ci-CJ烧基-(C=0)-0-20 ，（CrQ)烷基-(O0)-0-(C「C6)烷基，H(0=c)-，H(0=C)- (CVC6)烷基，（c「C6)烷基（o=c)-，（c「c6)烷基（o=c)-(cr 200306175 玖、發明說明 c6)烷基，no2，胺基，（CVC6)烷基胺基，[(Cl-C6)烷基]2胺 基，胺基（c「c6)烷基，（crc6)烷基胺基（cvc6)烷基，[(cr c6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(C=0)-，（C「C6)烷基-NH-(〇〇)-，[(crc6)烷基]2n-(oo)-，H2N(C=〇)- (Crc6)烷基 5 ’（CrCd 烧基-HN(C=0)-(C「C6)烧基，[(CrC6)烧基] (C=0)-(CrC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烷基(OO)-NH ，（C「c6)烷基（〇0)-[NH](CrC6)烷基，（CVC6)烷基（C=0)-[N(CVC6)烧基](Cl-C6)烧基，（crc6)院基-S·，（Ci.c6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-S02-NH-，H2N-10 S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（cvc6)烷基 HN-S02-(CVC6) 烷基，[(CVQ)烷基]2n-so2-(cvc6)烷基，cf3so3-，（CVC6) 烧基-SO3-，笨基，苯氧基，苯甲基氧基，（C3-C1G)環烷基 ’（Q-C9)雜環烷基，及（C2_C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代；且 15 m 係 0, 1，2, 3 或 4 其中’此方法包含使化學式（IVal-1)之化合物
其中，P係保護基，與磷酸反應。 200306175 玫、發明說明 於此間所述之方法及化合物中，除其它指示外，變數 需具有相同定義。 本發明之第二方面得右關 面知有關於製造化學式（IIal-Ι)之化咳 物之方法 5
NH ΟΛ R
其中
Ri係（CyC：9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫’鹵素’氰基，（C「C6)烷基，羥基，羥基-(Q-Q)烧 基’（Crc6)烷氧基，（CrCJ烷氧基（CVC6)烷基，HO-10 (〇0)-，（CVC6)烷基-〇-(〇0)-，Η0-(00)-(〇ν(：6)烷基， (CrC6)烷基-0-(C=〇HCrC6)烷基，（CVC6)烷基-(c=o)-o-，（CrC6)烧基-(00)-0-((^-(:6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)-(C】-C6)烷基，（CrC6)烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（〇=C)-(CV c6)烷基，N〇2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(CVC6)烷基]2胺 15 基，胺基（CrC6)烷基，（CrC6)烷基胺基（C「c6)烷基，[(Cr c6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(C=0)-，（CrC6)烷基-NH-(〇0)-，[(CrC6)烷基]2Ν-(Ο0)-，Η2Ν(00)-((ν〇：6)烷基 ，（CVQ)烷基-HN(C=〇HC「C6)烷基 ’ [(C「C6)烷基]2Ν-(C=〇)-(CrC6)烷基，H(0=C)-NH-，（C「C6)烧基（ΟΟ)-ΝΗ 20 ，（CrC6)烧基（C=〇HNH](C「C6)烷基，（CrC6)烷基（C:0)- [N(CrC6)烧基](C「C6)院基，（CrC6)烧基-S-，（C「C6)烷基- 200306175 玖、發明說明 (S=0)-，（(VCJ 烷基-S02-，（c「c6)烷基-so2-nh-，h2n-S02-，H2N-S02-(CVC6);^ 基，（c「c6)烷基 HN-S02-(CrC6) 烷基，[(C】-C6)烷基]2N-S02-(CrC6)烷基，CF3S03-，（crc6) 烷基-S03-，苯基，（c3-C1G)環烷基，（C2-C9)雜環烷基，及 5 (q-C9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-(CH2)m-，（CrQ)烷基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C1G)環烧基-(CHJnr 或 (C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（c3-Cl。)環烷基 10 或（C2-C9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVQ)烷基，羥基，羥基-(Cr C6)烷基，（C「C6)烷氧基，（C「C6)烷氧基（C「C6)烷基，HO-(〇〇)-，（C^-Cd烧基-o-(c=o)-，ho-(c=〇hc】-c6)烧基， (Ci-C6)烧基烧基，（C^-C^)烧基-(C=0)-0_ 15 ，（CVC6)烷基-(OCO-CHCVQ)烷基，H(0=c)-，H(0=C)- (CrC6)烷基，（C】-C6)烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（〇=C)-(CV c6)烷基，no2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（c「c6)烷基，（crc6)烷基胺基（c「c6)烷基，[(cr c6)烷基]2 胺基（C「C6)烷基，H2N-(O0)-，（CVQ)烷基-NH-20 (C=0)- 5 [(C]-C6) ^ ]2N-(C=0)- 5 H2N(C=:0)-(C1-C6) ^ ，（Crc6)烷基 _HN(O0HCrC6)烷基，[(crc6)烷基]2n_ (C=〇HCrC6)烷基，H(0=C)-NH-，（CrC6)烷基（〇0)-NH ，（CrC6)烷基（O0)-[NH](CrC6)烷基，（CrCJ 烷基（〇0)-[n(c「c6)烷基](crc6)烷基，（c「c6)烷基各，（c「c6)烷基- 10 200306175 坎、發明說明 (s==0)-，（crc6)烷基-S02-，（CrC6)烷基-SCVNH-，H2N- S〇2- ’ H2N-S02-(CrC6)烷基，（CVC6)烷基 HN-S02-(CVC6) 燒基 ’ [(Ci-C6)烷基]2N-so2-(crc6)烷基，cf3scv，（crc6) 燒基~s〇3-，苯基，苯氧基，苯甲基氧基，（c3-c1G)環烷基 ’（C^C9)雜環烷基，及（C2_C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代；且 m 係 〇, 1，2, 3 或 4 其中，此方法包含 a)使化學SQVaM)之化合物
其中’ P係保護基，與磷酸反應形成化學式（IllaU)之化合 物 r2
b)使形成之化學式（IIIal-1)之化合物與具有化學式R〗 15 C〇_X之化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素。 玖、發明說明 本發明之第：r古：〆 人仏 一面係有關於一種製造化學式（Ia-1)之化
其中： 5 R1係（C2-C9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（C1-C6)烷基，羥基，羥基-(CrC6)烷 基，（C1-C6)烷氧基，烷氧基（C1_CJ烷基，^^· (C-O)-’（c「c6)烧基-〇-(〇〇)-’ H0-(C=0)-(CrC6)烧基， (CVQ)烧基-CK〇0)_(C「C6)烷基，（Ci_c6)烷基-(c=〇) 〇- 10 ’（C1-C6)烷基-(C=0)-0-(CrC6)烷基，H(0=c)-，H(0=C)- (crc6)烧基，（crc6)烧基（〇=〇-，（c「c6)烧基（〇=c)-(cr C6)烧基，N02，胺基，（c「c6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（c「c6)烷基，（crc6)烷基胺基（crc6)烷基，[(c「 c6)烷基]2 胺基（C「C6)烷基，H2N-(O0)-，（CrC6)烷基-NH-15 (〇0)-，[(CrC6)烷基]2N-(C=0)-，Η2Ν(00)-((ν〇：6)烷基 ，（CrQ)烷基-HN(O0)-(CrC6)烷基，[(CVQ)烷基]2Ν-(O0HCrC6)烧基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烧基（〇0)-ΝΗ ，（CrD 烧基嫁基’（Ci-C6)：)：完基（C=0)- 12 200306175 玖、發明說明 [N(Ci_C6)烧基](C】-C6)烧基’（C】-C6)烧基-S-，（C!-C6)烧基· (s=0)-，（CVQ)烷基-S02-，（CVQ)烷基-so2-nh-，h2n-S〇2- ^ H2N-S02-(CrC6)^^ ^ (C^c6)^^ HN-S02-(CrC6) 烷基，[(c「c6)烷基]2n-so2-(c「c6)烷基，cf3so3-，（crc6) 5 烷基-s〇3-，苯基，（c3-c1G)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及 (c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R2 係苯基-(CH2)m- ’ 萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烧基· (CH2)m·，（crc6)烷基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 本基-(CH2)m- ’ 秦基-(CH2)m· ’（C3-C1())環烧基-(CH2)m-或 10 (C2-C9)雜芳基-(CH2)m•基之該苯基，萘基，（c3-Cl〇)環烷基 或（c2-c9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(cr c6)烷基，（CVQ)烷氧基，（CrC6)烷氧基（CrQ)烷基，HO-(〇0)-，（CrC6)院基-0-(00)-，HO^C^OHCrCd炫基， 15 (Ci-CJ烧基 _〇-(C=0)-(Ci-C6)烧基 ’（CrCJ烧基-(C=0)-0-，（:CrCD 烧基-(C=0)-0-(CrC6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)-(CrC6)烷基，（Crc6)烷基（o=c)-，（crc6)烷基（o=c)-(c「 c6)烷基，N02，胺基，（c「c6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（CVQ)烷基，（cvc6)烷基胺基（c「c6)烷基，[(c「 20 c6)烷基]2 胺基（C「c6)烷基，H2N-(O0)-，（Crc6)烷基-NH-(〇〇)-，[(crc6)烷基]2Ν-(Ο0)-，H2N(O0HCrC6)烷基 ，（crc6)烷基 _HN(C二〇HC]-C6)烷基，[(crc6)烷基]2ν· (O0)-(c]-c6)烷基，H(OC)-NH-，（CrC6)烷基（ΟΟ)-ΝΗ ，（CrC6)烷基（〇0)-[NH](CrC6)烷基，（CrC6)烷基（〇0)- 13 200306175 坎、發明說明 [N(Ci_C6)院基](c「C6)烧基，（q-Q)烧基-S-，（C「C6)烧基_ (S-0)-，（C「C6)烷基-so2-，（c「c6)烷基-so2-nh·，h2n-s〇2-，t^N-SOHCVQ)烷基，（c「c6)烷基 HN-S02-(CVC6) 院基，[(CVC6)烷基]e-SCVK-Q)烷基，CF3S03-，（CVC6) 5烷基-s〇3_，苯基，苯氧基，笨曱基氧基，（c3-c1G)環烷基 ’（C^-C：9)雜環烷基，及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代； R4係氫，（crc6)烷基，羥基，（Crc6)烷氧基，羥基 (Ci C6)烧基’（c〗-C6)烧氧基（C=0)- ’（C3-C1())環烧基-
10 (CH2)q·，（C2-C9)雜環烷基-(CH2)q-，（c2-c9)雜芳基-(CH2V ’苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-;其中，該（C2-C9)雜環烷基 ’（C^C：9)雜芳基，苯基及萘基可選擇性地以一或二個選自 氫，鹵素，氰基，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(crC6)烷基， (Ci_C6)烧氧基，烧氧基（CrC^)院基，H0-(C=0)-， 15 (C1_C6)烷基-〇-(〇〇)-，HCKOOHCVQ)烷基，（c「c6)烷 基-o-(oo)-(crc6)烷基，（CVC6)烷基-(C=0)-0-，（crc6) 烷基-(OCO-CHCVQ)烷基，H(0=c)-，H(0=C)-(CrC6)烷 基，（CrC6)烷基（0=c)-，（CrC6)烷基（〇C)-(CrC6)烷基， N〇2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺基，胺基 20 (C「c6)烧基，（CrC6)烧基胺基（C「C6)^基，[(CrC6)烧基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(O0)-，（c「c6)烷基-NH-(C=0)-， [(CVC6)烷基]2N-(〇0)-，H2N(C=0)-(CrC6)烷基，（CVC6) 烧基烧基，[(CVQ)烧基]2Ν-(00)-(〇ν C6)烷基，H(OC)_NH_，（CVC6)烷基（〇0)-ΝΗ，（C「C6)烷 14 200306175 玖、發明說明 基（C=〇)-[NH](CVC6)烷基，（c「c6)烷基（〇〇ΗΝ((ν(：6：^ 基](CVQ)烧基，（cvD 院基-S- ’（c〗-C6)燒基-(s=〇)-， (C「C6)烧基-S02-，（CVC6)烧基-S02-NH-，H2N-S02-，η2ν· s〇2-(crc6)烧基，（CVC6)烧基 hn-so2-(c「c6)烧基，[(c「 5 c6)烷基]2N-S02-(Ci-C6)烷基，CF3so3-，（crc6)烷基-S〇3- ’苯基，（C3-C1())環烧基’（C2-C9)雜環烧基，及（c2_c9)雜芳 基所組成族群之取代基取代； R5係氫，（crc6)烷基或胺基；或 R4及R5與其等所附接之氮原子一起形成（C2-C9)雜環烷 10 基，其選擇性地以一或二個選自氫，鹵素，氰基，（crC6) 烷基，羥基，羥基-(crc6)烷基，（crc6)烷氧基，（Crc6)烷 氧基（Ci-C^)烧基 ’ H0-(C=0)- ’（CVC6)烧基-0-(C=0)-， hckoomcvc^)烧基，（crc6)烧基-〇-(〇ο)-((ν<^6)烧基 ，（q-CJ 烷基-(C=0)-0-，（CVC6)烷基-(C=0)-0-(CrC6)烷 15 基，H(0=c)-，H(0=C)-(CrC6)烷基，（CrC6)烷基(0=0-， (Crc6)烷基（0=C)-(CrC6)烷基，N02，胺基，（crc6)烷基 胺基，[(crc6)烷基]2胺基，胺基（crc6)烷基，（crc6)烷基 胺基（c「c6)烷基，[(crc6)烷基]2胺基（crc6)烷基，h2n-(c=0)-，（crc6)烧基-NH-(C=0)-，[(CrC6)烧基]2N-(C=0)-20 ，H2N(C=0)-(CVC6)烷基，（CVQ)烷基-HN(C=〇HC「C6)烷 基，[(q-CJ烧基]21^(00)-((^-(:6)烧基，H(〇=C)-NH_， (CrC6)烷基（OO)-NH，（CrC6)烷基（O0)-[NH](CrC6)烷基 ’（C「c6)烷基（〇0)-[N(C「C6)烷基](c「c6)烷基，（c「c6)烷 基-S- ’（CrCd烧基-(8=0)- ’（CrCd烧基-S〇2- ’（Ci-CJ烧 15 200306175 玖、發明說明 基'S〇2-NH-，H2N-S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（Ci-c6)烧 基 HN-S(V(Cl-C6)烷基，[(Cl-c6)烷基]2N-SCV(CVC6)烷基 ，cf3s〇3— (Cl-c6)烷基-S〇3-，苯基，（CVCi。）環烷基， (CrC9)雜環烷基，及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基取 5 代； m 係 0, 1，2, 3 或 4 ;且 q 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 其中’此方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物
其中P保護基，與磷酸反應形成化學式（IIIal-1)之化合物 r2
b)使形成之化學式（Ilia卜1)之化合物與具化學式 CO-X之化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，以形成化學 16 200306175 玫、發明說明 式（IIal-Ι)之化合物
c)使形成之化學式（IIal-Ι)之化合物與具化學式 NHR4R5之胺反應。 於第四方面，本發明係有關於製造化學式GVCd)之化 合物之方法
其中： R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-10 (CH2)nT ’（CVC6)烷基或（c2-c9)雜芳基 _(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m…萘基-(CH2)m-，環烧基 _(CH2)m-或 (q-C9)雜芳基_(CH丄r基之該苯基，萘基，（(：^一環烷基 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基-(Cr 15 C6)烧基，（CrC6)烧氧基，（C「C6)；J^ 氧基（C「C6)烧基，HO- 17 200306175 玖、發明說明 (c=o)·，（c「c6)烷基-〇-(C=〇)- ’ HO-(C二o)-(crc6)烧基’ (CVC6)烷基-0-(C=0)-(CrC6)烷基 ’（C「C6)烷基-(00)-0-，（CVQ)烷基-(C=0)-〇-(CrC6)烷基，H(0=C)- ’ H(0=C)-(CrQ)炫* 基，（CrC6):^ 基（〇=C)-，（(VC6)烧基（0=C)-(Cr 5 C6)烧基，N〇2 ’胺基’（Ci_C6)烧基胺基’ [(CVC^)烧基]2胺 基，胺基（c「c6)烷基，（Crc6)烷基胺基（crc6)烷基，[(c「 C6)烧基]2 胺基（C「C6)烧基 ’ H2N-(C=0)- ’（CVC6)烧基-NH-(〇〇)-，[(CrC6)烧基]2Ν-(Ο0)-，H2N(C=〇HCrC6)烧基 ，（cvc6)烷基-HNCOOHCVQ)烷基，[(CrC6)烷基]πιο (OOHCVQ)烷基，H(0=C)-NH-，（CrC6)烷基（ΟΟ)-ΝΗ ，（CVC6)烷基（OOHNHKCVQ)烷基，（CrC6)烷基（C=0)-[N(CVC6)烷基](c「c6)烷基，（CVQ)烷基-S-，（(VC6)烷基-(s=o)-，（CVC6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-so2-nh-，h2n-S02- ’ I^N-SCVCCVQ)烷基，（(VQ)烷基 HN-S02-(CrC6) 15 烷基，[(CVC6)烷基]2N-so2-(cvc6)烷基，cf3so3·，（crc6) 烧基-SO3-，苯基，苯氧基，苯甲基氧基，（C3-Ci())環烷基 ’（C^C9)雜環烷基，及（c2_c9)雜芳基所組成族群之取代基 取代； R9係苯基，萘基，（C3-C1G)環烷基，（crc6)烷基或（c2- 20 Q)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（CVC10)環烷基，或 (CfC：9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 4自鹵素，氰基及（CrC6)烷基所組成族群之取代基取代； 且 m 係 〇, 1，2, 3 或 4 ; 18 200306175 玖、發明說明 其中，此方法包含使化學式（IVal-1)之化合物
其中’ P係保護基，與化學式r9_S〇2_〇H之化合物反應。 於第五方面，本發明係有關一種製造化學式（IIIa2-l) 5 之化合物之方法
〇Π32·1) 其中：
Ri係（C2-C9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（crc6)烷基，羥基，羥基-(CrC6：^ 10 基，（C1-C6)烷氧基，（CrC6)烷氧基（CrC6)烷基，HO-(c=0)-，（crc6)烧基-〇-(〇=〇)-，HO-(C=〇HC】-C6)烧基， (Crc6)烷基-〇-(〇o)-(c「c6)烷基，（c「c6)烷基-(〇〇)-〇-，（CrCJ 烧基-(〇〇）-O(crc6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)-(c】-c6)烷基，（CrC6)烷基（0=C)-，（CrC6)烷基（0=(：)-(<：】- 19 200306175 玖、發明說明 c6)烷基，no2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（c「c6)烷基，（crc6)烷基胺基（c「c6)烷基，[(cr C6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(O0)-，（CVC6)烷基-NH-(〇0)-，[(CrC6)烷基 LN-(OO)-，H2N(O0)-(CrC6)烷基 5 ，（Crc6)烷基-HN(O0)-(CVC6)烷基，[(CVC6)烷基]2n- (C=〇HCrC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烷基（〇0)-NH ，（CVC6)烷基（C=0)-[NH](CVC6)烷基，（cvc6)烷基（〇〇)-[N(cvc6)烷基](crc6)烷基，（CVC6)烷基-s-，（c「c6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基 _so2-，（crc6)烷基 _so2-nh·，h2n-10 S02-，He-SOHCVQ)烷基，（CVC6)烷基 hn-so2-(c「c6) 烷基，[(crc6)烷基]2n-so2-(c「c6)烷基，cf3so3-，（crc6) 烷基-S03-，苯基，（C3-C1G)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及 (C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（(VC1G)環烷基-15 (CH2)m-，（Crc6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3_C10)環烧基-(CH2)m4 (CVC9)雜芳基_(CH2)m-基之該苯基，萘基，（c3-Ci〇)環烷基 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基-(Cr 20 C6)烧基，（c「c6)烷氧基，（C「C6)烷氧基（crc6)院基，恥- (c—o)- ’（c「c6)烷基-〇-(〇〇)-，hojooxcvc^)烧基， (CrC6)烧基-〇—(〇0)-(c「c6)烷基，（C「C6)烷基-(〇=〇)4 ，（C】-C6)烧基-(00)-0-((^-(^)烧基，H(0=C)-，H(〇=C)-(CrQ)院基，（CVC6)烧基（0〇，（C「C6)烧基（〇=c)-(C】- 20 200306175 玖、發明說明 c6)烷基，no2，胺基，（CrC6)烷基胺基，[(CrC6)烷基]2胺 基，胺基（crc6)烷基，（CrC6)烷基胺基（crc6)烷基’ [(cr C6)烷基]2 胺基（C「C6)烷基，H2N-(C=0)-，（CVQ)烷基-NH- (〇0)-，[(CVC6)烷基]2Ν-(Ο0)- ’ Η2Ν(Ο0)-(€ν<：6)烷基 5 ，（CVC6)烷基-HN(C=0)-(CrC6)烷基，[(CrC6)烷基]2Ν-
(C^OHCrCJ烧基，Η(0=0)-ΝΗ_，(CrCJ 烧基(C=0>NH ，（q-Q)烷基（〇0)-[NH](CrC6)烷基，（C〗-C6)烷基（〇0)-
[N((VC6)烷基](Cl-C6)烷基，（CVC6)烷基-S-，（C「C6)烷基- (S=0)-，（Cl-c6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-so2-nh-，h2n- 10 S02-，H2N-S〇2-(CrC6)烷基，（CVC6)烷基 HN-S02-(CrC6) 烧基 ’ [(C「C6)烷基]2N-S02-(CrC6)烷基，CF3S03-，（C「C6) 烷基-S〇3·，苯基，苯氧基，苯曱基氧基，（C3_Ci。)環烷基 ’（CrC9)雜環烷基，及（C2_C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代；且 15 m 係 〇, 1，2, 3，或 4
其中，此方法包含 a)使化學式（IVaiq)之化合物
21 200306175 玖、發明說明 其中’ P係保護基，與化學式R9-S02-0H之化合物反應， 其中’ R9係苯基，萘基，（crc10)環烷基，（CrC6)烷基或 (CrC9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（c3-Ci〇)環烷基，或 (CrC9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 5 選自鹵素，氰基及（C「C6)烷基所組成族群之取代基取代， 以形成化學式（IVa2-1)之化合物
b)使形成之化學式Qvaw)之化合物與具有化學式Ri-CO-X之化合物偶合，其中，χ係羥基或鹵素。 於第六方面，本發明係有關製造化學式（HUq)之化合 物之方法
其中：
Ri係（C2_C9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 15選自氫，鹵素，氰基，（C「C6)烧基，羥基，羥基_(CrC^ 22 200306175 玖、發明說明 基，（Ci-CJ院氧基’（CrC6)烧氧基（CrC6)燒基’ HO-(C=〇)-，（CrC6)烧基-〇-(c=o)- ’ H0-(C=0)-(CrC6)院基’ (crc6)烷基-〇-(〇〇)-(CVC6)烷基，（c「c6)烷基-(〇〇)-〇-，（C「C6)烷基-(C=0)-0-(CrC6)烷基，H(0=c)-，H(0=C)-5 (C!-C6)烧基，（CVQ)院基（〇=C)· ’（(VQ)烧基（cxhcv c6)烧基，no2，胺基，（CrQ)烧基胺基’ [(crc6)烧基]2胺 基，胺基（crc6)烷基，（crc6)烷基胺基（crc6)烷基，[(cr C6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基，Η2Ν·(Ο0)_，（CrC6)烷基-NH-(C=0)-，[(C^-CJ 烧基]2N-(C=0)- ’ 烧基 10 ，（cvc6)烷基-hn(c=〇hcvc6)烷基，[(c〗-c6)烷基]2n- (C=〇HCVC6)烷基，H(0=C)-NH-，（CVC6)烷基（OO)-NH ，（CVC6)烷基（OOHNHKCVQ)烷基，（C「C6)烷基（〇0)-[N(CVC6)烷基](CrC6)烷基，（CrQ)烷基-S·，（C「C6)烷基- (s=o)-，（cvc6)烷基-so2-，（c〗-c6)烷基-so2-nh-，h2n-15 S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（(VC6)烷基 HN-SOHCVQ) 烷基，[(CVQ)烷基]2N-S02-((VC6)烷基，CF3so3-，（CVC6) 烧基-SCV，苯基，（C3-C1G)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及 (C2_C9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-20 (CH2)m-，（C^C^)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH^-，其中，該 本基（CH2)m- ’ 秦·基-(CH2)m- ’（C3-C1())银烧基-(CH2)m-或 (c2-c9)雜芳基-(CH2)m_基之該苯基，萘基，（c3_Ci〇)環烷基 或（CfC：9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基_(cv 23 200306175 玖、發明說明 C6)烷基，（CrC6)烷氧基，（crc6)烷氧基（crc6)烷基’ HO-(〇〇)-，（CrC6)烧基_〇-(〇0)-，HO^OOHQ-C^)院基， (CrC6)烷基-0-(C=0)-(CrC6)烷基，（CrC6)烷基-(C=0)-0-，（q-CJ 烧基-(〇0)-0-(CrC6)烧基，H(0=c：l·，H(0=c)-5 (crc6)烷基，（crc6)烷基（〇=c)-，（crc6)烷基（o=c)-(cr c6)烷基，no2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（crc6)烷基，（crc6)烷基胺基（cvc6)烷基，[((V C6)烷基]2 胺基（Crc6)烷基，H2N-(O0)-，（CVQ)烷基-NH-(〇0)-，[(CrC6)烷基]2N-(O0)-，H2N(C=0)-(CrC6)烷基 10 ，（CVC6)烷基-HN(C=0)-(CrC6)烷基，[(crc6)烷基]2N- (^=〇)-((ΐν〇6)烧基，H(0=C)-NH_，（Cj-Q)烧基(C=0)-NH ，（CVC6)烷基（〇〇HNH](CrC6)烷基，（cvc6)烷基（c=0)· [N(C「C6)：)^ 基](CrCJ烧基 ’（CrC6)烧基-S-，（CrC^)烧基· (S=〇)- ’（C^-C^)烧基-S02- ’（C^-C^)坑基-S02-NH-，H2N_ 15 S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（crc6)烷基 hn-so2-(c「c6) 烷基，[(CVC6)烷基]2N-S02-(CrC6)烷基，cf3so3-，（Cl_c6) 烷基-s〇3_，苯基，苯氧基，苯甲基氧基，（c3-Cig)環燒基 ’（C2-C9)雜環烷基，及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代；且 20 m 係 〇, 1，2, 3，或 4 其中，此方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物 24 200306175 玖、發明說明
其中，P係保護基，與化學式r9-so2-oh之化合物反應， 其中，R9係苯基，萘基，（C3-C10)環烷基，（CVC6)烷基或 (c2-c9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（c3-c10)環烷基，或 5 (C2-C9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 選自li素，氰基及（c「c6)烷基所組成族群之取代基取代， 以形成化學式（IVa2-1)之化合物
II N> 丨-δ-( ΝΗ3+ 一 〇- (IVa2-l) b)使形成之化合物（IVa2-l)與具有化學式RrCO-X之化 10 合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，形成化學式（IIIa2-l)之 化合物 25 200306175 玖、發明說明
(ma2-l) c)使形成之化合物（IIIa2-l)與三氟乙酸反應。 於第七方面，本發明亦係有關於製造化學式（Ia-1)之化 合物之方法
其中： R〗係（(^-0：9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（C「c6)烧基，羥基，羥基_(crc6)烷 基，（CVC6)烷氧基，（(VC6)烷氧基（crc6)烷基，HO-10 (〇〇)-，（cvc6)烷基-0-(0〇)-，H0-(C=0)-(CrC6)烷基， (CrC6)烧基-0-(C=〇HCVC6)烧基，（Ci-CJ 烧基-(〇0)-0-，（CrC6)烧基-(C=0)-0-(CrC6)烧基，H(0=C)-，H(0=C)-(crc6)烧基，（crc6)：^基（oc)-，（CVC6)：^基（〇=c)-(cr c6)烷基，no2，胺基，（C「c6)烷基胺基，[(C「C6)烷基]2胺 15 基，胺基（CrC6)烷基，（C]-C6)烷基胺基（CVQ)烷基，[(C「 26 200306175 玖、發明說明 C6)烷基]2 胺基（C「c6)烷基，Η2Ν-(Ο0)-，（C「c6)烷基-NH-(〇〇)-，[(crc6)烧基]2N-(C=0)-，H2N(C=〇HCrC6)烧基 ，（CVC6)烷基-hn(o〇hc「c6)烷基，[(c「c6)烷基]2n-(OOHCVQ)烷基，H(0=C)-NH-，（CrC6)烷基（OO)-NH 5 ，（C「C6)烷基（0=0)-[ΝΗ](ϋ6)烷基，（C「C6)烷基（〇0)- [N(C「C6)烷基](CVC6)烷基，（C「C6)烷基-S-，（CVC6)烷基· (S=0)-，（CrC6)烷基-S02-，（CrC6)烷基-S02-NH-，H2N-S02-，H2N-S02-((VC6)烷基，（crc6)烷基 hn-so2-(cvc6) 烷基，[(Crc6)烷基]2N-S02-(CrC6)烷基，cf3so3-，（crc6) 10 烷基-so3-，苯基，（C3-C1G)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及 (c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C10)環烷基-(CH2)m-，（CVC6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m•，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-(CH2)m1 15 (C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（C3-C1G)環烷基 或（c2-c9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基-(cr c6)烷基，（CVC6)烷氧基，（CrC6)烷氧基（(VQ)烷基，H0-(〇0)-，（crc6)烧基 _0-(00)-，HO^OOHCrCJ 烧基， 20 (C1-C6)烷基 _〇-(〇0)-(c「c6)烷基，（CVC6)烷基-(C=0)-0- ’（CrC6)烷基-(〇0)-0-(CVC6)烷基，H(0=c)…H(0=C)-(Crc6)烷基，（Cl-C6)烷基（0=c)-，（CVC6)烷基（o=c)-(c「
c6)烷基，N02，胺基，（C「c6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基’胺基（crc6)烷基，（crc6)烷基胺基（cvc6)烷基，[(CV 27 200306175 玖、發明說明 C6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基 ’ H2N-(C=0)- ’（C「C6)烷基-NH-(〇0)-，[(CrC6)烷基]2N-(O0)-，H2N(C=0)-(CrC6)烷基 ，（c「c6)烷基-hn(c=〇hcvc6)烷基，[(CVC6)烷基]2n-(C=0)-(CrC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烷基（Ο〇)-ΝΗ 5 ，（CVC6)烷基（oo)-[NH](cvc6)烷基，（crc6)烷基（〇0)- [N(C「C6)烷基](C「C6)烷基，（C】-C6)烷基-S-，（c「c6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-so2-nh-，h2n-S02-，H2N-S02-(CrC6)烷基，（CVCJ烷基 HN-SOHCrCJ 烷基，[(CVC6)烷基]2N-S02-(CVC6)烷基，CF3S03-，（C「c6) 10 烧基- S03- ’苯基’苯氧基’苯甲基氧基’（C3-C1Q)環烧基 ’（(1!2-〇9)雜壤烧基’及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基 取代； R4係氫，（(VC6)烷基，羥基，（Crc6)烷氧基，羥基 (Ci-CJ烷基，（(VC6)烷氧基（〇〇)-，（CrC1())環烷基-15 (CH2)q-，（C2-C9)雜環烷基-(CH2)q-，（c2-c9)雜芳基-(CH2)q- ’苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-;其中，該（c2-C9)雜環烷基 ’（C2_C9)雜芳基，苯基及萘基可選擇性地以一或二個選自 氫，鹵素，氰基，（CrC6)烷基，羥基，羥基-(crc6)烷基， (Ci-C6)烧氧基 ’（C〗-C6)院氧基（CrC6)烧基，H0-(C=0)-， 20 (c「c6)烷基-〇-(〇〇)-，HCKOOHCVQ)烷基，（CVC6)烷 基-0-(O0)-(CrC6)烧基，（Crc6)烧基-(〇0)-0-，（C「C6) 烧基-(〇0)-0-(C「C6)烷基，H(0=c)-，H(OC)-(CrC6)烷 基，（C「c6)烷基（〇=〇-，（CrC6)烷基（〇=C)-(CrC6)烷基， no2 ’胺基，（C「C6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺基，胺基 28 200306175 玖、發明說明 (Crc6)烧基，（CVC6)：^基胺基（cvc6)烧基，[(CVQ)烧基]2 胺基（C】-C6)烷基，H2N-(C=0)-，（c】-c6)烷基-NH-(C=0)-， [(CrCJ烷基]2N-(00)-，H2N(C=〇)-(CrC6)烷基，（C「C6) 烷基-Hf^OOHCVQ)烷基，[(c「c6)烷基]2n-(o〇hcv 5 C6)烷基，H(0=C)-NH-，（C「C6)烷基（〇〇)-NH，（CrC6)烷 基（c=〇hnh](cvc6)烷基，（c「c6)烷基 基](C〗-C6)烧基 ’（C〗-C6)院基-S-，（C^-Cd 烧基-(S=0)-， (CrC6)烷基-S02-，（CrC6)烷基-SCVNH-，H2N-S02-，H2N-S02-(C「C6)烷基，（CVC6)烷基 HN-SOHCVCJ烷基，[(C「 l〇 C6)烧基]2Ν-802-(〇ν(Ι；6)烧基 ’ CF3S03-，（C〗-C6)院基-S03-，苯基，（C3-C10)環烷基，（C2-C9)雜環烷基，及（c2-C9)雜芳 基所組成族群之取代基取代； r5係氫，（crc6)烷基或胺基；或 R4及R5與其4所附接之氮原子一起形成（C2-C9)雜環炫 15 基，其選擇性地以一或二個選自氫，鹵素，氰基，（crc6) 烷基，羥基，羥基-(crc6)烷基，（crc6)烷氧基，（crc6)烷 氧基（CrC6)烷基，HO-(OO)-，（CVC6)烷基-0-(C=0)-， H0-(C=0)-(CrC6)^^ J (CrC6)^^.〇.(c=〇)-(CrC6)^^ ，（c「c6)烷基-(〇〇)-〇-，（Crc6)烷基-(c=〇)-〇-(CrC6)烷 20 基，H(0〇，H(0=C)-(CrC6)烷基，（C】-C6)烷基（0=C>， (Crc6)烷基（o=c)-(crc6)烷基，N02，胺基，（crc6)烷基 胺基，[(crc6)烷基]2胺基，胺基（c「c6)烷基，（crc6)烷基 胺基（C「C6)烷基，[((VC6)烷基]2胺基（(VQ)烷基，h2n-(〇0)-，（c】-c6)烷基-NH-(OO)-，[(c「c6)烷基]2N-(O0)- 29 200306175 玖、發明說明 ，KNCOOHCVCJ烷基，（C】-C6)烷基-HN(C=〇HC「C6)烷 基，[(C】-C6)烧基]2N-(C=0)-(C]-C6)烧基，H(0=C)-NH_， (CrC6)烷基（〇0)-NH，（CrC6)烷基（〇0)-[NH](CVC6)烷基 ，（CVC6)烷基（C=〇HN(CVC6)烷基](crc6)烷基，（c「c6)烷 5 基-S-，（CVC6)烷基-(SO)-，（crc6)烷基-so2-，（crc6)烷 基-S02-NH_，H2N-S02,，H2N-S02-(CrC6)烷基，（CrC6)烷 基 HN-S02-(C「C6)烷基，[(CVQ)烷基]2N-S02-(CVC6)烷基 ，CF3S03-，（CVC6)烷基-so3-，苯基，（c3-c1G)環烷基， (c2-c9)雜環烷基，及（c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基取 10 代； m 係 0, 1，2, 3 或 4 ;且 q 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 其中，此方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物
其中，P係保護基，與化學式r9-so2-oh之化合物反應， 其中，r9係苯基，萘基，（c3-c10)環烷基，（crc6)烷基或 30 200306175 玖、發明說明 (c2-c9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（crc1())環烷基，或 (c2-c9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 選自鹵素，氰基及（Ci-CD烷基所組成族群之取代基取代， 以形成化學式（IVa2-1)之化合物
b)使形成之化合物（IVa2-l)與具有化學式RrCO-X之化 合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，形成化學式（IIIa2-l)之 化合物
(DIa2-l)
10 c)使形成之化合物（IIIa2-1)與三氟乙酸反應形成化學式 (IIa2-l)之化合物
31 200306175 玖、發明說明 d)使形成之化學式（IIa2-l)之化合物與化學式NHR4R5 之胺反應。 於前述各方面之任一者之一較佳實施例中，化學式 (IVal-Ι)之化合物係藉由使化學式（v」）之化合物
其中P係保護基，與‘鹵基曱基丁烯於鹼存在中反 應而形成。 於第八方面’本發明係有關使以第三丁氧基羰基保護 之化合物去保護之方法，其中，此方法包含使經保護之化 10 合物與碟酸反應。 於第九方面，本發明係有關化學式之化合物：
其中： 係苯基-(CH2)m…萘基-(CH2L，（C3_C1G)環烷基_ 15 ’（C「C6)烷基或（C2-C9)雜芳基 ，其中，該 32 200306175 玖、發明說明 苯基-(CH2)m…萘基-(CH2)m-，（CrC】G)環烧基-((^‘-或 (C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（C3-Ci())環烷基 或（C2-C9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVCd烧基，經基，經基-(Cr 5 C6)烷基，（crc6)烷氧基，（CrC6)烷氧基（CVC6)烷基，HO- (〇0)-，（crc6)烧基_0-(C=0)-，HO-(C=〇HCrC6)烧基， (Ci-C6)烧基- 烧基，（C〗-C6)烧基-(C=0)-0- ，（Crc6)烧基-(C=0)-0-(CrC6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)-(c「c6)烷基，（crc6)烷基（o=c)-，（crc6)烷基（o=c)-(cr 10 C6)烷基，no2，胺基，（CrC6)烷基胺基，[(Crc6)烷基]2胺
基，胺基（(VC6)烷基，（crc6)烷基胺基（c「c6)烷基，[(cr c6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(O0)-，（CrQ)烷基-NH-(〇0)-，[(c「c6)烷基]2N-(C=0)-，H2N(C=0)-(CrC6)烷基 ，（C「C6)烷基-ΗΝ(Ο0)-((ν(：6)烷基，[(C「C6)烷基]2N-15 (C=0)-(CrC6)烷基，H(0=C)-NH-，（C「C6)烷基（C=0)-NH ，（C「C6)烷基（〇0)-[NH](CrC6)烷基，（CrC6)烷基（〇0)-[N(CVC6)烷基](CrC6)烷基，（C「C6)烷基-S-，（C「C6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（CrC6)烷基-S02-NH-，H2N-S02-，H2N-S02-(CrC6)烷基，（CrC6)烷基 HN-S02-(CrC6) 20 烷基，[(C「c6)烷基]2N-S02-(C「C6)烷基，CF3S03-，（CrC6) 烷基-so3-，苯基，苯氧基，苯曱基氧基，（C3-C1G)環烷基 ，（c2-c9)雜環烷基，及（c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基 取代； 係苯基，萘基，（C3-C1G)環烷基，（crc6)烷基或（c2- 33 200306175 玖、發明說明 C9)雜芳基，其中， 滩方丞，其中，該苯基，萘基，〇 (c^-c：9)雜芳基之每一者可選擇性地以一 (C3-C1G)i^ 燒基，或 -，二或三個之個別 k自鹵素氰基及（Ci-C0)院基所組成族群之取代基取代； 且 m 係 〇, 1，2, 3 或 4 ; 及其鹽與酯。 於第十一方面，本發明亦係有關化學式（nia卜”之化合
10 其中： R2 係苯基-(CH2)m-，萘基_(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-(CH2)m- ’（CVC6)烷基或（C2-C9)雜芳基 _(CH2)m-，其中，該 苯基 <CH2l，萘基-(CH2)m-，（C3-CIG)環烧基-(CH2)m•或 (cvc：9)雜芳基_(CH2)nr基之該苯基，萘基，（CyC^環烷基 15 或（C2_C9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基_(cr C6)烧基’（C】-C6)烷氧基，（C「C6)烷氧基（C「C6)烷基，HO-(〇0)-’（C】-C6)烷基-0-(〇0)-，HCKOOHCrQ)烷基， 烷基-〇-(C=〇HCVC6)烷基，（c〗-c6)烷基-(〇0)-0-20 ，（C】-C6)燒基一（〇0)_0_(Ci_C6)烧基，Η(〇=ε)-，H(〇=c)_ (Cl-C6)烧基，（CrC6)烷基（0〇,（crc6)烷基（〇=C)-(C】· 34 200306175 玖、發明說明 c6)烷基，N02，胺基，（crc6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺 基，胺基（CVC6)烷基，（crc6)烷基胺基（crc6)烷基，[(cr c6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(C=0)-，（CrC6)烷基-NH-(〇0)-，[(CVQ)烷基]2N-(O0)-，H2N(C=0)-(CrC6)烷基 5 ，（Ci-Q)烷基-h^oohcvq)烷基，[(CVC6)烷基]2n- (C=〇HCVC6)烷基，H(0=C)-NH-，（CVC6)烷基（OO)-NH ，（cvc6)烷基（〇0)-[NH](CVC6)烷基，（CVC6)烷基（c=o)-[N(c】-c6)烷基](cvc6)烷基，（c「c6)烷基-s-，（c「c6)烷基-(s=0)-，（CVQ)烷基-S02-，（CrQ)烷基-so2-nh-，h2n-10 S〇2-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（cvc6)烷基 hn-so2-(c「c6) 烷基，[(CVC6)烷基]2n-so2-(c「c6)烷基，cf3so3-，（crc6) 烧基-SO3-，苯基，苯氧基，苯甲基氧基，（C3_C1Q)環烷基 ，（C^C：9)雜環烷基，及（c2_c9)雜芳基所組成族群之取代基 取代； 15 m 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 及其鹽與酯。 於本發明此等方面之較佳實施例中，R2係3-氟苯甲基 ’ R】係°査°惡琳及/或化學式（Ia_l)之化合物係嗜。惡琳•魏酸 [4(R)_氨基甲醯“⑻七-氟-苯甲基>2(3)，7-二羥基曱基一 20 辛基]-醯胺。 於進一步較佳實施例，保護基係碳苯甲基氧基，第三 丁氧基幾基’或9-芴基-伸曱氧基羰基，較佳係第三丁氧基 獄基。 IIal-3 於第十二方面，本發明係進一步有關於化學式 35 200306175 玖、發明說明 之化合物
及其鹽與酯。 需瞭解先前之-般描述及其後之詳細描述皆僅係例示 5及解釋性，且非限制如巾請專利範圍所界定之本發明。
C 10C 本發明之詳細說明 本發明可參考下列本發明例示實施例及其間包含之範 例之洋細描述而輕易暸解。 1〇 於本發明之化合物及方法被揭露及描述前，需瞭 發明不限於特殊之製造合成方法，其當然可改變== 解此間所用之術語係僅用以描述特殊實施例，而非用以作 限制。 於本說明書以下之申請專利範圍，數個用辭係被定義 15 具有如下意義： 除非其它表示，於此間所指之烷基及烯基，與此間有 關之其它基之烷基部份（例如，烷氧基），可為線性或分支 ，且其等亦可為環狀（例如，環丙基，環丁基，環戊基，環 36 200306175 玖、發明說明 己基或環庚基），或可為線性或分支且含有環狀部份。此等 烷基及烷氧基可以一，二或三個齒素及/或羥基原子（較佳 係氟原子）取代。 除非其它指示，’’鹵素”包含氟，氣、溴及碘。 5 “(C^Cio)環烷基，’於此間使用時係指含有0至2不飽和 度之環烷基，諸如，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基 ’環己基，環己烯基，1，3-環己二烯，環庚基，環庚烯基 ，雙環[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。 ‘(CVC9)雜環烧基”於此間使用時係指吼洛烧基，四氫 1〇 决喃基’ 一風p夫喃基，四氫σ比喃基，响喃基，嗔处喃基， 丫丙咬基，氧雜環丙烷基，伸甲基二氧基，色烯基，異嗔 唑烷基’ 1，3-噁唑烷-3-基，異噻唑烷基，1,3-噻唑烷-3-基 ，1，2-σ比唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，噻嗎啉基 ，1，2-四氫噻嗪-2-基，1，3-四氫噻嗪-3-基，四氫噻二嗉基 I5 ’嗎σ林基’ 1，2-四氫二嗓-2-基’ 1，3-四氫二σ秦小基，四氫 阿噻平基（azepinyl)，哌嗓基，苯并二氫呲喃基等。熟習此 項技藝者會瞭解該（CrC9)雜環烷基環之連接係經由碳或 SP3雜交之氮雜原子。 “(C2-C9)雜芳基”於此間使用時係指p夫喃基，嗔吩基， 20 °塞唾基，σ比σ坐基，異嗔。坐基，。惡。坐基，異。惡σ坐基，σ比洛基 ’三。坐基，四ϋ坐基，口米嗤基，1，3,5-嚼二嗤基，ι，2,4-σ惡二 ϋ坐基，1，2,3-°惡二嗤基，1，3,5-ρ塞二唾基，ι，2,3-σ塞二ϋ坐基’ 1，2,4-喧二唑基，咐唆基，嘧啶基，咬σ秦基，違嗓基’ 1，2,4-三嗪基，1，2,3-三17秦基，1，3,5-三嗪基，咐唾琳[3,4-b] 37 200306175 玖、發明說明 吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基， 产 6,7·—氣-5H-[1]氮茚 嗔秦基’異嗔萘基，笨并吱喃基 基，吲σ系基，吲嗓基，吲唾基， ’笨并[b]。塞嗯基’ 5,6,7,8-四氫基，笨并〜美，笨 并嗔絲，苯并異心基，苯并基，料咪錢， ，異笨并呋喃基，異吲嘌 異醌基，醌基，酞嗪基， 十惡琳并基’㈣料基，料料基等1習此項技藝 者會瞭解該（CVC9)雜環烧基環之連接係經由碳原子或雜交 氮雜原子之sp3。 ‘‘芳基”於此間使用時係指苯基或萘基。 10 “經保護之胺”及，，經保護之胺基”係指具有—氫原子係 以保護基（P)取代之胺基。任何適當之保護基可用於胺之保 護。適當之保護基包含碳苯甲基氧基’第三丁氧基幾基 (BOC)或9-芴基-伸甲氧基羰基。 “藥學可接受，，係指非生物或其它非所欲之物料，即， 15可與選定之化合物於未造成任何非所欲生物作用或以不利 方式干擾包含此物料之藥學組成物之任何其它組份下投藥 至個人之物料。 “主體”一辭係指個體。較佳地，主體係如靈長類之哺 乳類’較佳係人類。因此，，，主體，，可包含養㈣物、家畜 20 及貫驗室動物。 一般，，，有效#，，或，，有效劑量，，係指用以達成所欲結果（ 徵狀之治療或預防）所需之量。熟習此項技藝者會瞭解功效 及有效畺可因本發明所用之各種不同化合物而改變。熟 習此項技藝者可輕易評估此等化合物之功效。 38 200306175 玖、發明說明 除非其它指示，此間所描述及界定之數值係約略性。 於此等數值内之變化可歸因於設備校正、設備誤差、物料 之純度等因素。另外，雖然可能有改變，但仍獲得相同結 本發明之化合物及方法可用於製造二羥基己酸衍生物 。本發明包含如流程圖1所示之製造化學式（IVal-l)之化合 物之方法。 流程圖1
10 於流程圖1之步驟1，化學式（IVal-l)之化合物可藉由 於驗存在中使4-鹵基-2-甲基-2-丁稀與化學式（v-i)之化合 物反應而形成。例示之驗包含二烷基醯胺鋰，諸如，沁異 丙基-N-環己基醯胺鋰、雙（二甲基甲矽烧基）醯胺裡、二異 丙基醢胺鐘及氫化鉀。適當溶劑包含非質子極性溶劑，諸 15如，醚（諸如，四氫呋喃、直鏈聚醚或二噁烷），苯或曱苯 ，車父t 四鼠咬喃。；述反應係於約_ 7 §至約〇 °C之溫度 進行，較佳係於約-78Ό。於一實施例中，内酯（v])之烷 39 200306175 玖、發明說明 基化反應係藉由於約-78°C約-5(TC之溫度且於四氫呋喃中 使内酉旨（V-1)與雙（三曱基甲矽烷基）醯胺鋰及二甲基烯丙基 溴化物反應而完成。反應時間範圍係數小時，或諸如咪唑 烷酮之添加劑存在，則反應可於數分内完成。 5 化學式（IVal-Ι)之化合物可用以依據流程圖2製造化學 式（Ia-Ι)之化合物： 流程圖2
OH (la-1) h3c/J、ch3 OH 40 200306175 玖、發明說明 於流程圖2之步驟1，化學式（Illai^i化合物係藉由 使化學式（IVaM)之化合物與磷酸反應而形成。較佳地，此 反應係於任何適當溶劑中發生，諸如，非醇溶劑。二較佳 溶劑包含四氫呋喃及二氯甲烷。反應可於任何適當溫度時 5發生，較佳係約_25t：至約120°C，更佳係約15°C至約4〇 C。反應時間係依溫度及批次尺寸、含量等其它因素而定 ’但典型上，反應時間係約2小時至約14小時。 μ程圖之步驟2描述化合物Hial-1與具化學式 co-x之化合物之偶合形成具有化學式（IIaM)之化合物。 10此偶合反應一般係於約-30t至約80°c(較佳係約0。(：至約 25。〇之溫度時進行。此偶合反應可以偶合劑(其係活化酸 官能性）發生。例示之偶合劑包含二環己基碳二醯亞胺/羥 基苯并三唑（DCC/HBT)，N-3-二甲基胺基丙基小，·乙基碳 二醯亞胺（EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基幾基-二氫嗜 15啉作啊），幾基二㈣（cm)及二乙基填基氛化物。偶合 反應係於練溶劑（較佳係„子溶劑，諸如，四氫吹喃， 乙腈，一風甲烧，氯仿，或N，N_二甲基甲酿胺）中進行。 -較佳溶劑係、四氫吱喃。於—實施例中"奎。惡。林酸係於無 水四氫吱°南中與CDI混合，且加熱以提供醯基咪唾。於室 20溫時’化合物则]被添加至醯基μ以形成化合物 IIal-Ι 。 IIal-Ι之化合物與具 式（Ia-Ι)之化合物。於 劑内之無水或於約-1 〇 /瓜程圖2之步驟3包含使化學式 化學式NHR^R5之胺反應以形成化學 一實施例中，胺係氨，其係於有機溶 41 200306175 玖、發明說明 °C至約35°C(較佳係於約30°C)之溫度時添加至極性溶劑之 氫氧化銨水溶液。適當溶劑包含醇，諸如，曱醇，乙醇或 丁醇；醚，諸如，四氫呋喃，直鏈聚醚或二噁烷；或其混 合物，包含水性混合物。較佳地，溶劑係曱醇。於一實施 5 例，化合物IIal-Ι係溶於已以氨氣體飽和之曱醇内。於另 一實施例，於曱醇内之化合物IIal-Ι係於室溫時於四氫呋 喃内以氫氧化銨處理。 流程圖3表示自化學式IVal-Ι之化合物形成化學式 11-1之化合物之另外方法。 10 流程圖3 42 200306175 玖、發明說明
h3c
ch3 於流程圖3之步驟1，化學式（IVal-1)之化合物與化學 43 200306175 玖、發明說明 式R9-S02-0H之化合物反應形成化學式（IVa2-l)之化合物 。任何適當之酸去保護反應可被施行。於一例子中，於室 溫時，於乙酸乙酯内之過量對-曱苯磺酸水合物被引入化合 物IVal-1。適當溶劑包含乙酸乙酯，醇，四氫呋喃及其混 5 合物。反應可於周圍或升高之溫度進行。典型上，反應係 於2與12小時内實質上完成。形成之化合物IVa2-l可被 結晶且與反應混合物分離，且可藉由自熱乙酸乙酯之再結 晶作用進一步純化以移除雜質。 於流程圖3之步驟2，化合物IVa2-l可與具有化學式 10 RrCO-X之化合物偶合，形成化學式（IIIa2-l)之化合物。此 偶合反應一般係於約-30°C至約80°C(較佳係約〇°C至約25 °C)之溫度進行。此偶合反應可以偶合劑（其活化酸官能性） 發生。例示之偶合劑包含二環己基碳二醯亞胺/羥基苯并三 唑（DCC/HBT)，N-3-二曱基胺基丙基-N，-乙基碳二醯亞胺 15 (EDC/HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫。奎啉（EEDQ) ，羰基二咪唑（CDI)/二甲基胺基呲啶（DMAP)及二乙基磷基 氰化物。偶合反應係於惰性溶劑（較佳係非質子溶劑，諸如 ，乙腈，二氯曱烷，氯仿，或N，N-二甲基甲醯胺）中進行 。一較佳溶劑係二氯甲烷。於一實施例中，喳噁琳酸係與 20 二氯曱烷，草醯氯及催化含量之N，N-二甲基曱醯胺混合而 形成酸氯化物錯合物。於約〇°C至約25°C之溫度，化合物 IVa2-l被添加至酸氯化物錯合物，其後添加三乙基胺，形 成化合物IIIa2-l。 流程圖3之步驟3包含使化合物IIIa2-l與三氟乙酸反 44 200306175 玖、發明說明 應製造化學式（IIa2-l)之化合物。於一實施例，與三氟乙酸 之水合作用係於室溫時於二氣甲烷溶液内發生。水合作用 係於室温花費數小時而完成。催化量之硫酸可被添加至反 應/谷液以增加反應速率。 5 流程圖之步驟4包含使化學式IIa2-l之化合物與具有 化予式NHR^R5之胺反應以形成化學式（ia-1)之化合物。於 一實施例中，胺係氨，其係於有機溶劑内之無水或於約-1〇 C至約35°C (較佳係於約30°C )之溫度時添加至極性溶劑之 氫氧化銨水溶液。適當溶劑包含醇，諸如，甲醇，乙醇或 10 丁醇；醚，諸如，四氫呋喃，直鏈聚醚或二噁烷；或其混 合物，包含水性混合物。較佳地，溶劑係曱醇。於一實施 例，化合物IIa2-l係溶於已以氨氣體飽和之曱醇内。於另 κ知例，於甲醇内之化合物IIa2-1係於室溫時於四氫呋 喃内以氫氧化銨處理。 15 再者，本發明有關於自經保護之化合物移除第三丁氧 基幾基保護基(BOC《Boc)，其中，此方法包含使經保護 之化合物與磷酸反應。磷酸係遠比三氟_乙酸(ρΚ& 〇·3)，甲 烷石KMpKa -〇.6) ’甲苯磺酸(pKa 一13)及其它礦物酸更 弱之酸（pKal 2.15)。 20 B〇c去保護反應係特別適於具有非B〇c基之酸敏 性官能性之基材。例如，因其可能之差向異構化之故，碌 酉夂心更適方、具有鄰近幾基之手性中心之光活性化合物。再 者此方法對於氮基（諸如，_級及二級之胺，與口米口坐之氣 )上之BOC基之去保護作用亦有效作用。 45 200306175 玖、發明說明 除非其它指示，上述反應物之每一者之壓力並不重要 。一般，反應係於約1至約3大氣壓（較佳係周圍溫度（約1 大氣壓）)之壓力進行。 化學式IVa2-l及IIIal-1之化合物能能與各種不同之 5 無機及有機之酸形成廣泛各種不同之鹽。本發明鹼化合物 之酸添加鹽係藉由使驗化合物以實質上等量之選擇之礦物 或有機之酸於水性溶劑介質或適當有機溶劑（諸如，甲醇或 乙醇）中處理而製造。小心蒸發溶劑時，所欲之固態鹽被獲 得0 10 用以製造本發明鹼化合物之酸添加鹽之酸係形成非毒 性酸添加鹽，例如，含有藥學可接受陰離子者，諸如，氯 化氫’溴化氫，峨化氫，硝酸鹽，硫酸鹽或重硫酸鹽，磷 酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸 才豕酸鹽，酒石酸鹽或重酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽， 15福馬酸鹽，莆萄糖酸鹽，糖酸鹽，苯曱酸鹽，曱烷磺酸鹽 及雙羥苯酸鹽[即，1，1，_伸甲基-雙（2-羥基_3-苯甲酸）]鹽。 化學式Ia-l之化合物及其藥學可接受鹽（亦後亦統稱為 活性化合物”)係CCR1受體之有效拮抗劑。活性化合物係 用於治療或預防自體免疫疾病（諸如，類風濕性關節炎、工 2〇型糖尿病（新初起）、炎症性腸疾病、視神經炎、多發硬化 薇、風濕性多肌痛、葡萄膜炎及血管炎）、急性及慢性炎症 性徵狀（諸如，骨性關節炎、成人呼吸道窘迫症侯群、嬰兒 呼吸道君迫症侯群、缺血再灌注損傷，及腎小球腎炎）、過 敏性症狀（4如，氣喘及異位性皮膚炎）、與炎症有關之感 46 200306175 玖、發明說明 染（諸如，病素性發炎（包含流行性感冒及肝炎）及格林-巴里 )、組織移植排斥、動脈粥狀硬化、動脈再狹窄、HI v烕染 (共受體使用），及肉芽腫病（包含結節病及肺結核）。 化學式Ia-Ι化合物之活性可依據熟習此項技藝者所知 5 程序評估。用以決定CCR1誘發遷移之普遍接受方法之例 子可於 Coligan，J· E·，Kruisbeek，A.M·，Margulies，D.H·， Shevach，Ε·Μ·，Strober，W.編輯：免疫學現今協定j^uirent Protocols, in Immunology· 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons，NY，1991)。如何決定化合物之用以抑制遷移之活性 10 之一特殊例子係如下所詳述。 化學趨向性評估： 化合物抑制對各種趨化因子之化學趨向性之能力可使 用具有5微米聚碳酸酯過濾器之標準48或96井之Boyden 腔室評估。所有試劑及細胞可於以1毫克/毫升之牛血清球 15 蛋白補充之標準RPMI(BioWhitikker inc.)之組織培養介質 製造。簡述之，MIP-1 a (Peprotech，Inc·，Ρ·0· Box 275, Rocky Hill NJ)或其它測試促效劑被置入Boyden腔室之下 腔室内。然後，聚碳酸酯過濾器被施用且上腔室被固著。 所選促效劑之含量係用以產生此系統之最大化學趨向性量 20 而決定（例如，對ΜΙΡ-1 α，InM應適當）。 然後，藉由標準技術分離之THP-1細胞（ATCC TIB-202)，初級人類單核球，或初級淋巴球可與各種不同濃度 之測試化合物一起以三份添加至上腔室。化合物稀釋可使 用標準血清技術製得，且係於添加至腔室前與細胞混合。 47 200306175 玖、發明說明 於37t時之適當育成期後，（例如，對THP-i細胞係 3.5小時’對初級單核球係9〇分鐘），腔室被移除，上腔室 内之細胞被抽吸，過濾器之上部份被擦拭且遷移之細胞數 依據下列方法決定。 5 對於THP-1細胞，腔室（由Neuroprobe製造之96井變 體）可以離心處理使細胞推離下腔室，且細胞數藉由二乙酸 螢光素染劑之顏色變化而對照標準曲線而量化。 對於初級人類單核球，或淋巴球，過濾器可以Dif
Quik®染劑（American Scientific Products)染色，且遷移細胞 10 數可以顯微術決定。 於化合物存在中遷移之細胞數除以對照組井（無化合物 )内遷移之細胞數。商數係此化合物之抑制％，其後可使用 標準作圖技術對照所用化合物濃度而作圖。然後，5〇%抑 制點使用線性建構技術對所有使用濃度決定。所有數據點 15之線性建構需具有>90%之相關係數（R平方）以被認為係有 效分析。 於化學趨向性分析中，化學式之化合物具有少於 25 // Μ 之 IC5G 值。 本發明組成物可以傳統方式使用一或更多之藥學可接 20受載劑配製。因此，本發明之活性化合物可被配製以供口 ，頰，皮質，非腸道（例如，靜脈，肌肉或皮下）或直腸之 投藥，或以適於藉由吸入或吹氣而投藥之形式配製。本發 明活性化合物亦可被配製成供持續性遞送。二羥基己酸衍 生物之配方物係相互關連之美國專利申請序號 48 200306175 玖、發明說明 6〇/30〇,261; 6G/3GG，256;及⑼/·，·案中例示，所有皆於 2001 年 6 月 22 FI 由 4 ^ u ' 千月22日申睛，且所有皆在此被全部併入以供所 有目的參考之用。 5 、對於口服方式投藥，藥學組成物可採用，例如，錢劑 或谬囊形式，其係藉由傳統方式以藥學可接受之職形劑製 成’諸如’結合劑（例如，預膠化玉米搬粉，聚乙稀基料 烷酮或經基丙基甲基纖維素）；填料（例如，乳糖，微結晶 纖料或磷酸⑹；潤滑劑（例如，硬脂酸鎮，滑石或石夕石） 10 15 20 ’朋放劑（例如’馬鈴薯搬粉或殿粉甘醇酸納广或渴潤劑（ 例如，月桂基硫酸納)。鍵劑可以此項技藝已知之方法塗覆 …民投藥用之液體製品可採用，例如，溶液，糖漿或懸 洋液之形式，或其可以乾燥產物呈現，其於使用前以水或 其它適當载劑構成。此等液體製品可藉由傳統方式以藥學 可接受之添加劑製得，諸如，懸浮劑（例如，山梨糖醇糖浆 ’甲基纖維素或氫化可食用脂）；乳化劑（例如，㈣月旨或 金合歡樹膠）’·非水性載劑（例如，杏仁油，或油質醋或乙 基醇）；及防腐劑（例如，甲基或丙基之對經基苯甲酸醋或 己二婦酸）。 對於以頰投藥，組成物可採用以傳統方式配製之鍵劑 或藥片之形式。 首本發明活性化合物可被配製成藉由注射（包含使用傳統 導管技術）或輸送之供非經腸道投藥。供注射用之配方物可 以單位劑量形式呈現’例如’安瓶或多劑量容器，具有添 加之防腐劑。組成物可採用諸如，於油質或水性載劑内之 49 200306175 玖、發明說明 懸浮液，溶液或乳化液之形式，且可含有諸如供懸浮，安 定及/或分散用之試劑之配m另外，活性組份可採粉末 形式，以供使用前以適當載劑（例如，消毒之無致熱質之水 )重新組成。 5 纟發明活性化合物亦可以配製成直腸式組成物，諸如 ，栓劑或滯留灌腸劑’例如’含有傳統栓劑基質，諸如， 椰子奶油或其它甘油 對於經皮質投藥或藉由吸入而投藥，本發明活性化合 物可以溶液或懸浮液方式自泵喷灑容器方便地遞送，其係 ίο以*由患者壓握或泵取或自力口壓容器或喷霧器以霧化喷方 式，且使用適當推進劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯一氟 甲烷，一氣四氟乙烷，二氧化碳或其它適當氣體。次加壓 式噴霧之情況，劑量單位可藉由提供一用以遞送經計量之 含1之閥而決定。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物之 15溶液或懸浮液。於吸入器或充氣機所用之膠囊及匣（例如， 自明膠製得）可被配製含有本發明化合物及適當粉末基質（ 諸如，乳糖或澱粉）之粉末混合物。 本發明活性化合物之用於以口、非經腸道或頰而投藥 至平均成人以治療如上所述徵狀（例如，類風濕性關節炎） 20之提議劑量係每單位劑量為〇·1至1000毫克之活性組份， 其可以母天，例如，1至4次投藥。 平均成人之用以治療如上所述徵狀（例如，類風濕性關 即炎）之噴霧配方物較佳被安置成使每一經計量之劑量或，， 喷昼之噴霧含有20 vg至1〇〇〇 # g之本發明化合物。投藥 50 200306175 玖、發明說明 可每天數次’例如’ 2，3，4或8次，例如，每天1，2或3 劑量。 活性劑可依據熟習此項技藝者所知方法配製成供持續 性遞送。此等配製之例子係於美國專利第3,538,214; 5 4,060,598; 4，173,626; 3，119,742 及 3,492,397 號案中發現。 本發明化合物亦可用於與其它治療試劑（諸如，免疫抑 制劑，諸如，環孢靈A及FK-506，Cellcept㊣，雷帕徽菌 ，利夫隆醯胺（leiiflonamide))或與典型抗發炎劑（例如，環 氧酶/脂肪氧化酶抑制劑），諸如，替尼達普（tenidap)，阿斯 10匹林，乙醯胺胺基苯，普生（naproxen)及皮囉昔康 (piroxicam)，類固醇，包含潑尼松（prednis〇ne)，硫唑嘌呤 及生物作用劑，諸如，OKT-3，抗lL-2單株抗體（諸如， TAC))結合之治療。 實驗 15 下列範例用以提供熟習此項技藝者有關於此間請求之 化合物，組成物及方法如何為之及評估之完整揭露及描述 ，且係純粹用以例示本發明而非用以限制發明人認為係其 發明之範圍，除非其它指示，百分率係以組份之重量百分 率及組成物之總重量，溫度係以。(^計或於周圍溫度，且壓 20力係於大氣壓或接近大氣壓。商業試劑係於未進一步純化 而使用。下列縮寫於此間被使用： AA係胺基酸 AcOH係乙酸 BOC係第三丁氧基羰基 51 200306175 玖、發明說明 〇〇〇3係重氫三氯曱烷 DMF係N，N-二曱基甲醯胺 EtOAc係乙酸乙酯 HC1係氫氯酸 5 IPE係異丙基醚
LiHMDS係六甲基二矽氨烷鋰 MeOH係曱醇 THF係四氮σ夫喃 g係克 10 L係公升 Μ係莫耳 ml係毫升 mmol係毫莫耳 MHz係兆赫茲 15 N係正常 psi係碎/平方英忖 h係小時 min係分鐘 sec係秒鐘 20 mp係熔點 RT係室溫 Vacuo係直空 〜係約略 HPLC係高壓液相色譜分析術 52 200306175 玖、發明說明 LCMS係液相色譜質譜儀 NMR係核磁共振 TLC係薄層色譜分析術 *注意此間所提供之所有數值係約略值，但需努力確保 5 相關數字之正確性（例如，含量，溫度等）；但是，某些誤 差及偏差需被考量。 範例1 : {2-(3-氣-苯基)_1-[4-(3-甲基·丁 _2·婦基）-5-氧四氮夫喃-2-基卜乙基卜氨基甲酸第三丁基酯（IVal-3): 10 使用前，3-頸圓底燒瓶被乾燥並以氮氣換氣1小時。 於氮氛圍下，於丁1^内之1.0?4之1^11?^03溶液（2.10當量 ，64.9毫升，57.82克）被注至反應燒瓶，且其後被冷卻至-78°C。於50毫升無水THF内之[2-(3-氟-苯基）-1-(5-氧-四 氫-呋喃-2-基）-乙基]-氨基甲酸第三丁基酯（V-3)(10克， 15 30.9毫莫耳）被滴加至LiHMDS溶液，同時使反應溫度保持 低於-65°C。添加後，反應於-65°C至-78°C攪拌30分鐘。 於個別燒瓶内，於50毫升無水THF内之二甲基烯丙 基溴化物（1.2當量，37.1毫莫耳，5.53克，以GC測得 96%純度）及二曱基咪唑烷酮（1.2當量，37.1毫莫耳，4.23 20 克）被預冷至-78°C。於-78°C時，烯醇化物溶液係經由插管 缓慢添加至溴化物溶液，同時使反應溫度維持低於-70°C。 添加後，反應攪拌2分鐘，且藉由等分物之HPLC分析而 測定係完成。 於曱基第三丁基醚（50毫升）内之乙酸（4當量，28.4毫 53 200306175 玖、發明說明 升）被逐漸添加。混合物被緩慢加溫至室溫，且水（100毫升 )被添加。層狀物被分離，且有機層以10%碳酸鈉（100毫升 )清洗一次，然後以水（1 〇〇毫升，2次）清洗。注意：前二清 洗層之分離快速，但最後一次之分離缓慢，且20毫升之飽 5 和鹽水溶液被添加。然後，有機溶液被濃縮成油狀物（可呈 些微水濕潤，但對下一步驟係可以）。 14.1 克之粗製油。NMR 光譜：4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.34(s，9H)，1.56 (s，3H)，1·64 (s，3H)，1.87-1.94 (m，1H)， 2.20-2.26 (m，1H)，2.36-2.42 (m，1H)，2.63-2.71 (m，1H)， 10 2.82-2.88 (m，2H)，3.96 (dt，2H，J=8.4, 8.4 Hz)，4.41 (t，1H， J=6.4Hz)，4.72(d，lH，J=9.6Hz)，4.99-5.00 (m，lH)，6.87-7·〇〇 (m，3H)，7.20-7.26 (m，1H); 13C NMR (CDC13，400 MHz) δ 17.78，25.68，28.08，29.27，29.33，38.73，38·92, 54.32, 78.41，79.91，113.43, 113.64, 115.98, 116.18, 119.42, 15 124.86，124.88，129.92，130.00，135.21，139.70，139.78, 155.79, 161.53, 163.98, 179.38。 範例2 : 製造5-丨1-胺基-2-(3·氟-笨基)-乙基丨-3-(3-羥基二3-甲基-丁某 V 二氫-呋喃-2-酮（IIIal-2): 2〇 含有化合物（IVal-3)之粗製油（13.2克，粗製）以良好攪 拌1與20毫升二氯曱烷及50亳升之85%磷酸攪拌。7小時 後，樣品顯示反應完全。混合物於以水（50毫升）稀釋後冷 卻至0°C，且20%氫氧化鈉添加至pH於7至8.5範圍為止 。乙酸乙S旨被添加（15 0毫升），且層狀物被分離。有機溶液 54 200306175 玖、發明說明 於硫酸鎂乾燥，且於真空下汽提至成油狀物。9.7克（粗製 油）被獲得。此物料未被純化，且直接用於下一步驟。 ]H NMR (CDC13? 400 MHz) (5 7.20-7.36(m? 1H)? 6.85-7.01 (m，3H)，4.36-4.44 (m，1H)，2.58-3.05 (m，4H)，2·25-5 2.40 (m，1H)，1.80-2.04 (m，2H)，1.37-1.64 (m，6H)，1.21 (s， 3H)，1.22 (s，3H); 13C NMR (CDC13, 400 MHz) 5 179.6, 164.1，161.8, 140.6, 130.2, 130.1，124.9, 124.8, 116.1，115.9, 113.7，113.5，80.9，70.5，56.4, 40.8, 39.8, 30.8, 29.5, 29.0, 26.2, 14.1〇 10 範例3 : 製造喳鳴啉-2-羧酸丨2_(3-氟·笨基）-1-丨4-(3-羥某-3-甲基-丁 基)二5-氧-四氫^夫喃-2_基〗-乙基卜醯胺（nal-3): 2-喹噁啉酸（3.05克，1.2當量）及羰基二咪唑（2.72克， 1.15當量）係於氮氣下於無水THF(30毫升）内加熱2小時。 15等分物被取得，且於乙腈内以σ比洛烧快速衍生（HPLC分析 顯示完全之酸形成’按比例’ 2-嗤喔嘻酸先於THF内迴流 ，且於大氣壓時汽提掉一些THF，以確保完全乾燥）。然後 ，混合物被冷卻，且經由插管添加至胺（11]^卜2)(45克，自 範例2之粗製油）溶液[注意：未觀察到放熱]。反應於室溫 20攪拌1小時，且分析顯示未殘留起始物料。反應以水（50 笔升）驟冷。層狀物被分離，且有機相以1〇% NaHC〇3(5() 毫升）清洗一次，且於真空下濃縮產生油狀物。 此油狀物係水濕潤，但直接被用於下一步驟。9.58 (S， 1H), 8.05-8.18 (m，3H)，7.85-7.88 (m，2H)，7.81-7.27 (m， 55 200306175 玖、發明說明 3H)，4.58-4.65 (m，1H)，3.02-3.20 (m，1H)，2.44-2.61 (m， 1H)，2.34-2.38 (m，1H)，1.95-2.08 (m，1H)，1.76-1.98 (m， 1H)，1.38-1.61 (m，6H)，1.15 (s，6H)。 5 1於此程序完成後，亦證明1毫升之一氯甲烷及2毫升之 85%磷酸可使此反應對1克粗製油之規格完成。 範例4 : 製造喹噁啉-2-羧酸丨4(R)-氨基甲醯基-l(S)-(3-氟-笨甲基）-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基卜醯胺（la-3): 10 含有化合物IIal-3(得自範例3)之油被溶於50毫升之
MeOH，且25毫升之濃縮水性氨被添加。形成之混合物於 室溫攪拌24小時。HPLC分析顯示留下〜3%水合内酯。混 合物於減壓下汽提至約50毫升（需滌氣器，按比例）。1N HC1被添加使pH調整至2至5之範圍。二氯曱烷被添加 15 (150毫升），層狀物被分離，二氯曱烷層以5%碳酸鈉溶液（ 含有5%氯化鈉）清洗。產物於硫酸鎂乾燥，且濃縮至30毫 升。於〇°C攪拌產生非常濃稠之再結晶混合物淤漿（但於可 按比例攪拌，若需要，20毫升之冷二氯甲烷可被添加以增 加流動性）。產物藉由過濾隔離，以冷的二氯甲烷沖洗，且 20 被吸乾。1Η及13C之NMR光譜係與W099/40061中報告 者相同。 範例5 ·· 5-[ 1 -胺基-2-(3 -氣-苯基)-乙基卜3-(3-甲基-2-丁稀基)-二鼠-呋喃-2-酮-對苯磺酸鹽（IVa2-3): 56 200306175 玖、發明說明 {2-(3 -氣-苯基）-1-[4-(3 -甲-丁-2 -坤基）-5-氧-四氮-σ夫喃-2-基]-乙基卜氨基曱酸第三丁基酯（IVal-3)(57.36克，0.1467 莫耳）被溶於乙酸乙酯（180毫升），且對-曱苯磺酸水合物 (27.87克，0.1467莫耳）被添加。反應於室溫攪拌隔夜。形 5 成之濃稠淤漿以乙酸乙酯（220毫升）及己烷（100毫升）稀釋 。淤漿被攪拌1小時，且固體被收集。固體（40.6克）自熱 的乙酸乙酯（350毫升）再結晶。固體藉由過濾收集，以乙酸 乙酯/己烷（1:1)清洗，且於真空乾燥以提供所欲鹽，白色固 體，34.6克，51%產率。 10 範例6 : 啥嗔琳-2-致酸{2-(3-氣-苯基)-1-丨4_(3_甲基-2-丁稀基）-5-氧_ 四氫-呋喃-2_基卜乙基卜醯胺（IIIa2-3): 範例5之對苯磺酸鹽（IVa2-3)(30克，0.0647)被溶於二 氯甲烷（300毫升）。溶液被冷卻至-4°C，且喹噁啉2-羰基氯 15 化物（12.47克，0.06479)以固體添加。三乙基胺（18毫升， 0.1296莫耳）於4分鐘期間滴入，造成溫和放熱至6°C。反 應加溫至室溫且攪拌1小時。溶液以水、水性檸檬酸、水 性碳酸氫鈉及鹽水清洗。二氯甲烷層於硫酸鈉乾燥且蒸發 至呈濃稠油。唯一雜質係小量之雙烷基化物料。 20 範例7 : 喹噁啉-2-羧酸丨2-(3-氟-苯基VI-丨4-(3-甲基-2-三氟乙醯氧基 -丁基）-5-氧-四氫-呋喃-2-基卜乙基）-酼胺（IIa2-3): 烯烴内酯（IIIa2-3)(28.96克，65毫莫耳）被溶於二氯甲 烷（35毫升）。溶液被冷卻至0°C且三氟乙酸（44.9毫升， 57 200306175 玖、發明說明 583毫莫耳）以緩慢液流添加且冷卻被移除。反應攪拌36 小時，此時被測定大部份烯烴已反應。反應混合物以二氯 曱烷（275毫升）稀釋，且溶液被添加至冷水（200毫升，0°C) 。層狀物被分離且有機物以水（300毫升）清洗。有機層被分 5 離且以自由水分（200毫升）攪拌，同時pH以固體碳酸氫鈉 調整至大於pH 7。二氯甲烷層被分離並蒸發以提供呈油狀 之所欲三氟乙酸鹽，34.44克，95%產率。光譜資料與結構 一致，且物料於未進一步純化下繼續用於最後步驟。 範例8 : 10 喹噁啉-2-羧酸丨4(R)-氨基甲醯基-l(S)-(3-氟-笨甲基）-2(S)，7- 二羥基-7-甲基-辛基卜醯胺（la-3): 一部份範例7,（IIa2-3)之三氟乙酸鹽（10克）被懸浮於 甲醇（40毫升）並於冰浴中冷卻至約16°C。28%之水性氫氧 化銨溶液（30毫升）於6分鐘期間被滴入，且溫度上升至約 15 20°C。冷卻浴被移除，且反應混合物於室溫攪拌隔夜，期 間形成溶液。溶液以二氯甲烷萃取兩次。混合之有機物以 鹽水清洗一次，於硫酸鎂乾燥並蒸發至呈白色發泡體。物 料以新的二氯甲烷（85毫升）攪拌。溶液起始被見到且其後 沈澱出固體。2小時後，固體藉由過濾收集且以二氯甲烷 20 及異丙基醚清洗。於真空乾燥後，所欲醯胺之產率係5.63 克，66%。物料係與藉由此方法之其它變化方式製得者相 同。 範例9 : 以磷酸使基團去保護： 58 200306175 玖、發明說明 於室溫之四氫呋喃（1亳升）内之2_第三丁氧基羰基胺基 -玻拍酸1-苯曱基酷（1.0克，2·73毫莫耳）之溶液（項目2， 表Α)，滴入85%磷酸(2.81毫升，41毫莫耳，15當量）。 混合物被攪拌4小時，且Ηριχ分析顯示反應完全。5毫 5升之水被添加，且混合物被冷卻至〇。(：。50%iNa()H溶液 被緩慢添加以使PH值調整至7至8。然後，混合物以乙酸 乙酯（2次，20耄升）萃取。混合之乙酸乙酯相於硫酸鎂乾 燥，於真空中浪縮產生所欲產物，呈白色固體（〇·57克， 94%)。產物（於表Α中顯示）藉由HpLC面積顯示98 7%純 10度。藉由HpLC與可罪樣品共同洗提，且與所欲NMR光 譜分佈圖相符。 所有起始物料及試劑係自商業來源購得，且於未進一 步純化下使用。Η及13c光譜於作為内部參考之DMS〇_d6 及 DMSO-d6〇H，2.49Ppm，uc，39 5 ppm)且使用4〇〇 15獲得。HPLC分析使用SB-CN管柱（4.6mm x 250mm)且以 乙腈：0·2%過氯酸水性緩衝液（2〇/8〇或4〇/6〇)作為移動相（2 毫升/分鐘）且於210 nm波長檢測而完成。 此方法對表A中之所有基質重複。 A表·作為去BOC試劑之礙酸 項目 ^ 基i 產物 1 2-弟二丁氧基幾基胺基-3-苯基丙酸2-胺基-3-苯基-丙酸甲基酉旨 甲基酯 2 2-第三丁氧基羰基胺基-琥珀酸1-苯2-胺基-琥珀酸1-苯甲基酯 曱基酯 3 4-[2-羰基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基2-(9H-场-9-基甲氧基羰基胺 胺基)-乙基]-咪唑小羧酸第三丁基基)-3-( 1H-咪唑-4-基)_丙酸
SI 4 5-苯甲基氧羰基胺基-2-第三丁氧基2-胺基-5-苯甲基氧羰基脸某- 59 200306175 玖、發明說明_ 獄基胺基-戊酸 5 2-第二丁氧基魏基胺基-3-甲基-丁酸2-胺基-3-甲基-丁酸甲基西旨 _甲基酉旨_ 於整份說明書，各種公告資料被參考。此等公告資料 之全部揭示内容在此申請案中被併入以供所有目的參考之 用。 熟習此項技藝者會暸解各種改良及變化可於本發明中 5 在未偏離本發明之範圍及精神下為之。本發明之其它實施 例對熟習此項技藝者於考量此間揭露之本發明說明書及實 施會變明顯。說明書及範例需被認為僅係例示之用，本發 明之真正範圍及精神係以下列申請專利範圍表示。 【圖式簡單說明】 10 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 60

Claims (1)

  1. 200306175 拾、申請專利範圍 1· 一種製造化學式（IIIal-Ι)之化合物之方法，
    其中： R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（c3-C1())環烷基-5 (CH ’（q-C,)烷基或（C2-C9)雜芳基 _(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，H(CH2)m-，（C3-C1())環烧基 _(CH2)m-或 (C2-C9)雜芳基_(CH2)m-基之該苯基，萘基，（c3-C1())環烷基 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 個別選自氫，鹵素，CN，（CVQ)烷基，羥基，羥基_(Cl_ 10 C6)烧基’（CVC6)烷氧基，（CVC6)烷氧基（CVQ)烷基，HO- (c=0)- ’（C1_C6)烧基-0-(〇0)-，H0-(C=0)-(CrC6)烧基， (C「C6)烷基-CHOOHCVQ)烷基，（CVC6)烷基-(〇〇)-〇-，（C「C6)烷基-(〇0)-0-(CVC6)烷基，H(0=c)-，H(0=C)-(CVC6)烷基，（CrC6)烷基（0=C)-，（CrC6)烷基（0=C)-(C】-15 C6)烷基，N02，胺基，（crC6)烷基胺基，[(CVC6)烷基]2 胺基，胺基（C「C6)烷基，（CrC6)烷基胺基（CrC6)烷基， [((VC6)烷基]2 胺基（c「c6)烷基，H2N-(00)-，（CrC6)烷 基-NH_(O0)-，[(CrC6)烧基]2N-(O0)-，H2N(O0)_ (C】· C6)烷基，（cvc6)烷基-HN(O0HCrC6)烷基，[((^-(：6)烷 20 基]^-(OOHCVQ)烷基，H(0=c)-NH-，（(VC6)烷基 (C=〇)-NH，（Cj-C^)：^ 基（C=0)-[NH](C】-C6)烧基，（C】-C6) 61 200306175 拾、申請專利範圍 烷基（〇〇HN(CVC6)烷基](CVQ)烷基，（C「c6)烷基-S-， (Ci_C6)烧基-(S=0)- ’（Ci~C6)烧基-S〇2- ’（C!-C6)烧基-8〇2_ NH-，H2N-S02-，He-SOHCVQ)烷基，（CVC6)烷基 HN-S〇r(CVC6)烷基，[(CVC6)烷基]2N-so2-(cvc6)烷基， 5 CF3S〇3-，（Cl_C6)烷基-S03-，苯基，苯氧基，苯曱基氧基 ’（C3-C1())環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及（c2-c9)雜芳基所 組成族群之取代基取代；且 m 係 0, 1，2, 3 或 4 其中’該此方法包含使化學式（IVal_l)之化合物
    其中，p係保護基，與磷酸反應。 2· 一種製造化學式（HaU)之化合物 之方法，
    其中 二或三個之個別 R1係（CVC9)雜芳基，選擇性地以一， 62 200306175 拾、申請專利範圍 選自氫，鹵素，氰基，（cvc6)烷基，羥基，羥基-(crc6) 烷基，（CVC6)烷氧基，（CVC6)烷氧基（c「c6)烷基，HO-(〇0)-，（CVC6)烧基-0-(C=0)-，H0-(O0)-(CVC6)烧基， (CVC6)烷基-CKOOHCVCd烷基，（CVC6)烷基-(〇〇)-〇-5 ，（(^_(：6)烧基，（C=0)-0-(C】-C6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)- (crc6)烷基，（CVC6)烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（o=c)-(cr C6)烷基，N02，胺基，（C^-Cd烷基胺基，[(CrC6)烷基]2 胺基，胺基（CVC6)烷基，（CVC6)烷基胺基（crc6)烷基， [(CVC6)烷基]2 胺基（crc6)烷基，h2n-(oo)-，（crc6)烷 10 -NH-(C=0)- » [(C]-C6) ]2N-(C=0)- » H2N(C=0)-(C1- c6)烷基，（CVQ)烷基-hncoohcvq)烷基，[(crc6)烷 ^ ]2N-(C=0)-(C1-C6) ^ ^ ，H(0=C)-NH_ ，（CrC6)烧基 (OO)-NH，（CrCJ 烧基（CsOHNHKCfCJ烧基，（CrC6) 烷基（O0)-[N(CVC6)烷基](CVC6)烷基，（CVC6)烷基-s-， 15 (C1-C6)烷基-(S=0)-，（CrC6)烷基-S02-，（CrC6)烷基-SCV NH-，H2N-S02-，H^N-SOHCVQ)烷基，（CVQ)烷基 HN-S02-(CVC6)烷基，[(crc6)烷基]2N-S02-(CrC6)烷基， cf3so3-，（(VC6)烷基-so3-，苯基，（cvc】。)環烷基，（c2- ^9)雜環烷基，及（c2-C9)雜芳基所組成族群之取代基取代 20 ； R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烷基-(CH2)m-，（CVC6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 笨基-(CH2)m- ’ 萘基-(CH2)m-，（c3-cl())環烧基-(CH2)m-或 (C^C：9)雜芳基-(CH2)m_基之該苯基，萘基，（C3_CiQ)環烷基 63 200306175 拾、申請專利範圍 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（Crc6)烷基，羥基，羥基-(CVC6)烧基，（CVC6)烧氧基，（c「C6)烧氧基（c「C6)烧基， H0-(C=0)-，（CVC6)烷基-〇-(〇〇)-，h〇-(C=〇HCVC6)烷 5 基，（crc6)烷基-◦•(c^ohcvq)烷基，（c〗-c6)烷基· (C=〇)-〇-，（(VQ)烷基-(C=0)-0-(C〗-C6)烧基，H(0=c)-， H(0=c)- (CVC6)烷基，（CVC6)烷基（〇=c)-，（CVC6)烷基 (〇=C)-(C「C6)烧基，N02，胺基，（CVC6)烧基胺基，[(CV C6)烷基]2胺基，胺基（Cl-C6)烷基，（CVC6：^基胺基（cv 10 C6)烷基，[(Ci-Q)烷基]2 胺基（C「C6)烷基，h2n-(c=o)-， (Ci-Cd 烷基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(C=0)-， H2N(C=0HC1-C6)烷基，（CVC6)烷基-HNiOOHCVQ)烷 基 ’ [(Ci-Q)烷基]2Ν-(Ο0)-((ν(：6)烷基，H(0=c)-NH-， (q-CJ 烷基（〇0)-NH，（C「C6)烷基（C=0)-[NH](C「C6)烷 15 基 ’（C1-C6)烷基（ΟΟΗΝΚΑ)烷基](C「C6)烷基，（c「 c6)烧基-s-，（c「c6)烷基-(s=0)-，（CVCJ烷基-S02-，（c「 c6)烷基-SCVNH-，H2N-S02-，H^N-SOHCVCd烷基，（c「 C6m 基 hn-so2-(c「c6)烷基，[(CVC6)烷基]2N-S02-(CV C6)烧基，cf3so3-，（C「C6)烷基-S03-，苯基，苯氧基，笨 甲基氧基’（C3-C10)環烧基，（C2-C9)雜環烧基，及（C2-C9) 雜芳基所組成族群之取代基取代；且 m 係 〇, 1，2, 3 或 4 其中，該方法包含 a)使化學式（IVal-Ι)之化合物 64 200306175 拾、申請專利範圍
    P 其中，P係保護基，與填酸反應形成化學式（IIial-1)之化 合物 r2
    5 b)使形成之化學式（IIIal-1)之化合物與具有化學式Ri_ CO-X之化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素。 3. —種製造化學式（Ia-Ι)之化合物之方法，
    其中： 10 R】係（CrC9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素’氰基，（C】-C6)烷基，羥基，羥基-(crC6) 烷基，（crC6)燒氧基，（C]-C6)烷氧基（CVC6)烷基，HO 65 200306175 拾、申請專利範圍 (〇0)-，（crc6)烧基 _〇-(C=0)-，HO^OOHCrCJ 院基， (C!-C6)烧基- 烧基 ’（C〗-C6)烧基- (〇=0)-0- ，（CrC6)烷基-(C=〇)-〇-(CrC6)烷基，H(0〇，H(0=C)- (CrCd烧基，（Ci_C6)烧基（〇=C)_ ’（C^-Cg)烧基 5 c6)烷基，N〇2，胺基，（CVC6)烷基胺基，[(CVC6)烷基]2 胺基，胺基（CVC6)烷基，（Crc6)烷基胺基（CVC6)烷基， [(C〗-C6)烧基]2 胺基（Ci_C6)烧基 ’ H2N-(C=0)-，（CrCd 烧 基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(C=0)-，H2N(C=0)-(Cr c6)烷基，（CVC6)烷基-HN(O0HCVC6)烷基，[(crc6)烷 10 基]2N-(0〇HCVC6)烷基，H(0=C)-NH-，（C「C6)烷基 (C=0)-NH，烧基(C^OHNHKCcC^)烧基， 烷基（ο〇ην((^-(：6)烷基](c「c6)烷基，（CVC6)烷基-s-， (C^cj烷基-(s=0)-，（CVC6)烷基-so2-，（CVC6)烷基-scv NH-，H2N-S02-，He-SOHCVQ)烷基，（(VC6)烷基 HN- 15 S02-(CVC6)烷基，[(CVC6)烷基]2n-so2-(cvc6)烷基， CF3S03-，（CVC6)烷基-S〇3-，苯基，（c3-c1())環烷基，（c2- C9)雜環烷基，及（c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基取代 ， R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m_，（C3-C1())環烷基-20 (CH2)f ’（CVC6)烷基或（c2-c9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基 _(CH2)m- ’ 萘基-(CH2)m_，（c3_Ci。）環烧基 _(CH2)m•或 (CVC9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（C3-CiG)環烷基 或（C^C：9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基- 66 200306175 拾、申請專利範圍 (C】-C6)烧基’（CrCd烧氧基’（C】-C6)烧氧基（CrCd烧基’ HO-(OO)·，（crc6)烧基 _0-(C=0)-，H0-(O0HCrC6)燒 基，（C^-C^)烧基烧基 ’（(^_〇6)烧基-(C=0)-0-，（C^Ce)院基-(C=0)-0-(C】-C6)烧基 ’ H(0=C)· ’ 5 H(0=C)- (C】-C6) 基 ’（C〗-C6)烧基（0=C)- ’（C】-C6)烧基 (0=(：)-((νί：6)烷基，no2，胺基，（cvc6)烷基胺基，[(cv C6)烷基]2胺基，胺基（C「C6)烷基，（CVC6)烷基胺基（c「 c6)烷基，[(CVC6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基，h2n-(c=o)-， (CVC6)烷基-NH-(C=0)-，[(CrC6)烷基]2N-(C=0)-， 10 Η2Ν(Ο0)-((ν(：6)烷基，（CVC6)烷基-ΗΝ(00)-(〇ν<：6)烷 & ^ [(C^c6)^ ^ ^ Η(0=〇-ΝΗ- ^ (CrC6)烷基（OO)-NH，（CVC6)烷基（〇0)-^11]((：1-€：6)烷 基，（cvc6)烷基（〇〇HN((VC6)烷基](cvc6)烷基，（cv C6)烷基-S-，（CVC6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（Cj-15 c6)^^-so2-nh- ^ h2n-so2- ^ h2n-so2-(c1-c6)^^ , (C^ C6)烧基 HN-SOHCVQ)烷基，[(CVC6)烷基]W-SOHCV C6)烧基’ CF3S03- ’（C〗-C6)烧基-S03-，苯基，苯氧基，苯 曱基氧基’（C3-C10)環烧基，（C2-C9)雜環烧基，及（c2-C9) 雜芳基所組成族群之取代基取代； 20 R4係氫，（C1-C6)烷基，羥基，（Crc6)烷氧基，羥基 (CrC6)烷基，（CrC6)烷氧基（c=0)…（CrC】G)環烷基_ (CH2V ’（c2-c9)雜環烷基 _(ch2V，（C2_C9)雜芳基 _(CH2)q_ ，苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2V;其中，該（cvc#環烷基 ，（q-C9)雜芳基，苯基及萘基可選擇性地以一或二個選自 67 200306175 拾、申請專利範圍 氫，鹵素，氰基，（crc6)烷基，羥基，羥基-(c〗-c6)烷基 ，（CVC6)烷氧基，（C「C6)烷氧基（CVC6)烷基，H0-(C=0)-，（CrQ)烷基-0-(00)-，H0-(0〇H(VC6)烷基，（c】-c6) 烷基-CHOOHCVCd 烷基，（CVC6)烷基-(〇〇)-〇-，（c「 5 c6)烧基烧基，H(0=C)-，HKO^CHCrCd 烷基，（cvc6)烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（0=c)-(cvc6)烷基 ，N〇2，胺基，（cvc6)烷基胺基，[(CVC6)烷基]2胺基，胺 基（CVC6)烷基，（CrC6)烷基胺基（CVC6)烷基，[(CVC6)烷 基]2 胺基（c〗-c6)烷基，H2N-(〇〇)-，（CVC6)烷基-NH-10 (c=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(c=o)-，H2N(O0)-(CVC6)烷基 ，（CrC6)烷基-hn(o〇hcvc6)烷基，[(cvc6)烷基]2n-(O0HCVC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CVQ)烷基（〇0)-NH ，（cvc6)烷基（C=0)-[NH](CVC6)烷基，（CVC6)烷基（〇0)-[n(c]-c6)烷基](CVC6)烷基，（(VC6)烷基-s-，（crc6)烷基-15 (s=o)-，（C「C6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-S02-nh-，h2n- S02-，H2N-S02-(C厂C6)烧基，(CrCd烧基 ^ ^]2N-S02-(CrC6)^^ ^ CF3SO3.，(Cl. C6)烧基-S03- ’苯基’（C3-C1G)環烧基’（C2-C9)雜環烧基， 及（c2-c9)雜芳基所組成族群之取代基取代； 20 R5係氫，（CrC6)烷基或胺基；或 R4及Rs與其等所附接之氮原子一起形成（C2-C9)雜環 烧基，其選擇性地以一或二個選自氫，鹵素，氰基，（C C6)烷基，羥基，羥基-(CrC6)烷基，（Crc6)烷氧基，（c「 c6)烷氧基（c「c6)烷基 ’ H〇-(c=o)-，（cvc6)烷基 _〇一 68 200306175 拾、申請專利範圍 (C=0)-，烧基，（C丨-C6)烧基-0-(C=0)-(CrC6)烷基，（CrC6)烷基-(C=0)-0-，（crc6)烷基-(c=0)-〇-(Ci-C6)^^ J H(0=C)- ^ H(0=C)-(CrC6)^ 1. > (Crc6) 烧基（0=C)- ’（C^-C^)烧基（〇=C)-(Ci_C6)烧基 ’ N02 ’ 胺基 5 ，（CVC6)烷基胺基，[(c〗-c6)烷基]2胺基，胺基（c】-c6)烷 基，（CVC6)烷基胺基（c「c6)烷基，[(cvc6)烷基]2胺基（cv C6)烧基，H2N-(C=0)-，（CrCJ 烧基-ΝΗ-(ΟΟ)-，[(C】-C6) 烷基]2N-(C=0)-，H2N(C=〇HC〗-C6)烷基，（CVC6)烷基-Hl^OOHCrQ)烷基，[(CVC6)烷基]2N-(C=〇HCVC6)烷 10 基，H(0=C)-NH-，（CVC6)烷基（C=〇)-NH，（CVC6)烷基 (〇0)-[NH](CVC6)烷基，（(VC6)烷基（OOHN^CVCd 烷基 烧基 ’（CVC6)烧基-S- ’（cvc^)烧基-(S=0)-，（c「 C6)烷基-S02·，（CVC6)烷基-S02-NH-，H2N-S02-，h2n-S02-(CrC6)烷基，（C「C6)烷基 HN-S〇2-(CrC6)烷基，[(cr 15 C6)烷基]2N-so2-(cvc6)烷基，cf3so3-，（Cl-c6)烷基-so3- ，苯基’（C3-C1G)環烷基，（C2-C9)雜環烷基，及（c2_c9)雜 芳基所組成族群之取代基取代； m 係 0, 1，2, 3 或 4 ;且 q 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 20 其中，該方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物 69 200306175 拾、申請專利範圍
    其中P保護基，與磷酸反應形成化學式（IIIal-1)之化合物
    b)使形成之化學式（IIIal-1)之化合物與具化學式Rr 5 CO-X之化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，以形成化 學式（IIal-Ι)之化合物
    c)使形成之化學式（IIal-Ι)之化合物與具化學式 NHR4R5之胺反應，其中，R4&R5係如上定義。 10 4. 一種製造化學式（IVa2-l)之化合物之方法， 70 200306175 拾、申請專利範圍
    其中： 係笨基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（c3_CiG)環烷基· (CH2)m·’（c「c6)烷基或（c2-c9)雜芳基 _(cH2)m-，其中，該 5 笨基 ，萘基 _(CH2)nT，（C3-C1())環烧基-(CH2)m-或 (C2-C9)雜芳基_(CH2)m-基之該苯基，萘基，（CVCi〇)環烷基 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(C「c6)烧基，（Ci-Q)烧氧基，（CVC6)院氧基（c「c6)烧基， 10 HO-(OO)-，（Crc6)烧基-〇-(〇〇)-，hckoomcvcj^ 基 ’（Ci-C6)烧基-0-(00)-(〇ν€：6)烧基，（C〗-C6)烧基-(C=0)-0-，（CVC6)烧基烧基，h(o=c)-， H(0=C)- (crc6)烷基，（cvc6)烷基（〇=〇-，（crc6)烷基 (o=c)-(crc6)烷基，no2，胺基，（Crc6)烷基胺基，[(cr 15 C6)烷基]2胺基，胺基（CrC6)烷基，（Crc6)烷基胺基（Cr c6)烷基，[(crc6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基，H2N-(C=0)-， (CVC6)烷基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2Ν-(Ο0)-， -C6)院基 ’（CrCJ 烧基烧 ^ ^ [(CrC6)^ ^]2N-(C=0)-(C1-C6)^ ^ ^ H(0=C)-NH- ^ 71 200306175 拾、申δ靑專利範圍 (CrC6)燒基（〇0)·ΝΗ，（Ci_c6)烷基 基，（q-cd烷基（C=0)-[N(C「C6)烷基](c「c6)烷基，（c「 c6)烧基-s-，（cvc6)烷基-(s=0)-，（CVC6)烷基-so2-，（cv C6)烷基-SCVNH-，h2n-so2-，h2n-so2-(c「c6)烷基，d- 5 c6)烧基 hn-so2-((vc6)烧基，[(CVC6)烧基]2n-scv(cv c6)烧基，CF3S〇3-，（CVC6)烷基-so3-，苯基，苯氧基，苯 甲基氧基，（C3-C10)環烷基，（C2-C9)雜環烷基，及（c2-c9) 雜芳基所組成族群之取代基取代； R9係苯基，萘基，（C3-ClG)環烷基，（Crc6)烷基或（c2- 10 C9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（c3-Ci〇)環烷基，或 (<1：2-(：9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 選自鹵素’氰基及（(^-(:6)烷基所組成族群之取代基取代； 且 m 係 〇, 1，2, 3 或 4 ; 15 其中，該方法包含使化學式（IVal-Ι)之化合物 1 V 咖·1) γ\入
    其中，Ρ係保護基，與化學式R9_S〇2-〇H2化合物反應。 5·種乂造化學式（IIIa2-1)之化合物之方法， 72 200306175 拾、申請專利範圍
    其中： Rl係（CyC：9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（CVQ)烷基，羥基，羥基-(CrC^) 5 烧基’（C1-C6)烷氧基，（(VC6)烷氧基（CVC6)烷基，HO-(〇0)-，（CrQ)烷基-〇-(C=〇)-，Η0-(Ο0)·((ν<：6)烷基， (cvc6)院基-ckoohcvq)烧基，（cvc6)烧基-(〇〇)-〇-，（C^Ce)烧基-(0=0)-0-((^-(:6)烧基，H(0=c)-，H(0=C)-(CrC6)烷基，（CVC6)烷基（o=c)-，（CrC6)烷基（〇=C)-(CV 10 c6)烷基，N02，胺基，（CVC6)烷基胺基，[(CrQ)烷基]2 胺基，胺基（Crc6)烷基，（CrCJ烷基胺基（CVC6)烷基， [(crc6)烷基]2 胺基（c「c6)烷基，H2N-(C=0)-，（crc6)烷 基 _NH-(C=0)-，[(CrC6)烧基]2N-(C=0)-， c6)烷基，（Crc6)烷基-HNCOOHCVQ)烷基，[(CVC6)烷 15 基]2Ν-(€=0)-(〇ν(^6)烧基 ’ H(0=C)-NH- ’（CVD 烧基 (C=0)-NH，（CrC6)烷基（C=0)-[NH](CrC6)烷基，（CrC6) 烷基（O0HN(C「C6)烧基](CVC6)烧基，（CVC6):^ 基-S-， (CrC6)烷基-(S=0)-，（CrQ)烷基-S02-，（CrC6)烧基-SCV NH-，H2N-S02-，H^N-SOHCrCJ烷基，（(VC6)烷基 HN-so2-(crc6)烷基，[(c「c6)烷基]2N-S02-(C「C6)烧基’ 73 20 200306175 拾、申請專利範圍 CF3S03-，（CVC6)院基-S03-，苯基，（c3_Ci〇)環院基，（c2-C9)雜環烷基，及（CrC9)雜芳基所組成族群之取代基取代 R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（c3-C1G)環烷基-5 (CH2)m- ’烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m_，萘基-(CH2)m-，（C3-C1())環烧基 _(CH2)m-或 (CVC9)雜芳基_(CH2)m-基之該苯基，萘基，（C3-ClG)環烷基 或（C2-C9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVCJ烷基，羥基，羥基- 10 (Crc6)烷基，（crc6)烷氧基，（CVC6)烷氧基（cvc6)烷基， H0-(C=0)-，（CrCd 烧基·0-(0=0)_，烧 基，（Crc6)烷基-0-(C=0)-(CrC6)烷基，（CVQ)烷基-(C=0)-0-，（CVC6)烷基-(OCO-CKCVCd烧基，H(0=c)-， H(0=c)- (CVC6)烷基，（CVC6)烷基（0=C)-，（CVQ)烷基 15 (o=c)-(crc6)烷基，N02，胺基，（CVC6)烷基胺基，[(c「 c6)烷基]2胺基，胺基（Crc6)烷基，（crc6)烷基胺基（c「 C6)烷基，[(C「c6)烷基]2 胺基（CVCJ 烷基，h2n-(oo)-， (Crc6)烷基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(O0)-， HzNfWHCVQ)烷基，（CVQ)烷基-HN(C=〇HCrC6)烷 20 基，[(C「C6)烷基]2N-(C=〇HCVC6)烷基，H(0=c)-NH-， (C「c6)烷基（〇0)·ΝΗ，（CVC6)烷基（OOHNHKCVQ)烷 基，（CrC6)烷基（C=0)-[N(CrC6)烷基](CVQ)烷基’（C「 C6)烷基-S-，（CVC6)烷基-(s=o)- ’（c「c6)烧基-so2-，（CV c6)烷基-S〇2-NH-，H2N-S02-，He-SOHCrQ)烧基 ’（C「 74 200306175 拾、申請專利IS圍 C6)烷基 HN-S02-(CVC6)烷基，[(CrC6)烷基]2N-S02-(Cr c6)烷基，CF3S03-，（CrC6)烷基-S〇r，苯基，苯氧基，苯 甲基氧基，（C3-C10)環烷基，（C2-C9)雜環烷基，及（c2_c9) 雜芳基所組成族群之取代基取代；且 5 m 係 0, 1，2, 3，或 4 其中，該方法包含 a)使化學式（IVal-Ι)之化合物
    其中，P係保護基，與化學式r9_s〇2-〇h之化合物反應， 1° 其中，R9係苯基，萘基，（c3-c10)環烷基，（Cl_c6)烷基或 (CVC9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（CVCi。)環烷基， 或（Cz-C：9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之 個別選自鹵素，氰基及（Cl-C6)烷基所組成族群之取代基取 代，以形成化學式（IVa2-l)之化合物 75 200306175 拾、申請專利範圍
    b)使形成之化學式（iVa2-l)之化合物與具有化學式 CO-X之化合物偶合，其中，&係如上定義且X係羥基或鹵 素。 5 6· —種製造化學式（na2-l)之化合物之方法，
    其中： 係（CfC9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（Cl-C6)烷基，羥基，羥基-(Crc6) 10 烷基’（C1-C6)烷氧基，（Cl-C6)烷氧基（Ci_c6)烷基，HO-(C=0)-，（CrC6)烧基-0-(〇0)-，H0-(C=0)-(CVC6)烧基， (CVC6)烧基-0-(C=0)-(CVC6)院基，（C「C6)烧基-(〇0)-0-，（CrC6)烷基-(c=〇)-〇-(CrC6)烷基，H(0=c)-，H(0=c)-(CrC6)烷基，（CrQ)烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（0=c)-(cr 15 C6)烷基，N02，胺基，（Cl-C6)烷基胺基，[((VC6)烷基]2 76 200306175 拾、申請專利範圍 胺基，胺基（cvc6)烷基，（crc6)烷基胺基（crc6)烷基， [(crc6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基，η2ν·(οο)-，（crc6)烷 基-NH-(OO)-，[(CrC6)烧基]2N-(C=0)_，H2N(C=〇HCr C6)烷基，（C「C6)烷基-HN(C=0)-(CVC6)烷基，[(c「c6)烷 5 基]2N_(C=〇HCVC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烷基 (OO)-NH，（CVC6)烷基（O0)-[NH](CVC6)烷基，（(VQ) 烷基（c=〇hn(cvc6)烷基](cvq)烷基，（c^-cd烷基-s-， (cvc6)烷基-(s=o)-，（cvc6)烷基-so2-，（cvcj烷基-scv NH-，H2N-S02-，I^N-SOHCrQ)烷基，（C「c6)烷基 HN- iO ShdCVQ)烷基，[(CVQ)烷基]e-SOdCVQ)烷基， CF3S〇3·，（CVC6)烧基-S03-，苯基，（C3-C10)環烧基，（c2- C9)雜環烷基，及（CfC：9)雜芳基所組成族群之取代基取代 R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m_，（C3-C1())環烷基-15 (CH2)m-，（CVC6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m·，（C3-C10)環烧基-(CH2)m-或 (c2-c9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，環烷基 或（CrC9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵·素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基· 2〇 (c「c6)烧基，（Cl-c6)^氧基，（Cl_C6)院氧基（CVC6)烧基， H0-(C=0)·，（c「c6)烧基-0-(C=0)·，Η〇-(〇=0)·((ν(：6):^ 基 ’（Crc6)烧基基，（(^-(^烷基-(C-0)-〇-’烧基-(C=0)-〇-(c「C6)院基，H(0=C)-， H(0=C)· (CVC6)烷基，（CVC6)烷基（0==c)-，（CrC6)烷基 77 200306175 拾、申請專利範圍 (0=C)-(CrC6)烷基，N02，胺基，（CrC6)院基胺基，[(cr C6)烷基]2胺基，胺基（CrC6)烷基，（crc6)烧基胺基（C「 c6)烷基，[(crc6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基 ’ h2n-(c=o)-， (CVC6)烷基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(O0)·， 5 H2N(0〇HCrC6)烷基，（CrC6)烷基-H^OOHCVQ)烷 基，[(cvc6)烷基]^-(CsOHCVQ)烷基，H(0=C)-NH-， (CVCJ 烷基（C=0)-NH，（CVC6)烷基
    基，（CVQ)烷基（OOH^CVQ)烷基](CVQ)烷基，（CV c6)烷基-S-，（CVC6)烷基-(s=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（CV 0 C6)烷基-S02-NH-，H2N-S02-，I^N-SOHCVQ)烷基，（c「 c6)烷基 HN-SOHCVQ)烷基，[((VC6)烷基]e-SOHCV c6)烷基，CF3S03-，（CVC6)烷基-S03-，苯基，苯氧基，苯 甲基氧基，（c3-c10)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及（C2-C9) 雜芳基所組成族群之取代基取代；且 5 m 係 〇, 1，2, 3，或 4
    其中，該方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物
    78 200306175 拾、申請專利範圍 其中’ p係保護基，與化學式r9-so2-oh之化合物反應， 其中’ r9係苯基’萘基，（c3-Ci〇)環烷基，（Ci-C6)烷基或 (cvc：9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（C3-Ci。)環烷基， 或（C2-C9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之 5 個別選自齒素，氰基及（CrC6)烷基所組成族群之取代基取 代，以形成化學式（IVa2-l)之化合物
    b)使形成之化合物（IVa2-l)與具有化學式Ri_c〇_x之 化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，形成化學式（IIIa2-10 1)之化合物
    及 c)使形成之化合物（IIIa2-l)與三氟乙酸反應。 7· —種製造化學式（Ia-Ι)之化合物之方法， 79 200306175 拾、申請專利範圍 0 Ri> η
    OH 其中： Ri係（C2_C9)雜芳基，選擇性地以一，二或三個之個別 選自氫，鹵素，氰基，（CKC6)烷基，羥基，羥基-(Ci-Cd 5 烷基，（CrC6)烷氧基，（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基，HO-(〇0)-，（(VC6)烷基-0-(00)-，烷基， (CrC6)烷基-CKOOHCrQ)烷基，（CVC6)烷基-(c=o)-o-，（:C^-Cd烧基-(00)-0-((^-(:6)烧基，H(0=C)-，H(0=C)-(CVC6)烷基，（CrC6)烷基（0=c)- , (CVC6)烷基（〇=C)-(CV 10 c6)烷基，N02，胺基，（CVCJ烷基胺基，[(crc6)烷基]2 胺基，胺基（CVC6)烷基，（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基， [(CrC6)烷基]2 胺基（CVC6)烷基，h2n-(oo)-，（CVC6)烷 基-NH-(C=0)-，[(CVC6)烷基]2N-(O0)-，KT^OOHCV C6)烷基，（CVC6)烷基-HN(C=〇HC「C6)烷基，[(CrQ)烷 15 基]2N-(O0HCrC6)烷基，H(0=C)-NH_，（CrC6)烷基 (C=0)-NH，（CVC6)烷基（O0)-[NH](CrC6)烷基，（C】-C6) 烧基（c=o)-[n(cvc6)烧基](cvq)院基 ’（Ci_C6)烧基-S- ’ (CrC6)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-so2-，（crc6)烷基-S02- 80 200306175 拾、申請專利範圍 聰…H2N-S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（crc6)烷基 HN- S(V(cvc6)烷基，[(cvc6)烷基]w-sohcvcj 烷基， CF3S〇3-，（Cl-c6)烷基-S〇3-，苯基，（CVCi())環烷基，（c2_ CJ雜環烷基，及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基取代 5 ； 尺2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m·，（C3-C10)環烷基-(CH2)m-，（(VC6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（c3-ci0)環烷基-(CH2)m-或 (c2-c9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（C3-C1G)環烷基 10 或（C2-C9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(CVC6)烷基，（crc6)烷氧基，（CrC6)烷氧基（CVC6)烷基， H0-(C=0)-，（Crc6)烧基-0-(C=0)·，HCKOOMCVQ)烧 基，（Ci-C6)烷基-0-(00)-((^-(:6)烷基，（<^-(：6)烷基-15 (C=0)-0-，（CVC6)烷基-(00)-0-((ν〇：6)烷基，H(0=c)-， H(0=c)- (CVC6)烷基，（CVC6)烷基（0=C)-，（CrQ)烷基 (0=C)-(CVC6)烷基，no2，胺基，（crc6)烷基胺基，[(C「 c6)烷基]2胺基，胺基（CVC6)烷基，（crc6)烷基胺基（c「 C6)烷基，[((VC6)烷基]2 胺基（crc6)烷基，h2n-(c=o)- ’ 20 (CrC6)烷基-NH-(OO)-，[(C「C6)烷基]2N-(O0)-， H2N(C=〇HCrC6)烷基，（CrC6)烷基-HNCOOHCrQ)烷 基，[(CrCJ烧基]烧基，H(0=c)-NH-， (CrC6)烷基（OO)-NH，（CrC6)烷基（OOMNHKCVQ)烷 基，（C「C6)烷基（〇〇hn(cvc6)烷基](CrC6)烷基，（C「 81 200306175 拾、申請專利範圍 c6)烷基-s-，（cvc6)烷基-(s=o)-，（cvc6)烷基-so2-，（cv C6)烧基-so2-NH-，H2N-so2-，H2N-S〇2-(Cl-c6)院基，（c「 c6m 基 HN-S(V(Cl-C6)烧基，[((VC6)院基]2N_S(V(CV C6)烷基，CF3S〇3-，（Cl-C6)烷基_scv，苯基，苯氧基，苯 5甲基氧基，（C3-Cl0)環烷基，（C2_C9)雜環烷基，及（C2-C9) 雜芳基所組成族群之取代基取代； 係氫，（cvc6)烷基，羥基，（Ci-C6)烷氧基，羥基 (C^cj 烧基，（CrC6)烷氧基（c=0)-，（C3-Ci。）環烷基 _ (CH2)q-，（c2-c9)雜環烷基-(CHJq-，（C2-C9)雜芳基-(CH2)q-10 ，苯基-(CH2V或萘基_(CH2V ;其中，該（c2-c9)雜環烷基 ’（G-C：9)雜芳基，苯基及萘基可選擇性地以一或二個選自 氫’鹵素，氰基，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(Ci-CJ烷基 ’（q-Q)烷氧基，（CVC6)烷氧基（C「C6)烷基，HO-(C=0)-，（cvc6)烷基-〇-(〇〇)-，H0-(C=0)-(CVC6)烷基，（CVC6) 15 烷基-〇-π=ο)-((ν(：6)烷基，（CVC6)烷基-(c=o)-o-，（c「 c6)烷基-(C=0)-0-(CVC6)烷基，H(0=C)-，Η(0=〇-(〇ν(：6) 烷基，（crc6)烷基（o=c)-，（crc6)烷基（0=c)-(cvc6)烷基 ，N02，胺基，（CVC6)烷基胺基，[(crc6)烷基]2胺基，胺 基（C「c6)烷基，（cvc6)烷基胺基（crc6)烷基，[(crc6)烷 20 基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(C=0)-，（CVC6)烷基-NH- (c=0)-，[(crc6)烷基]2Ν-(Ο0)-，Η2Ν(Ο0)-((ν<：6)烷基 ’（c〗-c6)烷基-HN(C=〇HCrC6)烷基’ [(CVC6)烷基]2ν-(C=0)-(CrC6)烷基，H(0=C)-NH_，（crc6)烷基（Ο0)·ΝΗ ，（C〗_c6)烷基（〇0)-[NH](CrC6)烷基，（C「C6)烷基（〇0)- 82 200306175 拾、申請專利範圍 [N(CVC6)垸基](Ci_C6)烧基，（C「C6)烧基各，（CVC6)烧基· (s=o)- ’（cvc6)烷基-so2-，（CVC6)烷基-scvnh- , H2N- SCV，H2N-S02-(Ci-C6)烷基，（Cl-c6)烷基 hn_s〇2_(c「C6) 烧基，[(CVC6)烷基]W-SOHCrQ)烷基，CF3S〇3-， 5 c6)烧基-S(v，苯基，（C3-C1())環烷基，（c2-c9)雜環烷基， 及（C2-C9)雜芳基所組成族群之取代基取代； R5係氫，（¢^-(^6)烧基或胺基；或 R4及R5與其等所附接之氮原子一起形成（c2-c9)雜環 烧基’其選擇性地以一或二個選自氫，鹵素，氰基，（c「 10 C6)烷基，羥基，羥基-(Cl-C6)烷基，（Cl-c6)烷氧基，（Ci_ c6)烷氧基（CVC6)烷基，H0-(C=0)-，（CVQ)烷基-ο-(C=0)- » H0-(C=0)-(C1-C6) ^ » (C!-C6) ^-0-(C=0). (Ci-Cs)烧基 ’（Ci-C^)烧基-(C=0)-0- ’（CrCJ烧基-(C=0)_ O^C^-Cd烧基，H(0=c)-，11(0=(：)_(<：厂（：6)烧基，（crc6) 15 烷基（0=C)-，（CVC6)烷基（0=C)-(CrC6)烷基，N02，胺基 ，（CVC6)烷基胺基，[(cvc6)烷基]2胺基，胺基（cvc6)烷 基，（crc6)烷基胺基（cvq)烷基，[(cvc6)烷基]2胺基（cr C6)烷基，H2N-(C=0)-，（(VC6)烷基-NH-(C=0)-，[(CVCJ 烷基]2N-(〇〇)-，h2n(c=〇hcvc6)烷基，（crc6)烷基-20 HN(C=0)-(CrC6)烷基，[(CrC6)烷基]2Ν-(Ο0)-((ν<：6)烷 基，H(0=C)-NH-，（CrC6)烷基（C=0)-NH，（CrC6)烷基 (C=0)-[NH](CVC6)烷基，（CrC6)烷基（C=〇HN(C】-C6)烷基 KCVQ)烷基，（crc6)烷基-s-，（C「C6)烷基-(S=0)-，（cr C6)烷基-S02-，（CVC6)烷基-so2-nh-，h2n-scv，h2n- 83 200306175 拾、申請專利範圍 so2-(crc6)烷基，（Crc6)烷基 HN-S〇2-(Cl-C6)烷基，[(C】- c6)烷基]2N-S02-(C「C6)烷基，CF3S〇3-，（Cl-C6)烷基-S03-’苯基’（C3-C1G)環烧基，（C2-C9)雜環烧基，及（C2-C9)雜 芳基所組成族群之取代基取代； m 係 0, 1，2, 3 或 4 ;且 q 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 其中，該方法包含： a)使化學式（IVal-Ι)之化合物
    10 其中，P係保護基，與化學式R9-S02-〇H之化合物反應， 其中，R9係苯基，萘基，（C3-C10)環烷基，（crC6)烷基或 (CrC9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（C3_Ci〇)環烷基， 或（CVC9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之 個別選自鹵素，氰基及（Ci-CJ烷基所組成族群之取代基取 15 代，以形成化學式（IVa2-l)之化合物 84 200306175 拾、申請專利範圍
    b)使形成之化合物（IVa2-l)與具有化學式h-CO-X之 化合物偶合，其中，X係羥基或鹵素，形成化學式（IIIa2-1)之化合物
    c)使形成之化合物（IIIa2-1)與三氟乙酸反應形成化學式 (IIa2-l)之化合物
    d)使形成之化學式（IIa2-1)之化合物與化學式NHR4R5之 10 胺反應。 8.如申請專利範圍第1-7項之任一項所述之方法，其中，該 化學式（IVal-Ι)之化合物係藉由使化學式（V-1)之化合物 85 200306175 拾、申請專利範圍
    其中，P係保護基，與4-鹵基-2-甲基-2-丁烯於鹼存在中反 應。 9·一種使以第三丁氧基羰基保護之化合物去保護之方法， 其中，該方法包含使該經保護之化合物與磷酸反應。 10.如申請專利範圍第1-7項之任一項所述之方法，其中， 該保護基係碳苯甲基氧基，第三丁氧基羰基，或9·芴基—伸 甲基氧基羰基。 11· 一種化學式（IVa2-l)之化合物，
    其中： R2 係苯基-(CH2)nr，萘基-(CH2)m-，（CrC1G)環烷基-(CH2)m-’（CVC6)垸基或（c2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m•，萘基 _(CH2)m·，（C3_Ci。）環院基-(CH2)m_ 或 15 (C2_C9)雜芳基基之該苯基，萘基，（C3-C10)環烷基 或（C2_C：9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 86 200306175 拾、申請專利範圍 之個別選自氫，鹵素，CN，（CrC6)烷基，羥基，羥基-(CVC6)烧基，（CVQ):^ 氧基，（crc6)烧氧基（Crc6)院基， HO-(OO)-，（c「c6)烧基-〇-(〇=〇)-，HO-(C=〇HCVC6)燒 基，（Ci-CJ 烧基-CMCsOMCVCe)烧基 ’（Crc6)烧基-5 (C=0)-0-，（CVC6)烷基-(C=0)-0-(CrC6)烷基 ’ H(0=c)-， H(0=c)- (CVC6)烷基，（CVC6)烷基（〇=C)-，（(VC6)烷基 (o=chc】-c6)烧基，no2，胺基，（c「c6)烧基胺基，[((V c6)烷基]2胺基，胺基（c「c6)烷基，（Crc6)烧基胺基（CV c6)烷基，[(CVC6)烷基]2 胺基（c「c6)烷基 ’ η2ν·(οο)·， 10 (CVC6)烷基-NH-(C=0)·，[(CVQ)烷基]2Ν-(00)- ’ Η2Ν(0=0)-(ίν<：6)烷基，（CVC6)烷基-HN(C=0)-(CVC6)烷 基，[(〇VC6)烷基]2N-(C=0)-(CVC6)烷基，H(0=C)-NH-， (CVC6)烷基（C=0)-NH，（CVC6)烷基（C=0)-[NH](CVC6)烷 基，（cvc6)烷基（oohi^cvq)烷基](c「c6)烷基，（c「 15 C6)烷基-s-，（CVC6)烷基-(s=o)-，（crc6)烷基-so2-，（cv c6)烷基-so2-nh-，H2N-S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（cv c6)烷基 HN-S02-(CVC6)烷基，[(CVC6)烷基]2N-S02-(Cr c6)烷基，CF3S03-，（c〗-c6)烷基-S03-，苯基，苯氧基，苯 甲基氧基，（C3-C10)環烷基，（c2-c9)雜環烷基，及（c2-c9) 20 雜芳基所組成族群之取代基取代； R9係苯基’萘基，（C3-C1G)環烷基，（Cl-C6)烷基或（c2-C9)雜芳基，其中，該苯基，萘基，（CVCi〇)環烷基，或 (c^c：9)雜芳基之每一者可選擇性地以一，二或三個之個別 選自鹵素，氰基及（C「C6)烷基所組成族群之取代基取代； 87 200306175 拾、申請專利範圍 且 m 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 及其鹽與酯。 12·—種化學式（IIIal-Ι)之化合物， r2
    其中： R2 係苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（c3-c1())環烷基-(CH2)m·，（CVC6)烧基或（C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中，該 苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，（C3-C10)環烧基-(CH2)m-或 10 (G-C9)雜芳基-(CH2)m-基之該苯基，萘基，（c3-C1())環烷基 或（CfC：9)雜芳基部份之每一者可選擇性地以一，二或三個 之個別選自氫，鹵素，CN，（CVC6)烷基，羥基，羥基-(Crc6)烷基，（Ci-CJ烷氧基，（CVC6)烷氧基（CVCJ烷基， H0-(C=0)-，（crc6)烧基-0-(C=0)-，H0-(O0)-(CVC6)烧 15 基，（CrC6)烷基-0-(C=0)-(CrC6)烷基，（CrC6)烷基-(00)-0-，（crc6)烧基-(CsCO-CKCVCe)烧基，H(0=C)-， H(0=C)- (CrC6)烷基，（CrC6)烷基（0=C)-，（CrC6)烷基 (0=c)-(cvc6)烷基，N02，胺基，（CrC6)烷基胺基，[(CV c6)烷基]2胺基，胺基（Crc6)烷基，（crc6)烷基胺基（cr 20 c6)烷基，[(CVC6)烷基]2 胺基（CrC6)烷基，H2N-(C=0)-， (CVQ)烷基-NH-(OO)-，[(CVC6)烷基]2N-(C=0)-， 88 200306175 拾、申請專利範圍 H2N(C=0)-(C1-C6)^ ^ ^ (CrC6)^^.HN(C=0)-(CrC6)^ 基，[(CrC6)烷基]2N-(O0HCrC6)烷基，H(0=C)-NH-， (CrC6)烷基（OO)-NH，（CVC6)烷基（C=〇MNH](CrC6)烷 基，（CrC6)烷基（c=〇hn(cvc6)烷基](CrC6)烷基，（(V 5 c6)烷基-S-，（CrQ)烷基-(S=0)-，（CVC6)烷基-S02-，（CV c6)烷基-S02-NH-，H2N-S02-，H2N-S02-(CVC6)烷基，（CV C6)烷基 HN-S02-((VC6)烷基，[(CVC6)烷基]2n-so2-(cv c6)烷基，cf3so3-，（CVC6)烷基-so3-，苯基，苯氧基，苯 甲基氧基’（C3-C10)i^烧基，（C2-C9)雜環烧基’及（C2-C9) 10 雜芳基所組成族群之取代基取代； m 係 0, 1，2, 3 或 4 ; 及其鹽與酯。 13·如申請專利範圍第11或12項所述之化合物，其中，尺2係 3-氟苯甲基。 15 14·如申請專利範圍第11或12項所述之化合物，其中，p係
    曹 碳苯甲基氧基，第三丁氧基羰基，或9-芴基-伸甲基氧基羰 基。 15·—種化學式IIal-3之化合物，
    89 200306175 拾、申請專利範圍 及其鹽與酯。 200306175 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    4
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