JP2018501293A - マンギフェリン−6−o−ベルベリン塩、その製造方法および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
1)反応容器に溶媒とマンギフェリンを加えて懸濁液を得て、アルカリ性ナトリウム(カリウム)塩溶液を懸濁液に加えて溶液が澄むまで反応させた後、それらを濾過することにより溶液Aを得る。
2)ベルベリンを水に溶解させた後、それらを濾過することにより溶液Bを得る。
3)溶液Aを撹拌下にある溶液Bに滴加し、滴加が終わっても撹拌を続けることにより、反応の充分性と沈殿物の大量の形成を確保し、その後濾過によって取り出された固形物を乾燥させることにより、マンギフェリンベルベリン塩を得る。
前記反応溶媒は、水と、エタノール、メタノール、アセトンなどの水混和性の有機溶剤の一種または二種以上との混合物であり、水の体積比は10〜90%(v/v)である。
上記WO2010/145192A1に開示された製造方法から、マンギフェリンベルベリン塩を製造するとき、エタノール、メタノール、アセトンなどの有機溶剤を大量に使用しなければならないことが分かる。これらの有機溶剤は、コストが多くかかり、かつ工業的生産により環境に大きな影響を与えるおそれがある。
前記構造において、0≦x≦4である。
1)アルカリ性ナトリウム塩またはアルカリ性カリウム塩を水に加えることにより、アルカリ性ナトリウム塩溶液またはアルカリ性カリウム塩溶液を製造するステップであって、前記溶液の濃度が0.1%〜2%(w/v)であるステップと、
2)マンギフェリンをジメチルスルホキシドに溶解させることによりマンギフェリン溶液を製造するステップと、
3)マンギフェリン溶液をアルカリ性ナトリウム塩溶液またはアルカリ性カリウム塩溶液にゆっくり入れ、充分撹拌し、50℃〜100℃の温度で反応を完了させることにより、マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液またはマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を得るステップと、
4)塩酸ベルベリンを50℃〜100℃の水に溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を製造するステップと、
5)塩酸ベルベリン溶液とマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液またはマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を充分混合し、反応を完了させることにより沈殿物を析出させ、これを濾過することにより固形物を得るステップと、
6)固形物を乾燥させることによりマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を得るステップを含むことを特徴とする。
マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩において、その分子式はC20H18NO4・C19H17O11・xH2Oであり、その状態はオレンジ色の粉末であり、その融点は177〜179℃であり、それは水に殆ど溶解せず、メタノールに若干溶解し、希塩酸に多少溶解する。その化学構造式は次のとおりである。
ベルベリン原型化合物と比較すると、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩のベルベリン基のカーボンスペクトルデータの各炭素元素の化学シフトは、遮蔽効果によって著しく変化している。
マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩とその水和物の元素分析データ
1、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩と比較すると、本発明のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の塩酸溶液に溶解する溶解度が著しく向上しているので、胃内の溶解を向上させ、吸収を増加させることができる。pH値が1の塩酸溶液において、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の最大の溶解度は12mg/mlであり、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の溶解度は4mg/mlである。すなわち、pH値が1の塩酸溶液において、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の溶解度は、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の溶解度の3倍であり、かつマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の溶液の安定性は、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の溶液の安定性をかなり上回っている。
2、高湿度の環境において、本発明のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の吸湿重量増加比率はWO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の吸湿重量増加比率をかなり下回っている。高湿度の環境下の安定性が良好なことにより、薬物の貯蔵を容易にし、製剤時の水分の吸収を抑制し、薬物の品質を向上させることができる。
3、本発明のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩により、乳腺過形成、子宮ポリープ、性機能不全、前立腺肥大、不妊症、疲労、湿疹を治療できることを予期せずに発見した。WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の活性によってはこれらの治療の効果を予測したり得ることができない。
出願人はマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法も発明した。WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の製造方法と比較すると、本発明の製造方法は大量の有機溶剤を使用することにより環境に影響を与える問題とコストの問題を解決することができるので、その方法を工業的生産に応用することができる。また、本発明の製造方法により、1つの塩形成位置を含むマンギフェリンベルベリン塩、すなわちマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を得るという予想外の技術的効果を得る。
1、供試サンプル:
サンプルA:マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物。
サンプルB:WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の製造方法によって製造されたマンギフェリンベルベリン塩。
2、計器:PHS−3Cマイコン型pH値測定装置(上海康儀社)
3、実験方法およびその結果
純水に塩酸を注入することにより、pH値が1の溶液(25℃±2℃)を調整する。前記溶液を50mlずつ取り出して三角フラスコに入れた後、200mgの粉末状のマンギフェリンベルベリン塩のサンプルAとサンプルBを精度良く量り取ってそれぞれ三角フラスコにそれぞれ入れて振盪する。溶解状況を観察する。
サンプルAは数秒似内に溶解し、溶液は透明状態になる。
サンプルBは1分以内に溶解できるが、溶液は迅速に混濁状態になる。これは沈殿物が形成されたことを意味する。
また、溶液を50mlずつ取り出して三角フラスコに入れた後、400mgと600mgの粉末状のマンギフェリンベルベリン塩のサンプルAを精度良く量り取ってそれぞれ三角フラスコに入れて振盪する。溶解状況を観察する。
400mgのサンプルAは50mlの酸溶液に迅速に溶解し、溶液は透明状態になる。これらを24時間置いても沈殿物が形成されない。
600mgのサンプルAは50mlの酸溶液に完全に溶解し、溶液は透明状態になる。これらを30分間置くと、少量の沈殿物が形成され、溶液は微濁状態になる。
前記実験の結果によると、pH値が1の塩酸溶液において、サンプルAの最大の溶解度は12mg/mlであり、サンプルBの最大の溶解度は4mg/mlである。マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の溶液の安定性は、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の溶液の安定性をかなり上回っている。
4、結論
pH値が1の塩酸溶液において、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の溶解度は、WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の溶解度の3倍である。
1、供試サンプル:
サンプルA:マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物
サンプルB:WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の製造方法によって製造されたマンギフェリンベルベリン塩。
2、計器:感度が一万分の一である電子天びん(Sartorius、ドイツ)
3、観察方法
サンプルAとサンプルBを3部ずつ取り出してシャーレに入れた後、これらの重量を精度良く測定する。次に、サンプルを湿度が変化しない密閉容器内に入れて、25℃、RH90%±5%である環境に10日置く。5日目と10日目に、これらの重量を精度良く測定し、その結果を記録する。吸湿重量増加比率を測定する。
4、結果、次の表のとおりである。
5、結論
高湿度の環境において、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物の吸湿重量増加比率はWO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の吸湿増加重量をかなり下回っている。
1、材料
前記実施例において製造したマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物をDMSOに溶解する。これを使用する前、培地またはHBS緩衝液により溶液を希釈する。DMSOの最終濃度は≦0.2%である。
ATCCからL6細胞を購入し、GIBCO会社から高糖DMEM培地を購入し、Hyclone会社からウシ胎児血清を購入する。Cell Signal Technology会社から抗AMPKウサギポリクローナル抗体、抗ACCウサギポリクローナル抗体、抗AMPKトレオニン172部位リン酸化ウサギポリクローナル抗体、抗ACCセリン79部位リン酸化ウサギポリクローナル抗体を購入する。
2、実験方法
2.1 細胞の培養と分化
分化前のL6細胞は、10%のウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン、10U/mlのストレプトマイシンを含む高糖DMEM培地を用い、5%のCO2を含むインキュベーターに入れて37℃の温度で培養する。L6細胞の分化は、細胞が60%程度に成長するとき、2%のウシ胎児血清を含む高糖DMEM培地を取り替え、L6細胞の分化が約90%になるまで、培地を2日に一回ずつ取り替える。
2.2 化合物の処理とサンプルの収集
6ウェルプレート中に細胞を血清が含まれない高糖DMEM培地に加えて飢餓させる。実験物を異なる濃度勾配で、血清が含まれない高糖DMEM培地に入れて実験を行い、DMSOの含有量は0.2%である。実験物と細胞を3時間培養した後、冷たい1×PBSで2回洗浄し、200μl 1×SDS電気泳動用緩衝液(50mMのTris・HCL、100mMのDTT、2%の電気泳動級SDS、0.1%のブロモフェノールブルー、10%のグリセリン)を注入して細胞の溶解を10min行う。溶解液を収集し、15秒超音波にかけ、サンプルを100℃で10min煮沸する。
2.3 免疫ブロットの測定
溶解液に対して10%のSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動分析をした後、これを転写装置に加えて、100Vで1〜2hの転写をすることにより、溶解液をPVDF膜上に転写する。ゲル中のたんぱく質を硝酸繊維薄膜上にセミドライ転写し、ポンソーS(Ponceau S)で帯状体を形成する。ブロッキング溶液(3%の脱脂粉乳、0.1%のTween、TBS溶解)中に加えて1時間のブロッキングをし、1:1000の希釈した一次抗体を加えた後4℃で一晩置き、TBSで3×15min洗浄し、1:1000の希釈した二次抗体を加えた後、室温で1時間培養し、TBSで3×15min洗浄し、ECLに入れて5〜10min洗浄した後、X線フィルム現像をする。
3、結果
その結果、1.25〜5μmol/Lのマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物は用量の増加によりAMPKリン酸化の程度が増加し、かつACCKリン酸化の程度も増加することが判明した。
2型糖尿病と非アルコール性脂肪肝疾患を患っている患者に対して、75mgのマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩錠剤(その製造方法は実施例6を参照)を毎日2回ずつ服用させる。6カ月後、患者の肝臓酵素(ALT、AST)、カラードプラで診断可能な肝脂肪変性、APRI指標(肝繊維症を反映)、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、血清インスリン(INS)、インスリン感受性指数(ISI)、血液脂質(TG)、血圧(収縮期血圧、拡張期血圧)、尿中微量アルブミン、体重などを著しく改善することが判明した。
その結果、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩は、肝臓酵素を低減し、肝脂肪変性、肝繊維症を改善し、血糖、インスリンを低減し、インスリン感受性を増加させ、脂肪、血圧、尿蛋白、体重を低減することが判明した。
具体的な改善は次のとおりである。
患者にマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩(以下Aと略称、その製造方法は実施例6を参照)を服用させる。マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩は、患者の慢性関節リウマチ、乳腺過形成、子宮ポリープ、前立腺肥大、認知症、性機能不全、不妊症、不整脈、心不全、疲労を改善することができる。マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩のゲル(以下Bと略称、その製造方法は実施例10を参照)に塗布することにより、湿疹を治療することができる。具体的な効果は次のとおりである。
1、実験方法
サンプルA:マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩
サンプルB:WO2010/145192A1に記載されたマンギフェリンベルベリン塩の製造方法によって製造されたマンギフェリンベルベリン塩
SDラットに100mg/kgのサンプルAまたはサンプルBを一回経口投与した後、0、0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、12および24h経過ごとに、頸静脈から血液を採集する。
マンギフェリンの対照溶液を製造。マンギフェリンの比較品を精密に量り取って25mlの容量フラスコに入れた後、メタノールを注入して溶解するとともに標線まで希釈することにより比較品の母液を形成する。比較品の母液を精密に量り取って希釈することにより、マンギフェリンが2、5、10、50、100、200ng/ml含まれる対照溶液を製造する。
塩酸ベルベリンの対照溶液を製造。塩酸ベルベリンの比較品を精密に量り取って25mlの容量フラスコに入れた後、メタノールを注入して溶解するとともに標線まで希釈することにより比較品の母液を形成する。比較品の母液を精密に量り取って希釈することにより、ベルベリンが0.2、0.5、2、10、20、50ng/ml含まれる対照溶液を製造する。
内部標準溶液の製造。グリベンクラミドを精密に量り取って25mlの容量フラスコに入れた後、アセトニトリルを注入して溶解するとともに標線まで希釈することにより、50ng/mlのグリベンクラミドの内部標準溶液を製造する。
血液サンプルの処理方法:ラットの血液を採ってヘパリンの抗凝固遠心分離管に入れ、6000rpmの遠心分離を10minすることにより血漿を採集し、これを−20℃で冷凍する。
ブランク血漿の処理:100ulの血漿に500ulのアセトニトリル+酢酸(9:1)溶液を加えて5minボルテックスし、6000rpmで10min遠心分離することにより、上清を取り出し、この後これを50℃で真空乾燥する。残留物に流動相溶液を100ul入れ、3minボルテックスし、6000rpmで10min遠心分離することにより、ブランク血漿サンプルを得るとともに上清を取り出して10ul試料注入する。
血漿サンプルに対する予備処理:各採血部位の血漿100ulにアセトニトリル+酢酸(9:1)溶液を加えて5minボルテックスし、6000rpmで10min遠心分離することにより、上清を取り出し、この後50℃で真空乾燥する。残留物に流動相溶液を100ul入れ、3minボルテックスし、6000rpmで10min遠心分離することにより、ブランク血漿サンプルを得るとともに上清を取り出して10ul試料注入する。
クロマトグラムの条件:A相:0.1%のギ酸溶液、B相:メタノール、クロマトグラフカラム:Waters Xbridge C18 (50×2.1 mm、5 μm)、流速:0.40mL・min−1。
勾配溶出手順:
マススペクトルの条件:イオン測定方法:多重イオン測定(MRM)、イオン極性:正イオン、マンギフェリン:m/z 422.9/327.1、ベルベリン:m/z 337.3/321.3、内部標準:m/z 494.2/369.1。
2、実験の結果
Pharsight Phoenix 6.3中のノンコンパートメントモデルで薬物動態パラメータを計算する。
マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩とマンギフェリンベルベリン塩のAUCの比較
(平均値±標準偏差)
前記結果によると、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩のAUCはマンギフェリンベルベリン塩の2倍である。これは、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の吸収がマンギフェリンベルベリン塩より高いことを意味する。
マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物の製造
反応容器に670mlの水を加え、0.1molの炭酸水素カリウムをこの水に加えることにより、濃度が1.5%(w/v)である炭酸水素カリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を21mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:0.5(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸水素カリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、70℃を維持することにより反応を完了させた後、濾過することによりマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を形成し、これを60℃の温度で保存する。0.1molの塩酸ベルベリンに70℃の水を3700ml注入して溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を得て、これを80℃の温度で保存する。マンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を塩酸ベルベリン溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、静置させて、沈殿を析出させる。その後、濾過によって得た固形物を45℃真空乾燥することにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物65.7gを得る。その収率は82.8%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は97.6%である。
反応容器に1700mlの水を加え、0.1molの炭酸水素ナトリウムをこの水に加えることにより、濃度が0.5%(w/v)である炭酸水素ナトリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を85mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:2(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、85℃を維持することにより反応を完了させた後、濾過し、反応液の温度を室温まで冷却する。その後、反応液体積の2倍のアセトンを入れ、充分撹拌することにより大量の沈殿物を析出させ、濾過により得た沈殿物を無水アルコールで充分洗浄する。その後、沈殿物を40℃で真空乾燥し、粉砕することにより、淡黄色のマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩21.3gを得る。その収率は50.5%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は98.6%である。
反応容器に1700mlの水を加え、0.05molの炭酸カリウムをこの水に加えることにより、濃度が0.8%(w/v)である炭酸カリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を42mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:1(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸カリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、60℃を維持することにより反応を完了させた後、濾過し、反応液の温度を40℃まで冷却する。その後、反応液体積の2倍のアセトンを入れ、充分撹拌することにより大量の沈殿物を析出させ、濾過により得た沈殿物を無水アルコールで充分洗浄する。その後、沈殿物を50℃で真空乾燥し、粉砕することにより、淡黄色のマンギフェリン−6−O−カリウム塩25.3gを得る。その収率は60.2%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は98.3%である。
反応容器に2000mlの水を加え、0.1molの炭酸水素ナトリウムをこの水に加えることにより、濃度が0.4%(w/v)である炭酸水素ナトリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を127mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:3(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、80℃を維持することにより反応を完了させた後、濾過することによりマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を形成し、これを60℃の温度で保存する。0.1molの塩酸ベルベリンに60℃の水を2000ml注入して溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を得て、これを60℃の温度で保存する。マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を塩酸ベルベリン溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、静置させて、沈殿を析出させる。その後、濾過によって得た固形物を60℃で真空乾燥し、乾燥によって得た乾燥物をDMSOに溶解させる。その後、DMSO溶液を適量のアセトンにゆっくり注入し、充分撹拌した後、静置して、沈殿物を析出させる。濾過により得た沈殿物を適量の無水アルコールで洗浄し、55℃で真空乾燥することにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩52.0gを得る。その収率は65.6%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は95.6%である。
反応容器に3500mlの水を加え、0.05molの炭酸ナトリウムをこの水に加えることにより、濃度が0.3%(w/v)である炭酸ナトリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を169mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:4(w/v))に加えて溶解させることにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸ナトリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、100℃を維持することにより反応を完了させ、マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を形成し、これを80℃の温度で保存する。0.1molの塩酸ベルベリンに90℃の水を3700ml注入して溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を得て、これを80℃の温度で保存する。塩酸ベルベリン溶液をマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、静置させて、沈殿を析出させる。その後、濾過によって得た固形物を乾燥させることにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物50.7gを得る。その収率は71.8%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は94.5%である。
反応容器に13800mlの水を加え、0.06molの炭酸カリウムをこの水に加えることにより、濃度が0.1%(w/v)である炭酸カリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を210mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:5(w/v))に加えて溶解させることにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸カリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、50℃を維持することにより反応を完了させ、マンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を形成し、これを40℃の温度で保存する。0.1molの硫酸ベルベリンに50℃の水を870ml注入して溶解させ、濾過することにより、硫酸ベルベリン溶液を得て、これを40℃の温度で保存する。硫酸ベルベリン溶液をマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、静置させて、沈殿を析出させる。その後、濾過によって得た固形物を50℃で真空乾燥することにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物48.2gを得る。その収率は57.6%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は95.5%である。
反応容器に800mlの水を加え、0.1molの炭酸水素ナトリウムをこの水に加えることにより、濃度が1%(w/v)である炭酸水素ナトリウム溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を8.5mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:0.2(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、90℃を維持することにより反応を完了させ、濾過することにより、マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を形成し、これを80℃の温度で保存する。0.1molの塩酸ベルベリンに80℃の水を37000ml注入して溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を得て、これを70℃の温度で保存する。マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を塩酸ベルベリン溶液に注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、沈殿物を析出させる。その後、濾過によって得た沈殿物を純水で充分洗浄し、固形物を乾燥させることにより、沈殿物56.2gを得る。その収率は70.8%である。得た乾燥物をメタノールに加えて再結晶することにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩4水和物35.9gを得る。その収率は44.3%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は97.5%である。
反応容器に380mlの水を加え、0.04molの炭酸ナトリウムと0.04molの炭酸水素ナトリウムをこの水に加えることにより、濃度が2%(w/v)であるアルカリ性ナトリウム塩溶液を形成する。0.1molのマンギフェリン(42.2g)を50mlのDMSO(マンギフェリンとDMSOの比率は1:1.2(w/v))に加えて加熱溶解することにより、マンギフェリン溶液を形成する。マンギフェリン溶液をアルカリ性ナトリウム塩溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、95℃を維持することにより反応を完了させ、濾過することにより、マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液を形成し、これを90℃の温度で保存する。0.1molの塩酸ベルベリンに100℃の水を37000ml注入して溶解させ、濾過することにより、塩酸ベルベリン溶液を得て、これを90℃の温度で保存する。塩酸ベルベリン溶液をマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液にゆっくり注入し、充分撹拌し、反応を完了させ、冷却し、静置させて、沈殿を析出させる。その後、濾過によって得た沈殿物を純水で洗浄し、固形物を55℃で真空乾燥することにより、橙黄色のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物を64.9gを得る。その収率は81.8%であり、HPLC測定方法によるサンプルの純度は96.5%である。
前記実施例の製造方法で製造したマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物を粉砕して160メッシュの篩にかける。取り出した37.5gの粉末に、50gの微結晶セルロース、45gのアルファ澱粉を希釈剤として加えて製剤を調製し均一混合し、10%のポリビドンK30アルコール溶液を接着剤として軟質材料を製造した後、24メッシュの篩により造粒を行い、これを乾燥させて整粒を行う。その後、0.5%のステアリン酸と2%のコロイド状二酸化ケイ素を潤滑剤として加え均一混合し、成型することにより、錠剤母体を1000個形成する。その後、その上に薄膜を形成することにより錠剤を形成する。薬の含有量は37.5mg/錠である。
前記実施例の製造方法で製造したマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を粉砕した後160メッシュの篩にかける。取り出した103gの粉末に、希釈剤として150gのアルファ澱粉と矯味剤として100gのキシロースを加えて製剤を製造し均一混合する。1%のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を接着剤として軟質材料を製造し、24メッシュの篩により造粒を行い、それを乾燥させて整粒を行い、分包により顆粒を得る。薬の含有量は42mg/gである。
前記実施例の製造方法で製造したマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2の化合物を粉砕した後160メッシュの篩にかける。取り出した75gの粉末に、希釈剤として20gの微結晶セルロースと、25gの薬用澱粉を加えて製剤を調製し均一混合する。10%のポリビドンK30アルコール溶液を接着剤として軟質材料を製造し、24メッシュの篩により造粒を行い、これを乾燥させて整粒を行う。粒子をカプセルに加えることにより、1000個のカプセルを形成する。薬の含有量は75mg/gである。
15gのヒドロキシプロピルメチルセルロースと10gのアルギン酸ナトリウムに適量の水を加えて撹拌して溶解させることにより、基剤を形成する。5gのマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩4水和物に100mlのジメチルスルホキシドを加えて溶解させた後、これらを基剤に加えて均一混合することにより1000mlの均一な液体、すなわちマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩ゲルを形成する。
40gのマンニトールが入っている適切な容器に200mlの注射用水を加えた後、0.2g(0.1%w/v)の注射用炭素を入れ、80℃まで加熱して30min撹拌し、0.22μmのミリポアフィルターで濾過して濾過液を使用に備える。10gのマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩2水和物に100mlのtert−ブチルアルコールを加えて撹拌することにより、マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を完全に溶解させる。マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩溶液とマンニトール溶液を混合し、注射用水を1000mlまで注入し、0.22μmのミリポアフィルターで濾過する。マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を10mgずつ包装して冷凍して乾燥させる。その後、真空で蓋を提供し、蓋を押し、ラベルを貼ることにより粉末注射剤を得る。
<工業上の実用性>
Claims (13)
- マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩であって、前記マンギフェリン−6−O−ベルベリン塩は下記式(I)の構造を有しており、
0≦x≦4であることを特徴とするマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩。 - 前記xはx=2であることを特徴とする請求項1に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩。
- 請求項1または2に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法であって、この方法は、
1)アルカリ性ナトリウム塩またはアルカリ性カリウム塩を水に加えることにより、アルカリ性ナトリウム塩溶液またはアルカリ性カリウム塩溶液を製造するステップであって、前記溶液の濃度は0.1%〜2%(w/v)であるステップと、
2)マンギフェリンをジメチルスルホキシドに溶解させることによりマンギフェリン溶液を製造するステップと、
3)マンギフェリン溶液をアルカリ性ナトリウム塩溶液またはアルカリ性カリウム塩溶液にゆっくり入れ、充分撹拌し、50℃〜100℃の温度で反応を完了させることにより、マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液またはマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を得るステップと、
4)塩酸ベルベリンを50℃〜100℃の水に溶解させることにより、塩酸ベルベリン溶液を製造するステップと、
5)塩酸ベルベリン溶液とマンギフェリン−6−O−ナトリウム塩溶液またはマンギフェリン−6−O−カリウム塩溶液を充分混合し、反応を完了させることにより沈殿物を析出させ、これを濾過することにより固形物を得るステップと、
6)固形物を乾燥させることによりマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩を得るステップを含むことを特徴とするマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法。 - 前記マンギフェリンとジメチルスルホキシドの比率は1:0.2〜5(w/v)であることを特徴とする請求項3に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法。
- 前記マンギフェリンとアルカリ性ナトリウム塩またはアルカリ性カリウム塩のモル比は1:0.5〜1であることを特徴とする請求項3に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法。
- 前記マンギフェリン−6−O−ナトリウム塩またはマンギフェリン−6−O−カリウム塩と塩酸ベルベリンのモル比は1:1であることを特徴とする請求項3に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法。
- 前記アルカリ性ナトリウム塩またはアルカリ性カリウム塩として、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムのうち一種または二種以上の混合物を使用し、前記塩酸ベルベリンとして硫酸ベルベリンを使用するか或いは医学的に許容される他のベルベリンを使用することを特徴とする請求項3に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩の製造方法。
- 請求項1または2に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩と薬学的補助材料で構成されることを特徴とする薬物。
- 前記薬物は、臨床に適用可能な錠剤、カプセル、顆粒、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ、丸薬、外用剤、注射剤にされることを特徴とする請求項8に記載の薬物。
- 請求項1または2に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩のAMPK活性剤製造時の用途。
- 前記AMPK活性剤は、下記疾患のうちいずれか一種または複数種の疾患:糖尿病、糖尿病の各慢性合併症、肥満、高脂質血症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、高血圧、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、心筋肥大症、不整脈、心不全、上気道感染症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺線維症、肝炎、単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変、前立腺炎、膵炎、腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧性腎症、慢性腎不全、前立腺炎、リューマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、脳梗塞、記憶障害、アルツハイマー病、梗塞性認知症、パーキンソン病、腫瘍、筋萎縮、筋無力症を予防または治療することを特徴とする請求項10に記載の用途。
- 前記糖尿病の様々な慢性合併症は具体的に、動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、神経障害、糖尿病足病変、黄斑症、白内障、緑内障、屈折変化、虹彩毛様体病変のうち一種または複数種類を指すことを特徴とする請求項11に記載の用途。
- 請求項1または2に記載のマンギフェリン−6−O−ベルベリン塩で、乳腺過形成、子宮ポリープ、前立腺肥大、性機能不全、不妊症、疲労、湿疹を治療する薬物を製造する応用。
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