WO2024037396A1 - 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 - Google Patents

一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2024037396A1
WO2024037396A1 PCT/CN2023/111918 CN2023111918W WO2024037396A1 WO 2024037396 A1 WO2024037396 A1 WO 2024037396A1 CN 2023111918 W CN2023111918 W CN 2023111918W WO 2024037396 A1 WO2024037396 A1 WO 2024037396A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal form
ester compound
formula
crystal
pyrazolopyrimidine
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/111918
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
郭晔堃
胡翔
黄杜坚
史命锋
Original Assignee
上海贵之言医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海贵之言医药科技有限公司 filed Critical 上海贵之言医药科技有限公司
Publication of WO2024037396A1 publication Critical patent/WO2024037396A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical drugs, and specifically relates to a crystal form of a pyrazolopyrimidine ester compound and a preparation method thereof.
  • BTK (Bruton's tyrosine kinase) is a non-receptor, cytoplasmic tyrosine protein kinase in the Tec family, involved in the transduction of TLR, BAFF-R, BCR and CXCR4/5 signals , involved in regulating the proliferation, differentiation, apoptosis and migration of B cells.
  • BTK plays an important role in the pathogenesis of malignant B-cell lymphoma, and BTK inhibitors are important drugs in the treatment of B-cell lymphoma.
  • CN 202111131059.0 discloses a series of pyrazolopyrimidine ester BTK inhibitor prodrug compounds. After oral absorption, they quickly enter the plasma and are hydrolyzed into the active metabolite 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4- Phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one, which is hydrolyzed to 4-amino active metabolite (4-AAM) exerts medicinal effects, and the 4-amino active metabolite is an active substance generally recognized in clinical practice.
  • 4-amino active metabolite 4-amino active metabolite
  • the chemical name is 1-[(3R)-3-[4-(butoxycarbonyl)-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- D]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one, which has a chemical structure as shown in formula (I), has the highest hydrolysis rate in plasma, and has the AUC of the 4-amino active metabolite The highest, while the AUC of the prodrug itself is relatively the lowest, which is most consistent with the characteristics of the prodrug.
  • CN 202111131059.0 also provides a synthesis method of this compound, and the obtained product was detected to be amorphous.
  • the compound represented by formula (I) is prepared with commercially available 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine -1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one is used as raw material and reacted with butyl chloroformate. Research shows that the amorphous The compound has poor stability and is sensitive to both temperature and humidity. It will undergo obvious degradation if left at 40°C for 10 days. It will almost completely decompose after 10 days at 60°C/75%RH. It is prone to related issues under conventional storage conditions. Problems such as increased material have brought great difficulties to the storage and processing of products. In view of the potential clinical value of the compound represented by formula (I), it is particularly important to obtain a crystal form with excellent purity and stable properties.
  • Form II a stable and reproducible crystal form
  • the crystal form Form II shows significant advantages in stability, allowing it to be used for a long time. Storage without special requirements regarding temperature, light, humidity or oxygen level characteristics.
  • the first purpose of the present invention is to provide a crystal form of pyrazolopyrimidine ester compounds. To achieve the above purpose, the present invention adopts the following technical solutions:
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the XRPD spectrum of the crystal form Form II includes 2 ⁇ values of 5.53°, 9.82°, 10.76°, 14.25°, 14.81°, 16.72°, 17.87°, 18.33°, 19.06°, 19.67°, 20.55°, 20.78°,21.28°,21.92°,22.93°,23.38°,23.85°,25.15°,26.09°,26.51°,26.97°,27.52°,27.90°,28.37°,29.00°,29.70°,31.57°,32.57° , there are characteristic peaks at the diffraction angles of 33.94° and 36.71°, in which the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.20°.
  • crystal form Form II has an XRPD pattern as shown in Figure 1.
  • the crystal form Form II is an irregular-shaped crystal.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • crystal form Form II has a DSC curve as shown in Figure 2.
  • the wave numbers are 423, 449, 485, 517, 564, 584, 616, 652, 679, 693, 708, 739, 754, 787, 827, 849 ,862,896,941,959,971,996,1011,1030,1078,1095,1138,1159,1197,1233,1277,1303,1345,1376,1416,1445,1455,1488,1504,1524,1556 , 1588, 1606, 1642, 1711, 1750, 1901, 2865, 2897, 2928, 2954, 3012, 3027, 3044, 3076, 3166 and 3195cm - 1 show characteristic absorption bands, where each peak has ⁇ 2cm -1 margin of error.
  • crystal form Form II has an IR pattern as shown in Figure 3.
  • the second object of the present invention is to provide a method for preparing the crystal form Form II of the above-mentioned pyrazolopyrimidine ester compound.
  • the crystal form Form II is composed of an amorphous compound represented by formula (I) or a crystal form of Form I.
  • the compound represented by formula (I) is obtained by crystallization, wherein:
  • the purity requirements for the amorphous compound represented by formula (I) are relatively high, requiring its purity to be no less than 98.5%; or as described
  • the formation of the Form II crystal form is induced by adding seed crystals of the crystal form Form II.
  • the crystal Form I is prepared by crystallizing the amorphous compound represented by Formula (I).
  • the crystal form Form I has three diffraction angles with 2 ⁇ values of 11.26°, 14.03°, 14.80°, 17.07°, 19.78°, 21.21°, 22.39°, and 23.85° in the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • a crystal form with three or more characteristic peaks preferably four or more, five or more, six or more, seven or more, or eight characteristic peaks
  • the error range is ⁇ 0.20°
  • XRPD uses Cu-K ⁇ radiation.
  • the XRPD spectrum of the crystal form Form I includes 2 ⁇ values of 6.99°, 8.62°, 10.72°, 11.05°, 11.26°, 11.86°, 12.07°, 13.08°, 14.03°, 14.80°, 16.28°, 17.07°,19.33°,19.78°,20.19°,20.69°,21.21°,22.39°,22.86°,23.08°,23.85°,24.40°,24.73°,25.95°,26.23°,26.95°,29.21°,30.17° , there are characteristic peaks at the diffraction angles of 32.71° and 32.99°, in which the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.20°; the crystal form Form I has an XRPD pattern as shown in Figure 4.
  • the crystal form Form I is an irregular-shaped crystal;
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form Form I has an endothermic peak at 119.75°C, and this temperature has an error margin of ⁇ 1.00°C;
  • the thermogravimetry (TGA) of the crystal form Form I has no obvious weight loss before decomposition, and the crystal form Form I is an acrylic form; the crystal form Form I has a DSC curve and a TGA curve as shown in Figure 5.
  • the wave numbers are 493, 519, 587, 609, 676, 692, 759, 774, 794, 808, 869, 895, 934, 963, 1000, 1027 , 1073, 1102, 1134, 1158, 1229, 1342, 1382, 1448, 1490, 1523, 1559, 1589, 1645, 1681, 1753, 2870, 2954, 3067, 3149 and 3406cm -1 show characteristic absorption bands, where, Each peak has an error margin of ⁇ 2cm -1 ; the crystal form Form I has an IR pattern as shown in Figure 6.
  • the crystal form Form I used to prepare the crystal form Form II can be obtained by crystallization using the following preparation method, which specifically includes the following steps: adding the amorphous compound represented by formula (I) to the mixed solvent, and adding the resulting suspension in After stirring at room temperature, filter and dry to obtain the pyrazolopyrimidine ester compound having the crystal form Form I;
  • the mixed solvent is a mixture of a good solvent and a poor solvent; wherein the good solvent is capable of dissolving formula (I)
  • the solvent of the compound shown is selected from one of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, butanone, ethyl acetate, isopropyl acetate, and tetrahydrofuran; the poor solvent is insoluble, poorly soluble, or slightly soluble.
  • the solvent for dissolving the compound represented by formula (I) is selected from one of methyl tert-butyl ether, water, n-heptane and cyclohexane; the usage ratio of the mixed solvent to the compound represented by formula (I) is: The volume to mass ratio is 5 to 150 (v/w).
  • the dosage ratio of the poor solvent to the good solvent in the mixed solvent is the volume ratio, which is (1 to 14): 1 (v/v), where the unit of v is Milliliter (mL), the unit of w is grams (g).
  • the above-mentioned method for preparing crystalline Form II from the compound represented by formula (I) in amorphous or crystalline Form I includes the following steps:
  • pyrazolopyrimidine ester compound Dissolve the pyrazolopyrimidine ester compound with the structure shown in formula (I) in a good solvent, then add a poor solvent (antisolvent) until the solid precipitates, stir, filter, and dry to obtain the pyrazolopyrimidine ester compound with the crystal form Form II.
  • Azolopyrimidine ester compounds wherein the good solvent is a solvent that can dissolve the compound represented by formula (I), and the poor solvent is a solvent that is insoluble, poorly soluble or slightly soluble in the compound represented by formula (I).
  • the poor solvent is added slowly in batches, preferably in two batches.
  • the good solvent is selected from one of acetone, 2-methyltetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, ethyl acetate, and tetrahydrofuran, preferably acetone or 2-methyltetrahydrofuran;
  • the poor solvent is selected from n-heptane. , methyl tert-butyl ether, one of water and cyclohexane, preferably n-heptane.
  • the dosage ratio of the good solvent to the compound represented by formula (I) is a volume to mass ratio, which is 5 to 10 (v/w), and the usage ratio of the poor solvent to the compound of formula (I) is 5 to 10 (v/w).
  • the dosage ratio of the compound shown in (I) is the volume to mass ratio, which is 10 to 150 (v/w), where the unit of v is milliliter (mL) and the unit of w is gram (g).
  • the dosage ratio of the good solvent to the compound represented by formula (I) is a volume to mass ratio, which is 5 to 7 (v/w), and the usage ratio of the poor solvent to the compound of formula (I) is 5 to 7 (v/w).
  • the dosage ratio of the compound shown in (I) is the volume to mass ratio, which is 14 to 21 (v/w).
  • the third object of the present invention is to provide the application of the above-mentioned pyrazolopyrimidine ester compound crystal Form II for preparing drugs for treating blood diseases such as lymphoma and lymphocytic leukemia.
  • Pyrazolopyrimidine ester compounds having the crystal form Form II can be obtained by the preparation method of the present invention, which allows long-term storage without affecting the characteristics of temperature, light, humidity or oxygen levels. Special requirements, in terms of stability, it has very obvious advantages compared with amorphous and crystalline Form I pyrazolopyrimidine ester compounds; and the above preparation method has simple steps, good reproducibility and excellent purity, and has a wide range of application prospects.
  • Figure 1 shows the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form Form II of the pyrazolopyrimidine ester compound
  • Figure 2 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal form Form II of the pyrazolopyrimidine ester compound
  • Figure 3 is the infrared (IR) spectrum of the crystal form Form II of the pyrazolopyrimidine ester compound
  • Figure 4 is the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form Form I of the pyrazolopyrimidine ester compound
  • Figure 5 shows the differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) diagrams of the crystal form Form I of the pyrazolopyrimidine ester compound
  • Figure 6 is an infrared (IR) spectrum of the crystal form Form I of the pyrazolopyrimidine ester compound.
  • room temperature means 20 to 30°C, preferably 25°C.
  • the dosage ratios of good solvents, poor solvents and compounds represented by formula (I) are indicated in brackets. Taking 5V as an example, it means that the dosage ratio of solvents to compounds represented by formula (I) is 5 (v/ w), where v is in milliliters (mL) and w is in grams (g).
  • the amorphous compound of formula (I) used in the following examples can be prepared according to the method described in CN 202111131059.0: add the raw material 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4) under nitrogen protection -phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one, butyl chloroformate and dichloromethane , cool to 10°C, add pyridine dropwise, and keep the reaction for 3-4 hours. Stop the reaction when TLC monitors that there is almost no raw material; add ice water, separate the liquids, extract the water phase with dichloromethane, and combine the liquid separation and extraction. The organic phase was washed with water, concentrated and passed through a column to obtain the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) of crystal form Form I used in the following examples can be prepared according to the aforementioned preparation method. Specifically, the following steps can be used: weigh the amorphous compound of formula (I) and add it to the mixed solvent (10V). , the mixed solvent is a poor solvent methyl tert-butyl ether and a good solvent ethanol mixed at a volume ratio of 9:1, the resulting suspension is stirred at room temperature for 3 days and then filtered, and the resulting solid is dried to obtain the crystal form Form I Pyrazolopyrimidine ester compounds.
  • the mixed solvent is a poor solvent methyl tert-butyl ether and a good solvent ethanol mixed at a volume ratio of 9:1
  • the resulting suspension is stirred at room temperature for 3 days and then filtered, and the resulting solid is dried to obtain the crystal form Form I Pyrazolopyrimidine ester compounds.
  • amorphous compound of formula (I) with a purity of 97% and dissolve it in 10mL (5V) good solvent acetone at 0-5°C, then add 6mL (3V) poor solvent n-heptane and 0.002g of the crystal form Form
  • the seed crystal of II slowly precipitates a solid, stir for 1 hour at 0-5°C, then slowly add 24 mL of n-heptane (12V) dropwise over 30 minutes, continue stirring at 0-5°C for 1 hour after the addition, filter, and the resulting solid is at 50°C
  • the solid was obtained by drying under vacuum conditions for 4.5 hours, and the purification rate was 89.3%.
  • the obtained solid was subjected to XRPD and DSC analysis, and the results showed that the crystal form Form II of the pyrazolopyrimidine ester compound was obtained.
  • Crystal Form II lofting conditions 60°C-10 days, 60°C/75%RH (relative humidity)-10 days, light-10 days, room temperature-10 days.
  • Amorphous and crystalline Form I lofting conditions 40°C-10 days, 60°C/75%RH (relative humidity)-10 days, light-10 days, room temperature-10 days.
  • Amorphous samples will undergo significant degradation when left at 40°C for 10 days, and will almost completely decompose after 10 days at 60°C/75% RH.
  • the degree of degradation of Form I is less than that of amorphous samples, especially when left at room temperature and under light for 10 days, the samples are stable.
  • Form II samples are more stable, especially very stable at room temperature and light conditions, and more stable under degradation conditions such as high temperature and high humidity. The stability is significantly better than amorphous and better than Form I.
  • Crystalline Form II shows its valuable properties in terms of stability, allowing long-term storage without special requirements regarding temperature, light, humidity or oxygen level properties.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种结构如式（Ⅰ）所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，该晶型用粉末X射线衍射图谱、差示扫描量热法和红外等进行表征，还提供了所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II的制备方法。该形式的晶型允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求，在稳定性方面具有非常明显的优势；且上述制备方法步骤简单、重现性好且纯度优良，具有广泛的应用前景。

Description

一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法。
背景技术
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton's tyrosine kinase)是Tec家族中一种非受体类、细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，参与TLR、BAFF-R、BCR以及CXCR4/5信号的转导，参与调控B细胞的增殖、分化、凋亡及迁移。BTK在恶性B细胞淋巴瘤的发病过程中具有重要作用，BTK抑制剂是B细胞淋巴瘤治疗的重要药物。
CN 202111131059.0披露了一系列吡唑并嘧啶酯类BTK抑制剂前药化合物，口服吸收后迅速进入血浆并水解为活性代谢物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，即水解为4-氨基活性代谢物(4-AAM)发挥药效，所述4-氨基活性代谢物是目前临床中普遍认可的活性物质。上述系列化合物中，化学名为1-[(3R)-3-[4-(丁氧羰基)-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，具有如式(I)所示的化学结构，在血浆中水解速率最高，4-氨基活性代谢物AUC最高，而前药本身的AUC则相对最低，最符合前药的特性。
CN 202111131059.0还提供了该化合物的合成方法，得到的产品经检测为无定型。式(Ⅰ)所示化合物以市售的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮为原料，与氯甲酸丁酯反应得到。研究显示，该无定型 化合物的稳定性较差，对温度和湿度均较敏感，在40℃放置10天就会发生明显的降解，60℃/75％RH放置10天几乎完全分解，在常规的保存条件下容易发生有关物质增加等问题，给产品的存储和加工带来了很大的难度。鉴于式(I)所示化合物潜在的临床价值，获得纯度优良且性状稳定的晶型尤为重要。
发明内容
本申请人现已开发了稳定性好、可重现的晶型，命名为Form II，同时提供了Form II的制备方法，晶型Form II在稳定性方面显示出显著的优势，允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。
本发明的第一个目的在于提供一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型，为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为5.53°，9.82°，10.76°，17.87°，20.55°，21.28°，21.92°，25.15°的衍射角中的三处或三处以上有特征峰(优选为四处或四处以上，五处或五处以上，六处或六处以上，七处或七处以上，或八处有特征峰)，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。
进一步的，所述晶型Form II在XRPD图谱中包括2θ值为5.53°，9.82°，10.76°，14.25°，14.81°，16.72°，17.87°，18.33°，19.06°，19.67°，20.55°，20.78°，21.28°，21.92°，22.93°，23.38°，23.85°，25.15°，26.09°，26.51°，26.97°，27.52°，27.90°，28.37°，29.00°，29.70°，31.57°，32.57°，33.94°，36.71°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°。
进一步的，所述晶型Form II在XRPD图谱中的所述特征峰的2θ值和相对强度I (以相对于最强衍射峰的百分数表示)如下表：
进一步的，所述晶型Form II具有如图1所示的XRPD图谱。
进一步的，所述晶型Form II为不规则形状晶体。
进一步的，所述晶型Form II的差示扫描量热(DSC)曲线在129.59℃有一个吸热峰，该温度具有±1.00℃的误差幅度。
进一步的，所述晶型Form II具有如图2所示的DSC曲线。
进一步的，所述晶型Form II的红外(IR)图谱中在下表所述波数处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度，针对每个峰的强度，w＝弱，m＝中等，s＝强。

进一步的，所述晶型Form II的红外(IR)图谱中在波数为423、449、485、517、564、584、616、652、679、693、708、739、754、787、827、849、862、896、941、959、971、996、1011、1030、1078、1095、1138、1159、1197、1233、1277、1303、1345、1376、1416、1445、1455、1488、1504、1524、1556、1588、1606、1642、1711、1750、1901、2865、2897、2928、2954、3012、3027、3044、3076、3166和3195cm- 1处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度。
进一步的，所述晶型Form II具有如图3所示的IR图谱。
进一步的，所述晶型Form II的动态水蒸气吸附(DVS)结果表明，Form II几乎无引湿性；所述晶型Form II的XRPD图谱在DVS测试前后保持不变。
进一步的，稳定性研究显示，在多个强制降解条件下，所述晶型Form II的降解程度均小于无定型，尤其是室温和光照放置10天，样品很稳定。研究提示，晶型Form II可在常规条件储存而无需特别防护，这在药物生产过程中尤为重要。
本发明的第二个目的在于提供上述吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form II的制备方法，所述晶型Form II由无定型的式(Ⅰ)所示化合物或是由晶型Form I的式(Ⅰ)所示化合物通过结晶得到，其中：
由无定型的式(Ⅰ)所示化合物结晶制备晶型Form II时，对无定型的式(Ⅰ)所示化合物的纯度要求较高，要求其纯度不低于98.5％；或是在所述制备方法中通过添加晶型Form II的晶种，诱导Form II晶型的形成，当添加晶型Form II的晶种时，对无定型的式(Ⅰ)所示化合物的纯度则无特别要求。
由晶型Form I的式(Ⅰ)所示化合物制备晶型Form II时，所述晶型Form I由无定型的式(Ⅰ)所示化合物结晶制备得到。所述晶型Form I为X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为11.26°、14.03°、14.80°、17.07°、19.78°、21.21°、22.39°、23.85°的衍射角中的三处或三处以上有特征峰(优选为四处或四处以上，五处或五处以上，六处或六处以上，七处或七处以上，或八处有特征峰)的晶型，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。
进一步的，所述晶型Form I在XRPD图谱中包括2θ值为6.99°，8.62°，10.72°，11.05°，11.26°，11.86°，12.07°，13.08°，14.03°，14.80°，16.28°，17.07°，19.33°，19.78°，20.19°，20.69°，21.21°，22.39°，22.86°，23.08°，23.85°，24.40°，24.73°，25.95°，26.23°，26.95°，29.21°，30.17°，32.71°，32.99°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°；所述晶型Form I具有如图4所示的XRPD图谱。
进一步的，所述晶型Form I为不规则形状晶体；所述晶型Form I的差示扫描量热(DSC)曲线在119.75℃有一个吸热峰，该温度具有±1.00℃的误差幅度；所述晶型Form I的热重(TGA)在分解前无明显失重，所述晶型Form I为无水晶型；所述晶型Form I具有如图5所示的DSC曲线和TGA曲线。
进一步的，所述晶型Form I的红外(IR)图谱中在波数为493、519、587、609、676、692、759、774、794、808、869、895、934、963、1000、1027、1073、1102、1134、1158、1229、1342、1382、1448、1490、1523、1559、1589、1645、1681、1753、2870、2954、3067、3149和3406cm-1处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度；所述晶型Form I具有如图6所示的IR图谱。
用于制备所述晶型Form II的晶型Form I可采用下述制备方法结晶得到，具体包括如下步骤：将无定型的式(Ⅰ)所示化合物加入混合溶剂中，将所得混悬液于室温搅拌后过滤、干燥得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物；所述混合溶剂为良溶剂和不良溶剂混合后的溶剂；其中所述良溶剂为能够溶解式(Ⅰ)所示化合物的溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种；所述不良溶剂为不能溶解、难溶或微溶式(Ⅰ)所示化合物的溶剂，选自甲基叔丁基醚、水、正庚烷、环己烷中的一种；所述混合溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比，为5～150(v/w)，所述混合溶剂中不良溶剂与良溶剂的用量比为体积比，为(1～14):1(v/v)，其中v的单位为毫升(mL)，w的单位为克(g)。
具体的，上述由无定型的或晶型Form I的式(Ⅰ)所示化合物制备晶型Form II的方法包括如下步骤：
将结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物溶解于良溶剂中，随后加入不良溶剂(反溶剂)直至固体析出，搅拌后过滤，干燥得到具有所述晶型Form II的吡唑并嘧啶酯类化合物；其中所述良溶剂为能够溶解式(Ⅰ)所示化合物的溶剂，所述不良溶剂为不能溶解、难溶或微溶式(Ⅰ)所示化合物的溶剂。
进一步的，所述不良溶剂的加入方式为分批缓慢加入，优选为分两批加入。
进一步的，所述良溶剂选自丙酮、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，优选为丙酮或2-甲基四氢呋喃；所述不良溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、水、环己烷中的一种，优选为正庚烷。
进一步的，所述制备晶型Form II的方法中，所述良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比，为5～10(v/w)，所述不良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比，为10～150(v/w)，其中v的单位为毫升(mL)，w的单位为克(g)。
进一步的，所述制备晶型Form II的方法中，所述良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比，为5～7(v/w)，所述不良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比，为14～21(v/w)。
本发明的第三个目的，在于提供了上述吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form II用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病等血液疾病的药物的应用。
本发明具有以下有益效果：
通过本发明的所述制备方法可以得到具有所述晶型Form II的吡唑并嘧啶酯类化合物，该形式的晶型允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求，在稳定性方面与无定型的以及晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物相比均具有非常明显的优势；且上述制备方法步骤简单、重现性好且纯度优良，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图2为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form II的差示扫描量热(DSC)图；
图3为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form II的红外(IR)图谱；
图4为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图5为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)图；
图6为吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的红外(IR)图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的范围。
本发明的上下文中，室温指的是20～30℃，优选为25℃。
以下实施例中良溶剂和不良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比均于括号内示意，以5V为例，意为溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为5(v/w)，其中v的单位为毫升(mL)，w的单位为克(g)。
以下实施例中所使用的无定型的式(Ⅰ)化合物可按照CN 202111131059.0所述的方法制备获得：在氮气保护下加入原料1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、氯甲酸丁酯和二氯甲烷，降温至10℃，滴加吡啶，保温反应3-4小时，TLC监控至几乎无原料点时停止反应；加入冰水，分液，水相通过二氯甲烷萃取，合并分液和萃取后的有机相，水洗、浓缩过柱得到式(Ⅰ)化合物。
以下实施例中所使用的晶型Form I的式(Ⅰ)化合物可根据前述制备方法制备得到，具体的，可采用如下步骤：称取无定型的式(Ⅰ)化合物加入混合溶剂(10V)中，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙醇以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例1
称取纯度98.5％的无定型的式(Ⅰ)化合物200g于室温20～30℃溶解在1000mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入600mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用3h缓慢滴加正庚烷2400mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌2h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为82.5％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例2
称取纯度96％的无定型的式(Ⅰ)化合物200g于室温20～30℃溶解在1000mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入600mL(3V)不良溶剂正庚烷和0.2g所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用3h缓慢滴加正庚烷2400mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌2h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为80.5％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例3
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物200g于室温20～30℃溶解在1000mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入600mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用3h缓慢滴加正庚烷2400mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌2h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为81.1％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例4
称取纯度98.5％的无定型的式(Ⅰ)化合物30g于室温20～30℃溶解在150mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入90mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用2.5h缓慢滴加正庚烷360mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌3h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为84.1％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例5
称取纯度96％的无定型的式(Ⅰ)化合物30g于室温20～30℃溶解在150mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入90mL(3V)不良溶剂正庚烷0.03g和所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用2.5h缓慢滴加正庚烷360mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌3h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为81.0％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑 并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例6
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物30g于室温20～30℃溶解在150mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入90mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌2h，再用2.5h缓慢滴加正庚烷360mL(12V)，加完后于0～10℃继续搅拌3h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为84.5％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例7
称取纯度98.5％的无定型的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷45mL(9V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为41.0％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例8
称取纯度96％的无定型的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷和0.005g所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷45mL(9V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为38.9％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例9
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷45mL(9V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为42.7％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例10
称取纯度98.5％的无定型的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷80mL(16V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为48.0％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例11
称取纯度96％的无定型的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷和0.005g所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷80mL(16V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为47.2％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例12
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物5g于5～15℃溶解在35mL(7V)良溶剂丙酮中，随后加入25mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于5～15℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷80mL(16V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为50.5％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例13
称取纯度99％的无定型的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入6mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷24mL(12V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为90.0％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例14
称取纯度97％的无定型的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入6mL(3V)不良溶剂正庚烷和0.002g所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷24mL(12V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为89.3％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例15
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂丙酮中，随后加入6mL(3V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷24mL(12V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为92.2％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例16
称取纯度99％的无定型的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂2-甲基四氢呋喃中，随后加入10mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷20mL(10V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为94.0％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例17
称取纯度97％的无定型的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂2-甲基四氢呋喃中，随后加入10mL(5V)不良溶剂正庚烷和0.002g所述晶型Form II的晶种，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷20mL(10V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为93.4％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到 所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例18
称取晶型Form I的式(Ⅰ)化合物2g于0～5℃溶解在10mL(5V)良溶剂2-甲基四氢呋喃中，随后加入10mL(5V)不良溶剂正庚烷，缓慢析出固体，于0～5℃搅拌1h，再用30min缓慢滴加正庚烷20mL(10V)，加完后于0～5℃继续搅拌1h，过滤，所得固体在50℃真空条件下干燥4.5h得到固体，精制率为94.8％。所得固体进行XRPD和DSC分析，结果显示得到所述吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II。
实施例19稳定性研究
将无定型的式(Ⅰ)化合物、具有晶型Form I和具有晶型Form II的式(Ⅰ)化合物分别在不同放样条件下，分析其纯度变化，如下表所示。
晶型Form II放样条件：60℃-10天，60℃/75％RH(相对湿度)-10天，光照-10天，室温-10天。
无定型和晶型Form I放样条件：40℃-10天，60℃/75％RH(相对湿度)-10天，光照-10天，室温-10天。
无定型样品在40℃放置10天就会发生明显的降解，60℃/75％RH放置10天几乎完全分解；Form I的降解程度均小于无定型，尤其是室温和光照放置10天，样品稳定；Form II样品更加稳定，尤其是室温和光照条件下非常稳定，在高温和高湿等降解条件下较稳定，稳定性明显好于无定型，且优于Form I。
晶型Form II在稳定性方面显示出其有价值的特性，允许长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。

Claims (10)

  1. 一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，
    X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为5.53°，9.82°，10.76°，17.87°，20.55°，21.28°，21.92°，25.15°的衍射角有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。
  2. 根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II在XRPD图谱中包括2θ值为5.53°，9.82°，10.76°，14.25°，14.81°，16.72°，17.87°，18.33°，19.06°，19.67°，20.55°，20.78°，21.28°，21.92°，22.93°，23.38°，23.85°，25.15°，26.09°，26.51°，26.97°，27.52°，27.90°，28.37°，29.00°，29.70°，31.57°，32.57°，33.94°，36.71°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°。
  3. 根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II具有如图1所示的XRPD图谱。
  4. 根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II为不规则形状晶体；所述晶型Form II的差示扫描量热(DSC)曲线在129.59℃有一个吸热峰，该温度具有±1.00℃的误差幅度。
  5. 根据权利要求4所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II具有如图2所示的DSC曲线。
  6. 根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II的红外(IR)图谱中在波数为1030、1078、1138、1197、1233、1277、1376、1445、1455、1488、1504、1556、1588、1606、1642、1750、2865、2897、2928、 2954、3012、3027、3044、3076、3166和3195cm-1处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度。
  7. 根据权利要求6所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II，其特征在于，所述晶型Form II具有如图3所示的IR图谱。
  8. 权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    将结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物溶解于良溶剂中，随后加入不良溶剂直至固体析出，搅拌后过滤，干燥得到具有所述晶型Form II的吡唑并嘧啶酯类化合物；
    所述结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物为无定型的式(Ⅰ)所示化合物，或是为晶型Form I的式(Ⅰ)所示化合物；所述晶型Form I为X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为11.26°、14.03°、14.80°、17.07°、19.78°、21.21°、22.39°、23.85°的衍射角有特征峰的式(Ⅰ)所示化合物的晶型；
    所述良溶剂选自丙酮、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，所述不良溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、水、环己烷中的一种；所述良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比＝5～10，所述不良溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比＝10～150。
  9. 根据权利要求8所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂的加入方式为分批缓慢加入。
  10. 权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form II的应用，其特征在于，用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病的药物。
PCT/CN2023/111918 2022-08-17 2023-08-09 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 WO2024037396A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210984527.7A CN115304608B (zh) 2022-08-17 2022-08-17 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CN202210984527.7 2022-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024037396A1 true WO2024037396A1 (zh) 2024-02-22

Family

ID=83862507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/111918 WO2024037396A1 (zh) 2022-08-17 2023-08-09 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115304608B (zh)
WO (1) WO2024037396A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304608B (zh) * 2022-08-17 2023-09-12 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478633A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2017133517A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN111171035A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 山东大学 4-苯氧基苯基吡唑并嘧啶酰胺衍生物的制备方法和应用
CN114940678A (zh) * 2021-09-26 2022-08-26 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物
CN115304609A (zh) * 2022-08-17 2022-11-08 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CN115304608A (zh) * 2022-08-17 2022-11-08 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478633A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2017133517A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN111171035A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 山东大学 4-苯氧基苯基吡唑并嘧啶酰胺衍生物的制备方法和应用
CN114940678A (zh) * 2021-09-26 2022-08-26 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物
WO2023045411A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物
CN115304609A (zh) * 2022-08-17 2022-11-08 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CN115304608A (zh) * 2022-08-17 2022-11-08 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115304608B (zh) 2023-09-12
CN115304608A (zh) 2022-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2024037392A1 (zh) 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CA2516471C (en) Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US6124340A (en) Polymorphic compounds
CA2728541C (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
CN107531646B (zh) 尿嘧啶化合物的结晶
WO2024037396A1 (zh) 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
WO2022188872A1 (zh) 吡啶氮氧化合物晶型及其应用
CN111517980B (zh) N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途
KR20170078710A (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
WO2022007629A1 (zh) 乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
CN103421011B (zh) 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
WO2023045360A1 (zh) 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
TWI656116B (zh) Crystal form of 9-aminomethyl substituted tetracycline compound and preparation method thereof
CN109400539A (zh) 一种甲基吡嗪衍生物半水合物
CN106478636B (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
WO2002083633A1 (fr) Cristaux de tosilate de suplatast
CN108191759A (zh) 一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
WO2020258660A1 (zh) 盐酸沃尼妙林水合物晶型及其制备方法与含有该晶型的药物组合物
JP2017530107A (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
CN109438372A (zh) 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物
CN116496247A (zh) 6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的晶型
WO2023131017A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23854299

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1