CN115554256B - 一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 - Google Patents
一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115554256B CN115554256B CN202211165659.3A CN202211165659A CN115554256B CN 115554256 B CN115554256 B CN 115554256B CN 202211165659 A CN202211165659 A CN 202211165659A CN 115554256 B CN115554256 B CN 115554256B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gastrodin
- mixing
- solution
- drying
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N Gastrodin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(CO)C=C1 PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N helicidol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 4-(beta-D-Glucopyranosyloxy) benzyl alcohol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229930193974 gastrodin Natural products 0.000 title claims abstract description 112
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 title abstract description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 25
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- ASJFVAVKAMMVFI-XJFOESAGSA-N Br[C@@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)CO Chemical compound Br[C@@]([C@]([C@@]([C@](C(=O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)C(C)=O)(O)CO ASJFVAVKAMMVFI-XJFOESAGSA-N 0.000 claims abstract description 18
- UAOKXEHOENRFMP-ZJIFWQFVSA-N [(2r,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetraacetyloxy-6-oxohexyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C=O UAOKXEHOENRFMP-ZJIFWQFVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 25
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 25
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims description 10
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 7
- ASWCFZOWOPIANM-OUUBHVDSSA-N CC(=O)OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)c1ccccc1 Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@](O)([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)c1ccccc1 ASWCFZOWOPIANM-OUUBHVDSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 11
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 11
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000305491 Gastrodia elata Species 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 polysaccharide compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 2
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010024642 Listless Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 206010041497 Spermatorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000017971 listlessness Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219357 Cactaceae Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000594394 Hedyotis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMNTPFFZFYQAI-IMDKZJJXSA-N beta-sitosterol 3-O-beta-D-glucopyranoside Natural products CC[C@H](CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@H](CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)O[C@@H]5C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]5O)C(C)C QXMNTPFFZFYQAI-IMDKZJJXSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- OEDMOCYNWLHUDP-UHFFFAOYSA-N bromomethanol Chemical compound OCBr OEDMOCYNWLHUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NPJICTMALKLTFW-OFUAXYCQSA-N daucosterol Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NPJICTMALKLTFW-OFUAXYCQSA-N 0.000 description 1
- QDFKFNAHVGPRBL-UHFFFAOYSA-N daucosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C1CCC3C2(C)CC=C4CC(CCC34C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C(C)C QDFKFNAHVGPRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- QZRBILUOXCKXFR-UHFFFAOYSA-M sodium acetate hydrobromide Chemical compound [Br-].[Na+].C(C)(=O)O QZRBILUOXCKXFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000200 vestibular neuronitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
- A61K36/8988—Gastrodia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
- G01N30/14—Preparation by elimination of some components
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
- G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
- G01N30/14—Preparation by elimination of some components
- G01N2030/146—Preparation by elimination of some components using membranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Botany (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
一种天麻素片的制备方法及质量控制方法，它涉及药物合成领域，本发明提供一种适用于工业化生产的天麻素片的制备方法以及高纯度的天麻素杂质4‑(3,4,5‑三羟基‑6‑羟甲基)‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基苯甲醛合成方法。通过原料粉碎、过筛，加入粘合剂、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片。杂质合成为以葡萄糖、醋酸酐为起始原料，合成五乙酰葡萄糖，加入甲醇并滴加液溴，合成溴代四乙酰葡萄糖；取溴代四乙酰葡萄糖溶于丙酮中，加入含有对羟基苯甲醛的氢氧化钠溶液，反应；加入氢氧化钠乙醇溶液反应制得4‑(3,4,5‑三羟基‑6‑羟甲基)‑四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基苯甲醛。天麻素杂质纯度达99.26％，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种天麻素片的制备方法及质量控制方法。
背景技术
随着社会的高速发展人们的生活压力越来越大，焦虑、暴躁、紧张等不良情绪已经影响到人们的工作、学习和生活，其最普遍的症状表现为失眠。失眠是最常见的睡眠障碍性疾病，临床表现为入睡困难、时常觉醒或醒后不能再睡、晨醒过早、夜不能睡、睡眠时间不足5小时、彻夜不眠等，常伴有心悸、多梦、健忘、记忆力下降、遗精、月经不调、日间精神不振、反应迟钝、体倦乏力甚则心烦懊恼等症。失眠可引起患者焦虑、抑郁或恐惧心理，并导致精神活动效率下降，妨碍社会功能。失眠症的患病率很高，欧美等国家患病率在20％～30％左右，在我国有10％～20％左右。我国每年有超过1/3的成年人遭受失眠困扰，严重影响人们的身心健康。此外失眠还是导致冠心病和症状性糖尿病的危险因素。失眠是导致神经衰弱的最主要原因之一。
神经衰弱名称是美国的格·姆·比尔德首先提出来的，他认为神经衰弱是与神经系统器质性疾患不同的一种功能性疾病，患者大都具有神经质素质。目前认为神经衰弱是指由于某些长期存在的精神因素引起脑功能活动过度紧张，从而产生了精神活动能力的减弱。主要表现为容易兴奋和迅速疲劳，如头昏、头痛、脑胀、失眠、多梦，近事记忆减退，注意力不集中，工作效率低下，烦躁易怒，疲乏无力，怕光，怕声音，耳鸣、眼花、精神萎靡等，并常常有各种躯体不适感，如心跳、气急、食欲不振、尿频、遗精等等。“神经衰弱”直译为“神经的虚弱”。神经衰弱是以慢性疲劳、情绪不稳、神经功能紊乱，并出现易于兴奋和易于疲劳或衰竭，同时伴有睡眠障碍的一种神经症。神经衰弱属于心理疾病的一种，是一类精神容易兴奋和脑力容易疲乏、常有情绪烦恼和心理生理症状的神经症性障碍。神经衰弱是由于大脑神经活动长期处于紧张状态，导致大脑兴奋与抑制功能失调而产生的一组以精神易兴奋，脑情绪不稳定等症状为特点的神经功能性障碍。因此正确诊断与治疗失眠、神经衰弱等症状对人们的身心健康至关重要。
针对失眠、神经衰弱患者而言，天麻素对其症状具有显著治疗效果。天麻素注射液、片剂和胶囊是目前临床中与天麻素相关的主要制剂，其中天麻素片应用较为广泛。天麻素片可以恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。它还有增加脑血流量及缓解脑血管痉挛的作用，主要适用于以下几类疾病：1、适用于神经衰弱，神经官能症。2、适用于眩晕症，其中包括美尼尔氏病、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。3、适用于神经痛，包括三叉神经痛、坐骨神经痛、枕大神经痛等。4、适用于各类型头痛，其中包括血管性头痛、偏头痛、紧张型头痛等。少数的患者使用天麻素片的过程中，可能会出现口鼻干燥、头晕、胃部不适等症状，但一般不良反应轻微，不影响继续使用。天麻素片是一种非处方类的中成药。它的副作用小、用药安全性较高且购买方便，所以是大多数患者的优选药物。
天麻素片的主要成分是天麻素。天麻素是从兰科植物天麻的干燥根块中提取的有机化合物。天麻被列为我国四大名贵中药材之一，又名定风草、离合草、仙人脚、鬼督邮、赤箭等，天麻的主要有效成分是天麻素及其苷元、香荚兰醇、其他酚性化合物、和谷甾醇、胡萝卜苷、柠檬酸、棕榈酸、琥珀酸及微量元素等，以及大量的多糖类化合物。天麻素是一种苷类化合物。它具有降血糖、降血压、抗血小板凝集、增强免疫力、改善记忆力、延缓衰老等多种药理作用。它也可以治疗疼痛、眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐等等。天麻素中文别名天麻苷，化学名称为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
目前的天麻素制备工艺中，CN104447902A，公开了一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于是将原料中间体4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷悬浮于溶剂中，在酸催化剂下水解反应生成杂质化合物。该专利以中间体为起始材料，经一步酸催化得杂质Ⅰ化合物，中间体成本较高，不适合工业生产。CN112724185A，公开了一种天麻素杂质的制备方法，其特征在于1)以天麻素粗品为原料，甲醇-乙酸乙酯为溶剂，重结晶得到母液，浓缩得固体样品；2)采用薄层色谱法和液相色谱法将所述固体样品进行分离，与杂质对照品进行对照，确定柱层析法条件和目标产物；3)采用所述柱层析法对所述固体样品进行分离，得到对羟基苯甲醛葡萄糖苷。该专利以天麻素粗品为原料，将粗品中杂质Ⅰ分离出来，得到的天麻素杂质Ⅰ质量非常少，不能为天麻素有关物质检测中提供杂质Ⅰ对照品，不适合大量生产。
4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛(简称天麻素杂质Ⅰ)为天麻素降解杂质之一，其存在可能引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组，而导致癌症的产生。为了更准确的评价天麻素片的安全性，制备高纯度的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛有助于对天麻素片质量的分析和控制。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种适用于工业化生产的天麻素片的制备方法以及高纯度的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成方法，以更准确的评价天麻素片的安全性。
本发明的一种天麻素片的制备方法，该制备方法是按照以下内容进行的：
步骤一、粉碎、过筛
将需要粉碎的物料进行粉碎、过筛；
步骤二、粘合剂配制
白砂糖浆配制：称取纯化水放入化糖罐内，加入称量好的白砂糖，搅拌均匀并加热，制成质量百分含量为12％～16％白砂糖浆，放置备用；
步骤三、混合
将称量好的天麻素、白砂糖和崩解剂依次置于高效混合制粒机中，干混6～10min，待混合结束后，静置4～10min，加入质量百分含量12％～16％白砂糖浆，待粘合剂全部加入后，开始混合，制成均匀软材；
步骤四、制粒
将软材移至摇摆式颗粒机，用20～30目尼龙筛网制粒；筛网在制粒前、制粒中及结束时要进行完整性检查；
步骤五、干燥
将制好的湿颗粒置于喷雾干燥制粒机中，开始干燥，稳定后进风温度保持在50℃～60℃之间，干燥至第10min开始，每隔5min进行水分测定，并记录料仓温度，当水分介于2.0％～6.0％时，停止干燥，再次测定水分，直至水分在2.0％～6.0％之间；
步骤六、整粒
干燥后的颗粒用摇摆式颗粒机过20～30目尼龙筛网整粒，整粒后称重，备用；
步骤七、总混
将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁，置于混合机中进行总混；
步骤八、压片。
进一步地，所制得的天麻素片由天麻素50～150份，填充剂50～150份、粘合剂200～400份、润滑剂50～150份和崩解剂2～8份组成。
进一步地，所述的填充剂为白砂糖，所述崩解剂为干淀粉，所述粘合剂为糖浆，所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，所制得的天麻素片由天麻素100份、填充剂105份、粘合剂340份、润滑剂80～100份和崩解剂3份组成。
进一步地，步骤三中混合制粒机的搅拌速度为120～150rpm。
进一步地，步骤三中混合制粒机的搅拌速度为120～150rpm。
进一步地，步骤三中所述的开始混合的搅拌速度100～120rpm，搅拌混合时间为1～5min。
本发明的天麻素片的质量检测方法，是对天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛进行质量检测。
进一步地，所述的4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成方法如下：
步骤一、五乙酰葡萄糖的合成
将称取葡萄糖、醋酸酐和乙酸钠，混合均匀后，加热到100～130℃，回流提取2～6h，TLC检测反应完全；所述的葡萄糖、乙酸钠和醋酸酐的质量体积比为(5～15)g：(1～8)g：(50～100)mL；
步骤二、溴代四乙酰葡萄糖的合成
向步骤一的反应液中滴加液溴，搅拌反应6～12h；加入甲醇，避光，室温继续反应约2～5h；TLC检测反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷萃取，依次用冰水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到浅黄色油状液体；用石油醚和乙醚的混合溶液重结晶，得产物；其中，石油醚和乙醚的体积比为1:1；所述的液溴、甲醇和二氯甲烷的体积比为(1～10)：(1～5)：(5～50)；所述的浅黄色油状液体与石油醚和乙醚的混合溶液的体积比为(1～10)：(2～30)；
步骤三、4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的合成
取溴代四乙酰葡萄糖溶于丙酮中，得溴代四乙酰葡萄糖溶液；另取对羟基苯甲醛溶于NaOH溶液中，得对羟基苯甲醛溶液；然后将溴代四乙酰葡萄糖溶液与对羟基苯甲醛溶液混合，磁力搅拌，室温反应12h；反应完毕，30℃减压浓缩去除丙酮，冷却后析出黄色油状物，去除水层，用水洗油状物，直至变为淡黄色，干燥后用无水乙醇加热溶解，放置冷却，析出无色针晶，过滤，即得4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖；所述的溴代四乙酰葡萄糖与丙酮的质量比为(1～10)：(5～50)；所述的对羟基苯甲醛与NaOH溶液的质量比为(1～10)：(3～20)；
步骤四、4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成
取4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷和NaOH加入到体积百分含量为95％的乙醇溶液中，80℃下回流搅拌1～2h后，TLC检测反应已完全，将反应液减压浓缩至原体积1/2～3/4后，0℃下静置0.5h～1h后抽滤并干燥即得化合物粗品，然后加入体积百分含量为70％的甲醇水溶液，在85℃油浴加热回流1h；自然冷却至室温，在冰水浴静置1h使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，50～60℃减压干燥，过滤收集晶体、干燥，即得4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛；所述的4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷、NaOH与体积百分含量为95％的乙醇溶液的质量比为(2～15)：(1～10)：(10～150)。
进一步地，步骤三中所述的NaOH溶液质量浓度为20～25％。
进一步地，制备得到的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛纯化方法如下：
取制备的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛加水溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，进行纯化，纯化用的色谱填料为5μm的反相C18填充物，色谱柱流速为50mL/min，流动相A为1％磷酸，流动相B为乙腈；进行梯度洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，-10℃冷冻干燥，即得到纯化后的4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛；
所述的梯度洗脱方式如下：
进一步地，步骤四中所述的化合物粗品与体积百分含量为70％的甲醇水溶液的质量比为1:10-50。
本发明提供了一种天麻素片的制备方法，以天麻素、白砂糖、干淀粉、糖浆、硬脂酸镁为原材料，经粉碎、过筛、粘合剂配制、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片等工序进行制备。并对工艺进行改进，使天麻素片的溶出度符合最新标准要求。4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛(简称天麻素杂质Ⅰ)为天麻素降解杂质之一，其存在可能引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组，而导致癌症的产生。为了更准确的评价天麻素片的安全性，制备高纯度的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛有助于对天麻素片质量的分析和控制。
本发明包含以下有益效果：
1.本发明公开了一种天麻素片的制备方法，天麻素片由天麻素及白砂糖、干淀粉、硬脂酸镁等药用辅料组成。控制14％的白砂糖浆在20℃时加入，效果最佳。改进后制备工艺使天麻素片溶出度符合国家药典标准。
2.本发明优选了HLDG-120P自动高效混合制粒机，所制颗粒结实，粒径均匀，产品收率极高，混合，制粒一步完成，提高效率4-5倍，全封闭生产，符合GMP要求。
3.本发明公开了一种天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成方法。所述方法以葡萄糖、醋酸酐为起始原料，合成五乙酰葡萄糖，加入甲醇并滴加液溴，合成溴代四乙酰葡萄糖；取溴代四乙酰葡萄糖溶于丙酮中，加入含有对羟基苯甲醛的氢氧化钠溶液，反应得到4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖；加入氢氧化钠乙醇溶液反应制得4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛。反应式如下：
4.本发明以葡萄糖、醋酸酐为起始原料，经多步反应制得4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛。起始原料简单易得，前两步合成采用连续制备方式，利用五乙酰葡萄糖的合成中剩余醋酸酐与液溴反应生成乙酰溴，乙酰溴与甲醇反应生成溴化氢，原位发生溴代反应，乙酰化和取代两步反应连续进行合成了溴代四乙酰葡萄糖，与直接通大量的溴化氢气体相比更简单易操作，节省溴化氢气体用量，同时将乙酰化反应剩余醋酸酐再次利用，降低损失的同时节能环保，产品纯度达到99.26％。为天麻素片的质量控制提供高质量的天麻素杂质Ⅰ化合物。
5.本发明溴代四乙酰葡萄糖的合成中缓慢滴加液溴，使液溴与醋酸酐充分反应，有效促进乙酰化反应完全。同时为溴代反应提供充足原料，使生成的溴化氢与五乙酰葡萄糖充分接触，提高反应速度及中间产物收率。进而提高终产物天麻素杂质Ⅰ的收量，将原材料利用率大大提高，创造更多有益价值。
6.为有效提高天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛纯度，使用制备液相色谱仪采用适合的梯度进行纯化，得到含量为98％的天麻素杂质Ⅰ化合物，为天麻素的质量控制提供优质杂质对照品。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例的一种天麻素片的制备方法如下：
1.不同厂家天麻素片溶出度检测
选取市场上不同厂家的天麻素片进行溶出度检测，按照《中国药典》2020年版四部通则0931第二法的方法检测药片溶出量。
⑴天麻素片国家质量标准溶出度检测：
溶出条件：以水1000mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样。
供试品溶液：取溶出液，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取天麻素对照品适量，精密称定，加水适量超声使天麻素溶解并定量稀释制成每1mL中约含25μg(25mg规格)的溶液。
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见含量测定项下。
测定法：见含量测定项下。计算每片的溶出量。
限度：标示量的80％，应符合规定。
⑵不同厂家的天麻素片溶出量检测
将购买的三家天麻素片产品按照上述方法进行溶出度检测，并分别于15min、25min、30min、40min、50min检测其累计溶出量。测得结果见表1、表2、表3。
表1天麻素片的溶出量-厂家1
表2天麻素片的溶出量-厂家2
表3天麻素片的溶出量-厂家3
检测结果表明：上述三个厂家的天麻素片溶出度均不符合标准要求，所述天麻素片溶出度的标准为30min累计溶出量应大于等于标示量的80％。
2.天麻素片制备方法优化
为使制备所得天麻素片的溶出度符合最新标准要求，根据现有制备工艺进行分析确定可优化的方向，按照以下实验进行制备并检测其溶出度。
实验1：调整加入白砂糖浆的浓度
天麻素100重量份，白砂糖105重量份，干淀粉340重量份，白砂糖浆80～100(12％～16％)重量份，硬脂酸镁3重量份。
①粉碎、过筛
将需要粉碎的物料进行粉碎、过筛。
②粘合剂配制
白砂糖浆配制：按照称量好的纯化水放入化糖罐内，加入称量好的白砂糖，搅拌均匀并加热，分别制成10％、12％、14％、16％、18％白砂糖浆，放置备用。做5次平行实验，分别加入配制好的不同浓度的白砂糖浆。
③混合
混合：将称量好的天麻素、白砂糖、干淀粉、依次置高效混合制粒机中，搅拌(设定搅拌桨转数120～150rpm)同时开启低速剪切，干混6～10min，待混合结束后，静置4～10min，5次平行实验分别加入10％、12％、14％、16％、18％的白砂糖浆,待粘合剂全部加入后(设定搅拌桨转数100～120rpm，设置混合时间1～5min(根据软材情况适当调整混合时间)，将剪切调至高速，开始混合，制成适宜均匀软材，手握成团，轻压即散开始出料。
④制粒
制粒：待混合结束后，出料，将软材用容器转移至摇摆式颗粒机，用20～30目尼龙筛网制粒；筛网在制粒前、制粒中及结束时要进行完整性检查。
⑤干燥
干燥：将制好的湿颗粒置于喷雾干燥制粒机中，开始干燥，稳定后进风温度应保持在50℃～60℃之间，干燥至第10min开始，每隔5分钟进行水分测定，并记录料仓温度，当水分介于2.0％～6.0％时，停止干燥，再次测定水分，要求水分2.0％～6.0％之间，出料。
⑥整粒
整粒：干燥后的颗粒用摇摆式颗粒机过20～30目尼龙筛网整粒(电机固定频率50Hz)，整粒后称重，备用。
⑦总混
将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁3重量份，按顺序置于三维运动混合机中进行总混，混合12～20分钟出料。
⑧压片
压片过程中整片片重差异控制在实压片重的规定范围内。
按照实施例1中天麻素片国家质量标准溶出度检测法，分别测定5组实验所制片剂的溶出度，检测结果如下表：
结果表明不同浓度的糖浆对片剂的溶出度有一定影响，其中14％的白砂糖浆所制备的片剂溶出度与标准最接近，但并未达到标准要求，工艺有待进一步优化。
实验2：白砂糖浆温度的控制
天麻素100重量份，白砂糖105重量份，干淀粉340重量份，白砂糖浆80～100(12％～16％)重量份，硬脂酸镁3重量份。
①粉碎、过筛
将需要粉碎的物料进行粉碎、过筛。
②粘合剂配制
白砂糖浆配制：按照称量好的纯化水放入化糖罐内，加入称量好的白砂糖，搅拌均匀并加热，制成14％的白砂糖浆，分别置于10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃条件下放置备用。
③混合
混合：将称量好的天麻素、白砂糖、干淀粉、依次置高效混合制粒机中，搅拌(设定搅拌桨转数120～150rpm)同时开启低速剪切，干混6～10min，待混合结束后，静置4～10min，加入14％的白砂糖浆,待粘合剂全部加入后(设定搅拌桨转数100～120rpm，设置混合时间1～5min(根据软材情况适当调整混合时间)，将剪切调至高速，开始混合，制成适宜均匀软材，手握成团，轻压即散开始出料。
④制粒
制粒：待混合结束后，出料，将软材用容器转移至摇摆式颗粒机，用20～30目尼龙筛网制粒；筛网在制粒前、制粒中及结束时要进行完整性检查。
⑤干燥
干燥：将制好的湿颗粒置于喷雾干燥制粒机中，开始干燥，稳定后进风温度应保持在50℃～60℃之间，干燥至第10min开始，每隔5分钟进行水分测定，并记录料仓温度，当水分介于2.0％～6.0％时，停止干燥，再次测定水分，要求水分2.0％～6.0％之间，出料。
⑥整粒
整粒：干燥后的颗粒用摇摆式颗粒机过20～30目尼龙筛网整粒(电机固定频率50Hz)，整粒后称重，备用。
⑦总混
将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁3重量份，按顺序置于三维运动混合机中进行总混，混合12～20分钟出料。
⑧压片
压片过程中整片片重差异控制在实压片重的规定范围内。
按照实施例1中天麻素片国家质量标准溶出度检测法，分别测定6组实验所制片剂的溶出度，检测结果如下表：
结果表明不同温度的糖浆对片剂的溶出度有较大影响，其中20℃时加入14％的白砂糖浆所制备的片剂溶出度最佳，高达83.3％，符合标准要求。
实施例2
本实施例的一种天麻素杂质的合成方法如下：
(1)五乙酰葡萄糖的合成
称取50g～150g葡萄糖置5L圆底烧瓶中，加入500～1000mL醋酸酐、10～80g乙酸钠，加热到100～130℃，回流约2～6小时，TLC检测反应完全。反应式如下：
(2)溴代四乙酰葡萄糖的合成
向反应液⑴中缓慢滴加10mL液溴，搅拌反应6～12h；加入甲醇(2.2mL,54mmol)，避光，室温继续反应约2～5h，TLC检测反应完全后，向反应液中加入100mL二氯甲烷萃取，依次用冰水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到浅黄色油状液体。用120mL石油醚和乙醚(体积比1:1)的混合溶液重结晶，得产物86.3g。反应式如下：
(3)4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的合成
取溴代四乙酰葡萄糖41.1g溶于250mL丙酮中，另取对羟基苯甲醛12.2g溶于34.5mL20～25％NaOH溶液中，然后将两种溶液混合，磁力搅拌器搅拌，室温反应12h。反应完毕，30℃减压浓缩去除丙酮，冷却后析出黄色油状物，去除水层，用水洗油状物，直至变为淡黄色软块，干燥后用无水乙醇适当加热溶解，放置冷却，析出无色针晶。过滤，即得产品21.1g。反应式如下：
(4)4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成
取20g的4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷和7.0g的NaOH加入到300mL含量为95％的乙醇溶液中，80℃下回流搅拌1～2h后，TLC检测反应已完全，将反应液减压浓缩至原体积1/2～3/4后，0℃下静置0.5h～1h后抽滤并干燥即得化合物粗品，然后加入70％的甲醇水溶液(按质量比为1:10)，在85℃油浴加热回流1h，自然冷却至室温，在冰水浴静置1h使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，50～60℃减压干燥，过滤收集晶体、干燥，即得白色固体9.7g，收率达86.5％，经HPLC检测纯度达到99.26％。反应式如下：
实施例3
本实施例的一种天麻素杂质的纯化方法如下：
上述制备过程所得天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛中有部分杂质未去除，为使天麻素杂质含量得到优化，使用制备液相色谱仪进行纯化。
实验方法：称取合成的天麻素杂质Ⅰ适量，加水溶解，溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，备用。采用制备液相色谱仪进行纯化，纯化用色谱填料为5μm的反相C18填充物，色谱柱流速为50mL/min，流动相A为1％磷酸，流动相B为乙腈。按下表梯度进行洗脱，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集主峰并用分析液相检测纯度，减压浓缩，得到杂质水溶液，-10℃冷冻干燥，得含量为98％的天麻素杂质Ⅰ。
实施例4
天麻素杂质结构确认
(1)核磁共振法检测
将合成、纯化后的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛进行核磁共振确认杂质结构，其对应不同结构检测数据见表4。
表4核磁共振谱数据(溶剂:DMSO)
核磁共振结果：根据氢谱核磁共振谱、碳谱核磁共振谱综合分析，确定该合成产物为4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛结构。
(2)高效液相色谱法检测
根据国家药典委员会天麻素片有关物质检测标准，对合成物质进行检测，检测方法如下：
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(3:97)为流动相；检测波长为220nm；柱温30℃；流速1.0mL/min；进样体积为20μL。
杂质溶液取合成杂质Ⅰ适量，精密称定，加水适量溶解并定量稀释制成每1mL中约含25μg的溶液。
对照品溶液取天麻素杂质Ⅰ对照品适量，精密称定，加水适量溶解并定量稀释制成每1mL中约含25μg的溶液。
测定法精密量取杂质溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
检测结果:杂质溶液与天麻素杂质对照品溶液出峰位置一致，可以再次确认该合成物质为天麻素杂质Ⅰ。
实施例5
溴代四乙酰葡萄糖的合成方法对比
实验1高氯酸溴化氢气体法
实验过程：在烧瓶中装入200mL醋酸酐，用冰盐给烧瓶降温，降温至5℃左右时，缓慢滴加高氯酸1.5mL，约5min滴加完毕，颜色由无色透明逐渐变为黄色，继续搅拌约20min，换温水浴回温至约35℃，恒温加入50g葡萄糖，约15min加完，恒温继续搅拌，约1h后反应结束，将粗品倒入冰水中搅拌洗去残余醋酐，出现灰白色固体，抽滤得到产品，干燥为白色粉末，即为五乙酰葡萄糖；将上述所得五乙酰葡萄糖溶于50mL二氯甲烷中，通入溴化氢气体，反应1.5h，TLC检测反应完全后加入两倍体积冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加饱和碳酸氢钠至中性后分离，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得白色晶体，即为溴代四乙酰葡萄糖。
实验2硫酸溴化氢气体法
实验过程：在烧瓶中装入200mL醋酸酐，用冰盐给烧瓶降温，降温至5℃左右时，以滴液漏斗滴加浓硫酸2.5mL，约15min滴加完毕，颜色由无色透明逐渐变为黄色，继续搅拌约30min，换温水浴回温至约35℃，恒温加入50g葡萄糖，约15分钟加完，恒温继续搅拌，约1h后反应结束，将粗品倒入冰水中搅拌洗去残余醋酐，出现灰白色固体，抽滤得到产品，干燥得白色粉末。即为五乙酰葡萄糖；将上述所得五乙酰葡萄糖溶于50mL二氯甲烷中，通入溴化氢气体，反应1.5h，TLC检测反应完全后加入两倍体积冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加饱和碳酸氢钠至中性后分离，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得白色晶体，即为溴代四乙酰葡萄糖。
实验3乙酸钠溴化氢气体法
实验过程：将50g葡萄糖，200mL醋酐，40g乙酸钠加入烧瓶中，加热到140℃，回流约4个小时，冷水降温后，将粗品倒入冰水中，搅拌，反复加冰水洗去残余醋酐，出现灰白色固体，抽滤得到产品，干燥后为白色粉末。即为五乙酰葡萄糖；将上述所得五乙酰葡萄糖溶于50mL二氯甲烷中，通入溴化氢气体，反应1.5h，TLC检测反应完全后加入两倍体积冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加饱和碳酸氢钠至中性后分离，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得白色晶体，即为溴代四乙酰葡萄糖。
实验4醋酸酐液溴甲醇法(本发明)
实验过程：将50g葡萄糖置烧瓶中，加入500mL醋酸酐、40g乙酸钠，加热到120℃，回流约4个小时，TLC检测反应完全。向反应液⑴中缓慢滴加液溴，搅拌反应6～12h；加入甲醇(2.2mL,54mmol)，避光，室温继续反应约2～5h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷萃取，依次用冰水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到浅黄色油状液体。用石油醚(30mL)和乙醚(体积比1:1)的混合溶液重结晶，得白色晶体，即为溴代四乙酰葡萄糖。
实验结果见下表:
结论:实验1～3为现有技术合成溴代四乙酰葡萄糖的方法，实验4为本发明合成方法。实验结果表明本发明合成的溴代四乙酰葡萄糖的收率最高，收率为62.9％。实验1、实验2均为放热反应，实验过程需要控制温度，条件较为苛刻。前三种方法的第一步反应后需要将剩余醋酸酐去除，再进行溴代反应，实验操作步骤较多；第二步反应均采用通入溴化氢气体的方式进行溴代反应，实验操作较为复杂，为使反应完全需通入大量溴化氢气体，耗费原材料，收率较低。本发明的合成过程不需要通入溴化氢气体，并且在第一步反应后不需要纯将剩余醋酸酐去除，直接进行下一步反应直接生成溴化氢气体，溴化氢气体直接与五乙酰葡萄糖反应，两者可以充分接触提高反应效率，操作过程简单。
Claims (9)
1.一种天麻素片的制备方法，其特征在于该制备方法是按照以下内容进行的：
步骤一、粉碎、过筛
将需要粉碎的物料进行粉碎、过筛；
步骤二、粘合剂配制
白砂糖浆配制：称取纯化水放入化糖罐内，加入称量好的白砂糖，搅拌均匀并加热，制成质量百分含量为14%白砂糖浆，20℃条件下放置备用；
步骤三、混合
将称量好的天麻素、白砂糖和崩解剂依次置于高效混合制粒机中，干混6~10min，待混合结束后，静置4~10min，加入质量百分含量14%白砂糖浆，待粘合剂全部加入后，开始混合，制成均匀软材；所述崩解剂为干淀粉；
步骤四、制粒
将软材移至摇摆式颗粒机，用20~30目尼龙筛网制粒；筛网在制粒前、制粒中及结束时要进行完整性检查；
步骤五、干燥
将制好的湿颗粒置于喷雾干燥制粒机中，开始干燥，稳定后进风温度保持在50℃~60℃之间，干燥至第10min开始，每隔5min进行水分测定，并记录料仓温度，当水分介于2.0%～6.0%时，停止干燥，再次测定水分，直至水分在2.0%～6.0%之间；
步骤六、整粒
干燥后的颗粒用摇摆式颗粒机过20~30目尼龙筛网整粒，整粒后称重，备用；
步骤七、总混
将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁，置于混合机中进行总混；
步骤八、压片。
2.根据权利要求1所述的一种天麻素片的制备方法，其特征在于所制得的天麻素片由天麻素50～150份，填充剂50～150份、粘合剂200～400份、润滑剂50～150份和崩解剂2～8份组成。
3.根据权利要求2所述的一种天麻素片的制备方法，其特征在于所述的填充剂为白砂糖，所述粘合剂为糖浆，所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种天麻素片的制备方法，其特征在于所制得的天麻素片由天麻素100份、填充剂105份、粘合剂340份、润滑剂80～100份和崩解剂3份组成。
5.根据权利要求1所述的一种天麻素片的制备方法，其特征在于步骤三中混合制粒机的搅拌速度为120~150rpm。
6.根据权利要求1所述的一种天麻素片的制备方法，其特征在于步骤三中所述的开始混合的搅拌速度100~120rpm，搅拌混合时间为1～5min。
7.一种天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成方法如下：
步骤一、五乙酰葡萄糖的合成
将称取葡萄糖、醋酸酐和乙酸钠，混合均匀后，加热到 100~130℃，回流提取2~6h，TLC检测反应完全；所述的葡萄糖、乙酸钠和醋酸酐的质量体积比为（5~15）g：（1~8）g：（50~100）mL；
步骤二、溴代四乙酰葡萄糖的合成
向步骤一的反应液中滴加液溴，搅拌反应6~12h；加入甲醇，避光，室温继续反应约2~5h；TLC检测反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷萃取，依次用冰水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到浅黄色油状液体；用石油醚和乙醚的混合溶液重结晶，得产物；其中，石油醚和乙醚的体积比为1:1；所述的液溴、甲醇和二氯甲烷的体积比为（1~10）：（1~5）：（5~50）；所述的浅黄色油状液体与石油醚和乙醚的混合溶液的体积比为（1~10）：（2~30）；
步骤三、4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的合成
取溴代四乙酰葡萄糖溶于丙酮中，得溴代四乙酰葡萄糖溶液；另取对羟基苯甲醛溶于NaOH溶液中，得对羟基苯甲醛溶液；然后将溴代四乙酰葡萄糖溶液与对羟基苯甲醛溶液混合，磁力搅拌，室温反应12h；反应完毕，30℃减压浓缩去除丙酮，冷却后析出黄色油状物，去除水层，用水洗油状物，直至变为淡黄色，干燥后用无水乙醇加热溶解，放置冷却，析出无色针晶，过滤，即得4-醛基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖；所述的溴代四乙酰葡萄糖与丙酮的质量比为（1~10）：（5~50）；所述的对羟基苯甲醛与NaOH溶液的质量比为（1~10）：（3~20）；
步骤四、4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛的合成
取4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷和NaOH加入到体积百分含量为95%的乙醇溶液中，80℃下回流搅拌1~2h后，TLC检测反应已完全，将反应液减压浓缩至原体积1/2~3/4后，0℃下静置0.5h~1h后抽滤并干燥即得化合物粗品，然后加入体积百分含量为70%的甲醇水溶液，在85℃油浴加热回流1h；自然冷却至室温，在冰水浴静置1h使充分析晶，抽滤，洗涤滤饼，50~60℃减压干燥，过滤收集晶体、干燥，即得4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛；所述的4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷、NaOH与体积百分含量为95%的乙醇溶液的质量比为（2~15）：（1~10）：（10~150）。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤三中所述的NaOH溶液质量浓度为20~25％。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于制备得到的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛纯化方法如下：
取制备的天麻素杂质4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛加水溶解，用0.45μm微孔滤膜过滤，进行纯化，纯化用的色谱填料为5μm的反相C18填充物，色谱柱流速为50mL/min，流动相A为1％磷酸，流动相B为乙腈；进行梯度洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，-10℃冷冻干燥，即得到纯化后的4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基苯甲醛；
所述的梯度洗脱方式如下：
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211165659.3A CN115554256B (zh) | 2022-09-23 | 2022-09-23 | 一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211165659.3A CN115554256B (zh) | 2022-09-23 | 2022-09-23 | 一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115554256A CN115554256A (zh) | 2023-01-03 |
| CN115554256B true CN115554256B (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=84740866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211165659.3A Active CN115554256B (zh) | 2022-09-23 | 2022-09-23 | 一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115554256B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11279192A (ja) * | 1997-03-28 | 1999-10-12 | Cci Corp | 新規なクロマノール配糖体の製造方法 |
| CN101169355A (zh) * | 2007-11-28 | 2008-04-30 | 四川省中医药科学院 | 总天麻素及结合天麻素的检测方法 |
| CN103006593A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-04-03 | 宁夏多维药业有限公司 | 萘哌地尔分散片及其制备方法 |
| CN103059076A (zh) * | 2012-12-16 | 2013-04-24 | 北京利德曼生化股份有限公司 | 一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 |
| CN104086403A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-10-08 | 蚌埠团结日用化学有限公司 | 一种乙酰溴合成的生产工艺 |
| CN113171429A (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-27 | 大方县九龙天麻开发有限公司 | 一种天麻片及其制备方法 |
-
2022
- 2022-09-23 CN CN202211165659.3A patent/CN115554256B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11279192A (ja) * | 1997-03-28 | 1999-10-12 | Cci Corp | 新規なクロマノール配糖体の製造方法 |
| CN101169355A (zh) * | 2007-11-28 | 2008-04-30 | 四川省中医药科学院 | 总天麻素及结合天麻素的检测方法 |
| CN103006593A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-04-03 | 宁夏多维药业有限公司 | 萘哌地尔分散片及其制备方法 |
| CN103059076A (zh) * | 2012-12-16 | 2013-04-24 | 北京利德曼生化股份有限公司 | 一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 |
| CN104086403A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-10-08 | 蚌埠团结日用化学有限公司 | 一种乙酰溴合成的生产工艺 |
| CN113171429A (zh) * | 2021-04-14 | 2021-07-27 | 大方县九龙天麻开发有限公司 | 一种天麻片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 半乳糖基肝靶向药物载体的合成;刘宏耀;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》(第04期);第30页 * |
| 庄越等主编.《实用药物制剂技术》.人民卫生出版社,1999,第186页. * |
| 新型天麻素衍生物的设计合成及活性作用研究;徐昆仑;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;第17页 * |
| 溴代乙酰葡萄糖和溴代乙酰鼠李糖的便捷合成;梅青刚等;《精细化工》;第34卷(第8期);摘要及第950页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115554256A (zh) | 2023-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2520305B1 (en) | Pharmaceutical composition including sunflower extract, preparative method and use thereof | |
| CN102050774B (zh) | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 | |
| CN111848364B (zh) | 从大麻中提取大麻二酚的方法 | |
| CN108558837B (zh) | 黄烷醇生物碱及其制备方法和应用 | |
| CN102010454B (zh) | 一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法 | |
| CN115554256B (zh) | 一种天麻素片的制备方法及质量控制方法 | |
| CN101612188A (zh) | 杜仲降压中药缓释制剂的制备方法及产品 | |
| CN101143887A (zh) | 从枇杷叶中分离制备科罗索酸的方法 | |
| CN100477985C (zh) | 一种脑心清分散片及其制备工艺 | |
| CN109369733A (zh) | 一种从苦荞叶中同时提取多种黄酮类化合物的方法 | |
| CN110680802B (zh) | 汉防己甲素注射液及其制备方法 | |
| CN101224240A (zh) | 一种具有降血糖作用的提取物、制备方法及其用途 | |
| CN104086490B (zh) | 一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102241661B (zh) | 化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的制备方法 | |
| CN108586440A (zh) | 葛根素的纯化方法 | |
| CN111437284B (zh) | 一种七叶皂苷钠药物组合物及其制备方法 | |
| CN113563326A (zh) | 一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法 | |
| US3839317A (en) | Digoxin complexes | |
| CN112724185A (zh) | 一种天麻素杂质的制备方法 | |
| CN101633661B (zh) | 制备斑蝥酸钠的工艺 | |
| CN115873053B (zh) | 一种脱胶、脱离子黄芩苷提取工艺 | |
| CN117717172B (zh) | 一种含银锻苷的组合物及其制备方法 | |
| CN109134562A (zh) | 一种秦皮甲素纯化方法 | |
| CN102532248B (zh) | 制备胡芦巴皂苷b的方法 | |
| CN111410641B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的白术内酯聚合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |