BE1022357B1

BE1022357B1 - Cassette à double fonction

Info

Publication number: BE1022357B1
Application number: BE2014/5062A
Authority: BE
Inventors: Xavier Franci
Original assignee: Ge Healthcare Limited
Priority date: 2013-11-13
Filing date: 2014-11-12
Publication date: 2016-03-24
Also published as: WO2015071288A1; DE202015007501U1; IL235650B; KR102335535B1; CA2930479C; EP3068747A1; KR20160085769A; CA2930479A1; US10584078B2; IL235650A0; DE202014010612U1; BE1022357A9; CN104762666A; CN113564722A; US20160257622A1; JP2017503752A; JP6496726B2

Abstract

L’invention concerne un nouveau procédé chimique, une nouvelle configuration de cassette et un nouveau logiciel. L’invention permet à un seul synthétiseur d’une seule cellule chaude de produire en séquence deux lots de traceurs PET marqués [18F] le même jour.

Description

Cassette à double fonction

Domaine technique de l'invention

La présente invention concerne des dispositifs et des procédés pour la synthèse automatisée de composés marqués [18F] , en particulier ceux convenant à un usage comme agents d'imagerie in vivo pour tomographie d'émission de positons (PET). En particulier, le centre d'intérêt de la présente invention est tourné vers la synthèse automatisée de plus d'un lot d'un composé marqué [18F] en utilisant juste une cassette jetable. Description de la technique apparentée

Les composés radiomarqués pour usage comme agents d'imagerie in vivo sont typiquement préparés habituellement au moyen d'un appareil de synthèse automatisé (également dénommé « radiosynthétiseur »). Ces appareils de synthèse automatisés sont disponibles dans le commerce auprès d'une série de fournisseurs comprenant : GE Healthcare ; CTI Inc. ; Ion Beam

Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348

Louvain-la-Neuve, Belgique) ; Raytest (Allemagne) et Bioscan (USA) . La radiochimie a lieu dans une « cassette » ou « cartouche » conçue pour s'ajuster de manière amovible et interchangeable sur l'appareil de sorte qu'un mouvement mécanique de parties mobiles de l'appareil commande le fonctionnement de la cassette. Des cassettes appropriées peuvent être fournies en tant que kit de pièces qui est assemblé sur l'appareil au cours d'un certain nombre d'étapes ou peuvent être fournies d'une seule pièce qui est fixée en une seule étape, ce qui a pour effet de réduire le risque d'une erreur humaine. L'aménagement d'une seule pièce est généralement une cassette jetable à usage unique qui comprend tous les réactifs, les récipients réactionnels et les appareils nécessaires pour effectuer la préparation d'un lot donné de produit radiopharmaceutique.

La cassette GE Healthcare FASTlab™ disponible dans le commerce est un exemple d'un type jetable d'une seule pièce de cassette pré-chargé par des réactifs comprenant un réseau linéaire de vannes, chacune liée à un orifice auquel des réactifs ou des flacons peuvent être fixés. Chaque vanne présente un joint mâle-femelle qui fait interface avec un bras mobile correspondant de l'appareil de synthèse automatisé. Une rotation externe du bras commande donc l'ouverture ou la fermeture de la vanne lorsque la cassette est fixée à l'appareil. Des pièces mobiles supplémentaires de l'appareil sont conçues pour se bloquer sur des pointes de plongeurs de seringues et relèvent ou abaissent donc des corps de seringues. La cassette FASTlab™ présente 25 vannes à 3 voies identiques en réseau linéaire, dont des exemples sont présentés sur les Fig. 1 et 2. La Fig. 1 illustre la cassette FDG Phosphate FASTlab™ disponible dans le commerce et la Fig. 2 la cassette FDG Citrate FASTlab™ disponible dans le commerce.

La synthèse de fluorodésoxyglucose [18 F] (FDG[18F]) sur les cassettes des Fig. 1 et 2 est effectuée par fluoration nucléophile avec du [ F]fluorure produit par une reaction 0(p,n) F . Le fluorure [18F] ainsi produit pénètre dans la cassette en position 6 et se déplace dans une colonne d'extraction en phase solide (SPE) de type QMA (échange d'anions de méthylammonium quaternaire) placée en position 4 via le tube en position 5. Le fluorure [18F] est retenu par une réaction d'échange ionique et l'eau 180 peut s'écouler à travers le trajet commun de la cassette à récupérer en position 1. Le fluorure [ F] retenu sur la QMA est ensuite élué avec une solution d'élution (solution d'acétonitrile de Kryptofix™ 222 et de carbonate de potassium en position 2) retirée dans la seringue en position 3 et dans le récipient réactionnel (raccordé par trois tubes, un tube menant à chacune des positions 7, 8 et 25) . De l'eau est évaporée et un précurseur de triflate de mannose (depuis la position 12) est ajouté au récipient réactionnel. Ensuite, le triflate de mannose marqué [18F] ( fluorotétracétylglucose [18F], FTAG) est piégé et ainsi séparé des fluorures [18 F ] sur une colonne SPE environnementale tC18 en position 18 via le tube en position 17 pour subir une hydrolyse avec du NaOH (venant du flacon en position 14) pour éliminer des groupements protecteurs d'acétyle. La solution basique hydrolysée obtenue est alors neutralisée dans la seringue placée en position 24 avec de l'acide phosphorique dans le cas de la configuration au phosphate (Fig. 1) ou de l'acide chlorhydrique présent dans un tampon de citrate dans le cas de la configuration au citrate (Fig. 2). Le retrait de fluorure [18F] résiduel potentiel a lieu sur une colonne SPE d'alumine en position 20 via le tube en position 21 et le retrait d'impuretés faiblement hydrophiles sur une colonne SPE HLB (pour la cassette au phosphate de la Fig. 1) ou sur une colonne SPE tC18 (pour la cassette au citrate de la Fig. 2) en position 22 via le tube en position 23. La solution purifiée finale de FDG [18F] est transférée à un flacon collecteur via un long tube raccordé en position 19.

Deux positions sur la cassette FASTlab sont libres dans le cas de chacune des cassettes FDG [18 F ] connues illustrées sur les Fig. 1 et 2, c'est-à-dire dans les positions 9 et 10. Des capuchons sont placés sur les vannes dans ces positions.

Un site de production de FDG [ F] typique produit au minimum deux lots de FDG [18F] en un jour. Cependant, du fait de l'activité résiduelle sur la cassette FASTlab™, de la ligne de transfert et de l'ombre due à la bouteille de rebut à l'achèvement d'un lot, il est impossible pour des raisons de sécurité d'effectuer des opérations l'une à la suite de l'autre du procédé décrit ci-dessus sur le même appareil. Cela, combiné à la taille relativement grande de l'appareil FASTlab™, signifie que, pour produire un second lot de FDG [18F] au cours de la même journée en utilisant ce procédé, il est nécessaire d'avoir un second appareil dans une seconde cellule chaude.

Il serait souhaitable de disposer d'un moyen pour produire plus d'un lot de FDG [18F] en utilisant le FASTlab™ au cours de la même journée et dans seulement une cellule chaude. Pour les deux cassettes de FDG [18F] FASTlab™ disponibles dans le commerce et décrites ci-dessus, on utilise 23 du total des 25 positions. Il n' est donc pas possible d'adapter tous les composants doubles pour un second lot sur la même cassette. Résumé de l'invention

Dans un premier aspect, la présente invention vise une cassette (1) pour la synthèse d'une pluralité de lots d'un traceur de tomographie d'émission de positons (PET) marqués [18F], dans laquelle ladite cassette comprend : (i) une colonne d'échange d'anions (3, 4) pour chacun de ladite pluralité de lots ; (ii) un récipient réactionnel (5) ; (iii) un flacon (2) contenant une fraction aliquote d'éluant pour chacun de ladite pluralité de lots ; (iv) un flacon (6) contenant une fraction aliquote d'un composé précurseur pour chacun de ladite pluralité de lots ; (v) des flacons de réactifs (7, 8, 9) , dans lesquels chaque flacon de réactif contient une fraction aliquote de réactif pour chacun de ladite pluralité de lots ; (vi) éventuellement, une colonne d'extraction en phase solide (SPE) pour la déprotection (10) et/ou une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) ; et (vii) des moyens permettant de nettoyer ledit récipient réactionnel et lesdites colonnes SPE.

Dans un autre aspect, la présente invention vise un procédé pour la synthèse d'une pluralité de lots d'un traceur PET marqué [18F], dans lequel ledit procédé comprend les étapes consistant à : (a) piéger une première fraction aliquote de fluorure [18 F ] sur une première colonne d'échange d'anions (3) ; (b) fournir une première fraction aliquote d'un composé précurseur dans un récipient réactionnel (5) ; (c) faire passer une première fraction aliquote d'éluant à travers ladite première colonne d'échange d'anions (3) pour éluer ladite fraction aliquote de fluorure [18F] dans ledit récipient réactionnel (5) ; (d) chauffer le récipient réactionnel (5) pendant une période de temps prédéterminée pour obtenir un traceur PET marqué [18F] brut ; (e) éventuellement déprotéger ledit traceur PET marqué [18F] brut sur une colonne SPE (10) ;

(f) éventuellement purifier ledit traceur PET marqué [18F] sur une ou plusieurs colonnes SPE (11, 12) ; (g) nettoyer ledit récipient réactionnel (5) et lesdites colonnes SPE (10, 11, 12) ; et (h) répéter les étapes (a) à (g) une ou plusieurs fois, chaque fois en utilisant une fraction aliquote ultérieure de fluorure [18F] , une colonne d'échange d'anions ultérieure (4) et une fraction aliquote ultérieure d'un composé précurseur de FDG [18F] ; dans lequel ledit procédé est effectué sur une seule cassette (1).

Dans un autre aspect, la présente invention vise un moyen de stockage non transitoire comprenant un code de programme lisible sur ordinateur, dans lequel l'exécution du code de programme lisible sur ordinateur amène un processeur à effectuer les étapes du procédé de l'invention telles qu'elles sont définies ci-dessus.

La présente invention permet à un synthétiseur d'une seule cellule chaude de produire en séquence de multiples lots d'un traceur PET marqué [18 F ] On y a démontré que de bons rendements sont obtenus pour chacun de deux lots FDG [18 F ] séquentiels ainsi qu'un bon piégeage et une bonne élution de l'activité entrante. Les analyses de contrôle de qualité des deux lots décrits dans l'exemple 1 ci-dessous montrent que chaque lot répond aux exigences de la pharmacopée pour le FDG [18F] .

Brève description des figures

La Fig. 1 et la Fig. 2 illustrent des exemples de cassettes connues pour la production d'un lot par cassette d'un compose marque [ F] .

La Fig. 3 illustre une cassette convenant pour réaliser deux opérations de FDG [18F] sur le FASTlab™.

La Fig. 4 illustre le processus permettant de produire deux lots de FDG [18 F ] sur le FASTlab™ en utilisant une seule cassette telle que celle illustrée sur la Fig. 3.

Description détaillée des modes de réalisation préférés

On entend par le terme « cassette » une pièce à usage unique d'un appareil conçu pour s'ajuster de manière amovible et interchangeable sur un appareil de synthèse automatisé de manière qu'un mouvement mécanique de parties mobiles du synthétiseur commande le fonctionnement de la cassette de l'extérieur de celle-ci, c'est-à-dire extérieurement. L'expression « à usage unique », telle qu'on l'utilise dans le contexte d'une cassette de la présente invention, signifie que la cassette est destinée à être utilisée une seule fois avant rebut pour la production d'une pluralité de lots d'un traceur PET marqué [18F] . Des cassettes appropriées comprennent un réseau linéaire de vannes, chacune reliée à un orifice où des réactifs ou des flacons peuvent être fixés, par perforation par aiguilletage d'un flacon scellé à base inversée ou en réunissant des raccords étanches au gaz. Dans un mode de réalisation, chaque vanne est une vanne à 3 voies. Dans un mode de réalisation, chaque vanne est une vanne d'arrêt comprenant un robinet rotatif. Chaque vanne a un joint mâle-femelle qui fait interface avec un bras mobile correspondant de l'appareil de synthèse automatisé. Une rotation externe du bras commande donc l'ouverture ou la fermeture de la vanne lorsque la cassette est fixée à l'appareil de synthèse automatisé. Des parties mobiles supplémentaires de l'appareil de synthèse automatisé sont conçues pour se bloquer sur des pointes de plongeurs de seringues et relèvent ou abaissent donc des corps de seringues. La cassette est souple, ayant typiquement plusieurs positions où des réactifs peuvent être fixés, et plusieurs positions pour la fixation de flacons à seringue de réactifs ou de colonnes chromatographiques. La cassette comprend toujours un récipient réactionnel généralement configuré de sorte que trois orifices ou plus de la cassette lui soient raccordés afin de permettre le transfert de réactifs ou de solvants à partir de divers orifices sur la cassette. Les cassettes doivent être conçues pour convenir à la fabrication radiopharmaceutique et sont donc fabriquées à partir de matériaux qui sont de qualité pharmaceutique et qui résistent également à la radiolyse. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la cassette à usage unique est une cassette de type FASTlab™, c'est-à-dire une cassette qui convient à un usage avec un appareil de synthèse automatisé FASTlab™.

Dans un mode de réalisation de la présente invention, les divers éléments de la cassette sont raccordés sélectivement par communication fluidique. L'expression « raccordé sélectivement par communication fluidique » signifie qu'il est possible de choisir si un fluide peut passer ou non à la caractéristique de l'invention et/ou de la caractéristique à une autre caractéristique de l'invention, par exemple par l'utilisation d'une vanne appropriée. Dans un mode de réalisation de l'invention, une vanne appropriée est une vanne à 3 voies ayant trois orifices et des moyens pour mettre deux quelconques des trois orifices associés en communication fluidique l'un avec l'autre, tout en isolant au plan du fluide le troisième orifice. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une vanne appropriée est une vanne d'arrêt comprenant un robinet rotatif. Dans un mode de réalisation, les composants de la cassette sont raccordés sélectivement en communication fluidique le long d'un trajet commun. L'expression « trajet commun » est censée définir un trajet du fluide auquel les autres composants du système ou de la cassette de la présente invention sont sélectivement raccordés en communication fluidique. Dans un mode de réalisation, le trajet commun est un trajet de fluide linéaire. Dans un mode de réalisation, le trajet commun est constitué d'un matériau polymère rigide de qualité pharmaceutique qui résiste au rayonnement. Comme exemples non limitatifs de tels matériaux appropriés, on citera le polypropylène, le polyéthylène, une polysulfone et l'Ultem®. Dans un mode de réalisation, ledit trajet commun est constitué de polypropylène ou de polyéthylène.

Par l'expression « appareil de synthèse automatisé », on entend un module automatisé basé sur le principe d'opérations unitaires tel que décrit par Satyamurthy et coll. (1999 Clin Positr Imag ; 2(5): 233-253). L'expression « opérations unitaires » signifie que des procédés complexes sont réduits à une série d'opérations ou de réactions simples qui peuvent être appliquées à une plage de matériaux. Ces appareils de synthèse automatisés sont préférés pour le procédé de la présente invention, en particulier lorsqu'une composition radiopharmaceutique est souhaitée. Ceux-ci sont disponibles dans le commerce auprès d'une série de fournisseurs (Satyamurthy et coll. ci-dessus), notamment : GE Healthcare ; CTI Inc ; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-la-Neuve, Belgique) ; Raytest (Allemagne) et Bioscan (USA). Les appareils de synthèse automatisés sont conçus pour être employés dans une cellule de travail radioactive configurée de manière appropriée ou « cellule chaude », qui fournit une protection appropriée aux rayonnements afin de protéger l'opérateur d'une dose de rayonnement potentielle ainsi que d'une ventilation pour éliminer les vapeurs chimiques et/ou radioactives. En utilisant une cassette, l'appareil de synthèse automatisé a la souplesse qui permet de produire une variété de différents produits radiopharmaceutiques avec un minimum de risque de contamination croisée, simplement en changeant la cassette. Cette approche a également les avantages d'un montage simplifié, c'est-à-dire d'un risque réduit d'une erreur de l'opérateur, d'une compliance GMP améliorée (bonne pratique de fabrication), d'une capacité de multi-traceur, d'un changement rapide entre les opérations de production, d'un contrôle de diagnostic automatisé préalablement de la cassette et des réactifs, d'un contrôle croisé des codes barres automatisés de réactifs chimiques en fonction de la synthèse à effectuer, d'une traçabilité des réactifs, d'un seul usage et, par suite, d'aucun risque de contamination croisée, de fraude et de résistance aux abus.

Le terme « pluralité » utilisé dans la présente demande dans le contexte de lots d'un traceur PET marqué [18F] est destiné à se référer à plus d'un lot, lorsque plus d'un lot est synthétisé sur une seule cassette à usage unique. Dans un premier aspect, le terme pluralité se réfère à deux lots, c'est-à-dire un premier lot et un second lot. Les termes « premier lot » et « second lot » représentent deux synthèses consécutives séparées de traceurs PET marqués [18F] produits sur la même cassette, le second lot étant produit uniquement après que la production du premier lot a été terminée, c'est-à-dire que le produit a été recueilli dans le flacon collecteur de produit. Le terme « lot » est utilisé pour se référer à un lot du traceur PET final marqué [18F] synthétisé. Il est prévu que la pluralité de lots puisse être obtenue le même jour et sans besoin d'ouvrir la cellule chaude dans laquelle la cassette et le synthétiseur automatisé sont présents.

Un « traceur PET marqué [18F] » est un composé chimique qui comprend un atome de 18F et convient à un usage comme traceur PET. Comme exemples non limitatifs de traceurs PET marqués [18F], on citera les suivants : fluorodésoxyglucose [18F] (FDG [18F] ) , fluoromisonidazole [18F] (FMISO [18F]), fluorothymidine [18F] ( FL T [18F] ) , fluoroazomycine arabinofuranoside [18F] (FAZA [18F] ) , fluoroéthylcholine [18F] (FECH [18F]), acide fluoro-cyclobutane-l-carboxylique [18 F] (FACBC [18 F]), flumanézil [18F] (FMZ [18F] ) , tyrosine [18F] , altanasérine [18F] , 4- fluoro-3-iodobenzylguanidine [18F] (FIBG [18F] ) , méta- fluorobenzylguanidine [18F] (FBGm [18F] ) et 5- fluorouracile [18F] . Dans un mode de réalisation de la présente invention, le composé marqué [18 F] est choisi parmi FDG [18F] , FMISO [18F] , FLT [18F] et FACBC [18F] . Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, le composé marqué [18F] est le FDG [18F] .

Un « récipient réactionnel » dans le contexte de la présente invention est un récipient de la cassette de l'invention où les réactifs et les réactifs nécessaires à la synthèse peuvent être envoyés et le ou les produits éliminés dans un ordre approprié. Le récipient réactionnel a un volume interne qui convient pour contenir les réactifs et est constitué de matériaux de qualité pharmaceutique résistant au rayonnement.

Une « fraction aliquote » dans le contexte du procédé de la présente invention est une quantité suffisante d'un réactif particulier pour un usage dans la synthèse d'un lot d'un traceur PET.

Un « composé précurseur » est censé être ici un dérivé non radioactif d'un composé radiomarqué conçu de sorte qu'une réaction chimique avec une forme chimique commode de la marque détectable se produise spécifiquement sur le site dans le nombre minimal d'étapes (idéalement une seule étape) pour donner le composé radiomarqué souhaité. Pour assurer un marquage spécifique au site, un composé précurseur peut avoir des groupements protecteurs. Lesdits composés précurseurs sont synthétiques et peuvent commodément être obtenus avec une bonne pureté chimique. Un certain nombre de composés précurseurs sont bien connus pour convenir à la synthèse de composés marqués [18 F], comme cela est enseigné par exemple au chapitre 7 du « Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications » (2003 John Wiley & Sons Ltd., Wench & Redvanly, Eds.). L'expression « groupement protecteur » se réfère à un groupement qui empêche ou supprime les réactions chimiques indésirables, mais qui est conçu pour être suffisamment réactif pour pouvoir être clivé du groupement fonctionnel en question afin d'obtenir le produit souhaité dans des conditions assez modérées qui ne modifient pas le reste de la molécule. Des groupements protecteurs et des procédés pour leur élimination (c'est-à-dire une « déprotection ») sont bien connus des hommes du métier et sont décrits dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (4e Edition, John Wiley & Sons, 2007) .

Le terme « réactif » utilisé ici est un terme destiné à se référer aux solvants et aux réactifs utilisés dans la synthèse d'un traceur PET marqué [18F] particulier. De manière appropriée, ceux-ci sont stockés dans un flacon de réactif. L'expression « flacon de réactif » est censée désigner un flacon contenant l'un des réactifs pour usage dans la production du traceur PET marqué [18F] , suffisant pour la production de la pluralité souhaitée de lots. Le terme « suffisant » désigne une quantité appropriée d'un réactif pour s'assurer que la pluralité de lots puisse être obtenue. Généralement, cette quantité est un peu supérieure à la quantité exacte requise. Un flacon de réactif typique est constitué d'un polymère rigide de qualité pharmaceutique résistant aux rayonnements. Comme réactifs appropriés contenus dans lesdits flacons de réactifs, on citera l'éthanol, 1'acétonitrile, des agents de déprotection et des tampons. Dans un mode de réalisation, ledit agent de déprotection est choisi parmi HCl, NaOH et H3P04. Dans un mode de réalisation, ledit agent de déprotection est NaOH. Dans un mode de réalisation, ledit tampon est basé sur un acide faible, par exemple choisi parmi un citrate, un phosphate, un acétate et un ascorbate. Par exemple, lorsque le composé marque [ F] de la presente invention est le FDG [ F], la cassette à usage unique comprend un flacon de réactif contenant de l'éthanol, l'un contenant de l'acétonitrile, un autre contenant du NaOH et un autre contenant un tampon basé sur un acide faible choisi parmi un citrate ou un phosphate. L'expression « extraction en phase solide (SPE) » se réfère au processus de préparation d'échantillons par lequel des composés en solution sont séparés l'un de l'autre sur la base de leurs affinités respectives pour un solide (la « phase solide » ou la « phase stationnaire ») à travers lequel l'échantillon est envoyé et le solvant (la « phase mobile » ou la « phase liquide ») dans lequel ils sont dissous. Le résultat est qu'un composé intéressant est retenu sur la phase solide ou dans la phase mobile. La portion qui passe à travers la phase solide est recueillie ou mise au rebut selon qu'elle contient ou non le composé intéressant. Si la portion retenue sur la phase stationnaire comprend le composé intéressant, elle peut être retirée de la phase stationnaire pour un recueil dans une étape supplémentaire, dans laquelle la phase stationnaire est rincée avec une autre solution connue sous le nom « d'éluant ». Pour la présente invention, la SPE est commodément mise en œuvre en utilisant une « colonne SPE » (également dénommée souvent « cartouche SPE ») , qui est aisément disponible dans le commerce et se présente typiquement sous la forme d'une colonne en forme de seringue tassée d'une phase solide. La plupart des phases solides connues sont basées sur la silice qui a été liée à un groupement fonctionnel spécifique, par exemple des chaînes d'hydrocarbures de longueurs variables (convenant à une SPE à phase inverse), des groupements d'ammonium quaternaire ou amino (convenant à un échange d'anions) et des groupements acide sulfonique ou carboxyle (convenant à un échange de cations).

Le terme « élution » se réfère au passage d'une solution à travers une colonne SPE dans le but de libérer un ou des composés intéressants qui a ou ont été liés à la phase solide.

Le terme « éluant » utilisé ci-dessus en liaison avec la SPE est généralement aussi utilisé de manière spécifique en liaison avec la cassette à usage unique de la présente invention pour se référer à l'éluant utilisé pour éluer le fluorure [18F] piégé sur la colonne d'échange d'anions. Le fluorure [18 F ] convenant à un usage dans la synthèse d'un composé marqué [18F] est normalement obtenu sous la forme d'une solution aqueuse à partir de la réaction nucléaire 0(p,n) F. Pour augmenter la réactivité du fluorure [ F] et réduire ou minimiser les sous-produits hydroxylés résultant de la présence d'eau, l'eau est typiquement elimmee du fluorure [ F] avant la reaction et des réactions de fluoration sont effectuées en utilisant des solvants à réaction anhydre (Aigbirhio et coll. 1995 J Fluor Chem ; 70: 279-87) . Une autre étape qui est utilisée pour améliorer la réactivité du fluorure [18 F ] pour les réactions de radiofluoration consiste à ajouter un contre-ion cationique avant le retrait de l'eau. Le contre-ion cationique est dissous dans une solution organique aqueuse et cette solution est utilisée comme éluant pour éluer le fluorure [18 F ] d'une colonne d'échange d'anions sur laquelle le fluorure [18F] a été piégé. Dans un mode de réalisation, ladite solution organique aqueuse est une solution aqueuse d'acétonitrile ou de méthanol. Dans un mode de réalisation, ladite solution organique aqueuse est une solution aqueuse d'acétonitrile. Commodément, le contre-ion possédera une solubilité suffisante dans le solvant réactionnel anhydre pour maintenir la solubilité du fluorure [18F] . En conséquence, les contre-ions qui sont typiquement utilisés comprennent des ions métalliques gros, mais doux, tels que le rubidium ou le césium, le potassium complexé avec un cryptande, tel que le Kryptofix™ 22, ou des sels de tétraalkylammonium, où l'on préfère le potassium complexé à un cryptande tel que le Kryptofix™ 222 ou encore les sels de tétraalkylammonium. Le terme Kryptofix™ 222 (ou K222) se réfère ici à une préparation du commerce du composé 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosane.

Une « colonne SPE pour la déprotection » dans le contexte de la présente invention est une colonne SPE ayant une phase solide sur laquelle un composé précurseur ayant des groupements protecteurs est retenu après la réaction de marquage [18F] afin d'éliminer les groupements protecteurs et obtenir le traceur PET marqué [18F] souhaité. Dans un mode de réalisation, la colonne SPE pour la déprotection est une colonne SPE à phase inverse, comme défini ici.

Une « SPE à phase inverse » fait usage d'une phase solide non polaire modifiée et d'une phase mobile polaire. Les composés sont retenus par des interactions hydrophobes et élués en utilisant un solvant d'élution non polaire afin de détruire les forces qui lient le composé à la phase solide. Comme exemples non limitatifs de colonnes SPE à phase inversée, on citera C18, tC18, C8, CN, Diol, HLB, Porapak, RDX et NH2 SPE sous forme de colonne. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la colonne SPE à phase inversée est une colonne tC18 ou une colonne SPE HLB. Dans un mode de réalisation, ladite colonne SPE à phase inverse est une colonne SPE HLB. Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, la colonne SPE à phase inverse est une colonne tC18. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, la colonne tC18 est une colonne tC18 environnementale, quelquefois dénommée colonne tC18 longue ou colonne tC18 plus. Dans un mode de réalisation, la colonne SPE à phase inverse utilisée pour la déprotection est une colonne tC18 environnementale.

Une « SPE à phase normale » fait usage d'une phase solide modifiée polaire et d'une phase mobile non polaire. Les composés sont retenus par des interactions hydrophiles et élués en utilisant un solvant qui est plus polaire que la phase mobile d'origine pour rompre le mécanisme de liaison. Des exemples non limitatifs de colonnes SPE à phase normale comprennent des colonnes SPE d'alumine, de diol et de silice. Dans un mode de réalisation de la présente invention, ladite colonne SPE à phase normale est une colonne SPE d'alumine.

La « SPE d'échange d'anions » utilise l'attraction électrostatique d'un groupement chargé sur un composé vis-à-vis d'un groupement chargé sur la surface du sorbant et peut être utilisée pour des composés qui sont chargés en solution. Le mécanisme de rétention principal du composé est basé principalement sur l'attraction électrostatique du groupement fonctionnel chargé sur le composé vis-à-vis du groupement chargé qui est lié à la surface de silice. Une solution ayant un pH qui neutralise le groupement fonctionnel du composé ou le groupement fonctionnel à la surface du sorbant est utilisée pour éluer le composé intéressant. Un exemple non limitatif d'une colonne SPE d'échange d'anions est une colonne SPE d'échange d'anions d'ammonium quaternaire (QMA). L'expression « moyens de nettoyage » se réfère à une source de réactif raccordée sélectivement de manière fluidique au composant à nettoyer. La liaison de fluide sélectif comprend de manière appropriée une vanne et un tronçon de tube souple. Comme réactifs appropriés pour le nettoyage, on citera l'éthanol et 1'acétonitrile, leurs solutions aqueuses et l'eau. Le terme « nettoyage » dans le contexte de la présente invention se réfère au procédé visant à faire passer une quantité appropriée d'un ou plusieurs réactifs à travers un composant à nettoyer pour le rendre approprié pour une utilisation dans la préparation d'un lot ultérieur de traceur PET marqué [18F] . Dans un mode de réalisation, lesdits moyens de nettoyage du récipient réactionnel et desdites colonnes SPE comprennent une source d'eau raccordée par une communication fluidique audit récipient réactionnel et auxdites colonnes SPE. Une source appropriée d'eau est de l'eau pour injection. Dans un mode de réalisation, ladite source d'eau est une poche d'eau raccordée de manière fluidique à ladite cassette. Dans un mode de réalisation, lesdits moyens de nettoyage dudit récipient réactionnel et desdites colonnes SPE comprennent une source d'acétonitrile raccordée de manière fluidique à ladite colonne SPE pour une déprotection. Dans un mode de réalisation, lesdits moyens de nettoyage du récipient réactionnel et desdites colonnes SPE comprennent une source d'éthanol raccordée de manière fluidique auxdites colonnes SPE pour une purification. Lesdites sources de réactifs sont, dans un mode de réalisation, présentes dans des flacons compris dans la cassette de l'invention.

Le terme « piégeage » se réfère au processus dans lequel un ou des composés particuliers se lie(nt) à la phase solide d'une colonne SPE.

Le terme « passage » se réfère à l'acte visant à permettre à un réactif, à un solvant ou à une solution réactionnelle de s'écouler à travers un composant particulier par l'ouverture sélective de vannes.

Le terme « chauffage » utilisé dans la présente demande désigne l'application de chaleur pour promouvoir une réaction chimique particulière. Dans le contexte du marquage [18F] tel qu'envisagé ici, la chaleur est commodément une température dans la région de 100 à 150 °C pendant une brève période d'environ 2 à 10 minutes.

Les termes « purifiant » ou « purification », tels qu'on les utilise ici, peuvent être pris pour désigner un processus permettant d'obtenir un composé marqué [18F] sensiblement pur. Le terme « sensiblement » se réfère au degré complet ou presque complet d'un ou d'une action, caractéristique, propriété, état, structure, article ou résultat. L'expression « sensiblement pur » peut être prise pour désigner un

1 R compose marque [ F] complètement pur qui serait idéal,

1 R mais egalement un compose marque [ F] qui soit suffisamment pur pour convenir à un usage comme traceur PET. L'expression « convenant à une utilisation comme traceur PET » signifie que le composé marqué [18F] sensiblement pur convient à une administration intraveineuse à un sujet mammifère suivie d'une imagerie PET pour obtenir une ou plusieurs images utilisables au plan clinique de l'emplacement et/ou de la distribution du composé marqué [18F] . Dans un mode de réalisation de la présente invention, une purification est réalisée au moyen d'une colonne SPE à phase inverse et/ou d'une colonne SPE à phase normale, chacune étant telle que définie ci-dessus.

Le terme « nettoyage » dans le contexte de la présente invention se réfère au procédé de passage d'une quantité appropriée d'un ou plusieurs réactifs à travers un composant à nettoyer afin de le rendre approprié à un usage dans la préparation d'un lot ultérieur de traceur PET marqué [18F] . Dans un mode de réalisation, l'étape de nettoyage dans le contexte du procédé de la présente invention comprend le rinçage du récipient réactionnel et des colonnes SPE avec de l'eau. Dans un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention, ladite étape de nettoyage comprend le rinçage de la colonne SPE avec de 1'acétonitrile avant le rinçage à l'eau. Dans un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention, ladite étape de nettoyage comprend le rinçage desdites colonnes SPE (11, 12) avec de l'éthanol avant le rinçage à l'eau.

Dans un mode de réalisation du procédé de la présente invention, les étapes sont effectuées en séquence.

Un exemple illustratif de la présente invention est la synthèse du FDG [18F] sur le FASTlab™ (GE Healthcare) . La première synthèse du FDG [18F] est similaire au processus courant de FDG [18F] sur le FASTlab™. Il utilise la même quantité de réactifs. A la fin du premier processus FDG [18F] , le premier lot est envoyé à un premier flacon collecteur de produit. A ce stade, il y a suffisamment de réactifs résiduels dans les différents flacons pour une seconde synthèse du FDG [18F] . Le FASTlab™ reste en mode d'attente après la délivrance du premier lot de FDG [18F] . A partir de ce stade, le FASTlab™ est prêt à recevoir la radioactivité du cyclotron pour une seconde synthèse de FDG [18F] . Une fois que la solution de fluorure [18 F ] venant du cyclotron arrive sur le flacon conique de la cassette, l'opérateur peut lancer le second processus d'élaboration de FDG [18F], qui démarre avec le nettoyage de la colonne tC18 avec 1 ml d'acétonitrile et le rinçage avec de l'eau pour injection des colonnes de purification. Le récipient réactionnel a été déjà lavé au cours de la première synthèse. Une seconde colonne de QMA et un second tube sont ajoutés à la cassette pour assurer un piégeage et une élution appropriés du fluorure [18F] avant l'étape de séchage. Après l'élution du fluorure [18F] dans le réacteur, le reste du procédé d'élaboration de FDG [18F] est effectué de la même manière que la première synthèse de FDG [18F] . Un conduit de sortie séparé est utilisé. La cassette permet aux deux masses de FDG [18F] d'avoir leurs propres conduits de sortie, filtres de stérilisation et flacons collecteurs de produit, si bien que la séparation du lot est claire.

La Fig. 3 est un schéma d'un exemple non limitatif d'une cassette de la présente invention conçue pour la radiosynthèse de 2 lots consécutifs de FDG [18F] . Brève description des exemples L'exemple 1 décrit la synthèse de deux lots de FDG [18F] sur une seule cassette de FASTlab™.

Liste d'abréviations utilisées dans les exemples FDG [18 F ] : f luorodésoxyglucose [18 F ] FTAG [18 F ] : f luorotétraacétylglucose [18 F ] GC : chromatographie en phase gazeuse HLB : équilibre hydrophile-lipophile IC : chromatographie ionique K222 : 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-l,10-diaza-bicyclo[8.8.8]hexacosane

MeCN : acétonitrile min : minute(s) NCY : rendement non corrigé ppm : parties par million QMA : méthylammonium quaternaire SPE : extraction à phase solide

EXEMPLES EXEMPLE 1 : Synthèse de deux lots de FDG [18F] sur une seule cassette FASTlab™

La configuration de la cassette, telle qu'elle est illustrée sur la Fig. 3, a été utilisée pour produire deux lots consécutifs de FDG [18F] en utilisant le procédé suivant (les numéros de ce procédé sont des numéros de référence de la Fig. 3, sauf mentionnés comme une « position », qui est l'une des positions 1 à 25 allant de la gauche à la droite sur la cassette de la Fig. 3) : (i) 800 pL de MeCN (du flacon 7) ont été utilisés pour conditionner la colonne SPE environnementale de tC18 (10) et 5 mL de H2O ont été utilisés pour conditionner chacune de la colonne SPE HLB (11) et de la colonne SPE d'alumine (12). (ii) Du fluorure [18F] a été obtenu à partir du bombardement de [180]-H20 avec un faisceau de protons de haute énergie extraits d'un cyclone de cyclotron 18/9 (IBA) et transféré à la cassette via le réservoir conique en position 6. (iii) Du fluorure [18F] a été piégé sur la colonne QMA (3) et séparé de l'eau enrichie qui a été recueillie dans un flacon externe via un trajet passant par les positions 5-4-1. (iv) De l'éluant (du flacon 2) a été retiré dans la seringue en position 3 et envoyé à travers la colonne QMA (3) pour libérer du fluorure [ F] et l'envoyer au récipient réactionnel (5). (v) L'évaporation de l'eau dans le récipient réactionnel a été catalysée en ajoutant une petite quantité de 25 mg/mL de précurseur de triflate de mannose (flacon 6 en position 12 à 120 °C). (vi) Du précurseur de triflate de mannose (du flacon 6) a été retiré dans la seringue en position 11 et transféré à la cuve réactionnelle (5) en position 10, où la réaction de marquage a été réalisée à 125 °C pendant 2 minutes. (vii) L'intermédiaire de radiomarquage obtenu FTAG [18F] a été piégé et séparé des fluorures qui n'ont pas réagi sur le côté supérieur de la colonne environnementale de tC18 (10) en position 18. (viii) De 1'hydroxyde de sodium (du flacon 8) a été envoyé à travers la colonne (10) pour convertir le FTAG [18 F ] en FDG [18 F ] recueilli par la seringue en position 24. (ix) La neutralisation de la solution basique obtenue a été réalisée en utilisant de l'acide phosphorique (du flacon 9). (x) Le produit final a été envoyé à un premier flacon collecteur externe (13) raccordé en position 21 via les deux colonnes de purification (11, 12) d'une rangée (c'est-à-dire HLB en position 23 et l'alumine en position 20). (xi) L'environnement tC18 a été lavé avec de 1'acétonitrile de la position 13 (flacon 7) et le réacteur, les colonnes de purification ainsi que le tube ont été rincés avec de l'eau provenant de la poche d'eau raccordée à la pointe en position 15. (xii) Un second lot de fluorure [18 F ] du cyclotron a été transféré à la cassette comme à 1'étape (ii) . (xiii) Le fluorure [18 F ] a été piégé sur une nouvelle colonne de QMA (4) trouvée en position 8 et séparé de l'eau enrichie qui est recueillie dans un flacon externe via un trajet passant par les positions 7-8-19-1. (xiv) Avec du fluorure [18F] provenant du QMA (4) en position 8, les étapes (iv)-(ix) ont été réalisées comme pour le premier lot. (xv) Le second lot de FDG [18F] a été purifié via les mêmes colonnes (11, 12) en position 23 (HLB) et 20 (alumine) et transféré ensuite à un nouveau flacon collecteur externe (14) raccordé au tube en position 22.

Cette configuration de cassette a un trajet de recyclage d'eau enrichie du côté gauche pour le premier lot (Fig. 4 au-dessus) et sur le côté droit pour le second lot (Fig. 4 en dessous) de la cassette (contamination de la tubulure avec de l'eau enrichie possible avec sept positions sur la cassette engagée, c'est-à-dire la position 6 pour l'entrée d'activité, la position 1 pour le raccord de flacon d'eau enrichie, la position 4 pour le QMA 1, la position 5 pour le tube de QMA 1, la position 7 pour le QMA 2, la position 8 pour le tube de QMA 2 et la position 19 pour la récupération d'eau enrichie du lot 2. L'activité de départ, l'activité finale et les activités résiduelles ont été mesurées par une chambre d'ionisation étalonnée VEENSTRA (VIK-202).

Pour déterminer le rendement, les calculs de rendement suivants ont été effectués : - si delta Tf = temps écoulé après l'instant de démarrage de la synthèse en min - si Af = activité finale dans mCi - cAf = activité finale corrigée en mCi concernant le démarrage de la synthèse en min = Af. Exp(In(2)*(delta Tf/110)) où 110 = demi-vie du fluor [18F] en minutes - si cAi = activité de départ corrigée en mCi concernant l'initiation de la synthèse en mCi - si delta Ts = durée de la synthèse - rendement corrigé (CY) = (cAf/cAi)*100 - rendement non corrigé (NCY) = CY*Exp(In(2)* (-delta Ts/110))

Les résultats ci-dessous concernant l'activité de départ, l'activité finale et les activités résiduelles ont été obtenus avec la configuration de cassette suivante :

Pour le contrôle de qualité, des mesures du pH, de la concentration de glucose, de la concentration d'acide acétique et de la concentration de K222 ont été réalisées.

Le pH a été mesuré en utilisant un pHmètre

Metrohm 744.

La concentration de glucose a été déterminée par chromatographie ionique (IC) où les conditions analytiques étaient les suivantes : - système IC Dionex - Colonne Carbopak Dionex PAIO, 4,0*250 mm à

25 °C - solvant KOH 100 mM à 1 mL/min - détecteur électrochimique à 30 °C.

La composition du standard pour le FDG utilisé était la suivante :

- glucose = 25 pg/mL

- FDM = 50 pg/mL

- FDG = 50 pg/mL

- CIDG = 50 pg/mL

La détermination de la quantité d'acide acétique a été évaluée en utilisant une chromatographie en phase gazeuse (GC) effectuée sur une machine Varian CP-3800 équipée d'un auto-échantillonneur CP-8400 et les paramètres suivants : - colonne : colonne Macherey-Nagel Optima® 624-LB, 30 m * 0,32 mm DI, film de 1,80 pm

- injection : volume 1 pL, rapport de scission 1:10, injecteur à 250 °C - gaz véhiculaire : hélium 10 PSI 5 mL/min - température : 80 °C de 0 à 3 min, 80 à 200 °C de 3 à 9 min à 20 °C/min et enfin 200 °C de 9 à 10 min - détecteur : FID à 250 °C (He 20 mL/min, H2 30 mL/min et air comprimé 260 mL/min) - référence utilisée : solution d'acide acétique à 500 ppm en p/p (qui correspond à un dixième de la limite, 5000 ppm).

La quantité de K222 dans le produit final a été déterminée par formation de taches d'échantillon sur une plaque de TLC qui est imprégnée par une solution révélatrice d'iodoplatinate (0,5 g d'acide chloro-platinique hexa-hydraté : H2PtCl6.6H20 (très hygroscopique !), 9g d'iodure de potassium : Kl, 200 mL d'eau distillée) et en comparant cela à des solutions standard de K222 1, 5, 10, 50 et 100 ppm) . L'intensité des couleurs des taches obtenues est proportionnelle à la quantité de K222 présente dans la solution.

Les résultats ci-dessous ont été obtenus :

Claims

REVENDICATIONS

1. - Cassette (1) pour la synthèse d'une pluralité de lots d'un traceur de tomographie d'émission de positons (PET) marqués [18F], dans laquelle ladite cassette comprend : (i) une colonne d'échange d'anions (3, 4) pour chacun de ladite pluralité de lots ; (ii) un récipient réactionnel (5) ; (iii) un flacon (2) contenant une fraction .....aliquote d'.éluant pour chacun de ladite pluralité de lots ; (iv) un flacon (6) contenant une fraction aliquote d'un composé précurseur pour chacun de ladite pluralité de lots ; (v) des flacons de réactifs (7, 8, 9) , dans lesquels chaque flacon de réactif contient une fraction aliquote de réactif pour chacun de ladite pluralité de lots ; (vi) une colonne d'extraction en phase solide (SPE) pour la déprotection (10) et une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) ; et (vii) des moyens permettant de nettoyer ledit récipient réactionnel et lesdites colonnes SPE.
2. - Cassette selon la revendication 1, dans laquelle ladite colonne d'échange d'anions (3, 4) est une colonne d'échange d'anions d'ammonium quaternaire (QMA).
3. - Cassette selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle ledit éluant comprend un contre-ion cationique dissous dans une solution organique aqueuse.
4. - Cassette selon la revendication 3, dans laquelle ledit contre-ion cationique est choisi parmi le rubidium, le césium, le potassium complexé avec un cryptande et un sel de tétraalkylammonium.
5. - Cassette selon la revendication 4, dans laquelle ledit contre-ion cationique est du potassium complexé avec un cryptande.
6. - Cassette selon la revendication 5, dans laquelle ledit cryptande est ,1e .4, 7,13,16,2.1,24-hexaoxa- 1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane (Kryptofix 2.2.2).
7. - Cassette selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans laquelle ladite solution aqueuse organique est une solution aqueuse d'acétonitrile ou de méthanol.
8. - Cassette selon la revendication 7, dans laquelle ladite solution aqueuse organique est une solution aqueuse d'acétonitrile.
9. - Cassette selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite colonne SPE (10) pour la déprotection est une colonne SPE à phase inversée.
10. - Cassette selon la revendication 9, dans laquelle ladite colonne SPE à phase inversée est une colonne en C18.
11. - Cassette selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ladite une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) comprend ou comprennent une colonne SPE à phase normale.
12. - Cassette selon la revendication 11, dans laquelle ladite colonne SPE à phase normale est une colonne SPE en alumine. 13. -' Cassette selon l'une quelconque des 3 revendications 1 à 12, dans laquelle lesdites une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) comprend ou comprennent une colonne SPE à phase inversée.
14. - Cassette selon la revendication 13, dans ) laquelle ladite colonne à phase inversée est une colonne . SPE ,ELB..
15. - Cassette selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle lesdits moyens permettant de nettoyer ledit récipient réactionnel et ) lesdites colonnes SPE comprennent une source d'eau en communication fluidique avec ledit récipient réactionnel et avec lesdites colonnes SPE.
16. - Cassette selon la revendication 15, dans laquelle lesdits moyens de nettoyage dudit récipient ) réactionnel et desdites colonnes SPE comprennent une source d'acétonitrile en communication fluidique avec ladite colonne SPE pour la déprotection (10).
17. - Cassette selon la revendication 15 ou la revendication 16, dans laquelle lesdits moyens i permettant de nettoyer ledit récipient réactionnel et lesdites colonnes SPE comprennent une source d'éthanol en communication fluidique avec lesdites colonnes SPE pour la purification.
18. - Procédé pour la synthèse d'une pluralité I de lots d'un traceur PET marqué [18F], dans lequel ledit procédé comprend les étapes consistant à : (a) piéger une première fraction aliquote de fluorure [18F] sur une première colonne d'échange d'anions (3) ; (b) fournir une première fraction aliquote d'un composé précurseur dans un récipient réactionnel (5) ; (c) faire passer une première fraction aliquote d'éluant à travers ladite première colonne d'échange d'anions (3) pour éluer ladite fraction aliquote de fluorure [18F] dans ledit récipient .réactionnel (5) ,· (d) chauffer le récipient réactionnel (5) pendant une période de temps prédéterminée pour obtenir un traceur PET marqué [18F] brut ; (e) éventuellement déprotéger ledit traceur PET marqué [18F] brut sur une colonne SPE (10) ; (f) éventuellement purifier ledit traceur PET marqué [18F] sur une ou plusieurs colonnes SPE (11, 12) ; (g) nettoyer ledit récipient réactionnel (5) et lesdites colonnes SPE (10, 11, 12) ; et (h) répéter les étapes (a) à (g) une ou plusieurs fois, chaque fois en utilisant une fraction aliquote ultérieure de fluorure [18F] , une colonne d'échange d'anions ultérieure (4) et une fraction aliquote ultérieure d'un composé précurseur de FDG [18F] ; dans lequel ledit procédé est effectué sur une seule cassette (1).
19.- Procédé selon la revendication 18, dans lequel ledit traceur de PET est choisi parmi les suivants : fluorodésoxyglucose [18F] (FDG [18F] ) , fluoro- misonidazole [18F] (FMISO [18F] ) , fluorothymidine [18F] (FLT [18F] ) , fluoroazomycine arabinofuranoside [18F] (FAZA [18F]), fluoroéthylcholine [18F] (FECH [18F] ) , acide fluoro-cyclobutane-l-carboxylique [18F] (FACBC [18F] ) , flumanézil [18F] (FMZ [18F] ) , tyrosine [ 1SF], altanasérine [18F] , 4-fluoro-3-iodobenzylguanidine [18F] (FIBG [18F] ) , méta-fluorobenzylguanidine [18F] (FBGm [18F] ) et 5-fluorouracile [18F] .
20. - Procédé selon la revendication 19, dans lequel ledit traceur PET est choisi parmi les suivants : .FDG [18F]. FLT [18F.] , FMISO. .[ 1SF] ,et FACBC [18F] .
21. - Procédé selon la revendication 20, dans lequel ledit traceur PET est le FDG [18F] .
22. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, dans lequel chacune de ladite première colonne d'échange d'anions (3) et de ladite d'échange d'anions ultérieure (4) est une colonne d'échange d'anions d'ammonium quaternaire (QMA).
23. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, dans lequel ledit éluant comprend un contre-ion cationique dissous dans une solution organique aqueuse.
24. - Procédé selon la revendication 23, dans lequel ledit contre-ion cationique est choisi parmi le rubidium, le césium, le potassium complexé avec un cryptande et un sel de tétraalkylammonium.
25. - Procédé selon la revendication 24, dans lequel ledit contre-ion cationique est du potassium complexé avec un cryptande.
26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel ledit cryptande est le 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane (Kryptofix 2.2.2).
27. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 26, dans lequel ladite solution aqueuse organique est une solution aqueuse d'acétonitrile ou de méthanol.
28. - Procédé selon la revendication 27, dans lequel ladite solution aqueuse organique est une solution aqueuse d'acétonitrile.
29 .- Procédé selon. . . l'une quelconque des revendications 18 à 28, dans lequel ladite colonne SPE pour la déprotection (10) est une colonne SPE à phase inversée.
30. - Procédé selon la revendication 29, dans lequel ladite colonne SPE à phase inversée est une colonne en C18.
31. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 30, dans lequel lesdites une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) comprend ou comprennent une colonne SPE à phase normale.
32. - Procédé selon la revendication 31, dans lequel ladite colonne SPE à phase normale est une colonne SPE en alumine.
33. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 32, dans lequel lesdites une ou plusieurs colonnes SPE pour la purification (11, 12) comprend ou comprennent une colonne SPE à phase inversée.
34. - Procédé selon la revendication 33, dans lequel ladite colonne à phase inversée est une colonne SPE HLB.
35. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 34, dans lequel ladite étape de nettoyage comprend le rinçage dudit récipient réactionnel (5) et desdites colonnes SPE (10, 11, 12) avec de l'eau.
36. - Procédé selon la revendication 35, dans lequel ladite étape de nettoyage comprend le rinçage de ladite colonneSPE, ,.(10) ..avec .de l'acétonitrile avant son rinçage à l'aide d'eau.
37. - Procédé selon la revendication 35 ou la revendication 36, dans lequel ladite étape de nettoyage comprend le rinçage desdites colonnes SPE (11, 12) avec de l'éthanol avant le rinçage à l'eau.
38.- Support de stockage non transitoire comprenant un code de programme lisible en ordinateur, dans lequel l'exécution du code de programme lisible en ordinateur amène un processeur à effectuer les étapes telles que définies dans l'une quelconque des revendications 18 à 37.
39,- Utilisation d'une cassette pour la synthèse d'une pluralité de lots d'un traceur de tomographie d'émission de positons (PET) marqués [18F] caractérisé en ce que le traceur de PET synthétisé est choisi parmi les suivants : fluorodésoxyglucose [18F] (FDG [18F] ) , fluoro-misonidazole [18F] (FMISO [18F] ) , fluorothymidine [18F] (FLT [18F] ) , fluoroazomycine arabinofuranoside [18F] (FAZA [18F] ) , fluoroéthylcholine [18F] (FECH [1SF] ) , acide fluorocyclobutane-l-carboxylique [18F] (FACBC [1SF] ) , flumanézil [18F] (FMZ [18F] ) , tyrosine [18F] , altanasérine [18F]/ 4-fluoro-3-iodobenzylguanidine [18F] (FIBG [18F] ) , méta-fluorobenzylguanidine [18F] (FBGm [18F] ) et 5- fluorouracile [18F] .
40. - Utilisation d'une cassette selon la revendication 39, caractérisé en ce que ledit traceur PET est choisi parmi FDG [18F] , FLT [1SF] , FMISO [18F] et FACBC [18F] .
41. - Utilisation d'une cassette selon la revendication 40, caractérisé ..en ce, que ledit traceur PET est le FDG [18F] .