BE1023528A1 - Procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, un dispositif et une cassette pour la mise en oeuvre de ce procédé - Google Patents

Procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, un dispositif et une cassette pour la mise en oeuvre de ce procédé Download PDF

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Abstract

PROCÉDÉ POUR EFFECTUER UN CERTAIN NOMBRE DE PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE DE LA PRÉPARATION D'UN COMPOSÉ PHARMACEUTIQUE RADIOMARQUÉ EN SÉRIE, UN DISPOSITIF ET UNE CASSETTE POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCÉDÉ L'invention concerne un procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, lequel procédé comprend la mise en oeuvre d'un premier cycle de synthèse comprenant les étapes suivantes: - a) fournir de l'eau contenant du 18F ; - b) piéger le 18F de l'eau fournie à l'étape a) sur une matière échangeuse d'anions (18) ; -c) éluer le 18F piégé à partir de la matière échangeuse d'anions (18) vers une cuve à réaction (58) d'une première cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50') ; - d) préparer un composé pharmaceutique radiomarqué incorporant le 18F élué en utilisant la première cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50') ; les étapes a) à d) étant répétées dans au moins un cycle ultérieur en utilisant une autre cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50"; 50'") ; et le procédé comprenant une étape de régénération de ladite matière échangeuse d'anions (18) entre deux cycles consécutifs. D'autres aspects de l'invention concernent un dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé, et une cassette destinée à être utilisée dans le dispositif.

Description

Titre : PROCÉDÉ POUR EFFECTUER UN CERTAIN NOMBRE DE PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE DE LA PRÉPARATION D'UN COMPOSÉ PHARMACEUTIQUE RADIOMARGUÉ EN SÉRIE, UN DISPOSITIF ET UNE CASSETTE POUR LA MISE EN ŒUVRE DE CE PROCÉDÉ L’invention concerne un procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, un dispositif pour la mise en œuvre de ce procédé et une cassette destinée à être utilisée dans le procédé.
Les radio-isotopes utilisés en PET (tomographie par émission de positrons) sont généralement produits en utilisant un cyclotron. Dans le cyclotron, des particules chargées sont accélérées et gagnent ainsi de l’énergie. À la sortie du cyclotron, les particules accélérées heurtent une cible (« target ») et produisent de ce fait des émetteurs de positrons. Le fluor 18 (ci-après 18F) est produit par bombardement de protons sur de l’eau contenant oxygène 18 (H218O). Les proton interagissent avec les 18O atomes et produisent un neutron et 18F. Le 18F ainsi produit est mis à réagir avec un matériau de départ approprié, générant de ce fait un traceur approprié à des fins de diagnostic notamment d’un cancer ou de troubles cérébraux.
De nombreuses voies de synthèse pour préparer des composés pharmaceutiques radiomarqués utilisés en PET ont été développées au cours des dernières décennies. La grande majorité de traceurs pour PET sont marqués avec les radio-isotopes 11C et 18F émetteurs de positrons (désintégration radioactive : demi-vies de 20 et 110 min, respectivement). Pour la production de composés pharmaceutiques radiomarqués à base de 18F, deux procédés de préparation ont été développés et utilisés dans le monde entier : la fluoration électrophile et la fluoration nucléophile au 18F. Ces réactions sont habituellement effectuées dans un « synthétiseur ». De nos jours, les synthétiseurs disponibles dans le commerce sont des dispositifs hautement automatisés pour la production du traceur, dans lesquels l’implication directe du personnel d'exploitation et l’exposition au rayonnement sont réduites afin de les protéger du rayonnement.
Après irradiation, le 18F produit dans une solution d’eau enrichie en 18O est habituellement passé sur une matière échangeuse d'anions, où le 18F est piégé. L'eau comprenant 18O est recueillie. Ensuite, le 18F est élué en utilisant généralement un éluant comme K2CO3. K18F n’est pas soluble dans les solvants organiques appropriés pour effectuer les étapes réactionnelles nucléophiles ultérieures. Par conséquent, un agent dit « de transfert de phase » (« phase transfer agent ») est également ajouté. Des exemples typiques d’agents de transfert de phase comprennent les sels de tétra-alkylammonium ou les aminopolyéthers, comme Kryptofix®. Le fluorure étant réactif uniquement dans un milieu exempt d’eau, l’eau restante est habituellement éliminée dans une ou plusieurs étapes d’évaporation, généralement en utilisant de l’acétonitrile sec sous un flux de gaz inerte comme l’hélium ou l’azote. Une fois séché et solubilisé en présence de l'agent de transfert de phase, le 18F est prêt pour les principales étapes de substitution nucléophile. Dans la production du 18F-FDG (F-18 fluoro-2-désoxyglucose), un précurseur comme le triflate de mannose est généralement ajouté. Ce composé a un groupe triflate comme groupe partant approprié, tandis que les groupes acétyle permettent que la fluoration ne se produise qu’à la position du groupe triflate. Cette étape réactionnelle est habituellement réalisée à température élevée, par exemple à 80-90 °C. Dans l’étape suivante, les groupes protecteurs acétyle sont éliminés par hydrolyse. Une hydrolyse basique utilisant en général du NaOH et une hydrolyse acide utilisant de l’HCI peuvent toutes les deux être employées. L’hydrolyse basique présente l’avantage qu’elle peut être effectuée à température ambiante dans un court intervalle de temps, alors que l’hydrolyse acide requiert fréquemment une température beaucoup plus élevée et dure plus longtemps. Enfin, le 18F-FDG ainsi produit est purifié. Cette purification est généralement effectuée par plusieurs étapes de purification utilisant différents matériaux de chromatographie. Les synthétiseurs utilisés peuvent être classés en deux catégories. Une première catégorie comprend des systèmes stationnaires sans composants amovibles. Tous les raccordements, tubes, vannes et cuves sont installés de façon permanente. À la fin d’un cycle de production, les composants sont rincés dans une opération CIP (« nettoyage sur place »). Bien que ce type de synthétiseurs soit réputé pour présenter l’avantage de réduire les coûts du fait de la réutilisation de ses composants, il peut s’avérer difficile de procéder à leur nettoyage et à leur stérilisation complets. Par ailleurs, une opération CIP intégrale peut être long, ce qui induit un temps d'immobilisation conséquent du synthétiseur. De plus, les volumes de déchets issus de l’opération CIP peuvent être relativement importants. Le nettoyage peut aussi conduire à une chute du taux de marquage. Un tel système stationnaire est généralement consacré à la production d’un seul composé pharmaceutique radiomarqué, parce qu’il ne peut pas être facilement adapté pour permettre la production d’un autre traceur.
La seconde catégorie comprend les synthétiseurs qui sont basés sur l’utilisation de kits ou de cassettes amovibles. Dans certaines cassettes, les réactifs doivent être activés avant d’être utilisés. D’autres cassettes sont prêtes à l’emploi et il ne reste qu’à les insérer. Toutes les étapes du procédé comprenant les séquences d'essai antérieures et les paramètres du procédé et autres données associés sont prédéterminées et font partie du logiciel, qui est installé dans un automate programmable industriel (API), serveur ou PC approprié. Chaque synthétiseur a son propre PC, routeur et API, ou une carte électronique personnalisée. Les synthétiseurs à base de cassette sont principalement utiles pour effectuer les synthèses ultérieures, qui dépendent de la cassette choisie, les kits de réactifs et le logiciel peuvent produire différents composés pharmaceutiques radiomarqués.
Afin de procurer une protection contre les radiations (« radioprotection»), les synthétiseurs sont installés dans une « cellule chaude », un blindage de protection généralement en plomb. Le volume et la mesure du blindage dépendent principalement des dimensions et de la configuration du synthétiseur. Ainsi, la compacité du synthétiseur est fortement souhaitable compte tenu des coûts et du poids du blindage. Après un cycle de production, le dispositif contient toujours des résidus radioactifs, si bien que la manipulation manuelle du synthétiseur est dangereuse. Des périodes de désintégration de plus de 12 heures sont susceptibles d’être observées, avant que l’activité résiduelle sur la cassette usagée n’ait chuté en dessous d’une certaine limite et que le synthétiseur soit accessible en toute sécurité. Cela représente un inconvénient majeur si de multiples lots doivent être produits en une journée.
Plusieurs approches pour résoudre ces problèmes sont connues dans l’art antérieur. Par exemple, la demande de brevet WO 2012/083094 A1 décrit que le fait d’effectuer rapidement successivement deux cycles de synthèse face-à-face de fluciclatide sur deux cassettes différentes est techniquement difficile en raison de l’activité résiduelle, à laquelle l’opérateur serait exposé durant les procédures de démontage des cassettes usagées. Afin de protéger le personnel d'exploitation de cette activité résiduelle restant dans la cartouche durant la courte durée requise pour cette procédure de démontage, il est proposé dans ce document de fournir un collier de protection spécifique destiné à une cartouche de séparation utilisée sur la cassette de synthèse.
La demande de brevet WO 2006/119226 A2 décrit un appareil et un procédé de fabrication de composés pharmaceutiques radiomarqués, dont le synthétiseur comprend un dispositif de traitement stationnaire ayant une structure plane d'interface avec un kit jetable, une pluralité d'actionneurs rotatifs et de connecteurs fluidiques à pression faisant saillie de cette interface, et une structure destinée à assurer l'interface de manière libérable entre un kit jetable et les actionneurs et les connecteurs, et le kit jetable associé. Les actionneurs linéaires assurent la translation du kit vers l’avant et après traitement depuis les supports sur le dispositif de traitement, de sorte que le kit puisse tomber dans un récipient approprié.
Une façon de préparer de multiples lots de composés pharmaceutiques radiomarqués, qui peuvent être identiques ou différents, est de fournir plusieurs synthétiseurs, par exemple quatre, dans une ou plusieurs cellules chaudes, chaque synthétiseur étant contrôlé par son propre ordinateur spécialisé, API et ainsi de suite, y compris des récipients pour déchets. Le blindage et les équipements d’une telle installation demandent de l’espace et sont onéreux. L’invention vise à fournir un procédé et un dispositif pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation de lots d’un ou de plusieurs composés pharmaceutiques radiomarqués en série, dont les dépenses d'équipement sont réduites, tout en garantissant une implication minimale du personnel d'exploitation et un temps d'immobilisation relativement court.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un tel procédé et un synthétiseur permettant une gestion économique des déchets.
Selon l’invention, un procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série comprend la mise en œuvre d’un premier cycle de synthèse comprenant les étapes suivantes : a) fournir de l’eau contenant du 18F ; b) piéger le 18F de l’eau fournie à l’étape a) sur une matière échangeuse d'anions ; c) éluer le 18F piégé à partir de la matière échangeuse d'anions vers une cuve à réaction d’une première cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué ; d) préparer un composé pharmaceutique radiomarqué incorporant le 18F élué en utilisant la première cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué ; les étapes a) à d) étant répétées dans au moins un cycle ultérieur en utilisant une autre cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué ; et le procédé comprenant une étape de régénération de ladite matière échangeuse d'anions entre deux cycles consécutifs.
Dans le procédé selon l'invention, une série de procédés de synthèse en lots de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué est effectuée en utilisant différentes cassettes de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué, sauf pour le piégeage du 18F provenant de la cible, sur un échangeur d'anions et l’élution ultérieure. Ces étapes de piégeage et d’élution sont effectuées en utilisant la même matière échangeuse d'anions et les mêmes équipements associés pour chaque synthèse de la série. Entre les cycles ultérieurs, l’échangeur d'anions est régénéré. Il a été découvert que la régénération de l’échangeur d'anions peut être effectuée plutôt facilement, tout en maintenant sa capacité de piégeage et sans qu’une contamination croisée ne se produise. Le procédé selon l'invention permet d’installer les équipements et les produits chimiques destinés au piégeage, à l’élution et à la régénération, de préférence sous forme d’une cassette, ainsi que les diverses cassettes destinées aux cycles de synthèse, qui peuvent être identiques ou différentes, en une seule fois dans un synthétiseur, et d’effectuer les divers cycles de synthèse ultérieurs, sans avoir à accéder à la cellule chaude - situation qui exposerait l’opérateur à l’activité résiduelle. Ainsi, les cycles ultérieurs sont indépendants et ne nécessitent pas de nettoyage sur place intégral ni de nettoyage d’une cassette usagée. Un principal avantage est que la série de procédés peut être contrôlée en utilisant un serveur, routeur ou API unique. Un autre avantage important concerne la gestion des déchets. Une seule bouteille de récupération de l’eau comprenant 18O suffit, ainsi qu’une seule bouteille de récupération des déchets pour les solutions de régénération de l’échangeur d'anions. Les déchets liquides résultant des cycles de synthèse ultérieurs peuvent aussi être recueillis dans une seule bouteille de récupération des déchets. Par comparaison avec la quantité de déchets produits lors d’une opération de nettoyage sur place intégral, le volume des liquides de régénération usagés est faible dans le procédé selon l'invention. Ceci constitue un élément positif au regard de la gestion des déchets. Par ailleurs, étant donné que la synthèse de marquage au 18F elle-même est effectuée chaque fois sur une nouvelle cassette, le taux de marquage n’est pas altéré du fait de nettoyages répétés. De plus, la réutilisation de la matière échangeuse d'anions réduit les coûts de la série de réactions de synthèse. Dans le contexte de cette demande de brevet, une cassette comprend les composants matériels et les produits chimiques spécifiques au procédé de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué requis pour effectuer la synthèse respective. Par exemple, une telle cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué comprend une ou plusieurs rampes munies de vannes appropriées qui peuvent être actionnées par un synthétiseur, ayant un certain nombre de raccordements tels que des raccords Luer, des tubes, une ou plusieurs cuves à réaction et des fioles contenant les réactifs et autres liquides nécessaires, éventuellement des cartouches de séparation et/ou de purification. Les fioles contenant les réactifs et autres liquides nécessaires peuvent être obtenues de façon appropriée sous la forme d’un kit de produits chimiques séparé, alors que les autres matériels comme les composants de la cassette sont obtenus sous la forme d’un assemblage pré-monté.
La conception du procédé permet également d’utiliser un synthétiseur compact. Par exemple, un synthétiseur pour effectuer le procédé selon l'invention produisant trois lots ultérieurs de 18F-FDG dans 3 cassettes de synthèse à usage unique peut être installé dans un petit espace ayant des dimensions (largeur x hauteur x profondeur) de 560 mm x 420 mm x 360 mm.
Une matière échangeuse d'anions préférée comprend une matière échangeuse d'anions à base d’ammonium quaternaire, en particulier de méthylammonium quaternaire (MAQ), telle que les cartouches échangeuses d’ions constituées de silice chargées de MAQ, par exemple la cartouche Sep-Pak® Accell Plus QMA Plus Light commercialisée par Waters Corporation, ou Chromafix® PS-HCO3 commercialisée par MACHEREY-NAGEL GmbH &
Co. KG. Ces cartouches de MAQ peuvent être facilement régénérées en utilisant une solution de carbonate. La concentration en carbonate est apparue peu critique. Une concentration appropriée est comprise entre 0,01 et 5 M. Par exemple, des solutions à I M et 0,05 M de K2CO3 se sont avérées permettre une régénération réussie. Dans un mode de réalisation préféré, la solution de carbonate est préparée in situ en diluant une solution de carbonate concentrée avec de l'eau, ce qui permet de réduire les dimensions du récipient (bouteille) de la solution de carbonate. Par exemple, une solution à 1 M de K2CO3 peut être facilement diluée avec de l’eau pour être injectée dans la cassette de piégeage, d’élution et de régénération par une opération appropriée.
Une opération de rinçage comprenant une ou plusieurs étapes de rinçage avec de l’eau pure uniquement peut être utilisée pour la régénération du MAQ en tant que matière échangeuse d'anions. Cependant, de l’eau pure n'éliminera pas les impuretés métalliques provenant de la cible et piégées sur le MAQ, et ces impuretés peuvent être relarguées par l'éluant dans une prochaine étape d’élution. Ainsi, l’utilisation d’eau pure peut provoquer une contamination croisée entre les cycles ultérieurs. II est également possible de régénérer la matière échangeuse d'anions avec le mélange éluant préféré même (mentionné ci-dessous), mais du fait de sa faible concentration en carbonate, le volume requis pour la régénération sera plus grand qu’avec une solution de carbonate ayant une concentration plus élevée, comme illustré ci-dessus. L’utilisation du mélange éluant pour la régénération conduira également à un gaspillage de l’éther couronne onéreuse (= agent de transfert de phase).
Il est possible d'éluer le 18F piégé à partir de l’échangeur d'anions en utilisant uniquement une solution aqueuse de carbonate. De l’ammoniaque aqueuse fonctionne aussi. Dans ces cas, un agent de transfert de phase est ajouté de façon appropriée dans la cuve à réaction dans la cassette de synthèse. L’agent de transfert de phase est de préférence un éther couronne comme Kryptofix® 2.2.2, ou un sel de tétra-alkylammonium. Plus préférentiellement, l'éluant est un mélange comprenant un carbonate, un agent de transfert de phase, de l'eau et de l’acétonitrile.
Un exemple approprié comprend un mélange constitué de 0,7 à 7 mg de K2CO3, 0,3 à 1 ml de CH3CN, 5 à 30 mg de Kryptofix® 2.2.2 dans 0,1 à 0,5 ml d’H2O. Ici, la quantité de carbonate de potassium peut être remplacée par MexHyCO3 où Me représente un métal alcalin et x vaut 1 à 2 et x + y = 2, tel que Li2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3. Un autre mélange approprié est composé de 75 mM de nBU4NHCO3, 750 pi d’H2O, et d’EtOH (stabilisant).
Dans ce cas, l'agent de transfert de phase et le solvant organique comme l’acétonitrile destiné au séchage n’ont pas besoin de faire partie des cassettes de synthèse utilisées pour la production effective du composé pharmaceutique radiomarqué en question.
Le procédé selon l'invention peut être utilisé pour différents composés pharmaceutiques radiomarqués à base de 18F.
Des exemples comprennent : 18F-FDG([18F]-fluoro-2-désoxyglucose) ; FMISO (1-(2-nitro-imidazolyl)-3-[18F]-fluoro-2-propanol ; 1 /7-1 -(3-[18F]-fluoro-2-hydroxypropyl)-2-nitroimidazole) ;
NaF ([18F]-fluorure de sodium) ; 18F-FLT (3’-désoxy-3’-[18F]-fluorothymidine) ; 18F-FET ((O-(2-[18F]-fluoroéthyl)-L-tyrosine) ; 18F-FES (16a-[18F]-fluoro-17 ß-estradiol) ; FCHOL ([18F]-fluorocholine) ; FACETATE ([18F]-fluoroacétate) ; FDGal ([18F]-fluorodésoxygalactose) ; F DOPA (L-6-[18F]-fluoro-3,4-dihydroxyphénylalanine) ; 18SFB (4-[18F]-fluorobenzoate de N-succinimidyle).
La production de 18F-FDG est un procédé de synthèse préféré.
Comme décrit précédemment, les cycles de synthèse ultérieurs peuvent être appliqués à la préparation de composés pharmaceutiques radiomarqués, qui peuvent être identiques ou différents. Dans un mode de réalisation préféré, tous les cycles de synthèse ultérieurs produisent le même composé pharmaceutique radiomarqué.
Selon un deuxième aspect, l’invention prévoit un dispositif pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, en particulier comme expliqué précédemment, comprenant : un châssis ou boîtier ; une entrée pour introduire de l’eau contenant du 18F ; un échangeur d'anions comprenant une matière échangeuse d'anions, raccordé à ladite entrée ; un récipient à éluant comprenant un éluant, raccordé audit échangeur d'anions ; un récipient de régénération comprenant un agent de régénération, raccordé audit échangeur d'anions ; des moyens de distribution pour fournir sélectivement le 18F élué vers une cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué ; au moins deux cassettes de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué, chaque cassette étant raccordée auxdits moyens de distribution.
Le châssis ou boîtier a pour fonction de fournir une structure pour le montage des autres composants, en particulier les tubes et autres conduits nécessaires, y compris leurs vannes et leurs actionneurs, les réactifs, les récipients pour déchets et les cassettes. Les cassettes de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué sont telles que décrites précédemment.
Dans un mode de réalisation préféré d’une cassette dans le dispositif selon l'invention, les composants, les réactifs nécessaires pour le piégeage du 18F, son élution et la régénération de la matière échangeuse d'anions sont contenus dans une cassette prête à l’emploi.
Le dispositif selon l'invention comprend favorablement un serveur unique muni d’un logiciel approprié, routeur ou API pour entrer et sélectionner les procédés et contrôler le dispositif.
Selon un troisième aspect, l’invention prévoit également une cassette destinée à être utilisée dans le dispositif selon l'invention, laquelle cassette comprend : au moins une rampe munie d’un certain nombre de vannes, pouvant être raccordée et actionnable par le dispositif selon l’invention ; un échangeur d'anions comprenant une matière échangeuse d'anions ; un récipient à éluant comprenant un éluant ; un récipient de régénération comprenant un agent de régénération. L’échangeur d’anions, le récipient à éluant et le récipient de régénération peuvent être raccordés à la rampe.
Dans un mode de réalisation préféré d’une cassette, le récipient de régénération contient une solution de carbonate concentrée, et la cassette est également pourvue d’un récipient comprenant de l’eau.
Comme expliqué précédemment, les avantages du procédé selon l'invention sont applicables de la même manière au dispositif et à la cassette selon l'invention. L’invention est illustrée par les dessins joints, dans lesquels : la figure 1 est une représentation schématique d’une partie d’un synthétiseur, appropriée en particulier pour le piégeage de 18F, l’élution et la régénération ; la figure 2 est un exemple de schéma du procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse selon l'invention ; et la figure 3 est une représentation schématique d’un synthétiseur pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse selon l'invention.
Dans la figure 1, une partie d’un synthétiseur, qui est un mode de réalisation d’une cassette jetable selon l'invention, pour le piégeage de 18F sur une matière échangeuse d'anions, l’élution et la régénération de la matière échangeuse d'anions ultérieurs, est représentée schématiquement. Dans le mode de réalisation représenté, la cassette indiquée dans son intégralité par le chiffre 10, comprend une première rampe 12 et une deuxième rampe 14. Chaque rampe 12, 14 comprend cinq vannes à trois voies 16, indiquées individuellement 16a à 16e, et 16f à 16j respectivement. Ces chiffres sont également utilisés pour indiquer les positions respectives. Les vannes 16 sont actionnées de préférence par de l’air comprimé comme décrit dans la demande de brevet WO 2013/127439 A1, qui est incorporée à titre de référence. Les raccordements entre les tubes se font généralement par des raccords avec fermeture Luer Lock 17, tandis que les fioles (réactifs) et les autres bouteilles sont habituellement fermées à l’aide de septums appropriés 19 qui peuvent être crantés. L’eau contenant du 18F est obtenue à partir d’un cyclotron (non représenté) et introduite à 16j et piégée sur un échangeur d'anions 18, tel qu’une cartouche Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonate Plus Light commercialisée par Waters Corporation, qui est raccordée aux extrémités droite 20, 22 des rampes 12 et 14 par l’intermédiaire de tubes 24. L’eau est éliminée à 16e et recueillie dans une bouteille ou un autre récipient (non représenté). Une fois piégé par un échangeur d'anions 18, un éluant, généralement un mélange constitué de carbonate (de potassium), d’un agent de transfert comme Kryptofix®, d’eau et d'acétonitrile, contenu dans la fiole 26 est prélevé à l’aide de la seringue 28 par l’intermédiaire des vannes 16d, 16a puis passé sur l’échangeur d'anions 18, pour extraire de ce fait le 18F et l’envoyer vers une cuve à réaction d’une des cassettes de synthèse (voir la figure 3) par les vannes 16f à 16h. L’extrémité gauche 30 de la rampe 12 est raccordée à une source de gaz inerte tel que de l’azote ou de l’hélium.
Pour la régénération de l’échangeur d'anions 18, une solution de régénération est utilisée, généralement une solution aqueuse de carbonate. Dans le mode de réalisation représenté dans la figure 1, cette solution est préparée in situ dans la seringue 28 à partir d’une solution concentrée de K2CO3 contenue dans la fiole 32 en position 16c et de l’eau contenue dans la bouteille 34 en position 16b. Il est admis que les fioles 26, 32, 34 peuvent être placées dans n'importe quel ordre. Puis, la solution diluée de K2CO3 ainsi préparée est transférée de la seringue 28 sur l’échangeur d'anions 18 vers une bouteille de récupération des déchets (non représentée) raccordée à l’extrémité gauche 36 en position 16f de la rampe 14. Ensuite, une ou plusieurs étapes de rinçage sont effectuées avec de l'eau contenue dans la bouteille 34 en utilisant la seringue 28. L’eau usagée est recueillie dans la même bouteille de récupération des déchets en 36. L’échangeur d'anions 18 est séché en utilisant le gaz inerte introduit en 30. L’eau en 16i est utilisée pour chaque étape de synthèse nécessitant de l’eau, c’est-à-dire que l’eau est prélevée à partir de 16i pour les cycles de synthèse ultérieurs. Une contamination croisée n’est pas possible parce que l’eau arrive des 16f, 16g, 16h dans les différents cycles.
La figure 2 est un exemple de schéma du procédé pour effectuer des réactions multiples en série.
La série de réactions commence par la fourniture de 18F contenu dans de l’eau provenant d’une cible et le piégeage de celui-ci sur l’échangeur d'anions. Puis, le 18F piégé est élué vers le procédé de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué 1. L’échangeur d'anions est régénéré. Ensuite, la séquence des étapes A) à D) est répétée en utilisant le même échangeur d'anions, mais le 18F élué est à présent guidé vers un deuxième procédé de synthèse 2. Une fois ce procédé de synthèse terminé, l’échangeur d'anions est régénéré une nouvelle fois, et la séquence des étapes A) à D) est répétée une dernière fois. Les procédés 1 à 3 sont effectués aux cassettes individuels, tandis que la production d’éluant contenant le 18F est réalisée sur le même échangeur d’anions.
La figure 3 représente un mode de réalisation d’un synthétiseur 48 ayant un châssis ou boîtier 49 permettant l’insertion de cassettes, dans lequel 3 lots consécutifs de 18F-FDG sont préparés en utilisant des cassettes 50 identiques (représentées schématiquement par des tirets). Chaque cassette comprend deux rampes 52 et 54, et chaque rampe possède cinq vannes à trois voies 56 (ou positions), numérotées 56a à 56e et 56f à 56j, respectivement. Dans la partie supérieure gauche du synthétiseur, le mélange éluant contenant du 18F est préparé comme expliqué précédemment dans la description de la figure 1. Ce mélange éluant est utilisé dans le premier procédé de synthèse de 18F-FDG. Le mélange éluant est introduit dans une cassette 50’ en position 56c et recueilli dans la cuve à réaction 58, qui peut être chauffée par un dispositif de chauffage (non représenté). Il y est séché en utilisant l'acétonitrile contenu dans la bouteille 60. Les déchets sont recueillis à l’extrémité gauche 62 de la rampe 54. Le précurseur est ajouté à partir de la fiole 64 en position 56d. Après la réaction, le produit intermédiaire ainsi obtenu, après dilution avec de l'eau prélevée dans 16i est séparé sur une cartouche d’extraction sur phase solide appropriée 66 en position 56j et élué à nouveau vers la cuve à réaction 50 en utilisant un éluant approprié tel que de l’EtOH contenu dans la fiole 68 en position 56i. Si la chimie le permet, le récipient ou le sac à eau peut être incorporé dans la cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué 50, 50’ ou 50”. Les groupes protecteurs du produit intermédiaire sont éliminés par hydrolyse basique en utilisant NaOH contenu dans la seringue 70 en position 56g. Le produit final obtenu après ajout de la solution tampon contenue dans la fiole 72 en position 56f est récupéré par l’intermédiaire de la vanne 56h en vue d’être formulé et soumis à un contrôle qualité ultérieurement. Après approbation, il peut être utilisé à des fins de diagnostic. La seringue en position 50 est utilisée pour la pressurisation des fioles 60, 64, 72, 68, et pour le prélèvement des solutions chimiques, pour la dilution du mélange réactionnel brut, et pour le chargement des cartouches de séparation.
Après ce premier cycle de production, la régénération de l’échangeur d'anions 18 est effectuée comme décrit précédemment dans la description de la figure 1. Du 18F contenu dans un nouvel échantillon d’eau est piégé à nouveau sur l’échangeur d'anions 18 ainsi régénéré et ensuite élué vers la deuxième cassette du procédé de synthèse 50”, où 18F- FDG est produit de la même manière que décrite pour la cassette 50’. Après ce deuxième cycle de production, la régénération de l’échangeur d'anions est également effectuée. Puis, un troisième lot de mélange éluant contenant du 18F est préparé et utilisé dans le procédé de synthèse 3 dans la cassette 50’”.
Le synthétiseur 48 est actionné par un système de contrôle unique 80 comprenant un API, routeur et serveur (PC).
Dans un mode de réalisation du synthétiseur 48, les cassettes 50’, 50” et 50’” sont montées de manière libérable sur une plaque verticale avant fixe du châssis ou boîtier 49, tandis que des pompes, des drivers et autres appareils électroniques et analogues courants sont montés sur une plaque verticale arrière amovible (non visible sur la figure 3). Par exemple, la plaque arrière est raccordée au châssis ou boîtier 49 en utilisant des charnières mobiles, qui sont disposées horizontalement en bas. Pour accéder aux composants situés sur la plaque arrière, ces charnières sont tournées vers l'arrière avec un certain angle pour permettre l’inspection, l’entretien et la maintenance des composants, tandis que des crochets ou autres éléments de connexion maintiennent la plaque arrière dans cette position inclinée. Lors du détachement de ces crochets, la plaque arrière peut tourner plus vers le bas pour atteindre une position essentiellement horizontale. Dans cette position, la plaque arrière peut être retirée en tant que module du synthétiseur.

Claims (10)

Revendications
1. Procédé pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, lequel procédé comprend la mise en œuvre d’un premier cycle de synthèse comprenant les étapes suivantes : a) fournir de l’eau comprenant du 18F ; b) piéger le 18F de l’eau fournie à l’étape a) sur une matière échangeuse d'anions (18); c) éluer le 18F piégé à partir de la matière échangeuse d'anions (18) vers une cuve à réaction (58) d’une première cassette (50’) ; d) préparer un composé pharmaceutique radiomarqué incorporant le 18F élué en utilisant la première cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50') ; les étapes a) à d) étant répétées dans au moins un cycle ultérieur en utilisant une autre cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50”; 50”’) ; et le procédé comprenant une étape de régénération de ladite matière échangeuse d'anions (18) entre deux cycles consécutifs.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ladite matière échangeuse d'anions (18) est une matière échangeuse d'anions d’ammonium quaternaire.
3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans lequel l'étape de régénération comprend le traitement de la matière échangeuse d'anions avec une solution de carbonate.
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel la solution de carbonate est préparée in situ en diluant une solution de carbonate concentrée avec de l'eau.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l'étape c) l'éluant comprend un agent de transfert de phase.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé pharmaceutique radiomarqué est choisi dans le groupe constitué par FDG, FMISO, NaF, FLT, FET, FES, FCHOL, FACETATE, FDGal, FDOPA, SFB.
7. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel au moins un procédé desdits procédés de synthèse comprend la préparation du 18F-FDG.
8. Dispositif (48) pour effectuer un certain nombre de procédés de synthèse de la préparation d'un composé pharmaceutique radiomarqué en série, en particulier conformément au procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant : un châssis (49) ; une entrée (16j) pour introduire de l’eau contenant du 18F ; un échangeur d'anions (18) comprenant une matière échangeuse d'anions, raccordé à ladite entrée (16j) ; un récipient à éluant (26) comprenant un éluant, raccordé audit échangeur d'anions (18) ; un récipient de régénération (32) comprenant un agent de régénération, raccordé audit échangeur d'anions (18) ; des moyens de distribution (16f ; 16g ; 16h) pour fournir sélectivement le 18F élué vers une cassette de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50) ; au moins deux cassettes de synthèse d'un composé pharmaceutique radiomarqué (50’, 50”, 50’”), chaque cassette (50’, 50”, 50’”) étant raccordée auxdits moyens de distribution (16f ; 16g ; 16h).
9. Cassette (10) destinée à être utilisée dans un dispositif selon la revendication 8, comprenant : au moins une rampe (12 ; 14) munie d’un certain nombre de vannes (16), pouvant être raccordée et actionnable par le dispositif selon la revendication 8 ; un échangeur d'anions (18) comprenant une matière échangeuse d'anions ; un récipient à éluant (26) comprenant un éluant ; un récipient de régénération (32) comprenant un agent de régénération.
10. Cassette selon la revendication 9, dans laquelle le récipient de régénération (32) contient une solution de carbonate concentrée, et la cassette (10) est également pourvue d’un récipient à eau (34) comprenant de l’eau.
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