CN107635949B - 连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法、用于实施所述方法的装置和箱 - Google Patents

连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法、用于实施所述方法的装置和箱 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法，所述方法包括进行包括以下步骤的第一合成运行：a)提供含有18F的水；b)在阴离子交换材料(18)上捕获步骤a)提供的来自水的18F；c)将被捕获的18F从所述阴离子交换材料(18)洗脱至第一放射性药物合成箱(50’)的反应容器(58)中；d)使用所述第一放射性药物合成箱(50’)制备掺入有洗脱的18F的放射性药物；其中在至少一个后续运行中使用另一放射性药物合成箱(50”；50”’)重复步骤a)‑d)；并且，其中所述方法包括在两个连续的运行之间对所述阴离子交换材料(18)的再调节步骤。本发明的其他方面涉及一种实施所述方法的装置，和在所述装置中使用的箱。

Description

连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法、用于实 施所述方法的装置和箱
本发明关于一种连续地实施多个制备放射性药物的合成过程的方法、用于实施所述方法的装置、和在所述方法中使用的箱。
用于PET(正电子发射断层扫描)的放射性同位素通常使用回旋加速器来制造。在回旋加速器中，带电颗粒被加速而获得能量。一旦离开回旋加速器，被加速的颗粒撞击靶材产生正电子发射体。氟-18(下称18F)通过质子轰击O-18水(H2 18O)而制备。质子与18O相互作用而产生中子和18F。由此得到的18F能够与合适的起始材料发生反应，由此产生用于例如癌症和脑紊乱的诊断目的的合适的示踪物(放射性药物)。
最近几十年来，许多制备PET放射性药物的合成方法已经开发出来。绝大多数的PET示踪物由发射正电子的放射性同位素11C和18F
(放射性衰减：半衰期分别为20和110min)标记。对于基于18F的放射性药物的制备，已经开发出了两种制备方法，并且在全世界范围内使用，亲电和亲核的18F的氟化。这些反应通常在所谓的合成器中进行。如今，商业上使用的用于制备示踪物的合成器是高度自动化的装置，其中减少了工作人员的直接参与和辐射暴露，目的是保护他们避免辐射。
经辐射后，在富含18O的水溶液中产生的18F通常被传递至阴离子交换材料，在此18F被捕获。收集富含18O的水。
接下来，通常使用例如K2CO3的洗脱液洗脱18F。K18F不溶于有机溶剂，适合于实施随后的亲核反应步骤。因此，还加入所谓的相转移剂。其典型的例子包括四烷基氨盐或氨基聚醚，例如
Figure BDA0001473064040000011
由于氟化物只在无水的介质中具有反应性，因此通常在一个或多个蒸发步骤中除去任何残留的水分，典型地在惰性气体流例如氦气流或者氮气流下使用干燥的乙腈。18F一旦在相转移剂的存在下干燥并溶解，就为主要的亲核取代步骤做好了准备。在制备18F-FDG(F-18氟-2-脱氧葡萄糖)时，通常需要加入前体例如甘露糖三氟甲磺酸。这种化合物具有适合作为离去基团的三氟甲磺酸基，而乙酰基保证氟化只发生在三氟甲磺酸基的位置。该反应通常在升高的温度例如80-90℃下进行。在下一个步骤中，保护性乙酰基团通过水解而除去。一般使用NaOH的碱性水解和使用HCl的酸性水解均可采用。碱性水解具有可在室温下在短时间间隔进行的优点，而酸性水解通常需要显著更高的温度并且持续时间更长。最终，对由此得到的18F-FDG进行纯化，这通常使用采用不同的色谱材料的多个纯化步骤。
所使用的合成器可分为两类。第一类包括固定系统，不具有任何可分离的部件。所有的连接、管路、阀门、容器是永久安装的。完成生产运行后，对部件进行CIP(原位清洗)操作。虽然这种合成器因重复使用其部件而被认为具有节约成本的优点，但是完全的清洗和杀菌消毒是难以实现的。而且，一个完全的CIP操作时间可能很长，造成合成器严重的停工期。此外，因CIP操作而造成的额外浪费的体积可能相对较高。清洗操作也可能导致标记率的降低。这种固定系统通常用于生产单一的放射性药物，因为它的结构不能够容易地被改造来允许生产其他的示踪物。
第二类包括基于使用可分离的试剂盒或箱的合成器。在一些箱中，反应试剂需要在使用前被活化。其他的箱是即用型的，并且只需要被插入即可。预先确定全部过程步骤，包括现有的测试序列、相关过程参数和其他的数据，并且它们是软件的一部分，该软件被安装在合适的可编程逻辑控制器(PLC)、服务器或者PC中。每一个合成器具有它自己的PC、路由器和PLC，或者自定义电子板。主要基于箱的合成器对于进行后续的合成反应是有用的，根据所选择的箱、反应试剂试剂盒和软件，该合成器可以生产不同的放射性药物。
从辐射保护(辐射安全性)的角度看，合成器被安装在所谓的热室中，该热室是通常用铅制成的保护性壳体。壳体的尺寸和数量主要取决于合成器的尺寸和结构。因而，考虑到壳体的成本和重量，紧凑型的合成器是非常期望的。在生产运行结束后，所述装置装有仍然具有放射性的残余物，所以人工处理该合成器是危险的。在使用过的箱上的残余活性降低到某个限度以下并且可以安全接近所述合成器之前，大于12小时的衰减周期是很可能被观测到的。如果一天中生产多批次的话，这是一个严重的缺陷。
现有技术中已知有一些解决这些问题的方法。例如WO2012/083094A1公开了如下内容：由于残余活性，在两个不同的箱上快速连贯地进行两个连续(back-to-back)的氟化(fluciclatide)的合成运行在技术上是困难的，作业人员在拆卸使用过的箱的过程中会暴露于残余活性之下。为了保护作业人员在该拆卸过程所需的短时间内免受柱体上的这种残余活性的影响，该文献中建议提供一种专门用于在合成箱上使用的分离柱体的保护套环。
WO2006/119226A2公开了一种用于制备放射性药物的设备和方法，该合成器包括具有一次性试剂盒界面平面结构的固定的处理器，多个旋转执行机构和从所述界面伸出的流体推进连接器，将一次性试剂盒可拆卸地连接至所述执行机构和连接器的结构，和相关的一次性试剂盒。在自处理器上的支撑物上处理之后，线型执行机构推动试剂盒前进，因此所述试剂盒能够落入合适的容器内。
一种制备多批次放射性药物(可以相同或不同)的方法是在一个或多个热室中提供若干个(例如4个)合成器，每一个合成器通过其自己专用的计算机、PCL等进行控制，并且包括废弃物容器。考虑到防护和设备，这种设置不仅占用空间而且价格昂贵。
本发明的目的在于提供一种连续地实施多个制备多批次的一种或多种放射性药物的合成过程的方法和装置，其能够降低设备成本，同时保证人员参与的最少化和相对短的停工期。
本发明的另一个目的是提供允许经济的废弃物管理的这样一种方法和合成器。
根据本发明，一种连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法，包括进行包括以下步骤的第一合成运行：
a)提供含有18F的水；
b)在阴离子交换材料上捕获步骤a)提供的来自水的18F；
c)将被捕获的18F从所述阴离子交换材料洗脱至第一放射性药物合成箱的反应容器中；
d)使用所述第一放射性药物合成箱制备掺入有洗脱的18F的放射性药物；
其中在至少一个后续运行中使用另一放射性药物合成箱重复步骤a)-d)；并且，
其中所述方法包括在两个连续的运行之间对所述阴离子交换材料的再调节(recondition)步骤。
在根据本发明的所述方法中，使用不同的放射性药物合成箱来实施制备放射性药物的一系列连续的分批合成过程，除了对于在阴离子交换器上对从靶材提供的18F的捕获以及其后的洗脱步骤。对于所述一系列的每一个合成，使用相同的阴离子交换器材料和相关的设备进行这些捕获和洗脱步骤。在后续的运行之间，对于阴离子交换器进行再调节。已经发现对阴离子交换器的再调节能够很容易地进行，同时能够保持阴离子交换器的捕获能力并且不会发生交叉污染。根据本发明的方法允许一次地在合成器中安装用于捕获、洗脱和再调节的设备和化学物质，优选为箱形式，以及用于合成运行的多个箱，其可以相同或者不同，并且允许实施多个后续合成运行而无需进入热室，由此避免操作人员暴露于残余活性。因此，所述后续运行是彼此独立的且不需要对于使用过的箱进行完全CIP操作或清洗。主要的优点在于这一系列过程能够使用单个服务器、路由器和PLC进行控制。另一个重要的优点是关于废弃物的管理。单个用于18O水的回收瓶和单个用于再调节阴离子交换器的再调节溶液的废弃物瓶就能够满足需要。来自于后续合成运行的废液也能够被收集在单个废弃物瓶中。与完全CIP操作产生的废弃物的量相比，根据本发明的方法中所消耗的再调节液体的体积是很小的。从废弃物管理的角度，这是有益的。而且，由于实际的18F标记合成本身每次都是在新的箱内进行的，标记产率不会因重复清洁而劣化。此外，阴离子交换材料的重复利用降低了所述合成反应系列的成本。
在本申请的全文中，箱包括放射性药物合成过程专用的硬件组件和用于实施各合成反应所需要的化学物质。例如，这种放射性药物合成箱包括一个或多个配备有能够通过合成器进行控制的合适的阀门的集合管，所述集合管具有大量的连接例如鲁尔连接器，管道，一个或多个反应容器和含有必须的反应试剂和其他液体的小瓶，任选的分离柱和/或者纯化柱。适合地，可以以单独的化学物质的试剂盒的形式得到所述含有必须的反应试剂和其他液体的小瓶，同时以预先安装好的组合件的形式得到所述箱的其他硬件组件。
所述方法的设计也允许使用紧凑的合成器。例如，用于实施生产三个连续批次的18F-FDG的根据本发明的方法的合成器能够被安装在尺寸(宽×高×深)为560mm×420mm×360mm的狭小空间中。
优选的阴离子交换材料包括季铵盐阴离子交换材料，由其是四甲基铵盐(QMA)，例如填装有QMA的基于二氧化硅的离子交换柱，如Waters公司的Sep-
Figure BDA0001473064040000051
Accell Plus QMAPlus Light Cartridge，或者MACHEREY-NAGEL GmbH&Co.KG公司的
Figure BDA0001473064040000052
PS-HCO3。这些QMA柱能够使用碳酸盐溶液容易地进行再调节。所述碳酸盐的浓度显得不是非常重要。合适的浓度在0.01-5M的范围。例如，1M和0.05M的K2CO3溶液已经证明能够成功地进行再调节。在一个优选的实施方式中，使用水对浓碳酸盐溶液进行稀释原位制备碳酸盐水溶液，这样可以减小用于碳酸盐溶液的容器(瓶)的尺寸。例如，在捕获、洗脱和再调节箱中，以适合操作的方式能够容易地用注入用水稀释1M的K2CO3溶液。
包括一个或者多个只使用纯水的清洗步骤的清洗操作能够用于再调节作为阴离子交换材料的QMA。然而，纯水无法除去来源于靶材并且也捕获在QMA上的金属杂质，这些杂质在下一洗脱步骤中可被洗脱液释放出来。因此，使用纯水可能导致在后续运行之间的交叉污染。
使用优选的洗脱液混合物本身(下面将讨论)再生阴离子交换材料也是可以的，但是由于其中碳酸盐浓度较低，用于再生所需的体积将高于采用前面例举的具有较高浓度的碳酸盐溶液。将优选的洗脱液混合物用作用于再调节阴离子交换材料的再调节剂还会导致昂贵的冠醚(＝相转移剂)的浪费。
只使用水性碳酸盐溶液从阴离子交换物质洗脱被捕获的18F是可能的。水中的氨能够正常发挥作用。合适地，在这些例子中，向合成箱的反应容器中加入相转移剂。优选地，相转移剂是冠醚，如
Figure BDA0001473064040000053
2.2.2.，或者四烷基铵盐。更优选地，洗脱液为包含碳酸盐、相转移剂、水和乙腈的混合物。
一个适合的例子包括0.1-0.5mL H2O中0.7-7mg K2CO3、0.3-1mL CH3CN、5-30mg
Figure BDA0001473064040000054
2.2.2.的混合物。这里的碳酸钾的含量能够被MexHyCO3替代，其中Me代表碱金属，x是1-2且x+y＝2，例如Li2CO3，Cs2CO3，NaHCO3，KHCO3。另一种合适的混合物包含75mMnBU4NHCO3、750μL H2O、EtOH(稳定剂)。
用这种方法，相转移剂和干燥用的有机溶剂如乙腈不需要成为用于实际生产所关注放射性药物的合成箱的一部分。
根据本发明的方法能够用于多种基于18F的放射性药物。
实例包括
Figure BDA0001473064040000061
生产18F-FDG是一个优选的合成过程。
如前所述，后续合成运行能够针对放射性药物的制备，所述放射性药物可以是相同或者不同的。在一个优选的实施方式中，所有的后续合成运行生产相同的放射性药物。
根据第二方面，本发明提供一种用于连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的装置，尤其是如前面所说明的那样，包括：
框架或外壳
用于引入含有18F的水的进口；
连接至所述进口的含有阴离子交换材料的阴离子交换器；
连接至所述阴离子交换器的含有洗脱液的洗脱液容器；
连接至所述阴离子交换器的含有再调节剂的再调节容器；
用于选择性地将洗脱的18F供给至放射性药物合成箱的分配工具；
至少两个放射性药物合成箱，每个箱均与所述分配工具连接。
所述框架或外壳具有提供用于安装其他组件的结构的功能，所述其他组件尤其是必须的包含阀门和其执行机构的管路和其他导管、反应试剂与废弃物的容器和箱。放射性药物的合成箱在前面已经作了说明。
在根据本发明的装置的一个优选的实施方式中，捕获18F、洗脱18F和再调节阴离子交换材料所必须的组件、反应试剂均容纳在一个即用型箱中。
有利地，根据本发明的所述装置包括单个服务器，所述服务器装载有合适的用于输入和选择过程和控制装置的软件、路由器和PCL。
根据本发明的第三个方面，提供一种用于根据本发明的装置中的箱，所述箱包括：
至少一个集合管，配备有多个阀门，所述阀门可与根据本发明的装置连接并且可通过根据本发明的装置进行操作；
包括阴离子交换材料的阴离子交换器；
含有洗脱液的洗脱液容器；
包括再调节剂的再调节容器。
所述阴离子交换器、洗脱液容器和再调节容器可与所述至少一个集合管连接。
在其一个优选的实施方式中，所述再调节容器含有浓碳酸盐溶液，并且所述箱还配备有一个含有水的容器。
关于根据本发明方法的如上所述的优点，能够以相似的方式应用于根据本发明的装置和箱。
参照附图对本发明予以说明，其中：
图1合成器的一部分具体指适用于18F捕获、洗脱和再调节的箱的示意图；
图2根据本发明的用于实施多个合成过程的生产流程的示例；
图3根据本发明的用于实施多个合成过程的合成器的示意图。
在图1中，以图解的方式示出合成器的一部分，其为根据本发明的一次性再调节箱的一个实施方式，用于阴离子交换材料上的18F捕获、随后的洗脱和阴离子交换材料的再调节。在所示实施方式中，由附图标记10以其整体标注的所述箱包括第一集合管12和第二集合管14。每个集合管12、14包括5个三通阀门16，分别以16a-16e和16f-16j表示。这些附图标记也用于指示相应的位置。阀门16优选通过如WO2013/127439A1中公开的压缩空气来操作，该文本通过援引纳入。通常地，使用鲁尔锁连接器17与管道进行连接，同时(反应试剂)小瓶和其他的瓶子通常以合适的被钉子固定的隔板19密封。
含有18F的水来自于回旋加速器(未示出)，在16j被引入，并且被捕获在阴离子交换器18上，例如Waters公司的Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonate Plus Light柱，阴离子交换器18通过管道24与集合管12和14的右手端20、22连接。水在16e排出并且收集至瓶子或者其他容器(未示出)中。一旦18F被阴离子交换器捕获，通过阀门16d、16a以注射器28计量来自小瓶26的洗脱液(一般是碳酸盐(钾盐)、转移剂例如Kryptofix、水和乙腈的混合物)，然后使洗脱液流经阴离子交换器18，由此提取18F并将其输送至阀门16f-h处的合成箱之一的反应容器中(见图3)。集合管12的左端30连接至惰性气体源，例如氮气或氦气。
为了再调节阴离子交换器18，使用再调节剂，通常是碳酸盐水溶液。在图1中所示的实施方式中，该溶液由来自位置16c的小瓶32中的高摩尔K2CO3溶液和来自位置16b的小瓶34中的水在注射器28中原位制备。可以意识到，小瓶26、32、34能够以任意的顺序放置。然后将由此制备的稀释的K2CO3溶液从注射器28注出通过阴离子交换器18到达连接至在集合管14的16f位置的左手端36。接着，使用注射器28用来自小瓶34的水实施一个或多个清洗步骤。使用过的水收集在36处的同一废弃物瓶内。使用在30引入的惰性气体对阴离子交换器18进行干燥。将在16i的水用于每一个需要水的合成步骤，也就是说，从16i采集水样用于后续的合成运行。因为在不同的运行中水来自于16f g h，所以交叉污染不可能发生。
图2示出了连续地实施多个反应的过程流程的例子。这一系列反应从自靶材供应水中的18F并且将其捕获在阴离子交换器上开始。然后，被捕获的18F洗脱至放射性药物合成过程1。对阴离子交换器进行再调节。接着，使用相同的阴离子交换器重复步骤A)到D)的序列，但是洗脱的18F现被引导至第二合成过程2。一完成这个合成过程，对阴离子交换器进行再次调节，对最后一次重复步骤A)到D)的序列。
图3示出了合成器48的一个实施方式，该合成器48具有允许插入箱的框架或外壳49，其中使用-在该实施方式中-相同的放射性药物合成箱50(如虚线内图所示)来制备3个连续批次的18F-FDG。每个箱包括两个集合管52和54，并且每个集合管具有5个三通阀门56(或者位置)，分别编号56a-e和56f-j。在合成器的左上部中，含有18F的洗脱液混合物按照前述方法参照附图1制备得到。这种洗脱液混合物用于18F-FDG的第一合成过程中。所述洗脱液混合物在位置56c处引入箱50’中并收集在反应器容器58中，所述反应器容器58能够通过加热装置(未示出)进行加热。在其中，使用来自瓶60中的乙腈对于含有18F的洗脱液混合物进行干燥。废弃物收集在集合管54的左手端62。自位置56d的小瓶64加入前体。反应结束后，使用16i中取样的水对所制备的中间产物进行稀释，然后该中间产物通过位置56i处的合适的固相提取柱66分离，并使用来自位置56j处的小瓶68的合适的洗脱液例如EtOH将该中间产物洗脱回反应容器58中。如果化学性质允许，水容器或袋子可以包含于合成箱50，50’或者50”中。使用位置56g处的注射器70中含有的NaOH溶液通过碱性水解的方式除去中间产物中的保护性基团。在用来自位置56f处的小瓶72的缓冲剂进行缓冲之后，得到的最终产物从阀门56h排出，用于接下来的配制和质量控制。批准后，其能够用于诊断的目的。位置56a上的注射器用于小瓶60,64,72,68的增压和用于化合物溶液的取样、用于反应性物料混合物的稀释、和分离柱的装填。
在该第一生产运行结束后，按照前述关于附图1的概述，实施阴离子交换器18的再调节。新的含有18F的水被再次捕获在由此再调节的阴离子交换器18上，接着洗脱至第二合成过程箱50”中，按照与针对箱50’描述相同的方法生产18F-FDG。同样在该第二生产运行结束后，再次实施阴离子交换器的再调节。然后，制备第3批次的含有18F的洗脱液混合物并用于箱50”中的合成过程3中。
通过包括PLC、路由器和服务器(PC)的单个控制系统80对于合成器48进行操作。
在合成器48的一个实施方式中，箱10和箱50’、50”和50”’可拆卸地安装于框架或外壳49的固定的垂直前面板上，而通常的泵，驱动装置和其他电子器件等安装于可拆卸的垂直后面板上(附图3中不可见)。例如，后面板通过可移动的铰链与框架或外壳49相连接，其在底部水平设置。为了靠近位于后面板上的组件，后面板可以向后旋转一定的角度以允许对于这些组件检查，维修和保养，使用挂钩或者其他的连接元件保持该后面板在这个倾斜角度位置。一经拆除这些挂钩，后面板能够进一步向下旋转至基本水平的位置。在这个位置，后面板能够作为一个模块从合成器移除。

Claims (11)

1.连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的方法，所述方法包括进行包括以下步骤的第一合成运行：
a)提供含有18F的水；
b)在阴离子交换材料(18)上捕获步骤a)提供的来自水的18F；
c)将被捕获的18F从所述阴离子交换材料(18)洗脱至第一放射性药物合成箱(50’)的反应容器(58)中；
d)使用所述第一放射性药物合成箱(50’)制备掺入有洗脱的18F的放射性药物；
其中在至少一个后续运行中使用另一放射性药物合成箱重复步骤a)-d)；并且
其中所述方法包括在两个连续的运行之间对所述阴离子交换材料(18)的再调节步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中所述阴离子交换材料(18)是季铵盐阴离子交换材料。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述再调节步骤包括使用碳酸盐溶液对所述阴离子交换材料进行处理。
4.根据权利要求3的方法，其中所述碳酸盐溶液通过使用水对浓碳酸盐溶液稀释原位制备。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)中，所述被捕获的18F使用包含相转移剂的洗脱液从所述阴离子交换材料(18)洗脱。
6.根据权利要求1的方法，其中所述放射性药物选自由以下组成的组：FDG，FMISO，NaF，FLT，FET，FES，FCHOL，FACETATE，FDGal，FDOPA，SFB。
7.根据权利要求1的方法，其中所述多个合成过程中的至少一个过程包括制备18FDG。
8.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)中，所述被捕获的18F使用为水性碳酸盐溶液的洗脱液从所述阴离子交换材料(18)洗脱。
9.用于连续地实施制备放射性药物的多个合成过程的装置，包括：
框架(49)
用于引入含有18F的水的进口(16j)；
连接至所述进口(16j)的含有阴离子交换材料的阴离子交换器(18)；
连接至所述阴离子交换器(18)的含有洗脱液的洗脱液容器(26)；
连接至所述阴离子交换器(18)的含有再调节剂的再调节容器(32)；
用于将洗脱的18F选择性地供给至放射性药物合成箱(50)的分配工具(16f；16g；16h)；
至少两个放射性药物合成箱，每个箱均与所述分配工具(16f；16g；16h)连接。
10.用于根据权利要求9的装置中的箱(10)，包括至少一个集合管，所述集合管配备有多个阀门(16)，所述阀门(16)与根据权利要求9的装置可连接并可操作；
含有阴离子交换材料的阴离子交换器(18)；
含有洗脱液的洗脱液容器(26)；
含有再调节剂的再调节容器(32)。
11.根据权利要求10的箱，其中所述再调节容器(32)含有浓碳酸盐溶液，并且所述箱(10)还配备有含有水的水容器(34)。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201805283D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Ge Healthcare Ltd Method of synthesizing a radiopharmaceutical
FR3111133A1 (fr) * 2020-06-04 2021-12-10 Université du Mans Procede de traitement chimique automatise d’un substrat solide par une ligne de fluoration
CN113413840A (zh) * 2021-06-04 2021-09-21 四川玖谊源粒子科技有限公司 一种用于制备多核素放射性药物的合成系统
KR20230077672A (ko) 2021-11-22 2023-06-01 가천대학교 산학협력단 방사성 플루오로화 나트륨의 연속 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1765911A (zh) * 2005-11-18 2006-05-03 南方医科大学南方医院 2－18f－2－脱氧－d－葡萄糖的合成工艺
WO2010003548A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for production of radiopharmaceuticals

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2191853A (en) 1936-02-24 1940-02-27 Holmes Eric Leighton Use of synthetic resins
BE895821A (fr) 1983-02-04 1983-05-30 Ecolochem Inc Systeme mobile pour la purification de fluides
JPH11295494A (ja) 1998-04-08 1999-10-29 Nippon Meji Physics Kk ［ｆ−１８］−フッ化物イオンの製造方法
US6599484B1 (en) * 2000-05-12 2003-07-29 Cti, Inc. Apparatus for processing radionuclides
US6567492B2 (en) 2001-06-11 2003-05-20 Eastern Isotopes, Inc. Process and apparatus for production of F-18 fluoride
JP2006527367A (ja) * 2003-04-22 2006-11-30 モレキュラー テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｆｄｇ等の分子画像化プローブを合成するためのシステム及び方法
JP4113053B2 (ja) 2003-06-13 2008-07-02 株式会社東芝 ウラン廃棄物の湿式処理方法および装置
GB201420094D0 (en) 2014-11-12 2014-12-24 Ge Healthcare Ltd Flouride trapping arrangement
EP1880288A4 (en) * 2005-04-29 2011-03-30 Barclays Capital Inc SYSTEM AND METHOD FOR CONTACTS MANAGEMENT
US7235216B2 (en) 2005-05-01 2007-06-26 Iba Molecular North America, Inc. Apparatus and method for producing radiopharmaceuticals
US7586102B2 (en) 2006-08-14 2009-09-08 Board Of Regents The University Of Texas System Automated system for formulating radiopharmaceuticals
KR20090096716A (ko) * 2007-01-09 2009-09-14 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 아지리딘의 플루오르화에 의한 방사성표지
CN101104627A (zh) 2007-07-20 2008-01-16 张锦明 18f－fdg自动化合成方法及设备
EP2110367A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
CN101333138B (zh) 2008-07-23 2011-01-19 北京师范大学 一种能同时制备三种不同18f放射性药物的装置与工艺
CN102292461A (zh) * 2008-12-22 2011-12-21 拜耳先灵医药股份有限公司 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法
US8435454B2 (en) 2009-07-09 2013-05-07 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Modular system for radiosynthesis with multi-run capabilities and reduced risk of radiation exposure
EP2534136B1 (en) * 2010-02-08 2017-09-06 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof
CA2795762C (en) 2010-04-08 2017-03-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents
WO2011141410A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Technische Universität München Method for the direct elution of reactive [18f]fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of alkalimetal and alkaline earth metal cryptates
KR20140006783A (ko) * 2010-09-09 2014-01-16 피라말 이미징 에스에이 친핵성 ［18ｆ］플루오린화에 적합한 ［18ｆ］플루오라이드의 신속한 제조 방법
EP2652745A1 (en) * 2010-12-17 2013-10-23 GE Healthcare UK Limited Shielding collar
WO2012089594A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Ge Healthcare Limited Eluent solution
US20130102772A1 (en) 2011-07-15 2013-04-25 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods and devices for producing, manufacturing and control of radiopharmaceuticals-full
CN103946925A (zh) * 2011-09-30 2014-07-23 通用电气健康护理有限公司 分区的反应容器
CN103827975A (zh) 2011-09-30 2014-05-28 通用电气健康护理有限公司 用于放射药剂合成的盒
CN103974762A (zh) * 2011-09-30 2014-08-06 通用电气健康护理有限公司 用于多步放射化学的反应器
RU2587033C2 (ru) * 2012-02-28 2016-06-10 Аут Энд Аут Кемистри Спрл Пневматическое устройство для контроля клапанов
WO2013188459A2 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Hns International, Inc. Lancet devices without needle and related methods
WO2014018419A1 (en) 2012-07-21 2014-01-30 K-Technologies, Inc. Processes for the recovery of fluoride and silica products and phosphoric acid from wet-process phosphoric acid facilities and contaminated waste waters
KR102335535B1 (ko) 2013-11-13 2021-12-08 지이 헬쓰케어 리미티드 18f-표지된 화합물의 합성을 위한 이중 실행 카세트

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1765911A (zh) * 2005-11-18 2006-05-03 南方医科大学南方医院 2－18f－2－脱氧－d－葡萄糖的合成工艺
WO2010003548A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for production of radiopharmaceuticals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fully Automated Production of Diverse 18F-Labeled PET Tracers on the ELIXYS Multireactor Radiosynthesizer Without Hardware Modification;Mark Lazari等;《JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE TECHNOLOGY》;20140930;第42卷(第3期);摘要、第208页 *

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Publication number Publication date
WO2016184980A1 (en) 2016-11-24
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