KR102632284B1 - 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치 및 카세트 - Google Patents

방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치 및 카세트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
a) 18F를 함유하는 물을 제공하는 단계;
b) 상기 단계 a)에 제공된 물 유래의 18F를 음이온 교환 물질(18) 상에 포획하는 단계;
c) 상기 음이온 교환 물질(18) 유래의 포획된 18F를 제1 방사성의약품 합성 카세트(50')의 반응 용기(58)로 용리시키는 단계; 및
d) 용리된 18F를 혼입하는 방사성의약품을 상기 제1 방사성의약품 합성 카세트(50')를 사용하여 제조하는 단계
를 포함하는 제1 합성 진행을 수행하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 단계 a) 내지 상기 단계 d)는 또 다른 방사성의약품 합성 카세트(50''; 50''')를 사용하는 하나 이상의 후속적인 진행에서 반복되고;
상기 방법은 2개 이상의 연속 진행들 사이에 상기 음이온 교환 물질(18)의 재조건화 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태들은 상기 방법을 수행하기 위한 장치, 및 상기 장치에 사용하기 위한 카세트에 관한 것이다.

Description

방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치 및 카세트
본 발명은 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치 및 카세트에 관한 것이다.
PET(양전자 방사 단층 촬영; Positron Emission Tomography)용 방사성 동위원소는 일반적으로, 사이클로트론을 사용하여 생성된다. 사이클로트론에서, 하전된 입자들은 가속화되어, 에너지를 얻는다. 사이클로트론을 여기시킬 때, 가속되는 입자는 표적을 때리며, 이로써 양전자 방사체를 생성한다. 불소-18(이하 18F)은 산소-18 물(H2 18O)의 양성자 충격에 의해 생성된다. 양성자는 18O와 상호작용하고, 중성자 및 18F를 생성한다. 이렇게 해서 생성된 18F는 적합한 출발 물질과 반응하게 되어, 이로써 암 및 뇌 장애와 같은 진단용의 적절한 트레이서(방사성의약품)가 생성된다.
PET 방사성의약품의 제조를 위한 많은 합성 경로들이 최근 수세기 동안 개발되어 왔다. 대부분의 PET 트레이서들은 양전자-방사 방사성 동위원소 11C 및 18F(방사능 붕괴: 반감기는 각각 20분 및 110분임)로 표지된다. 18F-기반 방사성의약품 생성을 위해, 2가지 제조 방법들인 친전자성 18F 불소화 및 친핵성 18F 불소화가 개발되어 왔으며 세계적으로 사용되어 왔다. 이들 반응은 통상 소위 합성기에서 수행된다. 오늘날 상업적으로 입수 가능한 합성기는 트레이서의 생성을 위한 고도로 자동화된 장치이며, 여기서, 가동 직원들의 직접적인 관여 및 방사선에의 노출은 방사선으로부터 이들을 보호하기 위해 감소된다.
방사선 조사 후, 18O 농화된 수용액 중 생성된 18F는 통상 음이온 교환 물질을 통과하며, 상기 교환 물질에서 18F가 포획된다. 18O 물이 수합된다. 후속적으로, 18F는 전형적으로 K2CO3와 같은 용리제를 사용하여 용리된다. K18F는 후속적인 친핵성 반응 단계를 수행하기에 적합한 유기 용매 내에서 용해성이 아니다. 따라서, 소위 위상 전이 제제(phase transfer agent)가 또한 첨가된다. 이의 전형적인 예로는, 테트라 알킬 암모늄 염 또는 아미노폴리에테르, 예컨대 Kryptofix®가 있다. 플루오라이드가 물-무함유 매질에서만 반응성이기 때문에, 임의의 잔여 물은 통상 하나 이상의 증발 단계에서, 전형적으로 건조 아세토니트릴을 사용하여 헬륨 또는 질소와 같은 불활성 기체의 흐름 하에 제거된다. 위상 전이 제제의 존재 하에 일단 건조되고 용해된 18F는 주요 친핵성 치환 단계를 받을 준비가 된 것이다.
18F-FDG(F-18 플루오로-2-데옥시글루코스)의 생성 시, 전형적으로 만노스 트리플레이트와 같은 전구체가 첨가된다. 이러한 화합물은 트리플레이트기를 적합한 이탈기로서 갖는 한편, 아세틸기는 불소화가 오로지 트리플레이트기의 위치에서만 발생하도록 보장한다. 이러한 반응 단계는 통상 80℃ 내지 90℃와 같은 승온에서 수행된다. 다음 단계에서, 보호성 아세틸기는 가수분해에 의해 제거된다. 전형적으로 NaOH를 사용하는 염기성 가수분해 및 HCl을 사용하는 산성 가수분해가 둘 다 이용될 수 있다. 염기성 가수분해는, 실온에서 짧은 시간 간격으로 수행될 수 있다는 이점을 갖고 있는 반면, 산성 가수분해는 빈번하게 실질적으로 더 높은 온도를 필요로 하고 더 길게 지속된다. 마지막으로, 이렇게 해서 생성된 18F-FDG는 정제되고, 이는 서로 다른 크로마토그래피 물질들을 사용한 몇몇 정제 단계들을 사용하여 보편적으로 수행된다.
사용되는 합성기는 2개의 범주로 분류될 수 있다. 제1 범주는 임의의 제거 가능한 컴포넌트가 없는 정지형 시스템(stationary system)을 포함한다. 모든 연결기, 튜브, 밸브, 용기들은 영구적으로 설치되어 있다. 생성 진행의 완료 후, 컴포넌트들은 CIP(제자리 세척; Clean-In-Place) 작동에서 헹구어진다. 이러한 종류의 합성기가 이의 컴포넌트들의 재사용으로 인해 비용 절감의 이점을 갖고 있는 것으로 알려져 있더라도, 완전한 세척 및 멸균화는 달성하기 어려울 수 있다. 더욱이, 완전 CIP 작동은 길어질 수 있어서, 합성기의 심각한 정지 시간을 초래할 수 있다. 부가적으로, CIP 작동으로 인한 폐기물 부피는 상대적으로 클 수 있다. 또한, 세척 작동은 표지 수율의 하락을 초래할 수 있다. 전형적으로, 이러한 정지형 시스템은 단일 방사성의약품의 생성에 전용인데, 왜냐하면 이의 배치가 또 다른 트레이서의 생성을 허용할 정도로 쉽게 조정될 수 있는 것은 아니기 때문이다.
제2 범주는 제거 가능한 키트 또는 카세트의 사용을 기반으로 하는 합성기를 포함한다. 일부 카세트에서, 시약은 사용 전에 활성화되어야 한다. 다른 카세트는 사용 준비가 되어 있으며, 단지 삽입되기만 하면 된다. 이전의 시험 순서 및 관련 공정 파라미터를 포함하여 모든 공정 단계들 및 다른 데이터는 예정되어 있고, 적합한 프로그램 가능한 논리 제어기(PLC; programmable logical controller), 서버 또는 PC에 설치된 소프트웨어의 일부이다. 각각의 합성기는 그 자체의 PC, 라우터 및 PLC를 갖고 있거나, 또는 맞춤형 전자 판(customized electronic board)을 갖고 있다. 주로 카세트-기반 합성기는 후속적인 합성을 수행하는 데 유용하며, 이는 선택된 카세트, 시약 키트 및 소프트웨어에 따라 서로 다른 방사성의약품을 생성할 수 있다.
방사선 보호(방사성-안전성)의 측면에서, 합성기는 소위 핫 셀(hot cell)이라고 하는 전형적으로 납으로 만들어진 보호용 차폐(shielding) 내에 설치된다. 차폐의 크기 및 양은 주로, 합성기의 치수 및 배치에 따라 다르다. 따라서, 합성기의 조밀함(compactness)이 차폐의 비용 및 중량의 측면에서 고도로 바람직하다. 제조 진행 후, 장치는 여전히 방사성 잔여물을 함유하고 있으며, 따라서, 합성기의 수동 취급이 위험하다. 12시간이 넘는 붕괴 수명은, 이용된 카세트 상에서의 잔여 활성이 소정의 한계 미만으로 하락하고 합성기가 안전하게 접근될 수 있기 전에, 관찰되는 경향이 있다. 이는, 다수의 배치들이 1일 동안 제조되어야 하는 경우, 심각한 단점이다.
이들 문제점을 해결하려는 몇몇 접근법들이 선행 기술로부터 공지되어 있다.
예를 들어, WO 2012/083094 A1은, 2개의 서로 다른 카세트들 상에서 플루시클레타이드(fluciclatide)의 2개의 백-투-백(back-to-back) 합성 진행을 연달아 수행하는 것은 잔여 활성으로 인해 기술적으로 어려우며, 작업자가 이용된-카세트 장착 해제 절차 동안 상기 잔여 활성에 노출될 것임을 개시하고 있다. 이러한 장착 해제 절차에 필요한 짧은 시간 동안 가동 직원을 카트리지 상의 이러한 잔여 활성으로부터 차폐하기 위해, 이 문헌에서는 합성 카스테 상에 사용된 분리 카트리지에 특이적인 차폐 칼라(collar)를 제공하는 것이 제안되어 있다.
WO 2006/119226 A2는 방사성의약품의 제조 장치 및 제조 방법을 개시하고 있으며, 이러한 합성기는 1회용 키트 계면 평면 구조를 가진 정지형 프로세서, 이러한 계면으로부터 돌출되어 있는 복수의 회전형 액추에이터 및 푸시-온 유체 연결기(push-on fluidic connector), 1회용 키트를 액추에이터 및 연결기와 분리 가능하게 계면시키기 위한 구조물, 및 연관된 1회용 키트를 포함한다. 선형 액추에이터는 프로세서 상에서 지지체로부터 가공 후 키트를 전방으로 번역하여, 상기 키트는 적합한 용기 내에 하강할 수 있다.
동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 방사성의약품의 다수의 배치들의 일 제조 방식은 다수의, 예를 들어 4개의 합성기를 하나 이상의 핫 셀에 제공하는 것이며, 각각의 합성기는 그 자체의 전용 컴퓨터, PLC 및 폐기물 용기 등을 이용하여 제어된다. 이러한 셋업은 차폐 및 장비의 측면에서 공간을 많이 차지하고 비용이 많이 든다.
본 발명은 하나 이상의 방사성의약품의 배치의 제조를 위한 복수의 합성 공정들을 연속으로 수행하기 위한 방법 및 장치를 제공하는 것을 목적으로 하며, 이의 장비 내 비용은 절감되는 한편, 가동 직원의 최소한의 관여 및 상대적으로 짧은 정지 시간을 보장한다.
본 발명의 또 다른 목적은 경제적인 폐기물 관리를 허용하는 이러한 방법 및 합성기를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법은,
a) 18F를 함유하는 물을 제공하는 단계;
b) 단계 a)에 제공된 물 유래의 18F를 음이온 교환 물질 상에 포획하는 단계;
c) 상기 음이온 교환 물질 유래의 포획된 18F를 제1 방사성의약품 합성 카세트의 반응 용기로 용리시키는 단계; 및
d) 용리된 18F를 혼입하는 방사성의약품을 상기 제1 방사성의약품 합성 카세트를 사용하여 제조하는 단계
를 포함하는 제1 합성 진행을 수행하는 단계를 포함하며,
여기서, 단계 a) 내지 단계 d)는 또 다른 방사성의약품 합성 카세트를 사용하는 하나 이상의 후속적인 진행에서 반복되고;
상기 방법은 2개 이상의 연속 진행들 사이에 상기 음이온 교환 물질의 재조건화 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, 방사성의약품의 제조를 위한 일련의 연속 배치 합성 공정들이, 음이온-교환기 상에서의 표적으로부터 공급된 18F의 포획 및 이의 후속적인 용리를 제외하고는, 서로 다른 방사성의약품 합성 카세트들을 사용하여 수행된다. 이들 포획 및 용리 단계는 동일한 음이온-교환기 물질 및 시리즈의 각각의 합성을 위한 연관된 장비를 사용하여 수행된다. 후속적인 진행들 사이에서, 음이온-교환기는 재조건화된다. 음이온-교환기의 재조건화가 다소 쉽게 수행될 수 있는 한편, 이의 포획 능력을 유지시키고 교차-오염은 발생하지 않는 것으로 발견되었다. 본 발명에 따른 방법은 합성기 내에서 한번에 포획, 용리 및 재조건화를 위한 장비 및 화학물질, 바람직하게는 카세트, 뿐만 아니라 합성 진행을 위한 다양한 카세트들의 설치를 가능하게 하고, 핫 셀의 접근 필요 없이 다양한 후속적인 합성 진행들의 수행을 가능하게 하며, 이로써 작업자가 잔여 활성에 노출되는 것이 방지되도록 하며, 상기 카세트들은 동일하거나 또는 서로 다를 수 있다. 따라서, 후속적인 진행은 완전 CIP 작동 또는 이용된 카세트의 세척과는 독립적이고 이를 필요로 하지 않는다. 주요 이점은, 공정 시리즈가 단일 서버, 라우터 및 PLC를 사용하여 제어될 수 있다는 점이다. 또 다른 중요한 이점은 폐기물 관리에 관한 것이다. 18O 물에 대한 단일 회수 병, 뿐만 아니라 음이온-교환기의 재조건화에 사용된 재조건화 용액에 대한 단일 폐기물 병으로도 충분하다. 후속적인 합성 진행으로 인한 폐기물 액체 또한 단일 폐기물 병에서 수합될 수 있다. 완전 CIP 작동 시 생성되는 폐기물의 양과 비교하여, 이용된 재조건화 액체의 부피는 본 발명에 따른 방법에서 작다. 이는 폐기물 관리의 측면에서 유익하다. 더욱이, 실제 18F 표지화 합성 자체가 신선한 카세트 상에서 매번 수행되기 때문에, 표지화 수율이 반복되는 세척으로 인해 저하되지 않는다. 또한, 음이온 교환 물질의 재사용은 합성 반응 시리즈의 비용을 절감시킨다.
본 출원의 맥락에서, 카세트는 방사성의약품 합성 공정 특이적인 하드웨어 컴포넌트 및 각각의 합성을 수행하는 데 필요한 화학물질을 포함한다. 예를 들어, 이러한 방사성의약품 합성 카세트는, 루어 커넥터와 같은 복수의 연결기, 튜브, 하나 이상의 반응 용기(들), 및 필요한 시약 및 다른 액체를 함유하는 바이얼, 선택적으로 분리 및/또는 정제 카트리지를 갖는 합성기에 의해 작동될 수 있는 적합한 밸브가 구비된 하나 이상의 매니폴드를 포함한다. 적합하게는, 필요한 시약 및 다른 액체를 함유하는 바이얼은 화학물질의 개별 키트로서 수득될 수 있는 한편, 카세트의 다른 하드웨어 컴포넌트는 예비-장착된 어셈블리로서 수득된다.
본 방법의 설계는 또한, 컴팩트 합성기를 사용할 수 있게 한다. 예를 들어 18F-FDG의 3개의 후속적인 배치들을 제조하는 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 합성기는 치수가 (폭 X 높이 X 깊이) 560 mm X 420 mm X 360 mm인 작은 공간에 설치될 수 있다.
바람직한 음이온 교환 물질은 4차 암모늄 음이온 교환 물질, 특히 4차 메틸 암모늄(QMA), 예컨대 QMA가 로딩된 실리카-기반 이온 교환기 카트리지, 예를 들어 Waters Corporation사로부터 입수 가능한 Sep-Pak® Accell Plus QMA Plus Light 카트리지 또는 MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG사로부터 입수 가능한 Chromafix® PS-HCO3을 포함한다. 이들 QMA 카트리지는 탄산염 용액을 사용하여 쉽게 재조건화될 수 있다. 탄산염 농도는 매우 중요하지 않은 것으로 보였다. 적합한 농도는 0.01-5 M의 범위이다. 예를 들어, 1 M 및 0.05 M K2CO3 용액은 성공적인 재조건화를 가능하게 하는 것으로 입증되었다. 바람직한 구현예에서, 탄산염 용액은, 농축된 탄산염 용액을 물로 희석시킴으로써 인 시추 제조되어, 탄산염 용액용 용기(병)의 치수를 감소시킬 수 있게 한다. 예를 들어, 1 M K2CO3 용액은 적합한 작업에 의해 포획, 용리 및 재조건화 카세트에서 주사용수로 쉽게 희석될 수 있다.
오로지 순수한 물을 이용한 하나 이상의 헹굼 단계를 포함하는 헹굼 작업은 QMA를 음이온 교환 물질로서 재조건화하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 순수한 물은 표적으로부터 유래되고 또한 QMA 상에 포획된 금속성 불순물을 제거하지 않을 것이고, 이들 불순물은 다음 용리 단계에서 용리제에 의해 방출될 수 있다. 따라서, 순수한 물의 사용은 후속적인 진행들 사이에서 교차-오염을 야기할 수 있다.
또한, 음이온 교환 물질을 바람직한 용리제 혼합물 자체(이하 고찰됨)를 이용하여 재생시키는 것이 가능하지만, 이의 낮은 탄산염 농도로 인해, 재조건화에 필요한 부피는 상기 예시된 바와 같이 더 높은 농도를 갖는 탄산염 용액보다 더 높을 것이다. 음이온 교환 물질의 재조건화를 위한 재조건화 제제로서의 바람직한 용리제 혼합물의 사용은 부가적으로, 고비용의 크라운 에테르(= 위상 전이 제제)의 폐기물을 초래할 것이다.
포획된 18F를 오로지 탄산염 수용액만 사용하여 음이온-교환기로부터 용리하는 것이 가능하다. 수 중 암모니아가 마찬가지로 작동된다. 적합하게는, 이들 경우, 위상 전이 제제는 합성 카세트에서 반응 용기에 첨가된다. 바람직하게는, 위상 전이 제제는 크라운 에테르, 예컨대 Kryptofix® 2.2.2. 또는 테트라 알킬 암모늄 염이다. 보다 바람직하게는, 용리제는 탄산염, 위상 전이 제제, 물 및 아세토니트릴을 포함하는 혼합물이다.
적합한 예는 0.1 - 0.5 mL의 H2O 중 0.7 - 7 mg의 K2CO3, 0.3 - 1 mL의 CH3CN, 5 - 30 mg의 Kryptofix® 2.2.2.의 혼합물을 포함한다. 여기서, 탄산칼륨의 양은 MexHyCO3에 의해 대체될 수 있으며, 여기서, Me는 알칼리 금속이고, x는 1-2이고, x + y = 2이며, 예컨대 Li2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3이다. 또 다른 적합한 혼합물은 75 mM nBU4NHCO3, 750 ㎕ H2O, EtOH(안정화제)로 구성된다.
이러한 방식으로, 위상 전이 제제 및 건조용 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴은 해당되는 방사성의약품의 실제 제조에 사용되는 합성 카세트의 일부일 필요가 없다.
본 발명에 따른 방법은 18F를 기반으로 하는 여러 가지 방사성의약품들에 사용될 수 있다.
예로는,
18F-FDG ([18F]-플루오로-2-데옥시글루코스),
FMISO (1-(2-니트로-이미다졸릴)-3-[18F]-플루오로-2-프로판올; 1H-1-(3-[18F]-플루오로-2-하이드록시프로필)-2-니트로이미다졸),
NaF (소듐 [18F]-플루오라이드),
18F-FLT (3'-데옥시-3'-[18F] 플루오로 티미딘):
18F-FET (O-(2-[18F]-플루오로 에틸)-L-티로신)
18F-FES (16α-[18F]플루오로-17β-에스트라디올),
FCHOL ([18F] 플루오로콜린)
FACETATE ([18F] 플루오로아세테이트)
FDGal ([18F] 플루오로데옥시갈락토스)
F DOPA (L-6-[18F] 플루오로-3,4-다이하이드록시페닐알라닌)
18SFB (N-숙신이미딜 4-[18F]플루오로벤조에이트)
가 있다.
18F-FDG의 제조는 바람직한 합성 공정이다.
이전에 기재된 바와 같이, 후속적인 합성 진행은 동일하거나 서로 다를 수 있는 방사성의약품의 제조에 관한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 모든 후속적인 합성 진행들은 동일한 방사성의약품을 제조한다.
제2 양테에 따르면, 본 발명은, 특히 상기 설명된 바와 같이, 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 장치를 제공하며, 상기 장치는
프레임 또는 하우징;
18F를 함유하는 물의 도입을 위한 투입구;
상기 투입구에 연결된, 음이온 교환 물질을 포함하는 음이온-교환기;
상기 음이온-교환기에 연결된, 용리제를 포함하는 용리제 용기;
상기 음이온-교환기에 연결된, 재조건화 제제를 포함하는 재조건화 용기;
용리된 18F를 방사성의약품 합성 카세트에 선택적으로 공급하기 위한 분배 수단; 및
각각의 카세트가 상기 분배 수단에 연결되어 있는, 2개 이상의 방사성의약품 합성 카세트
를 포함한다.
프레임 또는 하우징은 다른 컴포넌트, 특히 필수적인 튜브, 및 밸브 및 이의 액추에이터를 포함한 다른 도관들을 장착하기 위한 구조물, 시약 및 폐기물 용기 및 카세트를 제공하는 기능을 가진다. 방사성의약품 합성 카세트는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 장치에서 이의 바람직한 구현예에서, 컴포넌트, 18F의 포획, 이의 용리 및 음이온 교환 물질의 재조건화에 필요한 시약은 사용 준비가 된 카세트에 함유되어 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 장치는 공정을 투입하고 선별하고, 장치를 제어하기 위한 적합한 소프트웨어, 라우터 및 PLC가 로딩된 단일 서버를 포함한다.
제3 양태에 따르면, 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 장치에 사용하기 위한 카세트를 제공하며, 상기 카세트는
본 발명에 따른 장치에 연결 가능하고 상기 장치에 의해 작동 가능한 복수의 밸브들이 구비된 하나 이상의 매니폴드;
음이온 교환 물질을 포함하는 음이온-교환기;
용리제를 포함하는 용리제 용기; 및
재조건화 제제를 포함하는 재조건화 용기
를 포함한다.
음이온-교환기, 용리제 용기 및 재조건화 용기는 하나 이상의 매니폴드에 연결 가능하다.
이의 바람직한 구현예에서, 재조건화 용기는 농축된 탄산염 용액을 함유하고, 카세트에는 또한, 물을 포함하는 용기가 구비되어 있다.
본 발명에 따른 방법에 관하여 상기 설명된 바와 같은 이점들은 유사한 방식으로 본 발명에 따른 장치 및 카세트에 적용 가능하다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조로 하여 예시될 것이며, 여기서:
도 1은 합성기의 일부, 특히 18F의 포획, 용리 및 재조건화에 적합한 카세트의 도식도를 보여주며;
도 2는 본 발명에 따른 다수의 합성 공정들을 수행하기 위한 공정 반응식의 일례를 보여주고;
도 3은 본 발명에 따른 다수의 합성 공정들을 수행하기 위한 합성기의 도식도를 보여준다.
도 1에, 음이온 교환 물질 상에서의 18F의 포획, 음이온 교환 물질의 후속적인 용리 및 재조건화를 위한 본 발명에 따른 1회용 재조건화 카세트의 구현예인 합성기의 일부가 도식적으로 나타나 있다. 도시된 구현예에서, 참조 번호(10)으로 표시된 카세트는 제1 매니폴드(12) 및 제2 매니폴드(14)를 포함한다. 각각의 매니폴드(12, 14)는 5개의 3웨이 밸브(16)를 포함하며, 각각은 16a 내지 16e 및 16f 내지 16j로 표시되어 있다. 이들 참조 번호는 또한, 각각의 위치를 표시하는 데 사용된다. 밸브(16)는 바람직하게는, WO 2013/127439 A1에 개시된 바와 같이 압축된 공기에 의해 작동되며, 상기 문헌은 원용에 의해 포함된다. 전형적으로, 튜브에 의한 연결은 루어락 연결기(17)에 의해 발생하는 한편, (시약) 바이얼 및 다른 병들은 통상 적합한 격막(19)에 의해 밀폐되고, 이러한 격막은 스파이크된다(spiked).
18F를 함유하는 물은 사이클로트론(도시되지 않음)으로부터 유래되고, 16j에서 도입되고, 음이온-교환기(18), 예컨대 Waters Corporation사로부터 입수 가능한 Sep-Pak Accell Plus QMA 탄산염 Plus Light 카트리지 상에 포획되며, 상기 음이온-교환기(18)는 튜브(24)를 통해 매니폴드(12 및 14)의 우측 말단(20, 22)에 연결되어 있다. 물은 (16e)에서 제거되고, 병 또는 다른 용기(도시되지 않음) 내에 수합된다. 일단, 18F가 음이온-교환기(18)에 의해 포획되면, 용리제, 전형적으로 탄산(칼륨)염, 전이 제제, 예컨대 Kryptofix, 물 및 아세토니트릴의 혼합물이 바이얼(26)로부터 주사기(28) 내로 밸브(16d, 16a)를 통해 계량된 다음, 음이온-교환기(18)에 걸쳐 통과함으로써, 18F를 추출하고, 상기 18F를 밸브 (16f 내지 16h)에서 합성 카세트(도 3 참조) 중 하나의 반응 용기로 보낸다. 매니폴드(12)의 좌측 말단(30)은 질소 또는 헬륨과 같은 불활성 기체의 공급원에 연결된다.
재조건화를 위해, 음이온-교환기(18) 재조건화 제제, 전형적으로 탄산염 수용액이 사용된다. 도 1에 도시된 구현예에서, 이러한 용액은 위치(16c)에서 바이얼(32) 내 높은 몰(molar) K2CO3 용액 및 위치(16b)에서 병(34) 내 물로부터 주사기(28)로부터 인 시추 제조된다. 바이얼(26, 32, 34)은 임의의 순서로 놓일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 그런 다음, 이렇게 해서 제조된 희석된 K2CO3 용액은 음이온-교환기(18)에 걸쳐 주사기(28)로부터, 매니폴드(14)의 위치(16f)에서 ㅗ자측 말단(36)에 연결된 폐기물 병(도시되지 않음)으로 분출된다. 후속적으로, 하나 이상의 헹굼 단계가 병(34) 유래의 물을 이용해 주사기(28)를 사용하여 수행된다. 이용된 물은 (36)에서 동일한 폐기물 병에서 수합된다. 음이온-교환기(18)는 (30)에서 도입된 불활성 기체를 사용하여 건조된다. (16i)에서 물은 물을 필요로 하는 각각의 합성 단계에 사용되고, 즉, 물은 후속적인 합성 진행을 위해 (16i)로부터 샘플링된다. 물이 서로 다른 진행들에서 (16f, 16g, 16h)로부터 도달하기 때문에 교차-오염은 가능하지 않다.
도 2는 다수의 반응들을 연속 수행하기 위한 공정 반응식의 일례를 보여준다.
일련의 반응들은 표적으로부터 물 내 18F의 공급 및 음이온-교환기 상에서의 18F의 포획으로 시작한다. 그런 다음, 포획된 18F는 방사성의약품 합성 공정 1로 용리된다. 음이온-교환기는 재조건화된다. 이후, 단계 A) 내지 단계 D)의 순서가 동일한 음이온-교환기를 사용하여 반복되지만, 용리된 18F는 이제 제2 합성 공정 2로 가이드된다. 이러한 합성 공정의 완료 시, 음이온-교환기는 1회 더 재조건화되고, 단계 A) 내지 단계 D)의 순서가 마지막으로 반복된다.
도 3은 카세트의 삽입을 허용하는 프레임 또는 하우징(49)을 가진 합성기(48)의 일 구현예를 도시하고 있으며, 여기서, 18F-FDG의 3개의 연속적인 배치들은 - 이 구현예에서 - 동일한 방사성의약품 합성 카세트(50)(파선으로 도식적으로 도시되어 있음)를 사용하여 제조된다. 각각의 카세트는 2개의 매니폴드(52 및 54)를 포함하고, 각각의 매니폴드는 각각 56a-e 및 56f-j로 넘버링된 5개의 3웨이 밸브 56(또는 위치)를 포함한다. 합성기의 상부 좌측부에서, 18F를 함유하는 용리제 혼합물이 도 1을 참조로 하여 상기 설명된 바와 같이 제조된다. 이러한 용리제 혼합물은 18F-FDG의 제1 합성 공정에 사용된다. 용리제 혼합물은 위치(56c)에서 카세트(50')에 도입되고, 반응기 용기(58)에서 수합되며, 이는 가열 수단(도시되지 않음)에 의해 가열된다. 여기서, 18F를 포함하는 용리제 혼합물은 병(60) 유래의 아세토니트릴을 사용하여 건조된다. 폐기물은 매니폴드(54)의 좌측 말단(62)에서 수합된다. 전구체는 바이얼(64)로부터 위치(56d)에서 첨가된다. 반응 후, 이렇게 해서 생성된 중간산물은 (16i)에서 샘플링된 물과 희석된 후, 위치(56j)에서 적합한 고체상 추출 카트리지(66) 상에서 분리되고, 위치(56i)에서 바이얼(68)로부터 EtOH와 같은 적합한 용리제를 사용하여 반응 용기(58)로 다시 용리된다. 화학반응이 허용된다면, 물 용기 또는 백(bag)이 방사성의약품 합성 카세트(50, 50' 또는 50'')에 삽입될 수 있다. 중간산물의 보호기는 위치(56g)에서 주사기(70)에 함유된 NaOH를 사용한 염기성 가수분해에 의해 제거된다. 위치(56f)에서 바이얼(72) 유래의 완충제를 이용한 완충 후 최종 생성물은 후속적인 제형 및 품질 관리를 위해 밸브(56h)를 통해 제거된다. 승인 후, 이는 진단용으로 사용될 수 있다. 위치(56a)에서 주사기는 바이얼(60, 64, 72, 68)의 가압, 화학물질의 샘플링, 반응성 벌크 혼합물의 희석 및 분리 카트리지의 로딩에 사용된다.
이러한 최종 제조 진행 후, 음이온-교환기(18) 의 재조건화가 도 1에 관하여 상기 기재된 바와 같이 수행된다. 물을 함유하는 신선한 18F는 다시, 결과적으로 재조건화된 음이온 교환기(18) 상에 포획되고, 후속적으로 제2 합성 공정 카세트(50'')로 용리되며, 여기서, 18F-FDG가 카세트(50')에 관하여 기재된 것과 동일한 방식으로 용리된다. 이러한 제2 제조 진행 후에도, 음이온-교환기의 재조건화가 발생한다. 그런 다음, 18F를 함유하는 용리제 혼합물의 제3 배치가 카세트(50''')에서 합성 공정 3에서 제조되고, 사용된다.
합성기(48)는 PLC, 라우터 및 서버(PC)를 포함하는 단일 제어 시스템(80)에 의해 작동된다.
합성기(48)의 일 구현예에서, 카세트(10) 및 카세트(50', 50'' 및 50''')는 프레임 또는 하우징(49)의 고정된 업라이트 프론트 플레이트 상에 분리 가능하게 장착되는 한편, 보편적인 펌프, 드라이버 및 다른 전자장치들 등은 탈착 가능한 업라이트 레어(rear) 플레이트 상에 장착된다(도 3에서는 볼 수 없음). 예를 들어, 레어 플레이트는 제거 가능한 힌지를 사용하여 프레임 또는 하우징(49)에 연결되고, 이는 하부에 수평하게 배열된다. 레어 플레이트 상에서 컴포넌트에의 접근을 위해, 이는 컴포넌트의 조사, 서비스 및 유지를 허용하는 소정의 각도에 걸쳐 후방으로 회전되는 한편, 후크 또는 다른 연결 요소들은 이러한 경사된 위치에서 레어 플레이트를 유지시킨다. 이들 후크의 탈착 시, 레어 플레이트는 본질적으로 수평인 위치까지 더 아래로 회전할 수 있다. 이러한 위치에서, 레어 플레이트는 합성기로부터 모듈로서 제거될 수 있다.

Claims (11)

  1. 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법으로서,
    상기 방법은
    a) 18F를 함유하는 물(water)을 제공하는 단계;
    b) 상기 단계 a)에 제공된 물 유래의 18F를 음이온 교환 물질(18) 상에 포획하는 단계;
    c) 상기 음이온 교환 물질(18) 유래의 포획된 18F를 제1 방사성의약품 합성 카세트(50')의 반응 용기(58)로 용리시키는 단계; 및
    d) 용리된 18F를 혼입하는 방사성의약품을 상기 제1 방사성의약품 합성 카세트(50')를 사용하여 제조하는 단계
    를 포함하는 제1 합성 진행을 수행하는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 단계 a) 내지 상기 단계 d)는 또 다른 방사성의약품 합성 카세트(50''; 50''')를 사용하는 하나 이상의 후속적인 진행에서 반복되고;
    상기 방법은 2개 이상의 연속 진행들 사이에 상기 음이온 교환 물질(18)의 재조건화(reconditioning) 단계를 포함하고,
    상기 재조건화 단계가 상기 음이온 교환 물질을 재조건화 제제로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 음이온 교환 물질(18)이 4차 암모늄 음이온 교환 물질인 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 재조건화 단계가 상기 음이온 교환 물질을 탄산염 용액으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 탄산염 용액이, 농축된 탄산염 용액을 물로 희석시킴으로써 인 시추에서 제조되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 c)에서, 용리제가, 테트라 알킬 암모늄 염, 크라운 에테르 또는 아미노폴리에테르를 포함하는 위상 전이 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 방사성의약품이 18F-FDG ([18F]-플루오로-2-데옥시글루코스), FMISO (1-(2-니트로-이미다졸릴)-3-[18F]-플루오로-2-프로판올; 1H-1-(3-[18F]-플루오로-2-하이드록시프로필)-2-니트로이미다졸), NaF (소듐 [18F]-플루오라이드), 18F-FLT (3'-데옥시-3'-[18F] 플루오로 티미딘), 18F-FET (O-(2-[18F]-플루오로 에틸)-L-티로신), 18F-FES (16α-[18F]플루오로-17β-에스트라디올), FCHOL ([18F] 플루오로콜린), FACETATE ([18F] 플루오로아세테이트), FDGal ([18F] 플루오로데옥시갈락토스), FDOPA (L-6-[18F] 플루오로-3,4-다이하이드록시페닐알라닌), 18SFB (N-숙신이미딜 4-[18F]플루오로벤조에이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 합성 공정들 중 하나 이상의 공정이 18F-FDG ([18F]-플루오로-2-데옥시글루코스)를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들을, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라, 연속 수행하기 위한 장치 (48)로서,
    상기 장치는
    프레임(49);
    18F를 함유하는 물의 도입을 위한 투입구(16j);
    상기 투입구(16j)에 연결된, 음이온 교환 물질을 포함하는 음이온-교환기(18);
    상기 음이온-교환기(18)에 연결된, 용리제를 포함하는 용리제 용기(26);
    상기 음이온-교환기(18)에 연결된, 재조건화 제제를 포함하는 재조건화 용기(32);
    용리된 18F를 방사성의약품 합성 카세트(50)에 선택적으로 공급하기 위한 분배 수단(16f; 16g; 16h); 및
    각각의 카세트(50', 50'', 50''')가 상기 분배 수단(16f; 16g; 16h)에 연결되어 있는, 2개 이상의 방사성의약품 합성 카세트(50', 50'', 50''')
    를 포함하는, 장치(48).
  9. 제8항에 따른 장치에 사용하기 위한 카세트 (10)로서,
    상기 카세트는
    제8항에 따른 장치에 연결 가능하고 상기 장치에 의해 작동 가능한 복수의 밸브들(16)이 구비된 하나 이상의 매니폴드(12; 14);
    음이온 교환 물질을 포함하는 음이온-교환기(18);
    용리제를 포함하는 용리제 용기(26); 및
    재조건화 제제를 포함하는 재조건화 용기(32)
    를 포함하는, 카세트(10).
  10. 제9항에 있어서,
    상기 재조건화 용기(32)가 농축된 탄산염 용액을 포함하고,
    상기 카세트(10)에는 또한, 물을 포함하는 물 용기(34)가 구비되는 것을 특징으로 하는, 카세트(10).
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계 c)에서, 용리제가 탄산염 수용액인 것을 특징으로 하는, 방법.
KR1020177036762A 2015-05-20 2016-05-19 방사성의약품의 제조를 위한 복수의 합성 공정들의 연속 수행 방법, 및 상기 방법을 수행하기 위한 장치 및 카세트 KR102632284B1 (ko)

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