RU2721551C2 - Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа - Google Patents

Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа Download PDF

Info

Publication number
RU2721551C2
RU2721551C2 RU2017143907A RU2017143907A RU2721551C2 RU 2721551 C2 RU2721551 C2 RU 2721551C2 RU 2017143907 A RU2017143907 A RU 2017143907A RU 2017143907 A RU2017143907 A RU 2017143907A RU 2721551 C2 RU2721551 C2 RU 2721551C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radiopharmaceutical
synthesis
anion
eluent
cartridge
Prior art date
Application number
RU2017143907A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017143907A (ru
RU2017143907A3 (ru
Inventor
Винсен Люк Антуан ТАДИНО
Гийом Андре Рене ВИЛЛЕРЕТ
Original Assignee
Аут Энд Аут Кемистри С.П.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аут Энд Аут Кемистри С.П.Р.Л. filed Critical Аут Энд Аут Кемистри С.П.Р.Л.
Publication of RU2017143907A publication Critical patent/RU2017143907A/ru
Publication of RU2017143907A3 publication Critical patent/RU2017143907A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2721551C2 publication Critical patent/RU2721551C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J41/00—Anion exchange; Use of material as anion exchangers; Treatment of material for improving the anion exchange properties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01D—COMPOUNDS OF ALKALI METALS, i.e. LITHIUM, SODIUM, POTASSIUM, RUBIDIUM, CAESIUM, OR FRANCIUM
    • C01D3/00—Halides of sodium, potassium or alkali metals in general
    • C01D3/02—Fluorides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/40—Halogenated derivatives with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing more than two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями и устройствам для его осуществления, которые могут применяться в фармацевтической промышленности. Предложен способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства на основе 18F сериями, включающий проведение первого цикла синтеза, включающего: а) предоставление воды, содержащей 18F; б) захват 18F из воды, предоставленной на стадии а), на анионообменном веществе; в) элюирование захваченного 18F из анионообменного вещества в реакционный сосуд первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; г) получение радиофармацевтического средства, включающего элюированный 18F, с использованием первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; где стадии а)–г) повторяют по меньшей мере в одном последующем цикле с использованием другой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; и где способ включает стадию восстановления указанного анионообменного вещества между двумя последовательными циклами. Также предложены кассета и устройство для осуществления указанного способа, причем устройство содержит: каркас; впускное отверстие для введения воды, содержащей 18F; анионообменник, содержащий анионообменное вещество, соединенный с указанным впускным отверстием; контейнер с элюентом, содержащий элюент, соединенный с указанным анионообменником; контейнер для восстановления, содержащий восстанавливающий агент, соединенный с указанным анионообменником; средства для распределения для селективной поставки элюированного 18F в кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; причем каждая кассета соединяется с указанными средствами распределения. Указанная кассета содержит по меньшей мере один коллектор, снабженный множеством клапанов, которые могут присоединяться к устройству и управляться им; анионообменник, содержащий анионообменное вещество; контейнер для элюента, содержащий элюент; контейнер для восстановления, содержащий восстанавливающий агент. Предложены новый эффективный способ и устройства для получения радиофармацевтических средств, позволяющие получить множество партий радиофармацевтических средств. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Данное изобретение относится к способу осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройству для осуществления данного способа и кассете для применения в данном способе.
Радиоизотопы для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) обычно производятся с использованием циклотрона. В циклотроне заряженные частицы ускоряются, приобретая, посредством этого энергию. При возбуждении в циклотроне ускорившиеся частицы бьют мишень, продуцируя, посредством этого, излучатели позитронов. Фтор-18 (далее 18F) производится посредством бомбардировки воды с кислородом-18 (H2 18O) протонами. Протон взаимодействует с 180 и дает нейтрон и 18F. Полученному таким образом 18F дают реагировать с подходящим исходным веществом, производя, посредством этого, подходящее меченое вещество (радиофармацевтическое средство) для диагностических целей, как, например, при раковых заболеваниях и мозговых расстройствах.
На протяжении последних десятилетий было разработано много путей синтеза для получения радиофармацевтических средств для ПЭТ. Подавляющее большинство меченых веществ для ПЭТ метятся радиоизотопами 11С и 18F, излучающими позитрон (снижение уровня радиоактивности: периоды полураспада 20 и 110 мин соответственно). Для производства радиофармацевтических средств на основе 18F было разработано два способа получения, и они используются во всем мире: электрофильное и нуклеофильное фторирование 18F. Данные реакции обычно проводятся в так называемом синезаторе. В настоящее время имеющиеся в продаже синтезаторы представляют собой высокоавтоматизированные установки для производства меченого вещества, где прямое участие обслуживающего персонала и воздействие радиации уменьшаются для их защиты против радиации.
После облучения полученный раствор 18F в воде, обогащенной 180, обычно пропускают в анионообменное вещество, где захватывается 18F. 180 воду собирают. Затем 18F элюируют, типично используя элюент, подобный K2CO3. K18F не растворим в органических растворителях, которые подходят для осуществления последующих стадий нуклеофильной реакции. Следовательно, также добавляют так называемый агент фазового переноса. Его типичные примеры включают соли тетраалкиламмония или аминополиэфиры, подобные Kryptofix®. Поскольку фтор является реакционноспособным только в безводных средах, любую остающуюся воду обычно удаляют в одной или более чем одной стадии выпаривания, типично используя сухой ацетонитрил под током инертного газа, подобного гелию или азоту. 18F, как только он высушен и солюбилизирован в присутствии агента фазового переноса, готов для главных этапов нуклеофильного замещения. При производстве 18F-FDG (F-18 фтор-2-дезоксиглюкоза) типично добавляют предшественник, подобный трифлату маннозы. Данное соединение имеет трифлатную группу в качестве подходящей уходящей группы, тогда как ацетильные группы обеспечивают то, что фторирование происходит только в положении трифлатной группы. Данная стадия реакции обычно проводится при повышенной температуре, подобной 80-90°С. На следующей стадии защитные ацетильные группы удаляются гидролизом. Можно использовать и основной гидролиз, типично с использованием NaOH, и кислотный гидролиз с использованием HCl. Основной гидролиз имеет преимущество в том, что его можно проводить при комнатной температуре за короткий промежуток времени, тогда как для кислотного гидролиза часто требуется существенно более высокая температура, и он продолжается дольше. Наконец, полученную таким образом 18F-FDG очищают, что обычно осуществляется с использованием нескольких стадий очистки с использованием разных хроматографических веществ.
Использованные синтезаторы могут быть классифицированы на две категории. Первая категория включает стационарные системы без каких-либо съемных компонентов. Все соединения, трубы, клапаны, сосуды являются постоянно установленными. После завершения производственного цикла данные компоненты промываются в процедуре CIP (от англ. Clean-In-Place - чистка на месте). Несмотря на то, что данный вид синтезаторов, как указывают, имеет преимущество снижения затрат, благодаря повторному использованию его компонентов, достижение полной очистки и стерилизации может быть затруднительным. Кроме того, полная процедура CIP может быть длительной, приводящей к серьезному простою синтезатора. Кроме того, объемы отходов, возникающих в результате процедуры CIP, могут быть относительно большими. Также процедура очистки может приводить к падению выхода мечения. Типично такая стационарная система предназначена для производства одного радиофармацевтического средства, поскольку ее конфигурация не может быть легко адаптирована для обеспечения производства другого меченого вещества.
Вторая категория включает синтезаторы, которые основаны на применении съемных наборов или кассет. В некоторых кассетах реагенты нужно активировать перед применением. Другие кассеты являются готовыми к применению, и их нужно лишь вставить. Все стадии процесса, включающие последовательности предварительного тестирования, связанные параметры процесса и другие данные, заданы и являются частью программного обеспечения, которое устанавливается на подходящий программируемый логический контроллер (PLC, от англ. programmable logical controller), сервер или PC (персональный компьютер). Каждый синтезатор имеет его собственный PC, роутер и PLC или настроенную под нужды клиента электронную плату. Главным образом, синтезаторы на основе кассет являются полезными для осуществления последовательных синтезов, которые, в зависимости от выбранной кассеты, наборов реактивов и программного обеспечения, могут производить разные радиофармацевтические средства.
Принимая во внимание защиту от радиации (радиационную безопасность), синтезаторы устанавливают в так называемой горячей камере - защитном экране, типично сделанном из свинца. Размер и количество экранирования, главным образом, зависит от размеров и конфигурации синтезатора. Таким образом, компактность синтезатора является весьма желательной, принимая во внимание стоимость и массу экрана. После цикла производства установка все еще содержит радиоактивные остатки таким образом, что манипулирование с синтезатором вручную является опасным. Вероятно будут наблюдаться периоды распада более, чем 12 часов перед тем, как остаточная активность на использованной кассете упадет ниже определенного уровня, и к синтезатору может быть получен безопасный доступ. Это является серьезным недостатком, если на протяжении одного дня необходимо произвести много партий.
Несколько подходов для решения этих проблем известны из предшествующего уровня техники. Например, в WO 2012/083094 А1 говорится о том, что осуществление двух идущих друг за другом в быстрой последовательности циклов синтеза флуциклатида на двух разных кассетах является технически сложным из-за остаточной активности, которой был бы подвергнут оператор во время процедур демонтажа использованной кассеты. Для того чтобы экранировать обслуживающий персонал от этой остаточной активности на картридже на протяжении короткого времени, требующегося для процедуры демонтажа, в данном документе предложено предоставление экранирующего воротника, специфичного для разделяющего картриджа, используемого на кассете для синтеза. В WO 2006/119226 А2 раскрыт прибор и способ получения радиофармацевтических средств, причем данный синтезатор включает стационарное обрабатывающее устройство, имеющее плоскую структуру интерфейса одноразового набора, множество вращательных приводов и обжимные жидкостные соединители, выступающие из этого интерфейса, структуру с возможностью снятия взаимодействия одноразового набора с приводами и соединителями и ассоциированный одноразовый набор. Линейные приводы переводят набор в направлении и, после переработки, от опор на обрабатывающем устройстве, таким образом, что набор может падать в подходящий контейнер.
Одним способом получения многих партий радиофармацевтических средств, которые могут быть одинаковыми или разными, является предоставление множества, например, четырех синтезаторов в одной или более чем одной горячей камере, причем каждый синтезатор управляется его собственным, предназначенным для него компьютером, PLC и так далее, включая контейнеры для отходов. Такая установка является большой и дорогой, принимая во внимание экран и оборудование.
Данное изобретение нацелено на предоставление способа и устройства для осуществления целого ряда процессов синтеза для получения партий одного или более чем одного радиофармацевтического средства сериями, затраты на оборудование для которого уменьшаются при обеспечении минимального участия обслуживающего персонала и относительно короткого времени простоя.
Другой целью данного изобретения является предоставление такого способа и синтезатора, обеспечивающих экономную утилизацию отходов.
Согласно изобретению способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями включает проведение первого цикла синтеза, включающего следующие стадии:
а) предоставление воды, содержащей 18F;
б) захват 18F из воды, предоставленной на стадии а), на анионообменном веществе;
в) элюирование захваченного 18F из анионообменного вещества в реакционный сосуд первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства;
г) получение радиофармацевтического средства, включающего элюированный 18F, с использованием первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства;
где стадии а) - г) повторяют по меньшей мере в одном последующем цикле с использованием другой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; и
где данный способ включает стадию восстановления указанного анионообменного вещества между двумя последовательными циклами.
В способе согласно данному изобретению осуществляется серия последовательных периодических процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства с использованием разных кассет для синтеза радиофармацевтического средства, за исключением захвата 18F, поставляемого от мишени, на анионообменнике и его последующей элюции. Данные стадии захвата и элюции проводятся с использованием тех же самых анионообменного вещества и ассоциированного оборудования для каждого синтеза серии. Между последующими циклами анионообменник восстанавливается. Обнаружили то, что восстановление анионообменника может осуществляться довольно легко, при поддержании его захватывающей способности и без происходящего перекрестного загрязнения. Способ согласно изобретению обеспечивает установку оборудования и химических веществ для захвата, элюции и восстановления, предпочтительно в виде кассеты, а также разные кассеты для циклов синтеза, которые могут быть одинаковыми или разными, за один раз в синтезаторе, и осуществление разных последующих циклов синтеза без необходимости доступа в горячую камеру, избегая, посредством этого, воздействия остаточной активности на оператора. Таким образом, последующие циклы являются независимыми и не нуждающимися в полной процедуре CIP или очистке использованной кассеты. Главным преимуществом является то, что серия процессов может контролироваться с использованием одного сервера, роутера и PLC. Другое важное преимущество относится к утилизации отходов. Один сборник для 18O воды является достаточным, а также один сборник для восстанавливающих растворов, используемых для восстановления анионообменника. Жидкие отходы, образующиеся в результате последующих циклов синтеза, также могут быть собраны в одном сборнике. По сравнению с количеством отходов, образующихся при полной процедуре CIP, в способе согласно данному изобретению объем использованных восстанавливающих жидкостей является небольшим. Это является полезным, принимая во внимание утилизацию отходов. Кроме того, поскольку сам реальный синтез с мечением 18F каждый раз проводится на свежей кассете, выход мечения не страдает от порчи из-за многокраной промывки. Кроме того, повторное применение анионообменного вещества уменьшает стоимость серии реакций синтеза.
В контексте данной заявки кассета содержит аппаратные компоненты, специфичные для процесса синтеза радиофармацевтического средства, и химические вещества, требующиеся для осуществления соответствующего синтеза. Например, такая кассета для синтеза радиофармацевтического средства содержит один или более чем один коллектор, обеспеченный подходящими клапанами, которым может управляться синтезатором, имеющий множество соединений, таких как люэровские соединители, трубки, один или более чем один реакционный сосуд и бутыль, содержащие необходимые реагенты и другие жидкости, возможно картриджи для разделения и/или очистки. Подходящим образом сосуды, содержащие необходимые реактивы и другие жидкости, могут быть получены в виде отдельных наборов химических рактивов, тогда как другие аппаратные компоненты кассеты получают в виде предварительно собранного узла.
Дизайн способа также позволяет применять компактный синтезатор. Например, синтезатор для осуществления способа согласно изобретению, производящий три последующие партии 18F-FDG, может быть установлен в маленьком пространстве, имеющем следующие измерения (ширина × высота × глубина): 560 мм × 420 мм × 360 мм.
Предпочтительное анионообменное вещество содержит анионообменное вещество на основе четвертичного аммония, в частности, четвертичного метиламмония (QMA, от англ. quaternary methyl ammonium), как, например, ионообменные картриджи на основе диоксида кремния, загруженные QMA, например, картридж Sep-Pak® Accell Plus QMA Plus Light Cartridge, имеющийся в продаже у Waters Corporation, или Chromafix® PS-НСО3, имеющийся в продаже у MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG. Данные QMA картриджи могут быть легко восстановлены с использованием раствора карбоната. Концентрация карбоната оказалась не очень критически важной. Подходящая концентрация находится в интервале 0,01-5 М. Например, оказалось то, что и 1 М, и 0,05 М раствор K2CO3 обеспечивает успешное восстановление. В предпочтительном воплощении раствор карбоната готовят in situ посредством разведения концентрированного раствора карбоната водой, обеспечивая уменьшение размеров контейнера (бутыли) для раствора карбоната. Например, в кассете для захвата, элюции и восстановления 1 М раствор K2CO3 можно легко разводить водой для инъекции посредством подходящей операции.
Операцию промывки, включающую одну или более чем одну стадию промывки только чистой водой, можно использовать для восстановления QMA в качестве анионообменного вещества. Однако чистая вода не будет удалять металлические примеси, происходящие из мишени и также захватываемые на QMA, и данные примеси могут быть высвобождены элюентом на следующей стадии элюции. Таким образом, применение чистой воды может вызывать перекрестное загрязнение между последующими циклами.
Также можно регенерировать анионообменное вещество с использованием самой предпочтительной смеси элюентов (обсуждаемой ниже), но благодаря низкой концентрации карбоната в ней, причем объем, требующийся для восстановления, будет больше, чем с раствором карбоната, имеющим более высокую концентрацию, чем приведенная выше в качестве примера. Применение предпочтительной смеси элюентов также в качестве восстанавливающего агента для восстановления анионообменного вещества будет дополнительно приводить к расходованию дорогого краунэфира (агент фазового переноса).
Захваченный 18F из анионообменника можно элюировать с использованием лишь водного раствора карбоната. Аммиак в воде также хорошо работает. Подходящим образом в данных случаях агент фазового переноса добавляют в реакционный сосуд в кассете для синтеза. Предпочтительно агент фазового переноса представляет собой краунэфир, подобный Kryptofix® 2.2.2., или соль тетраалкиламмония. Более предпочтительно элюент представляет собой смесь, содержащую карбонат, агент фазового переноса, воду и ацетонитрил.
Подходящий пример включает смесь 0,7-7 мг K2CO3, 0,3-1 мл CH3CN, 5-30 мг Kryptofix® 2.2.2. в 0,1-0,5 мл H2O. Здесь данное количество карбоната калия может быть заменено MexHyCO3, где Me представляет собой щелочной металл, x представляет собой 1-2, и x+y=2, как, например, Li2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3. Другая подходящая смесь состоит из 75 мМ nBU4NHCO3, 750 мкл H2O, EtOH (стабилизатор).
При этом способе агент фазового переноса и органический растворитель, подобный ацетонитрилу для сушки, не должны быть частью кассет для синтеза, используемых для реального производства рассматриваемого радиофармацевтического средства.
Способ согласно изобретению можно использовать для целого ряда радиофармацевтических средств на основе 18F.
Примеры включают следующие:
18F-FDG ([18F]-фтор-2-дезоксиглюкоза),
FMISO (1-(2-нитро-имидазолил)-3-[18F]-фтор-2-пропанол; 1Н-1-(3-[18F]-фтор-2-гидроксипропил)-2-нитроимидазол),
NaF (натрия[18F]-фторид),
18F-FLT (3'-дезокси-3'-[18F]фтортимидин),
18F-FET (O-(2-[18F]-фторэтил)-L-тирозин),
18F-FES (16α-[18F]фтор-17β-эстрадиол),
FCHOL ([18F]фторхолин)
FACETATE ([18F]фторацетат)
FDGal ([18F]фтордезоксигалактоза)
F DOPA (L-6-[18F]фтор-3,4-дигидроксифенилаланин)
18SFB (N-сукцинимидил-4-[18F]фторбензоат).
Получение 18F-FDG является предпочтительным процессом синтеза.
Как описано выше, последующие циклы синтеза могут быть направлены на получение радиофармацевтических средств, которые могут быть одинаковыми или разными. В предпочтительном воплощении во всех последующих циклах синтеза производится то же самое радиофармацевтическое средство.
Согласно второму аспекту изобретения предложено устройство для осуществления целого ряда процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства в сериях, в частности, как объясняется выше, включающее:
каркас или корпус;
впускное отверстие для введения воды, содержащей 18F;
анионообменник, содержащий анионообменное вещество, соединенное с указанным впускным отверстием;
контейнер с элюентом, содержащий элюент, соединенный с указанным анионообменником;
контейнер для восстановления, содержащий восстанавливающий агент, соединенный с указанным анионообменником;
средства для распределения для селективной поставки элюированного 18F в кассету для синтеза радиофармацевтического средства;
по меньшей мере две кассеты для синтеза радиофармацевтического средства, причем каждая кассета соединяется с указанным средством распределения.
Каркас или корпус имеет функцию предоставления структуры для установки других компонентов, в частности, необходимых трубок и других каналов, включающих их клапаны и приводы, контейнеры для реактивов и отходов, и кассеты. Кассеты для синтеза радиофармацевтического средства являются такими, как описано выше.
В его предпочтительном воплощении в устройстве согласно данному изобретению компоненты, реактивы, необходимые для захвата 18F, его элюции, и восстановления анионообменного вещества, содержатся в готовой для применения кассете.
Преимущественно устройство согласно изобретению включает один сервер с загруженным подходящим программным обеспечением, роутер и PLC для процессов ввода и выбора и управления устройством.
Согласно третьему аспекту изобретения также предложена кассета для применения в устройстве согласно изобретению, которая содержит следующее:
по меньшей мере один коллектор, снабженный множеством клапанов, которые могут присоединяться к устройству и управляться устройством согласно изобретению;
анионообменник, содержащий анионообменное вещество;
контейнер для элюента, содержащий элюент;
контейнер для восстановления, содержащий агент для восстановления.
Анионообменник, контейнер для элюента и контейнер для восстановления могут быть присоединены по меньшей мере к одному коллектору.
В его предпочтительном воплощении контейнер для восстановления содержит концентрированный раствор карбоната, и кассета также снабжена контейнером, содержащим воду.
Преимущества в отношении способа согласно изобретению, как объясняется выше, аналогичным образом применимы к устройству и кассете согласно изобретению.
Изобретение будет проиллюстрировано ссылкой на присоединенные графические материалы, в которых:
на Фиг. 1 показан схематический вид части синтезатора, в частности, кассеты, подходящей для захвата 18F, элюирования и восстановления;
на Фиг. 2 показан пример схемы способа осуществления целого ряда процессов синтеза согласно изобретению; и
на Фиг. 3 показан схематический вид синтезатора для осуществления целого ряда процессов синтеза согласно изобретению.
На Фиг. 1 схематически показана часть синтезатора, являющаяся воплощением одноразовой кассеты для восстановления согласно изобретению для захвата 18F на анионообменном веществе, последующей элюции и восстановления анионообменного вещества. В показанном воплощении кассета, показанная целиком посредством ссылочного числа 10, содержит первый коллектор 12 и второй коллектор 14. Каждый коллектор 12, 14 содержит пять 3-канальных клапанов 16, индивидуально показанных 16а-16е и 16f-16j соответственно. Данные ссылочные числа также используются для указания соответствующих положений. Клапаны 16 предпочтительно действуют посредством сжатого воздуха, как раскрыто в WO 2013/127439 А1, которая включена посредством ссылки. Типично соединения с трубкой осуществляются посредством люэровских соединителей 17, тогда как сосуды (с реактивом) и другие бутыли обычно закрываются подходящими перегородками, которые прокалываются.
Вода, содержащая 18F, происходит из циклотрона (не показан), вводится в 16j и захватывается на анионообменнике 18, таком как картридж Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonate Plus Light, имеющийся в продаже у Waters Corporation, который соединяется с правыми концами 20, 22 коллекторов 12 и 14 через трубку 24. Вода удаляется в 16е и собирается в бутыль или другой контейнер (не показано). Как только 18F захватывается анионообменником 18, элюент - типично смесь карбоната (калия), переносящего агента, подобного Kryptofix, воды и ацетонитрила из сосуда 26 - отмеряется в шприц 28 через клапаны 16d, 16а и затем пропускается через анионообменник 18, экстрагируя, посредством этого, 18F и высылая его в реакционный сосуд одной из кассет для синтеза (см. Фиг. 3) на клапанах 16f-h. Левый конец 30 коллектора 12 соединяется с источником инертного газа, такого как азот или гелий.
Для восстановления анионообменника 18 используется восстанавливающий агент, типично водный карбонатный раствор. В воплощении, показанном на Фиг. 1, данный раствор получают in situ в шприце 28 из высокомолярного раствора K2CO3 в сосуде 32 в положении 16с и воды из бутыли 34 в положении 16b. Будет понятно, что сосуды 26, 32, 34 можно помещать в любом порядке. Затем разведенный раствор K2CO3, приготовленный таким образом, проталкивается из шприца 28 через анионообменник в бутыль для отходов (не показана), присоединенную к левому концу 36 в положении 16f коллектора 14. Затем проводятся одна или более чем одна стадия промывки водой из бутыли 34 с использованием шприца 28. Использованная вода собирается в той же самой бутыли для отходов в 36. Анионообменник 18 сушат с использованием инертного газа, вводимого в 30. Вода в 16i используется для каждого этапа синтеза, требующего воду, то есть, вода отбирается из 16i для последующих циклов синтеза. Перекрестное загрязнение не возможно, так как вода прибывает из 16 f g h в разных циклах.
На Фиг. 2 показан пример схемы способа осуществления многих реакций сериями. Серии реакций начинаются с поставки 18F в воде от мишени и его захвата на анионообменнике. Затем захваченный 18F элюируется в процесс 1 синтеза радиофармацевтического средства. Анионообменник восстанавливается. Затем последовательность стадий А) и Г) повторяется с использованием того же самого анионообменника, но элюированный 18F теперь направляется во второй процесс синтеза 2. При завершении данного процесса синтеза анионообменник восстанавливается еще один раз, и последовательность этапов А) - Г) повторяют последний раз.
На Фиг. 3 показано воплощение синтезатора 48, имеющего каркас или корпус 49, обеспечивающий вставку кассет, в котором получают 3 последовательные партии 18F-FDG с использованием, в данном воплощении, идентичных кассет для синтеза радиофармацевтического средства 50 (схематически показаны пунктирными линиями). Каждая кассета содержит два коллектора 52 и 54, и каждый коллектор имеет пять 3-канальных клапана 56 (или положений), пронумерованных 56а-е и 56f-j соответственно. В верхней левой части синтезатора готовится смесь элюента, содержащего 18F, как объясняется выше со ссылкой на Фиг. 1. Данная смесь элюента используется в первом процессе синтеза 18F-FDG. Смесь элюента вводится в кассету 50' в положении 56с и собирается в сосуде реактора 58, который может нагреваться средствами нагрева (не показано). Там смесь элюента, содержащая 18F, высушивается с использованием ацетонитрила из бутыли 60. Отходы собираются на левом конце 62 коллектора 64. Предшественник добавляют из сосуда 64 в положении 56d. После реакции полученный таким образом промежуточный продукт, после разведения водой, обобранной в 16i, разделяется на подходящем твердофазном экстракционном картридже в положении 56j и элюируется обратно в реакционный сосуд 58 с использованием подходящего элюента, такого как EtOH, из сосуда 68 в положении 56i. Если химические свойства позволяют, в кассету для синтеза радиофармацевтического средства 50, 50' или 50'' могут быть включены контейнер или мешок с водой. Защитные группы промежуточного продукта удаляются посредством основного гидролиза с использованием NaOH, содержащегося в шприце 70 в положении 56g. Конечный продукт после буферизации буфером из сосуда 72 в положении 56f удаляется посредством клапана 56h для последующего приготовления в виде препарата и контроля качества. После одобрения его можно использовать в диагностических целях. Шприц в положении 56а используется для создания давления в сосудах 60, 64, 72, 68 и для отбора растворов химических реактивов, для разведения реакционноспособной объемной смеси и загрузки картриджей для разделения.
После этого первого цикла производства осуществляется восстановление анионообменника 18, как описано выше по отношению к Фиг. 1. Свежая вода, содержащая 18F, вновь захватывается на восстановленном таким образом анионообменнике 18 и затем элюируется во вторую кассету для процесса синтеза 50'', где 18F-FDG производится таким же способом, как описано по отношению к кассете 50'. После этого второго цикла производства также происходит восстановление анионообменника. Затем готовится третья партия смеси элюента, содержащей 18F, и используется в процессе синтеза 3 в кассете 50''.
Синтезатор 48 управлятся одной управляющей системой 80, включающей PLC, роутер и сервер (PC).
В одном воплощении синтезатора 48 кассета 10 и кассеты 50', 50'' и 50''' устанавливаются съемным способом на фиксированной вертикальной передней панели каркаса или корпуса 49, тогда как общие насосы, двигатели, другая электроника и тому подобное монтируются на съемной вертикальной задней панели (не видна на Фиг. 3). Например, задняя панель соединяется с каркасом или корпусом 49 с использованием съемных петель, которые располагаются на дне горизонтально. Для доступа к компонентам на задней панели она поворачивается назад на определенный угол, обеспечивая проверку, обслуживание и ремонт компонентов, в то время как крюки или другие соединительные элементы поддерживают заднюю панель в этом наклонном положении. При отсоединении от данных крюков задняя панель может поворачиваться дальше вниз по существу до горизонтального положения. В этом положении задняя панель может удаляться от синтезатора в виде модуля.

Claims (27)

1. Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства на основе 18F сериями, включающий проведение первого цикла синтеза, включающего следующие стадии:
а) предоставление воды, содержащей 18F;
б) захват 18F из воды, предоставленной на стадии а), на анионообменном веществе (18);
в) элюирование захваченного 18F из анионообменного вещества (18) в реакционный сосуд (58) первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства (50');
г) получение радиофармацевтического средства, включающего элюированный 18F, с использованием первой кассеты (50') для синтеза радиофармацевтического средства;
где стадии а)–г) повторяют по меньшей мере в одном последующем цикле с использованием другой кассеты (50''; 50''') для синтеза радиофармацевтического средства; и
где данный способ включает стадию восстановления указанного анионообменного вещества (18) между двумя последовательными циклами.
2. Способ по п. 1, в котором указанное анионообменное вещество (18) представляет собой анионообменное вещество на основе четвертичного аммония.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором стадия восстановления включает обработку анионообменного вещества раствором карбоната.
4. Способ по п. 3, в котором раствор карбоната готовится in situ посредством разбавления концентрированного раствора карбоната водой.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором на стадии в) элюент содержит агент фазового переноса.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором радиофармацевтическое средство выбрано из группы FDG (фтордезоксиглюкоза), FMISO (1-(2-нитроимидазолил)-3-[18F]-фтор-2-пропанол; 1H-1-(3-[18F]-фтор-2-гидроксипропил)-2-нитроимидазол), NaF (натрия [18F]-фторид), FLT (3’-дезокси-3’-[18F]фтортимидин), FET (O-(2-[18F]-фторэтил)-L-тирозин), FES (16α-[18F]фтор-17β-эстрадиол), FCHOL ([18F]фторхолин), FACETATE ([18F]фторацетат), FDGal ([18F]фтордезоксигалактоза), FDOPA (L-6-[18F]фтор-3,4-дигидроксифенилаланин), SFB (N-сукцинимидил-4-[18F]фторбензоат).
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором по меньшей мере один процесс из указанного множества процессов синтеза включает получение 18FDG.
8. Устройство (48) для осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства на основе 18F сериями согласно способу по любому из пп. 1-7, содержащее:
каркас (49);
впускное отверстие (16j) для введения воды, содержащей 18F;
анионообменник (18), содержащий анионообменное вещество, соединенный с указанным впускным отверстием (16j);
контейнер с элюентом (26), содержащий элюент, соединенный с указанным анионообменником (18);
контейнер для восстановления (32), содержащий восстанавливающий агент, соединенный с указанным анионообменником (18);
средства для распределения (16f; 16g; 16h) для селективной поставки элюированного 18F в кассеты (50', 50'', 50''') для синтеза радиофармацевтического средства;
причем каждая кассета (50', 50'', 50''') соединяется с указанными средствами распределения (16f; 16g; 16h).
9. Кассета (10) для применения в устройстве по п. 8, содержащая:
по меньшей мере один коллектор (12; 14), снабженный множеством клапанов (16), которые могут присоединяться к устройству по п. 8 и управляться им;
анионообменник (18), содержащий анионообменное вещество;
контейнер для элюента (26), содержащий элюент;
контейнер для восстановления (32), содержащий восстанавливающий агент.
10. Кассета по п. 9, в которой контейнер для восстановления (32) содержит концентрированный раствор карбоната, и кассета (10) также снабжена контейнером для воды (34), содержащим воду.
RU2017143907A 2015-05-20 2016-05-19 Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа RU2721551C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL2014828A NL2014828B1 (en) 2015-05-20 2015-05-20 Method of performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series, a device and cassette for performing this method.
NL2014828 2015-05-20
PCT/EP2016/061319 WO2016184980A1 (en) 2015-05-20 2016-05-19 Method of performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series, a device and cassette for performing this method

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017143907A RU2017143907A (ru) 2019-06-20
RU2017143907A3 RU2017143907A3 (ru) 2019-10-28
RU2721551C2 true RU2721551C2 (ru) 2020-05-20

Family

ID=53502792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017143907A RU2721551C2 (ru) 2015-05-20 2016-05-19 Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10344045B2 (ru)
EP (1) EP3297977B1 (ru)
JP (1) JP6664856B2 (ru)
KR (1) KR102632284B1 (ru)
CN (1) CN107635949B (ru)
BE (1) BE1023528B1 (ru)
BR (1) BR112017024734B1 (ru)
CA (1) CA2986186A1 (ru)
DK (1) DK3297977T3 (ru)
IL (1) IL255721B (ru)
NL (1) NL2014828B1 (ru)
RU (1) RU2721551C2 (ru)
WO (1) WO2016184980A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201805283D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Ge Healthcare Ltd Method of synthesizing a radiopharmaceutical
FR3111133A1 (fr) * 2020-06-04 2021-12-10 Université du Mans Procede de traitement chimique automatise d’un substrat solide par une ligne de fluoration
CN113413840A (zh) * 2021-06-04 2021-09-21 四川玖谊源粒子科技有限公司 一种用于制备多核素放射性药物的合成系统
KR20230077672A (ko) 2021-11-22 2023-06-01 가천대학교 산학협력단 방사성 플루오로화 나트륨의 연속 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119228A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Lehman Brothers Inc. Contact management system and method
EP2110367A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
WO2011097649A2 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof
WO2012083094A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Ge Healthcare Limited Shielding collar
WO2013127439A1 (fr) * 2012-02-28 2013-09-06 Tadino Vincent Luc Antoine Dispositif à air comprimé pour le contrôle de vannes

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2191853A (en) 1936-02-24 1940-02-27 Holmes Eric Leighton Use of synthetic resins
BE895821A (fr) 1983-02-04 1983-05-30 Ecolochem Inc Systeme mobile pour la purification de fluides
JPH11295494A (ja) 1998-04-08 1999-10-29 Nippon Meji Physics Kk ［ｆ−１８］−フッ化物イオンの製造方法
US6599484B1 (en) * 2000-05-12 2003-07-29 Cti, Inc. Apparatus for processing radionuclides
US6567492B2 (en) 2001-06-11 2003-05-20 Eastern Isotopes, Inc. Process and apparatus for production of F-18 fluoride
JP2006527367A (ja) * 2003-04-22 2006-11-30 モレキュラー テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｆｄｇ等の分子画像化プローブを合成するためのシステム及び方法
JP4113053B2 (ja) 2003-06-13 2008-07-02 株式会社東芝 ウラン廃棄物の湿式処理方法および装置
GB201420094D0 (en) 2014-11-12 2014-12-24 Ge Healthcare Ltd Flouride trapping arrangement
US7235216B2 (en) 2005-05-01 2007-06-26 Iba Molecular North America, Inc. Apparatus and method for producing radiopharmaceuticals
CN100374453C (zh) * 2005-11-18 2008-03-12 南方医科大学南方医院 2－18f－2－脱氧－d－葡萄糖的合成工艺
US7586102B2 (en) 2006-08-14 2009-09-08 Board Of Regents The University Of Texas System Automated system for formulating radiopharmaceuticals
BRPI0720884A2 (pt) * 2007-01-09 2014-03-25 Bayer Schering Pharma Ag Radiorrotulação por meio de fluoração de aziridinas
CN101104627A (zh) 2007-07-20 2008-01-16 张锦明 18f－fdg自动化合成方法及设备
US20110184159A1 (en) 2008-07-07 2011-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for production of radiopharmaceuticals
CN101333138B (zh) 2008-07-23 2011-01-19 北京师范大学 一种能同时制备三种不同18f放射性药物的装置与工艺
US20110305618A1 (en) 2008-12-22 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Method for synthesis of a radionuclide-labeled compound using an exchange resin
US8435454B2 (en) 2009-07-09 2013-05-07 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Modular system for radiosynthesis with multi-run capabilities and reduced risk of radiation exposure
WO2011127345A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents
WO2011141410A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Technische Universität München Method for the direct elution of reactive [18f]fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of alkalimetal and alkaline earth metal cryptates
US20140039074A1 (en) * 2010-09-09 2014-02-06 Piramal Imaging Sa Method for rapid preparation of suitable [18f]fluoride for nucleophilic [18f]fluorination
US11504430B2 (en) * 2010-12-29 2022-11-22 Ge Healthcare Limited Eluent solution
US20130102772A1 (en) 2011-07-15 2013-04-25 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods and devices for producing, manufacturing and control of radiopharmaceuticals-full
EP2760577A2 (en) * 2011-09-30 2014-08-06 GE Healthcare UK Limited Reactor for multi-step radiochemistry
JP2015501418A (ja) 2011-09-30 2015-01-15 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性医薬品合成用カセット
JP2015507602A (ja) * 2011-09-30 2015-03-12 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 区画反応器
WO2013188459A2 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Hns International, Inc. Lancet devices without needle and related methods
US9663375B2 (en) 2012-07-21 2017-05-30 K-Technologies, Inc. Processes for the recovery of fluoride and silica products and phosphoric acid from wet-process phosphoric acid facilities and contaminated waste waters
CN104762666A (zh) 2013-11-13 2015-07-08 通用电气健康护理有限公司 双重运行盒

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119228A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Lehman Brothers Inc. Contact management system and method
EP2110367A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
WO2011097649A2 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof
WO2012083094A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Ge Healthcare Limited Shielding collar
WO2013127439A1 (fr) * 2012-02-28 2013-09-06 Tadino Vincent Luc Antoine Dispositif à air comprimé pour le contrôle de vannes

Also Published As

Publication number Publication date
US10344045B2 (en) 2019-07-09
BR112017024734B1 (pt) 2021-10-13
EP3297977A1 (en) 2018-03-28
EP3297977B1 (en) 2019-12-18
US20240059724A1 (en) 2024-02-22
JP2018515543A (ja) 2018-06-14
WO2016184980A1 (en) 2016-11-24
JP6664856B2 (ja) 2020-03-13
BE1023528A1 (fr) 2017-04-21
RU2017143907A (ru) 2019-06-20
IL255721B (en) 2020-01-30
CA2986186A1 (en) 2016-11-24
KR102632284B1 (ko) 2024-02-01
CN107635949A (zh) 2018-01-26
BR112017024734A2 (pt) 2018-07-31
US20190276487A1 (en) 2019-09-12
US20180118774A1 (en) 2018-05-03
RU2017143907A3 (ru) 2019-10-28
US11820790B2 (en) 2023-11-21
NL2014828B1 (en) 2017-01-31
DK3297977T3 (da) 2020-03-16
NL2014828A (en) 2016-11-28
BE1023528B1 (fr) 2017-04-21
KR20180016418A (ko) 2018-02-14
CN107635949B (zh) 2021-02-02
IL255721A (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240059724A1 (en) Device and cassette for performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series
Krasikova PET radiochemistry automation: state of the art and future trends in 18F-nucleophilic fluorination
KR100835591B1 (ko) 방사성 약액 합성장치의 사용방법, 및 방사성 약액합성장치
DK2799091T3 (en) System, device and method for the preparation of tracers and transfer of materials during radiosynthesis
CA2930479C (en) Dual run cassette for the synthesis of 18f-labelled compounds
KR102159425B1 (ko) 플루오라이드 포획 배열체
KR102155932B1 (ko) Pet 추적자 정제 시스템
Gomzina et al. Optimization of Automated synthesis of 2-[18F] Fluoro-2-deoxy-D-glucose involving base hydrolysis
JP7022132B2 (ja) 固相コンディショニング
EP2880005A1 (en) Radiofluorination method
Szydło et al. Optimisation of [11C]-choline synthesis
KR20230077672A (ko) 방사성 플루오로화 나트륨의 연속 제조 방법