JP2015507602A - 区画反応器 - Google Patents
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Abstract
当技術分野のニーズに鑑みて、本発明は、固体支持試薬を分離するための２つの異なる隔室を有する反応器を提供する。本発明はまた、１つの反応器内においてクリーンかつ効率的なやり方で２段階放射化学操作を実施するための方法も提供する。このアプローチが有益であり得る放射化学の一例は「クリック」放射化学である。本発明は、シントンを生成し、精製段階を実施する必要なしにそれをアルキンと反応させるための方法を提供する。【選択図】図６
Description
本発明は、自動化プラットホーム上における多段階放射化学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は多段階化学反応用の反応器に関する。
複雑で多くは高価な生体分子をフッ素−１８で放射性標識しようという難題は、Ｋｕｂｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９（２０１１）２４９−２５５）によって特筆されている。可能な限り少ない量で存在する生体分子を標識するための放射化学的方法に対してはニーズが存在している。この目標に対する１つの可能な解決策は、放射性標識シントン（例えば、［18Ｆ］フルオロエチルアジド）を調製し、迅速で高収率の反応（例えば、Ｃｕ触媒ヒュスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）「クリック」反応）を用いてこれを生体分子ベクターにカップリングすることである。生体分子が高価であって少量しか得られない場合、或いは高い有効比放射能が要求される場合には、生体分子とのカップリングに先立ち、放射性標識シントンを化学的及び放射化学的に純粋な形態で得なければならない。
かかるプロセスは、２段階の「ワンポット」プロセスで実施できる。この場合、生体分子はシントン前駆体化合物を含む粗反応混合物中において放射性標識シントンにカップリングされる。２段階の「ワンポット」プロセス「クリック標識」の収率は、プロセスが１つの反応器内で実施される場合には低くなり得ることが示されている。これは、ひとつには、生体分子（ベクター−アルキンコンジュゲート）が非標識アジド前駆体（例えば、トシルエチルアジド）によって消費されるためである。これを回避する１つの方法は、標識フルオロエチルアジドを（蒸留又はクロマトグラフィーによって）精製し、第２の段階でアルキンにカップリングする２段階プロセスを使用することである（Ｇｌａｓｅｒ，Ｍ．＆ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｅ．Ｇ．‘Ｃｌｉｃｋ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ’ ｉｎ ＰＥＴ ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ＆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ５２，４０７−４１４（２００９）；Ｇｌａｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ １８Ｆ−ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ＲＧＤ ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｏｏｘｙ ［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ’ｃｌｉｃｋ ｌａｂｅｌｉｎｇ’ｕｓｉｎｇ ２−［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌａｚｉｄｅ，ａｎｄ Ｓ−ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｅｔｈｉｏｌ．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ３７，７１７−７２４（２００９）；Ｇｌａｓｅｒ，Ｍ．＆ Aｒｓｔａｄ，Ｅ．‘Ｃｌｉｃｋ ｌａｂｅｌｉｎｇ’ｗｉｔｈ ２−［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌａｚｉｄｅ ｆｏｒ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１８，９８９−９９３（２００７）。したがって当技術分野では、固体支持試薬を分離するように区画されることで、少ない化学量の生体分子を要求しながら単一の反応器内における生体分子の放射性標識を可能にする反応器に対するニーズが存在している。
米国特許第３７０７３５３号明細書
当技術分野のニーズに鑑みて、本発明は、固体支持試薬を分離するための２つの異なる隔室を有する反応器を提供する。本発明はまた、１つの反応器内においてクリーンかつ効率的なやり方で２段階放射化学操作を実施するための方法も提供する。
このアプローチが有益であり得る放射化学の一例は「クリック」放射化学である。本発明は、シントン（例えば、［18Ｆ］フルオロエチルアジド）を生成し、精製段階を実施する必要なしにそれをアルキンと反応させるための方法を提供する。この２段階プロセスは、互いに物理的に分離した状態に保たれる２種の固体支持試薬（１種の固体支持放射性標識用前駆体及び１種の固体支持カップリング触媒）を使用することで副生物の生成を最小にしながら１つの反応器内において実施できる。これは過剰のアルキンとの反応から過剰の非標識アジドが生じるのを防ぎ、かくしてカップリング反応の化学量論的関係を好ましく保つであろう。これは、以前に使用されていたよりも低いレベルのペプチドを用いて、アルキン−ペプチドコンジュゲートに対するフルオロエチルアジドの効果的なコンジュゲーションを可能にするであろう。これは資材のコストを低減させると共に、放射化学プロセスを単純化するであろう。
例示的な一実施形態は、ハウジングを含むチャンバーを有する放射化学用の区画反応器である。ハウジングはキャビティを画成し、さらにキャビティと流体流通可能な状態にある開放ポートを画成する。反応器は背中合わせの第１及び第２の主面を含む第１の多孔質分離媒体を含み、第１の主面はキャビティの第１の隔室に対面している。第１の隔室は放射化学方法用の固体支持前駆体を収容するのに適している。第２の主面はキャビティの第２の隔室に対面している。第２の隔室は放射化学方法用の固体支持触媒を収容するのに適している。分離媒体は、分離媒体は、膜体を通って延在しかつ第１及び第２の主面に開く多孔質通路を画成する平坦な膜体を含んでいる。多孔質通路は、放射性同位体標識シントンを前記第１の隔室と前記第２の隔室との間で流通させるが固体支持前駆体は第１の隔室内に維持するようにサイズ決定されている。
別の例示的な実施形態は放射化学反応を実施するためのカセットであって、カセットは第１及び第２の末端弁並びに両者間にマニホールド流路に沿って配列された複数の内部弁を含む細長いマニホールドを有している。マニホールドは、各々の弁の間に細長いマニホールド流路を画成している。カセットは、本発明の反応器、弁上に支持された１以上のポンプ手段、マニホールド流路中に導入可能な内容物を収容する１以上の試薬バイアル、並びに２つの弁にまたがって接続された１以上の精製カートリッジを含んでいる。
さらに別の例示的な実施形態は放射合成方法を実施するためのキットであって、本キットは第１及び第２の末端弁並びに両者間にマニホールド流路に沿って配列された複数の内部弁を含む細長いマニホールドを含んでいる。マニホールドは、各々の弁の間に細長いマニホールド流路を画成している。本キットは、弁の１以上に接続するために適合した本発明の反応器、弁上に支持された１以上のポンプ手段、並びにマニホールド流路中に導入可能な内容物を収容する１以上の試薬バイアルであって、前記マニホールドに接続して内容物をマニホールド流路中に導入するために適合した試薬バイアルを含んでいる。本キットはさらに、２つの弁にまたがって接続するために適合した１以上のカートリッジを含んでいる。
さらに別の例示的な実施形態は、本発明の反応器を用いて放射化学を実施する方法である。本方法は、
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）第１の隔室内で放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｃ）第２の隔室内で放射性標識シントンを固体支持触媒又はカップリング試薬及び第２の反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでいる。
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）第１の隔室内で放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｃ）第２の隔室内で放射性標識シントンを固体支持触媒又はカップリング試薬及び第２の反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでいる。
なおさらに別の例示的な実施形態は本発明の反応器を用いて放射化学を実施する方法であって、本方法は、
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）放射性同位体を固体支持試薬と反応させて放射性同位体の反応性形態を生成する段階、
ｃ）第２の隔室内で反応性形態を固体支持前駆体と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでいる。
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）放射性同位体を固体支持試薬と反応させて放射性同位体の反応性形態を生成する段階、
ｃ）第２の隔室内で反応性形態を固体支持前駆体と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでいる。
なおさらに別の例示的な実施形態は、請求項１記載の反応器を用いて放射化学を実施する方法であって、
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）第１の隔室内で放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｃ）第２の隔室内で前記放射性標識シントンを第２の固体支持反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでなる方法である。
ａ）放射性同位体を第１の隔室内に導入する段階、
ｂ）第１の隔室内で放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｃ）第２の隔室内で前記放射性標識シントンを第２の固体支持反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｄ）放射性標識化合物をキャビティから導出する段階
を含んでなる方法である。
図１及び図２を参照しながら説明すれば、本発明は区画反応器、並びに固体支持前駆体及びコンジュゲーション用の固体支持触媒が互いに物理的に分離した状態に保たれながら、それでも同じ反応溶媒中に留まっている方法に関する。例えば、本発明の一実施形態は、２−フルオロエチルアジドの固体支持前駆体及びコンジュゲーション用の固体支持銅触媒を提供する。
固体支持前駆体の化学合成及び放射性標識は以前に記載されている（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，１−５，ＥＰ１６４８９１２（Ｂ１））。２−アジドエタノールの合成は以前に記載されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７０（１２），４７４６−４７５０；２００５）。上記方法の修正によるフルオロエチルアジドの固体支持前駆体の合成は、当業者にとって可能であろう。固体支持銅触媒は以前に記載されている（Ｓｔｅｖｅ Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５，１５６２−１５６８．Ｓｔｅｖｅ Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，４０１７−４０２１）。
本発明は、反応器のチャンバーを第１の隔室及び第２の隔室に分割するための多孔質媒体を含む反応器を提供する。本発明は、多孔質媒体がチャンバーを２つの隔室に分割するようにチャンバー内に固定された単層媒体として提供され得ることを想定している。別法として本発明は、多孔質媒体が反応用の１つの隔室を画成する多孔質媒体によって（例えば、多孔質媒体から「バッグ」様構造物を形成することによって）提供され得ることも想定している。さらに別法として本発明は、各々の隔室が多孔質媒体のバッグ様構造物内に画成されることも想定している。障壁又は「バッグ」様構造物は、アルキン及び標識アジドの両方の自由拡散を可能にする。銅触媒が固体支持体上に提供されるので、コンジュゲーション反応は反応器内の一方の隔室内のみで起こることができ、したがって非標識トリアゾールコンジュゲートの生成は排除よされる。
プラットホームは、任意適宜の材料、例えば特に限定されないが、ガラス、カーボン又はポリマー（例えばＰＥＥＫ）から形成できる。反応器は、自動化合成システム（例えば、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（リエージュ、ベルギー）から販売されているＴＲＡＣＥＲｌａｂ（登録商標））と共に使用するか、又は自動化合成システム（例えば、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（リエージュ、ベルギー）から販売されているＦＡＳＴｌａｂ（登録商標））の加熱ウェル中に挿入するように成形することができ、或いは手動操作される独立装置であってもよい。反応器は、固体支持試薬の導入を可能にするのに十分なサイズの開口を含み得る。
このアプローチは、全ての反応体が反応の最初から存在している真の「ワンポット」反応において使用できる。このアプローチの成功は、フッ素化段階のために使用される反応媒質中においてアジド−アルキンヒュスゲン縮合反応がいかにうまく働くかに依存するであろう。このプロセスのための反応条件は、特に限定されないが、［18Ｆ］フッ化物イオン放射化学において知られている一連の条件から選択できる。これらには、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２.２.２、炭酸カリウム又は重炭酸カリウムの溶液、テトラアルキルアンモニウム塩、メシル酸カリウム溶液、ホスファジン塩基溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液がある。これらの例の一部は、乾燥段階を行う必要なしに［18Ｆ］フッ化物イオンを導入するために適することが知られている（国際公開第２０１０／００３５４８号（Ａ１）及び同第２００８／１０１３０５号（Ａ１））。
図１及び図２を参照し続けながら説明すれば、本発明の第１の反応器１０は、反応チャンバー１４を画成すると共に、膜１６の両側にそれぞれ第１の反応隔室１８及び第２の反応隔室２０を画成するようにしてチャンバー１４内に延在する多孔質膜１６を含む反応器本体１２を含んでいる。第１の反応隔室１８はその中に化学反応用の固体支持前駆体２２を含む一方、第２の反応隔室２０はその中に次の化学反応用の固体支持触媒２４を含んでいる。反応器本体１２は、下部本体部材２６及びチャンバー１４を完全に画成するためその上に配置されたキャップ部材２８を含み得る。本体部材２６は対向する平坦な表面２６ａ〜２６ｄ及び平坦な底面２６ｅを含むように示され、またキャップ部材２８も平坦であるが、本発明は反応器１０が他の形状（例えば、細長い密閉管状の形状）を取り得ることを想定している。
膜１６は、膜１６が延在する開口３２を画成する膜フレーム３０によって支持されている。フレーム３０は反応器本体１２の内面と同一の広がりをもつように成形されている結果、隔室１８及び２０間を流通する任意の流体は膜１６を通過しなければならない。膜１６は、シントンを第１の隔室１８及び第２の隔室２０の間で流通させるが、いずれの固体支持試薬も通過させないことで各々の固体支持試薬をそれぞれの隔室内に維持する多孔質通路を含んでいる。膜１６は、反応器１０を用いて実施される化学反応によって要求される熱ストレス及び化学ストレスに耐え得る任意適宜の多孔質材料から形成できる。例えば特に限定されないが、膜１６は多孔質ポリプロピレン膜から形成できる。
反応器本体１２はさらに、それぞれ隔室１８及び２０と流体流通可能な状態にある開口３５及び３７を画成する第１のポート３４及び第２のポート３６を提供する。反応器１０のさらなる実施形態は下記に記載されている。
２段階化学反応の第１の段階では、ポート３４を通して（例えば）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２.２.２、塩基及びＭｅＣＮ（又は他の溶離剤粗生成物）を第１の隔室内に導入して固体支持前駆体（或いは樹脂−リンカー−ベクター又はＲＬＶともいう）と混合することで反応混合物を形成する。チャンバー１４に熱を加えて放射性同位体標識シントンを生成させ、これは膜１６を通過して第２の隔室２０に入ることができる。
次の任意段階は、反応物を精製すること（又はカートリッジをクリーニングすること）を含んでいる。精製段階は次の作業のいずれかによって実施できる。
ｉ）反応混合物を順相カートリッジに通すことで（例えば）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２.２.２及び炭酸カリウムを除去する。［F−１８］フルオロエチルアジドを含む反応溶媒はチャンバー１４に戻され、図２に示すようにアルキンが添加される。或いは
ii）標識された［Ｆ−１８］フルオロエチルアジドを逆相カートリッジ上に捕捉し、新しい溶媒で溶出して反応器内に戻すことによって本プロセスの段階２のために反応溶媒を交換し、続いて第２の前駆体（例えば、アルキン）を添加する。
ｉ）反応混合物を順相カートリッジに通すことで（例えば）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２.２.２及び炭酸カリウムを除去する。［F−１８］フルオロエチルアジドを含む反応溶媒はチャンバー１４に戻され、図２に示すようにアルキンが添加される。或いは
ii）標識された［Ｆ−１８］フルオロエチルアジドを逆相カートリッジ上に捕捉し、新しい溶媒で溶出して反応器内に戻すことによって本プロセスの段階２のために反応溶媒を交換し、続いて第２の前駆体（例えば、アルキン）を添加する。
段階ｉ）及びii）のいずれも行わない場合には、第２の前駆体（例えば、アルキン）は本プロセスの最初から反応器内に存在していればよい。
反応の完了後、反応器を繰り返して洗浄し、精製前に逆相カートリッジ上に捕捉することによって標識物質の高い回収率が達成できよう。
この方策は、トシルエチルアジド樹脂−リンカー−ベクター等価物の合成を必要とするであろう。アジド−アルキンヒュスゲン縮合反応用の不均一銅触媒は公知である（Ｓｔｅｖｅ Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５，１５６２−１５６８．Ｓｔｅｖｅ Ｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，４０１７−４０２１）。最終精製段階に先立ち、溶液相銅触媒を反応混合物に添加することで過剰のアルキンを掃去できる。これは過剰のアルキンとＲＬＶアジドとの反応を可能にし、理論的には標識生成物及び未反応フルオロエチルアジドのみを溶液中に残すであろう。
別の実施形態では、本発明はまた、固体支持前駆体及び触媒の供給がある種の利益をもたらすので、膜１６を反応器１０から省略し得ることも想定している。即ち、固体支持試薬は同じ溶液中で限られた相互反応性しか有しないことが知られている。これは、利用可能な反応性基の一部分のみが樹脂ビーズの表面上に存在するからである。
固体支持前駆体（したがって放射性標識シントン）がアジド官能基の代わりにアルキン官能基を有し得ることは、当業者にとって明らかであろう。この場合、第２の前駆体化合物は相補的官能基（この場合にはアジド）を有するであろう。
この一般的アプローチはまた、シントン前駆体に対してＲＬＶを使用し得ると共に、図７に示すように第２の段階のために固体支持触媒又はカップリング試薬を利用し得る任意の２段階プロセスにも適用できる。
この一般的アプローチはまた、例えば、シントンが固体支持前駆体との反応によって生成される他の化学にも適している。次いで、シントンは第２の反応隔室内に拡散し、そこで第２の固体支持前駆体と反応し得る。反応後、それは固体支持体から溶液中に遊離される。これの一例が図８に示されている。
この一般的アプローチはまた、他の同位体（例えば、放射性ヨウ素）を用いる放射化学にも適している。この化学の一例が図９に示されている。アリールスズ前駆体が固体支持体上にあり、酸化剤も固体支持体上にある。放射性ヨウ化物イオンがヨウ素に酸化され、第１の反応隔室内に拡散し、そこで固体支持アリールスズ前駆体と反応し、放射性ヨウ素化生成物が溶液中に遊離される。このアプローチの利点はアリールスズ前駆体が酸化剤に接触しないことであり、これは酸化に敏感な化合物に適用する場合に有益であり得る。
図３は、本発明の代わりの反応器１１０を示している。反応器１１０は、反応チャンバー１１４を画成すると共に、さの中に第１の反応隔室１１８を画成するようにしてチャンバー１１４内に支持された多孔質膜バッグ１１６を含む細長い円筒形の反応器本体１１２を含んでいる。第２の反応隔室１２０は、チャンバー１１４のうちで隔室１２０内にない部分によって形成される。第１の反応隔室１１８はその中に化学反応用の固体支持前駆体１２２を含む一方、第２の反応隔室１２０はその中に次の化学反応用の固体支持触媒１２４を含んでいる。反応器本体１１２は、下部本体部材１２６及びチャンバー１１４を完全に画成するためその上に配置されたキャップ部材１２８を含み得る。本体部材１２６は細長い円筒形壁面１２６ａ及びテーパード密閉表面１２６ｂからなるものとして示されており、これらは自動化合成装置の加熱ウェル内に嵌合するようにサイズ決定されている。
膜バッグ１１６は、少なくとも１つの点で反応器本体１１２に固定されている。膜バッグ１１６は、シントンを第１の隔室１１８及び第２の隔室１２０の間で流通させるが、固体支持試薬１２２又は１２４は通過させないことで各々の固体支持試薬をそれぞれの隔室内に維持する多孔質通路を含んでいる。膜バッグ１１６は、反応器１０を用いて実施される化学反応によって要求される熱ストレス及び化学ストレスに耐え得る任意適宜の多孔質材料から形成できる。例えば特に限定されないが、膜バッグ１１６は、固相ペプチド合成（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ １９８５，ｒｅｆ．９）及び組合せ化学において知られているような多孔質ポリプロピレン膜から形成できる。反応器本体１１２はさらに、チャンバー１１４と流体流通可能な状態にある開口１３５、１３７及び１３９を画成する第１のポート１３４、第２のポート１３６及び第３のポート１３８を提供する。
図４は、本発明の別の反応器２１０を示している。反応器２１０は反応器１１０と同様であるが、さらに、第２の反応隔室２２０を画成する第２の多孔質膜バッグ２１７を含んでいる。反応器２１０内では、チャンバー２１４は第１の隔室２１８及び第２の隔室２２０の外側に存在する自由部分２２１を含んでいる。バッグ２１７は同様に、シントンを流通させるが、固体支持試薬２２２及び２２４の物理的分離を維持する多孔質材料から形成されている。
図５は、本発明の別の反応器３１０を示している。反応器３１０は反応器１１０と同様であるが、さらに、ポート１３４の開口１３５の回りに多孔質膜バッグ３１６の開放端３１５を支持している。例えば特に限定されないが、バッグ２１６の開放端２１５を開口１３５から引き出し、反応器本体１１２の外面（又はポート１３４の内部）に固定することができる。反応器３１０に関しては、ポート１３４を通して導かれる流体の全てが第１の隔室３１８を通過する。
図７は、本発明の別の反応器５１０を示している。反応器５１０は、反応チャンバー５１４を画成すると共に、その中に配置された第１の多孔質容器５１５及び第２の多孔質容器５１６を含む反応器本体５１２を含んでいる。多孔質容器５１５は第１の反応隔室５１８を隔室しており、多孔質容器５１６は第２の反応隔室５２０を隔室している。多孔質容器５１５及び５１６の各々は、望ましくは、折り返して重なり合った縁端部を封止することでそれぞれ隔室５１８及び５２０を画成する平坦な多孔質膜シート５１７及び５１９から形成される。本発明は、各々の多孔質容器がチャンバー５１４内で係留されていないことを想定している。第１の反応隔室５１８はその中に化学反応用の固体支持前駆体５２２を含んでいる一方、第２の反応隔室５２０はその中に次の化学反応用の固体支持触媒５２４を含んでいる。反応器本体５１２は、下部本体部材５２６及びチャンバー５１４を完全に画成するためその上に配置されたキャップ部材５２８を含み得る。本体部材５２６は対向する平坦な表面５２６ａ〜５２６ｄ及び平坦な底面５２６ｅを含むように示され、またキャップ部材５２８も平坦であるが、本発明は反応器５１０が他の形状（例えば、細長い密閉管状の形状）を取り得ることを想定している。
膜５１７及び５１９はそれを貫通する多孔質通路５３２及び５３３を画成している結果、隔室５１８及び５２０の間を流通する任意の流体は膜５１７及び５１９を通過するはずである。膜５１７及び５１９を貫通する多孔質通路は、シントンを第１の隔室５１８及び第２の隔室５２０の間で流通させるが、いずれの固体支持試薬も通過させないことで各々の固体支持試薬をそれぞれの隔室内に維持する。膜５１７及び５１９は、反応器５１０を用いて実施される化学反応によって要求される熱ストレス及び化学ストレスに耐え得る任意適宜の多孔質材料から形成できる。例えば特に限定されないが、膜５１７及び５１９は多孔質ポリプロピレン膜から形成できる。
反応器本体５１２はさらに、チャンバー５１４と流体流通可能な状態にある開口５３５及び５３７を画成する第１のポート５３４及び第２のポート５３６を提供する。
図６は、本発明の反応器１１０を組み込んだカセット４１０を示している。カセット４１０は、ＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）のような自動化合成装置によって作動されるように設計されている。カセット４１０はマニホールド４１２を含んでいる。
次に図６を参照しながら説明すれば、本発明は多段階化学反応を実施するためのカセット４１０を提供する。カセット４１０は、特に放射化学合成方法を実施するために適している。カセット４１０は、化合物を合成するための１回使用又は使い捨て装置として形成できる。カセット４１０はＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）のような合成装置に着脱自在に取り付けられる結果、カセット４１０と他の構成要素（例えば、放射性同位体源、生成物又は廃棄物を受け入れるように構成された分配バイアル、並びに原動流体源）との間で所要の接続を行うことができる。
カセット４１０は、望ましくは、平坦な主前面を有しかつ内部にマニホールド４１２が支持されたハウジングキャビティを画成するポリマーハウジング（図示せず）を含んでいる。カセット４１０は反応器１１０を含み、反応器ポート１３４、１３６及び１３８はそれぞれ細長い流体導管３６０、３６６及び３６２を介して弁１０、９及び２５と個別に流体流通可能に接続されている。反応器１１０は、反応器本体１２を合成装置の加熱キャビティ内に配置してチャンバー１１４内で起こる反応を加熱し得るようにサイズ決定されている。
マニホールド位置４及び５の間にはＱＭＡ又は他の適当なカートリッジ４４２が配置されている一方、マニホールド位置２２及び２３の間には第２の分離カートリッジ４４４が配置されている。ＱＭＡカートリッジ４４２は、合成の開始時にフッ化物イオンを捕獲及び遊離するために使用される。これらの固相分離カートリッジがこれらの位置に示されている一方、本発明は、精製及び処理を可能にするため、標識化合物の要求に応じて固相抽出カートリッジを〜マニホールド上の位置１７〜２０に配列し得ることを想定している。第２の分離カートリッジ４４４は溶媒交換又は製剤化のために使用される。マニホールド弁２１と製剤化された薬剤物質が移送される生成物回収バイアル４４８との間には、一定長さのＴｙｇｏｎ（商標）チューブ４４６が接続されている。バイアル４４８は、望ましくは、カセット４１０から移送される生成物流体でバイアルを満たす間にバイアル４４８内のガスを逃がすためにベントニードル４４９を支持している。カセットのチューブ又は導管の一部は特定の材料から形成されるものとして記載されている（或いは記載されるであろう）が、本発明は、カセット４１０で使用されるチューブは任意適宜のポリマーから形成できかつ必要に応じて任意の長さを有し得ることを想定している。
図６を参照し続けながら説明すれば、マニホールド４１０は弁１−２、１２、１３、１４及び１６の位置にそれぞれ直立した中空のバイアルハウジング４５０、４５２、４５４、４５６及び４５８を含んでいる。バイアルハウジング４５０、４５２、４５４、４５６及び４５８は、反応用の試薬を含むバイアルを受け入れるためのバイアルキャビティ４６０、４６２、４６４、４６６及び４６８をそれぞれ画成する円筒形壁面４５０ａ、４５２ａ、４５４ａ、４５６ａ及び４５８ａを含んでいる。各々の試薬バイアル又は試薬容器は、開放容器口及び容器口と流体流通可能な状態にある容器キャビティを画成する容器本体、並びに前記容器口を封止する穿孔可能な隔壁を含んでいる。各々の隔壁は、それぞれの試薬ハウジングを支持するマニホールド弁から突出するスパイク又はカニューレによって穿孔可能である。本発明は、それぞれの試薬ハウジングの円筒形壁面との滑動可能な係合状態にある各々の容器本体を、それぞれのスパイクから離隔した第１の位置及び前記それぞれのスパイクが隔壁を貫通して容器キャビティ内に延びる第２の位置に保持されるように構成されることを想定している。第２の位置では、容器キャビティはそれぞれの弁の弁ポートと流体流通可能な状態にある結果、放射合成方法のための必要に応じて試薬をマニホールド中に吸引して導流することができる。
カセットは、望ましくは、弁１５の位置に支持された第１の末端及びそれから延びる細長い中空スパイク４７２を支持する反対側の第２の末端を有する細長い中空の支持ハウジング４７０を含んでいる。スパイク４７２は、望ましくは合成プロセスで使用するための注入水の供給をもたらす水容器４７４の隔壁を穿孔するように設計されている。カセット４１０はさらに、マニホールドを通して流体に原動力を与えるため、合成装置によって係合し得る複数のポンプを含んでいる。弁３、１１及び１４はそれぞれ、上方に開く弁ポートと流体流通可能な状態にありかつ合成装置によって往復自在に移動し得る滑動可能なピストンをそれぞれ含むシリンジポンプ４７６、４７８及び４８０を支持している。シリンジポンプ４７６は、望ましくは、合成装置によって往復自在に移動することでマニホールド４１２及び付属構成要素を通して流体を吸引及び送出し得る細長いピストン棒４７７を含む１ｍｌのシリンジポンプである。
弁６は、細長い開放キャビティ４８４を画成する円筒形壁面４８２ａを有する細長い中空のハウジング４８２を支持している。放射性同位体（例えば、［18Ｆ］フッ化物イオン）がＨ2[18Ｏ]ターゲット水に溶解した状態で供給され、マニホールド弁６の位置で導入される。ハウジング４８２への放射性同位体源の接続は合成の開始前に行われる。弁１は、ＱＭＡカートリッジ４４２によってフッ化物イオンが除去された後の廃棄物に富む水を回収する廃棄物回収バイアル４８７まで延びる一定長さのチューブ４８６を支持している。フッ化物イオンは、特に限定されないが、バイアルハウジング４５０からのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２.２.２、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、テトラアルキルアンモニウム塩、メシル酸カリウム溶液、ホスファジン塩基溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される溶液を用いてカートリッジ４４２から溶出され、反応器１１０に送達される。
弁７、８及び１７〜２０は、これらの上方に開いた弁ポートを封止するため、その上にそれぞれルアーキャップ４９２、４９４、４９６、４９８、５００及び５０２を支持している。シリンジポンプ４７８及び４８０は、合成装置によって往復自在に移動することでマニホールド４１２及び付属構成要素を通して流体を吸引及び送出し得る細長いピストン棒４７９及び４８１をそれぞれ含む５ｍｌシリンジポンプであり得る。マニホールド４１２を通しての流体の移動はさらに、弁１〜２５のコックの位置、ガスポート４２１ａ及び４２３ａにおける原動ガスの供給、並びに（恐らくはそれに接続された廃棄物バイアル４３５を通して）ポート４２０に加えられるような真空によって調整される。原動ガス及び注入水は、カセット４１０の動作を助けるためにマニホールド４１２をほ通してポンプ輸送することができる。
カセット４１０は、弁１〜２５のコックの各々と係合しかつ各々のコックを所望の向きに位置決めすることでカセットの動作全体を通じて流体の流れを導くことができる回転可能なアームを有する自動化合成装置（例えば、ＦＡＳＴｌａｂ合成装置）に取り付けられる。合成装置はまた１対のスピゴットを含み、その各々はコネクター４２１及び４２３のポート４２１ａ及び４２３ａに流体流通可能な状態で挿入される。２つのスピゴットはそれぞれ、それを通しての流体移送を助けると共に、本発明に従ってカセット４１０を作動するため、マニホールド４１２に窒素源及び真空を供給する。シリンジプランジャー４７７、４７９及び４８１の自由端は合成装置からの協働部材により係合され、次いでそれぞれシリンジ４７５、４７８及び４８０内においてそれを往復運動とせることができる。水を含むボトル４７４を合成装置に取り付け、次いでそれをスパイク４７２上に押し付けることで、様々な内蔵シリンジの動作下で化合物を駆動するための流体へのアクセスを達成する。反応器１１０が合成装置の加熱ウェル内に配置され、生成物回収バイアル４４８及び廃棄物バイアル４８７が接続される。合成装置は、放射性同位体源（通例はバイアル又はサイクロトロンからの出力ライン）から供給プランジャーまで延びる放射性同位体供給導管を含んでいる。供給プランジャーは、合成装置により、カセットを合成装置に取り付けることを可能にする第１の上昇位置から、マニホールド弁６の位置にあるハウジング４８２内にプランジャーが挿入される第２の降下位置まで移動させることができる。プランジャーはマニホールド弁６の位置にあるハウジング４８２との封止係合をもたらす結果、合成装置によってマニホールド４１２に加えられる真空はプロセシングのために放射性同位体を放射性同位体供給導管からマニホールド４１２中に吸引する。さらに、合成プロセスの開始に先立ち、合成装置からのアームが試薬バイアルをマニホールド弁の位置にあるそれぞれのカニューレ上に押し付ける。最後に、導管４３３がポート４２０に接続され、廃棄物バイアル４３５まで延びている結果、バイアル４３５のキャビティはポート４２０と流体流通可能な状態にある。廃棄物バイアル４３５はまたベントニードル４３７によって穿刺されていて、それはガスを通過させるが液体は通過させない。導管４３９がベント４３７から合成装置上の真空ポート（図示せず）まで延びている。次いで、合成プロセスを開始することができる。
本発明はさらに、カセット４１０を、放射合成方法を実施するために集成し得るキットの一部として想定している。本キットは、望ましくは、所要長さのチューブ並びに試薬ハウジング内に配置すべき試薬と共にカセット４１０を提供する。本キットはさらに、第１の位置において試薬ハウジング内に配置された試薬容器を提供し、この状態ではそれぞれの隔壁はそれぞれの弁の位置にある下方のスパイクから離隔している。本発明は、カセット１１０の構成要素については、所望に応じて任意の数の構成要素を予め接続して提供し得ることを想定している。全てのキット構成要素は、本発明のカセットを形成するために集成するのに適合している。本キットは、望ましくは、無菌容器（例えば、キット構成要素のために内部がクリーンで無菌の環境を維持する密封プラスチックバッグ又はケース）に入れて輸送及び保管される。キットバッグ又は容器は、キット構成要素を保持するための成型されたくぼみを有するトレーを含み得る。クリーンな条件下にある室内でキット構成要素を無菌容器内に装填することで、容器を密封すれば、キット構成要素用の容器内にクリーンな環境が維持される。キットは、望ましくはクリーンな環境中（例えば、クリーンで無菌の施設内又はクリーンな条件を与えるフード内）で開放される。次いで、やはりクリーンな条件下でキット構成要素の集成を行うことができる。
以上、本発明の特定の実施形態を図示し説明してきたが、本発明の教示から逸脱することなしに変更及び修正を行い得ることは当業者にとって自明であろう。例えば、この着想は「クリック化学」にに焦点を合わせいるが、本発明は他のシントンに基づく放射化学（他のシントン及び／又は放射性同位体など）に適用できる。上記の説明及び添付の図面中に示された内容は例示のみのために提供されるものであって、限定のためのものではない。本発明の実際の技術範囲は、先行技術に基づく適切な視点から考察した場合に添付の特許請求の範囲において定義されるものとする。
１〜２５ 弁
１０ 反応器
１２ 反応器本体
１４ チャンバー
１６ 多孔質膜
１８ 第１の反応隔室
２０ 第２の反応隔室
２２ 固体支持前駆体
２４ 固体支持触媒
２６ 下部本体部材
２８ キャップ部材
３０ 膜フレーム
３２ 開口
３４ 第１のポート
３５ 開口
３６ 第２のポート
３７ 開口
１１０ 反応器
１１２ 反応器本体
１１４ チャンバー
１１６ 多孔質膜バッグ
１１８ 第１の反応隔室
１２０ 第２の反応隔室
１２２ 固体支持前駆体
１２４ 固体支持触媒
１２６ 下部本体部材
１２８ キャップ部材
１３４ 第１のポート
１３５ 開口
１３６ 第２のポート
１３７ 開口
１３８ 第３のポート
１３９ 開口
４１０ カセット
４２０ ポート
４３４ ポート
４２３ コネクター
４３５ 廃棄物バイアル
４３６ ポート
４３８ ポート
４４２ ＱＭＡカートリッジ
４４４ 第２の分離カートリッジ
４４８ 生成物回収バイアル
４５０ バイアルハウジング
４５２ バイアルハウジング
４５４ バイアルハウジング
４５６ バイアルハウジング
４７２ 中空スパイク
４７４ 水容器
４７６ シリンジポンプ
４８０ シリンジポンプ
４８２ 中空ハウジング
４８４ 開放キャビティ
４８７ 廃棄物回収バイアル
１０ 反応器
１２ 反応器本体
１４ チャンバー
１６ 多孔質膜
１８ 第１の反応隔室
２０ 第２の反応隔室
２２ 固体支持前駆体
２４ 固体支持触媒
２６ 下部本体部材
２８ キャップ部材
３０ 膜フレーム
３２ 開口
３４ 第１のポート
３５ 開口
３６ 第２のポート
３７ 開口
１１０ 反応器
１１２ 反応器本体
１１４ チャンバー
１１６ 多孔質膜バッグ
１１８ 第１の反応隔室
１２０ 第２の反応隔室
１２２ 固体支持前駆体
１２４ 固体支持触媒
１２６ 下部本体部材
１２８ キャップ部材
１３４ 第１のポート
１３５ 開口
１３６ 第２のポート
１３７ 開口
１３８ 第３のポート
１３９ 開口
４１０ カセット
４２０ ポート
４３４ ポート
４２３ コネクター
４３５ 廃棄物バイアル
４３６ ポート
４３８ ポート
４４２ ＱＭＡカートリッジ
４４４ 第２の分離カートリッジ
４４８ 生成物回収バイアル
４５０ バイアルハウジング
４５２ バイアルハウジング
４５４ バイアルハウジング
４５６ バイアルハウジング
４７２ 中空スパイク
４７４ 水容器
４７６ シリンジポンプ
４８０ シリンジポンプ
４８２ 中空ハウジング
４８４ 開放キャビティ
４８７ 廃棄物回収バイアル
Claims (25)
- 放射化学用の区画反応器であって、
キャビティを画成し、さらに前記キャビティと流体流通可能な状態にある開放ポートを画成するハウジングを含むチャンバー、並びに
背中合わせの第１及び第２の主面を含む第１の多孔質分離媒体であって、前記第１の主面は前記キャビティの第１の隔室に対面しており、前記第１の隔室は放射化学方法用の固体支持前駆体を収容するのに適しており、前記第２の主面は前記キャビティの第２の隔室に対面しており、前記第２の隔室は放射化学方法用の固体支持触媒を収容するのに適している、第１の多孔質分離媒体
を含んでなり、
前記分離媒体は、膜体を通って延在しかつ前記第１及び第２の主面に開く多孔質通路を画成する平坦な膜体を含み、
前記多孔質通路は、放射性同位体標識シントンを前記第１の隔室と前記第２の隔室との間で流通させるが前記固体支持前駆体は前記第１の隔室内に維持するようにサイズ決定されている、区画反応器。 - 前記第１の隔室が前記第１の分離媒体と前記ハウジングの一部分との間に画成される、請求項１記載の区画反応器。
- 前記分離媒体が前記第１の隔室を画成する、請求項１記載の区画反応器。
- さらに、膜体を通って延在しかつ前記第１及び第２の主面に開く多孔質通路を画成する第２の平坦な膜を含む第２の分離媒体を含み、前記多孔質通路は、放射性同位体標識シントンを前記第１の隔室と前記第２の隔室との間で流通させるが前記固体支持前駆体は前記第１の隔室内に維持するようにサイズ決定されており、前記第１の隔室は前記第１の平坦な膜と前記第２の平坦な膜との間に画成される、請求項１記載の区画反応器。
- 前記第１の平坦な膜が前記第２の平坦な膜に接合されて両者間に前記第１の隔室を画成する、請求項４記載の区画反応器。
- 前記第１の膜の前記第１の主面がそれ自体に接合されて前記第１の隔室を画成する、請求項３記載の区画反応器。
- さらに第２の分離媒体を含み、前記第２の隔室が前記第２の分離媒体と前記ハウジングの一部分との間に画成される、請求項１記載の区画反応器。
- 前記第２の分離媒体が前記第２の隔室を画成する、請求項７記載の区画反応器。
- さらに二次分離媒体を含み、前記二次分離媒体はさらに、背中合わせの第１及び第２の主面を含むと共に、膜体を通って延在しかつ前記第１及び第２の主面に開く多孔質通路を画成する平坦な膜体を含み、前記多孔質通路は放射性同位体標識シントンを通過させるようにサイズ決定されている、請求項７記載の区画反応器。
- 前記第２の平坦な膜が前記二次の平坦な膜に接合されて両者間に前記第２の隔室を画成する、請求項９記載の区画反応器。
- 前記第２の膜の前記第１の主面がそれ自体に接合されて前記第２の隔室を画成する、請求項７記載の区画反応器。
- 前記第１の膜及び前記第２の膜の一方が前記チャンバーハウジングの下方部分の上方に支持されている、請求項１１記載の区画反応器。
- 請求項１記載の反応器を用いて放射化学を実施する方法であって、
ｅ）放射性同位体を前記第１の隔室内に導入する段階、
ｆ）前記第１の隔室内で前記放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｇ）前記第２の隔室内で前記放射性標識シントンを固体支持触媒又はカップリング試薬及び第２の反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｈ）前記放射性標識化合物を前記キャビティから導出する段階
を含んでなる方法。 - 請求項１記載の反応器を用いて放射化学を実施する方法であって、
ｅ）放射性同位体を前記第１の隔室内に導入する段階、
ｆ）前記放射性同位体を固体支持試薬と反応させて前記放射性同位体の反応性形態を生成する段階、
ｇ）前記第２の隔室内で前記反応性形態を固体支持前駆体と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｈ）前記放射性標識化合物を前記キャビティから導出する段階
を含んでなる方法。 - 請求項１記載の反応器を用いて放射化学を実施する方法であって、
ｅ）放射性同位体を前記第１の隔室内に導入する段階、
ｆ）前記第１の隔室内で前記放射性同位体を固体支持前駆体と反応させて放射性標識シントンを得る段階、
ｇ）前記第２の隔室内で前記放射性標識シントンを第２の固体支持反応性分子と反応させて放射性標識化合物を得る段階、並びに
ｈ）前記放射性標識化合物を前記キャビティから導出する段階
を含んでなる方法。 - 放射化学反応を実施するためのカセットであって、
第１及び第２の末端弁並びに両者間にマニホールド流路に沿って配列された複数の内部弁を含む細長いマニホールドであって、各々の前記弁の間に細長いマニホールド流路を画成するマニホールド、
請求項１記載の反応器、
弁上に支持された１以上のポンプ手段、
前記マニホールド流路中に導入可能な内容物を収容する１以上の試薬バイアル、並びに
２つの弁にまたがって接続された１以上の精製カートリッジ
を含んでなるカセット。 - 前記末端弁が２以上の弁ポートを含むと共に、それぞれの弁ポートを互いに流体流通可能な状態に配置するか、或いはそれぞれの弁ポートの各々を互いに流体的に隔離するように位置決め可能なコックを含み、２以上の弁ポートの１つはそれぞれの末端弁の外部に開いており、
前記複数の内部弁が３つの弁ポートを含むと共に、前記弁ポートの２以上を互いに流体流通可能な状態に配置するように位置決め可能なコックを含み、各弁に関する弁ポートの２つが隣接する弁の１つの弁ポートと流体流通可能な状態にあり、第３の弁ポートはそれぞれの内部弁の外部に開いており、
前記弁の各々が、その外部に開いた弁ポートと流体流通可能な状態で、コネクター、細長い開放バイアルハウジング、シリンジポンプ及び細長い開放入口ハウジングの１つを支持しており、バイアルハウジングを支持する各弁はさらにバイアルハウジング内に延びる細長い中空スパイクを支持している、請求項１６記載のカセット。 - 前記反応器が２つの異なる弁の位置で前記マニホールドに接続されている、請求項１６記載のカセット。
- さらに、異なる弁上にそれぞれ支持された３つのポンプ機構を含む、請求項１６記載のカセット。
- 前記ポンプ機構がシリンジポンプである、請求項１９記載のカセット。
- 前記反応器が合成装置の加熱キャビティ内に配置されるようにサイズ決定されている、請求項１６記載のカセット。
- 前記反応器が前記反応器の前記第１の第１の隔室内に固体支持前駆体を含み、前記反応器の前記第２の隔室内に固体支持触媒を含む、請求項１６記載のカセット。
- 放射合成方法を実施するためのキットであって、
第１及び第２の末端弁並びに両者間にマニホールド流路に沿って配列された複数の内部弁を含む細長いマニホールドであって、各々の前記弁の間に細長いマニホールド流路を画成するマニホールド、
前記弁の１以上に接続するために適合した請求項１記載の反応器、
弁上に支持された１以上のポンプ手段、
前記マニホールド流路中に導入可能な内容物を収容する１以上の試薬バイアルであって、前記マニホールドに接続して前記内容物を前記マニホールド流路中に導入するために適合した試薬バイアル、並びに
２つの弁にまたがって接続するために適合した１以上のカートリッジ
を含んでなるキット。 - 前記弁がさらに弁コックを含み、
前記弁コック及び前記１以上のポンプ手段は、前記マニホールドが接続された合成装置によって協働的に作動するために適合している、請求項２３記載のキット。 - 無菌状態にあるキャビティを画成するパッケージ容器を含む密封パッケージに入れて提供される、請求項２３記載のキット。
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