JP2007022995A - １１ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置 - Google Patents

Abstract

【課題】 一台で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成可能な中間体合成装置を提供することを目的とする。
【解決手段】 ¹¹ＣＯ₂捕捉手段と、¹¹ＣＯ₂捕捉部の下流に接続される中間体合成用の反応部とを備える¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置であって、交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部と、交換可能な中間体合成剤供給部とが、反応部に接続されることを特徴とする構成とすることにより、一台で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成可能な中間体合成装置とした。
【選択図】 図２

Description

本発明はポジトロン・エミッション・トモグラフィー（ＰＥＴ）に使用される¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置に関する。

従来から、癌の診断や脳の機能障害の診断、あるいは脳機能の解明に有効な手段としてポジトロン核種（以下、核種と記す）で標識された標識薬を利用したＰＥＴが注目されていた。特に最近は、２−デオキシ−２−¹⁸Ｆフルオロ−Ｄ-グルコース(以下¹⁸ＦＤＧと記す)をポジトロン標識薬に用いたＰＥＴによる悪性腫瘍の診断等に健康保険の適用が認められるようになり、ＰＥＴによる診断が普及しつつある。

ＰＥＴ診断は、体内の代謝系、あるいは腫瘍部等が特定の生理活性物質を多く消費し、体内で局在することや、神経伝達物質やその類似体などが神経受容体に特異的に結合することを利用している。ＰＥＴ診断は、特定の生理活性物質等をポジトロン放出核種で標識し、体内に投与して腫瘍部等に局在化させ、核種が崩壊するとき放射するポジトロン（陽電子）が周囲の電子と衝突して消滅する際に放出される５１１ｋｅＶの消滅放射線を体外から計測して画像形成する技術である。現在、ポジトロン標識薬として最も広く利用されている¹⁸ＦＤＧも、腫瘍部でグルコースが多く消費されることを利用した標識薬である。しかし、一般の薬や生体内に存在する生理活性物質などでフッ素を含んでいるものは少なく、これらを標識するには殆ど全ての物質に含まれている炭素の同位体である¹¹Ｃを利用することが適している場合が多い。

ポジトロン標識薬としては、¹¹Ｃパルミチン酸（脂肪酸代謝）、¹¹Ｃメチオニン（アミノ酸代謝）、¹¹Ｃハイドロキシエフェドリン（心筋交感神経機能）、¹¹Ｃメチルスピペロン、¹¹Ｃラクロプライド（脳受容体機能）等、多数の¹¹Ｃ標識薬が知られている。

現在、¹¹Ｃによる生理活性物質の標識は、一般には、サイクロトロンで生成させた¹¹ＣＯ₂とリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ₄）を反応させ、さらにヨウ化水素酸（ＨＩ）を加えて中間体のヨウ化メチル（¹¹ＣＨ₃Ｉ）を合成し、この中間体から最終目的物の標識薬を合成することにより行なわれている。そして、¹¹Ｃで標識されたポジトロン標識薬（以下、¹¹Ｃ標識薬）を合成するための合成装置は、利用する¹¹Ｃ反応中間体毎に設計されている。

ポジトロン核種で標識した¹¹Ｃ標識薬の合成装置は、その特殊性から、通常の化学反応を利用した合成装置と比較して次のような性能が要求される。
１）ホットセルと呼ばれる狭隘な放射線遮蔽チャンバの中に設置されるので、小型であること。
２）放射線に長時間曝されても、劣化しない材料で構成されていること
３）様々な腐食性物質を扱う場合があるので、酸や有機物などに対し耐蝕性のある物質で構成されていること。
４）取扱量が極微量であるため、合成経路や部品などは極力デッドボリュームが少なくなるよう設計されていること。
５）人体への放射線被曝を防止するため、反応の自動制御が可能であること。

さらに、¹¹Ｃ標識薬の場合、大気中のＣＯ₂が合成反応系内に混入すると¹¹ＣＯ₂が希釈され、最終的に得られる標識薬中の¹¹Ｃの比率が低下する結果、ポジトロン標識薬の比放射能が低下するという問題が生じるため、気密性の高い合成装置であることが要求される。また、一度¹¹Ｃ標識薬を合成すると反応経路には放射性物質や様々な化学物質が残留し、直ちに次の合成を行うことは困難である。その為、合成終了後自動的に汚染された合成経路を洗浄・乾燥することのできる機能を持った合成装置が要求される。

本願発明者らは、かかる¹¹Ｃ標識薬の合成装置に対する技術的要求に鑑み、ＬｉＡｌＨ₄を用いて繰り返し製造に適し、準備作業が簡単であり、高比放射能が期待でき、しかも高収率を維持しうる¹¹Ｃハロゲン化メチルの自動合成装置（本願にいう中間体合成装置に相当する）を、特許文献１に開示している。

特許文献１の自動合成装置は、反応器を含む合成反応部と、合成反応部に自動的に第１反応原料・第２反応原料を注入する第１注入部・第２注入部、ならびに合成反応後に製造経路を自動的に洗浄，乾燥および不活性ガス置換する自動洗浄部を備えている。そして、細管の少なくとも内側表面は耐食性材料からなる構成となっている。このような構成により、前記した¹¹Ｃ標識薬の合成装置に対する技術的要求を満たした¹¹Ｃハロゲン化メチルの自動合成装置となっている。そして、この¹¹Ｃハロゲン化メチルを中間体として利用して、最終的に目的とする¹¹Ｃ標識薬を合成する。
特開２００５−５３８０３号公報（段落００１１〜００１３、図１）

しかしながら、前述のように¹¹Ｃ標識薬には多くの種類があり、また、今後さらに種類が増えると予想される。このような状況で、一台の¹¹Ｃ標識薬の合成装置で使用可能な中間体が¹¹Ｃハロゲン化メチルに限られると、多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することは困難である。

そこで、本発明では、前記した問題を解決し、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成可能な中間体合成装置を提供することを目的とする。

前記課題を解決するため、請求項１に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、¹¹ＣＯ₂捕捉手段と、¹¹ＣＯ₂捕捉部の下流に接続される中間体合成用の反応部とを備える¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置であって、交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部と、交換可能な中間体合成剤供給部とが、反応部に接続されることを特徴とする構成とした。

このように、中間体合成用の反応部（以下、反応部）に交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部と、交換可能な中間体合成剤供給部とが接続されているので、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部および／または中間体合成剤供給部を交換して¹¹ＣＯ₂反応液および／または中間体合成剤の種類を変更することにより、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能になり、さらにはこの中間体を用いて多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することが可能になる。

請求項２に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、前記反応部が、ループ状の細管からなる反応器を含んで構成されていることを特徴とする構成とした。
高比放射能の¹¹Ｃ標識薬を得るには、合成反応系への大気中のＣＯ₂と水分の混入を防止する必要がある。このため、合成装置を構成する各容器等のデッドボリュームは小さいことが好ましい。ループ状の細管は、内部のガスや液体の置換が容易で、このような目的に適しており、反応部に好適に用いることができる。

請求項３に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部は、少なくともＬｉＡｌＨ₄と、グリニヤ試薬とを反応部に供給可能なことを特徴とする構成とした。

グリニヤ試薬は¹¹ＣＯ₂と反応して複合体を形成し、そこにＬｉＡｌＨ₄を作用させて還元し、ＨＩと反応させる等により、種々の反応性の高い中間体を、グリニヤ試薬の種類を変えることにより得ることができる。また、¹¹ＣＯ₂とＬｉＡｌＨ₄とを直接反応させ、その後にＨＩと反応させることにより、現在最も広く利用されている中間体である¹¹ＣＨ₃Iを製造させることもできる。このように、少なくともＬｉＡｌＨ₄と、グリニヤ試薬とを供給可能な構成とすることにより、一台の装置で¹¹ＣＨ₃Iを含む多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能になり、さらにはこの中間体を用いて多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することが可能になる。

請求項４に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、中間体合成剤供給部から、ＨＩと、水と、塩化チオニルからなる群から選択される少なくともいずれか一種を反応部に供給可能なことを特徴とする構成とした。

水は、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部から供給されるグリニヤ試薬と組合せることで、¹¹ＣＯ₂から¹¹Ｃカルボン酸を生成させることができる。水の代わりに塩化チオニルを用いれば、より反応性の高い¹¹Ｃ酸クロライドを生成させることもできる。ＨＩは¹¹ＣＯ₂反応剤供給部から供給されるＬｉＡｌＨ₄と組合せて使用することで、¹¹ＣＨ₃Ｉを生成させることができる。また、グリニヤ試薬、ＬｉＡｌＨ₄と組合わせて使用することで、様々な¹¹Ｃ標識アルキルハライドを生成させることができる。

このように、中間体として¹¹ＣＨ₃Ｉ、¹¹Ｃ標識カルボン酸、¹¹Ｃ標識カルボン酸クロライド、¹¹Ｃ標識アルキルハライドを生成させることができるので、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体、およびこの中間体を用いて多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することが可能になる。

請求項５に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部および中間体合成剤供給部から反応部への液剤の供給速度を制御する手段と、反応部へ供給された液剤を反応部に滞留させる手段とを備えることを特徴とする構成とした。

このような制御手段により一定量の（通常３０mＬ(マイクロリットル）程度）のＬｉＡｌＨ₄を反応部へゆっくり供給し、反応部内に留め、六方バルブを閉鎖した後、加熱することにより試薬を反応させることができるので効率よく目的物を得ることができる。また、このようにすることにより、グリニヤ試薬等と反応した放射性物質がＬｉＡｌＨ₄と反応することなく、また、ＬｉＡｌＨ₄と反応した放射性物質がＨＩ等と反応することなく反応部の外に出てしまうことを防止できる。

請求項６に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、反応部の下流に、¹¹Ｃ標識薬の中間体の分離カラムを備えることを特徴とする構成とした。

例えば、グリニヤ反応では反応温度、時間、試薬濃度を変更することで、数種類の化合物を同時に合成することができる。請求項４に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、反応部の下流に、¹¹Ｃ標識薬の中間体の分離カラムを備えているので、前述のグリニヤ反応で生成した数種類の化合物をそれぞれ分取して数種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体として使用することができる。これにより、１回の合成で複数の¹¹Ｃ標識薬を合成することが可能になる。

請求項７に記載の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置は、反応部及び合成に供される経路の洗浄手段及び乾燥・不活性ガス置換手段を備えることを特徴とする構成とした。
このような洗浄手段と乾燥・不活性ガス置換手段を備えることにより、合成反応終了後に反応部の反応物残渣と、合成に供される経路内の水分とＣＯ₂を除去できるので、中間体合成装置を解体して洗浄することなく別の中間体の合成反応を開始することができる。

このような¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置によれば、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能になる。また、¹¹Ｃ標識薬の中間体の分離カラムを設ければ、１回の合成で複数の¹¹Ｃ標識薬を合成することも可能になる。

＜第１の実施形態＞
次に、本発明の実施形態について、適宜図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本発明の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置１の概略系統図である。
本実施形態の¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置１は、サイクロトロン（図示せず）のターゲット部ＴＧの下流に接続される¹¹ＣＯ₂捕捉部２と、この¹¹ＣＯ₂捕捉部２の下流に接続される中間体合成用の反応部３とを備え、この反応部３には、交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４と、交換可能な中間体合成剤供給部５とが接続されている。

さらに、反応部３の下流には、精製管６５が接続され、さらに中間体合成装置１で合成された中間体から最終目的物の¹¹Ｃ標識薬を合成するための¹¹Ｃ標識薬合成装置（図示せず）が連結される。
上記に加えて、中間体合成装置１には、¹¹ＣＯ₂反応剤を移送するための第１のシリンジポンプ３２、第２のシリンジポンプ３４、中間体合成剤を移送するための第３のシリンジポンプ４２、第４のシリンジポンプ４３が設けられている。

また、¹¹Ｃの移送状態を確認するための第１、および第２の放射能センサ１１、１２が付属し、さらに¹¹ＣＯ₂捕捉部２、反応部３には第１、第２の加熱冷却装置１０、２０が設けられ、図示しないユーティリティ供給設備から第１、第２の加熱冷却装置１０、２０に液体窒素や窒素ガス（又は空気）が供給可能に構成されている（図示せず）。
さらに、中間体合成装置１の合成に供される経路には、真空ポンプ等の減圧設備と、窒素ガス、ヘリウム、アルゴン、ネオン等の不活性ガス供給源が接続されると共に、中間体を合成した後、反応部３や合成経路を洗浄するための洗浄部６が備えられている。

¹¹ＣＯ₂捕捉部２、反応部３、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４、中間体合成剤供給部５等を所定のプロセスフローとなるように連結する配管には、樹脂製のチューブ等を用いることができる。また、この配管上に、三方弁、六方弁等のバルブ類を適宜設けることができる。これらのバルブ類を、図示しない制御装置によって作動させることにより、自動的に中間体の合成を行うことができる。

なお、図１では特に断りの無い限りバルブ類の符号は省略し、文中で「流路を形成」というときは、これらのバルブ類を制御装置で作動させて流路を形成することを意味している。また、特に断りの無い限り、ユーティリティの供給や中間体合成剤の移送も図示しない制御装置で行なわれる。

次に、中間体合成装置１の各部について詳細に説明する。¹¹ＣＯ₂捕捉部２は、サイクロトロンで生成した¹¹ＣＯ₂を一時的に捕捉する機能を有するものであり、サイクロトロン(図示せず)のターゲット部ＴＧの下流に接続される第１のループＬ１と、温度センサーを内蔵する第１の加熱冷却装置１０と、第１の放射能センサ１１と、バルブ類を含んで構成されている。

第１の加熱冷却装置１０は、液体窒素等の吹き付けにより第１のループＬ１を¹¹ＣＯ₂の昇華点（−７９℃）以下に冷却可能で、また電気ヒータ等により室温以上に加熱することができるものであればよい。このような加熱冷却装置１０の一例として、本発明者らが特願２００３−３７７１２４号に開示したものを用いることができる。また、第１、第２の放射能センサには、ＮａＩ（Ｔｌ）検出器、マイクロカロリメータ、半導体検出器等の公知のものを用いることができるが、狭い空間に設置する関係上可能な限り小型のものが望ましい。

図１に概念的に示すように、第１のループＬ１は、第１の加熱冷却装置１０に挿入され、また、第１の放射能センサ１１は、第１のループＬ１のループ部に近接して設けられる。このように構成することにより、ターゲット部ＴＧから供給されるガス状の¹¹ＣＯ₂を、第１の加熱冷却装置１０で冷却した第１のループＬ１に捕捉し、次いで、第１のループＬ１を加熱することにより、捕捉した¹¹ＣＯ₂を気化させて、第２のループＬ２に向けて移送することができる。このとき、第１の放射能センサ１１により、第１のループＬ１での¹¹ＣＯ₂の捕捉・移送をモニタすることができる。

次に、¹¹ＣＯ₂捕捉部２の下流に接続されている、中間体合成用の反応部３について説明する。反応部３は、¹¹ＣＯ₂捕捉部２から移送されてくる¹¹ＣＯ₂に、¹¹ＣＯ₂反応剤と中間体合成剤とを作用させて、¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成する機能を有するものであり、上述の第１のループＬ１の下流に接続されるループ状の細管からなる反応器の第２のループＬ２と、第２の加熱冷却装置２０と、第２の放射能センサ１２と、六方弁等を含んで構成されている。なお、第２の加熱冷却装置２０と、第２の放射能センサ１２には、前記と同様のものを、六方弁には本発明者らが特願２００４−１４２２３４号に開示したものを用いることができる。

第２のループＬ２の入口側には、第１のループＬ１、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４、中間体合成剤供給部５から延出する配管が六方弁を介して接続されるようになっている。第２のループＬ２は第２の加熱冷却装置２０に挿入され、また、第２の放射能センサ１２は第２のループＬ２のループ部に近接して設けることができる。そして、第２のループＬ２の出口側は、¹¹Ｃ標識薬合成装置（図示せず）に連結されている。

このような構成により、合成反応の開始前に¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４から¹¹ＣＯ₂反応剤を供給して第２のループＬ２の内面にコーティングしておき、次いで、¹¹ＣＯ₂捕捉部２から送られてくる¹¹ＣＯ₂と反応させ、次に中間体合成剤供給部５から中間体合成剤（以下、中間体合成剤または¹¹ＣＯ₂反応剤を単に液剤と記載する場合がある）を供給して中間体を合成することができる。

このとき、必要に応じて第２の加熱冷却装置２０により第２のループＬ２を加熱または冷却し、あるいは、六方弁を閉じて一定時間、一定温度に保つこともできる。また、第２の放射能センサ１２により、第２のループＬ２への¹¹ＣＯ₂の移送と、中間体の移送をモニタすることができる。この際、第２のループＬ２及び六方弁は、腐食性のガス又は液体と接触し、高温・高圧となるので、このような過酷な条件に耐えるものでなくてはならない。

次に、反応部３に接続される、交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４について説明する。
¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４は、第２のループＬ２に薬剤を供給する機能を有し、化学反応しにくい¹¹ＣＯ₂から、化学的に活性の高い¹¹Ｃを含む化合物を得るためのものである。薬剤は中間体の合成反応の種類に応じて選択され、気体状、液状のいずれであってもよい。本実施形態では、液状の¹¹ＣＯ₂反応剤、または¹¹ＣＯ₂反応剤を溶媒に溶かした液剤を用いる場合を想定して説明する。具体的には、グリニヤ試薬、ＬｉＡｌＨ₄のＴＨＦ溶液等を用いることができる。

本実施形態に係る交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４は、図１に示すように、第１の液剤貯槽３１と、一端に第１の液剤貯槽３１から延出する配管が接続され、他端に第１のシリンジポンプ３２と不活性ガス供給配管が接続される第３のループＬ３と、同様にして構成される第２の液剤貯槽３３、第２のシリンジポンプ３４、第４のループＬ４とが含まれる。

さらにバルブ類が付属し、これらが１つの筐体やパネル等の部材に組み込まれる。このような構成により、目的に応じた¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４（図１は２種類の反応剤用）を中間体合成装置１にネジ止め等で交換可能に取り付けることができる。¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４と、第２のループＬ２との接続は、樹脂製のチューブやステンレスチューブ等の配管で行なうことができる。また、制御装置とバルブ類をつなぐ制御用ケーブルはコネクタで接続することができる。

次に、第３のループＬ３と第１のシリンジポンプ３２の組み合わせを例に、第１の液剤貯槽３１に貯留された¹¹ＣＯ₂反応剤を、第２のループＬ２に移送する操作について説明する。

まず、第１の液剤貯槽３１に貯留されている液剤を、第１のシリンジポンプ３２で第３のループＬ３に移送する。
次に、バルブを操作して第３のループＬ３から第２のループＬ２に至る流路を形成し、この流路に窒素を供給して第３のループＬ３内の液剤を、第２のループＬ２を経由して液受け６３に圧送する。この操作で、液剤の薄膜を第２のループＬ２の内表面に形成する。ここに、¹¹ＣＯ₂を導入して¹¹Ｃ複合体を合成する。さらに反応液剤が必要な場合には、第４のループＬ４から第２のループＬ２へシリンジポンプ３４を使って徐々に液剤を第２のループＬ２に注入する。

なお、グリニヤ反応を行った後、ＬｉＡｌＨ₄溶液を第２のループＬ２に導入する場合、一定量の溶液を第２のループＬ２内に留める必要がある。そうしないと放射能を含んだ溶液が液受け６３に流出してしまい、その後の反応が不可能となる。そこで、本実施形態の中間体合成装置１には、ＬｉＡｌＨ₄を反応部の第２のループＬ２にゆっくり送るための供給速度を制御する手段が設けられている。

図１では、第２のシリンジポンプ３４、Ｖ１６、Ｖ１７及びシリンジ３４が供給速度を制御する手段を構成し、図示しない制御装置でシリンジ３４の往復頻度（回／分）を制御することによりＬｉＡｌＨ₄溶液を反応部の第２のループＬ２にゆっくり送ることができる。

具体的には、第２の液剤貯槽３３に貯留されたＬｉＡｌＨ₄溶液を、Ｖ１６を操作して一旦第２のシリンジポンプ３４で第４のループＬ４に移送する。次いで、ＬｉＡｌＨ₄溶液をシリンジポンプ３４で第２のループＬ２に向けて押し出しす操作を繰り返し、所定の液量のＬｉＡｌＨ₄溶液を第２のループＬ２に至る経路に充填する。この後、Ｖ１７を開いて窒素ガス緩衝容器４５（テドラーバッグなど）と接続し、第２のシリンジポンプ３４で窒素ガスを吸引し、Ｖ１７を閉じて第２のシリンジポンプ３４に吸引された窒素ガスを押し出すことにより、ＬｉＡｌＨ₄溶液を一定量送り出す。この操作を繰り返すことにより、所定量のＬｉＡｌＨ₄溶液を第２のループＬ２内に送り込む。この際、第２のシリンジポンプ３４の内容量は十分に小さいことが望ましく、ここでは１００mＬ(マイクロリットル)程度のものを利用している。

また、中間体として¹¹ＣＨ₃Ｉを製造する場合には、合成に用いる液剤が析出しやすいため第２の液剤貯槽３３、第２のシリンジポンプ３４、第４のループＬ４及び切り替え用の３方バルブを含まない¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４に交換すれば、送液の信頼性向上、比放射能の向上、ラインの洗浄・乾燥作業の簡便性向上が図れる。このように、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部および／または中間体合成剤供給部を交換することにより、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能となる。

次に、交換可能な中間体合成剤供給部５について説明する。中間体合成剤供給部５は、第２のループＬ２に生成させた¹¹Ｃ複合体に対して、所定量の中間体合成用の液剤を所定の速度で移送し、第２のループＬ２内に留めて反応させることによって、中間体を生成させるためのものである。

図１に示すように、本実施形態に係る中間体合成剤供給部５は、第３の液剤貯槽４１と、三方弁Ｖ１を介して第３の液剤貯槽４１に連結される第５のループＬ５と、第５のループＬ５に接続される第３のシリンジポンプ４２と、三方弁Ｖ１に接続される六方弁Ｖ２と、この六方弁Ｖ２に接続される第６のループＬ６とを備え、六方弁Ｖ２から延出する配管の一本は、第６のループＬ６と第３の液剤貯槽４１とを連結可能な位置に配設されている。

そして、中間体合成剤供給部５を構成する各機器は、一つのパネルまたは筐体に組付けられており、中間体合成装置１にネジ止め等で交換可能に取り付けることができる。
ここで用いられる液剤は、濃ヨウ化水素酸や塩化チオニルなどの非常に反応性や腐食性の強いものが多い。このため、各液剤ごとに一つのパネルを用意しておき、洗浄部６を利用して洗浄乾燥した後中間体合成剤供給部５を交換すれば、交換時の液剤のボタ落ちを防ぐことができ、しかも同じ液剤のパネルを何度も繰り返し利用できる。

また、中間体合成剤供給部５には、第４のシリンジポンプ４３とこれに接続される第７のループＬ７、および第２のループＬ２に至る配管が六方弁Ｖ２を介して連結される。中間体合成剤供給部５と、第２のループＬ２等との接続は、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４の場合と同様にして行なうことができる。

第６のループＬ６は、第２のループＬ２に移送する液剤を一時的に貯留したり、一定量を計量するためのものである。第５のループＬ５は、第６のループＬ６に液剤をシリンジポンプ４２で送液する際に、液剤がシリンジポンプ４２内に入って汚染することを防止するためのものである。

中間体合成剤供給部５に接続される第４のシリンジポンプ４３と第７のループＬ７は、第６のループＬ６内に一時的に貯留される液剤を、ゆっくり第２のループＬ２へ移送するときに使用されるものである。なお、液剤の移送速度の暴走を押さえるため、第４のシリンジポンプ４３にはストロークスピードの調整可能なものを用い、第7のループＬ７は内径の小さいもの（例えば内径０．２５ｍｍ）を用いる。また、第６のループＬ６内に貯留された液剤を第２のループＬ２内に正確に輸送し、そこで反応させる場合にはシリンジポンプ４３のストロークを短くし、所定の回数だけシリンジポンプを駆動することにより目的を達成する。

以上の説明から分かるように、第４のシリンジポンプ４３と第７のループＬ７には液剤は浸入しないので、液剤の種類を変更するときは、交換可能に構成された中間体合成剤供給部５を交換するだけで足りる。すなわち、中間体合成剤供給部５を交換することにより、１台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能になる。

次に、中間体合成剤供給部５から反応部３への液剤の供給について説明する。
まず、第３の液剤貯槽４１に貯留されている液剤を、第３のシリンジポンプ４２で第５のループＬ５内に吸引する。次に、三方弁Ｖ１と六方弁Ｖ２を操作して、第５のループＬ５から、第６のループＬ６を経由せずに第３の液剤貯槽４１に戻る流路を形成し、この流路に液剤を流通させる。この操作により流路中の気泡を除くことができるので、第２のループＬ２へ供給する液剤を正確に計量することができる。

次に、三方弁Ｖ１、六方弁Ｖ２を操作して、第３のシリンジポンプ４２を複数回作動させて、第３の液剤貯槽４１から第６のループＬ６に液剤を移送する。このとき、移送する液剤の量は第３のシリンジポンプ４２のストローク数で制御することができる。注入量が固定で、第６のループＬ６の内容量と同じ場合には、シリンジポンプ４２の容量を大きくすることにより１回の操作でＬ６を液剤で満たすことができる。

次いで、六方弁Ｖ２を操作し、第４のシリンジポンプ４３および第７のループＬ７により第６のループＬ６を加圧することによって、液剤を第２のループＬ２にゆっくりと移送する。このとき、液剤の移送速度および移送量は、第４のシリンジポンプ４３のストロークスピードおよびストローク回数で調整することができる。また、急激な加圧を避けるため、第7のループＬ７の内径は細い（例えば内径０．２５ｍｍ）ものを使用する。

このように液剤をゆっくり移送することにより、第２のループＬ２から液剤がオーバーフローして、第２のループＬ２内に生成していた放射性反応混合物が散逸することを防ぐことができる。また、第２のループＬ２へ移送する液剤の量を、ループ部分の容積の５０〜８０％が液剤で満たされるように調整することができる。このように、中間体合成剤供給部５は第２のループＬ２への液剤移送量と速度を調整可能に構成されているので、第２のループＬ２内で合成反応を最適条件で遂行することができる。

また、少量の液剤（例えば３０μＬ）で反応をすることが可能となるため、第２のループＬ２の下流側に流れる液剤の除去が容易となり、同じ精製管６５を用いて何度も合成を繰り返すことが可能となる。ここで精製管６５には、例えばＰ₂Ｏ₅／アスカライト（商品名、米国Ａ．Ｈ．Ｔｈｏｍａｓ社製のＣＯ₂吸収剤）を用いることができる。さらに、下流に¹¹Ｃ標識薬合成装置を接続すれば様々な¹¹Ｃ標識薬の繰り返し合成が容易となる。

また、洗浄部６を設けて、洗浄液貯留槽６１に貯留された洗浄液を、中間体合成剤供給部５のＶ２を介して、反応部３の第２のループＬ２から、その下流にある廃液瓶６４に至る配管を流通させる構成とすることができる。さらに、不活性ガスで洗浄液を十分に除去した後、真空排気し、不活性ガスを流すことにより、合成に供される経路を効率よく洗浄・乾燥・不活性ガス置換することができる。このようにして、ある中間体の合成が終了した後、反応部３の第２のループＬ２内の反応物残渣を除去し、さらに合成に供される経路の水分とＣＯ₂を除去することができる。これにより、中間体合成装置１の解体洗浄を行なうことなく、別の中間体の合成を開始することが可能になる。

合成に供される経路を減圧し、不活性ガスで置換する手段は、不活性ガス供給源と、真空ポンプ等の減圧設備と、バルブ、および図示しない制御装置で構成することができる。

なお、第１〜第３の液剤貯槽３１、３３、４１、バルブＶ１、Ｖ２、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１５、Ｖ１６、V１７、Ｖ２２、Ｖ２３等は、耐蝕性、気密性に優れた構造・材質でなければならない。特に、第１の液剤貯槽３１と第２の液剤貯槽３３は水分と大気中の炭酸ガスの混入を極力排除する必要があり、またバルブＶ１５とＶ２３は、非常に活性の高い薬液や強酸が導入され、閉鎖系状態で高温高圧になるため、この点は特に重要である。また、第１のシリンジポンプ３２等の駆動源には、電動アクチュエータ、エアシリンダ等を用いることができる。

また、バルブ類の摺動部や樹脂製チューブの接続部から大気中のＣＯ₂が合成反応系内に混入して比放射能が低下したり、微量の水分が混入して第１の液剤貯槽３１や第２の液剤貯槽３３に貯留されている液剤と反応して析出物が生成し、液の輸送ルートが閉塞したりすることを防止するために、これらの部分を軟質でしかも化学的腐食に強い材料、例えばポリテトラフルオロエチレンを用いてシールすることが好ましい。

第１〜第７のループＬ１〜Ｌ７には、使用される薬剤の性質、使用温度などを考慮して、ガラス、ステンレス、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン等の材質の細管を、ループ状に加工したものを適宜選択して用いることができる。
高比放射能の¹¹Ｃ標識薬を得るには、合成反応系への大気中のＣＯ₂と水分の混入を防止する必要がある。このため、合成装置を構成する各容器等のデッドボリュームは小さいことが好ましい。ループ状の細管は、内部のガスや液体の置換が容易で、このような目的に適しており、中間体合成装置１に好適に用いることができる。あるいは、小容量のフラスコ等を用いることもできる。

次に、中間体合成に使用できる薬剤と、それを用いた中間体の合成について説明する。
¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４から供給される¹¹ＣＯ₂反応剤は、¹¹ＣＯ₂を化学的に活性な化合物に転換できるものであればよく、例えばＬｉＡｌＨ₄、グリニヤ試薬を用いることができる。あるいは、ＣＨ₃Ｌｉ等の有機金属化合物を用いることもできる。

中間体合成剤供給部５から供給される液剤は、¹¹ＣＯ₂を化学的に活性化した化合物と反応して、別の化合物と反応しうる化合物となるものであればよく、例えば、ＨＩ、水、塩化チオニル等を用いることができる。また、ＨＩに替えてＨＢｒを用いることもできる。

＜アルキルハライドの合成＞
ＣＨ₃ＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を、第１の液剤貯槽３１から第３のループＬ３に一旦移送した後、一定量を第２のループＬ２に窒素ガスにより移送し、次に、第２のループＬ２に所定時間窒素ガスを流通させて、第２のループＬ２の内面にＣＨ₃ＭｇＢｒの薄膜を形成する。

次いで、第１のループＬ１から¹¹ＣＯ₂を窒素ガスに随伴させて、−５℃に冷却してある第２のループＬ２に所定時間流通させて¹¹ＣＯ₂とＣＨ₃ＭｇＢｒの複合体を形成させる。そして、所定量のＬｉＡｌＨ₄を、第２の液剤貯槽３３から第４のループＬ４経由で第２のループＬ２にゆっくり移送しＬ２内に留める。この状態で徐々に加熱し、溶媒を留去する。その後、第３の液剤貯槽４１に貯留しておいたＨＩを、第６のループＬ６経由で、ゆっくりと第２のループＬ２内に導入することにより、中間体のＣＨ₃ ¹¹ＣＨ₂Ｉ（¹¹Ｃヨウ化エチル）を得る。

＜カルボン酸、カルボン酸クロライドの合成＞
カルボン酸を合成する場合には、第３の液剤貯槽４１に水を貯留しておく。
まず、ＣＨ₃ＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を用い、上記と同様の操作で第２のループＬ２の内面にＣＨ₃ＭｇＢｒの薄膜を形成する。

次いで、第１のループＬ１から、¹¹ＣＯ₂を窒素ガスに随伴させて、予め−５℃に冷却してある第２のループＬ２に所定時間流通させて¹¹ＣＯ₂とＣＨ₃ＭｇＢｒの複合体を形成させる。なお、¹¹ＣＯ₂を第２のループＬ２に流通させる時間は、ループの形状に応じて適宜選択することができる。次に、第３の液剤貯槽４１に貯留しておいた水を、一旦第５のループＬ５に移送した後、第４のシリンジポンプ４３を用いてゆっくり第２のループＬ２内に導入することにより中間体のＣＨ₃ ¹¹ＣＯＯＨを得る。
また上記において、水の代わりに塩化チオニルを第３の液剤貯槽４１から供給すれば、中間体のカルボン酸クロライド（ＣＨ₃ ¹¹ＣＯＣｌ）を得る。

＜合成終了後の洗浄、不活性ガス置換＞
以上例示したいずれかの合成が終了したら、反応部３を含む、Ｖ２からＶ２２、Ｖ２３、Ｖ１５、第２のループＬ２、Ｖ１５、Ｖ２３、廃液瓶６４に至る経路を形成し、洗浄部６の洗浄液を用いて前記経路を洗浄・乾燥した後、不活性ガス（窒素ガス）置換を行う。まず、洗浄部６の洗浄液貯留槽６１ａに貯留された０．１ＮのＨＣｌ／アセトン混合液を、窒素加圧により一定時間流通させ、引き続き洗浄液貯留槽６１ｂから純アセトンを同経路に流通させる。その後、第２のループ状細管Ｌ２を第２の加熱冷却装置２０で加熱しながら、窒素を流通させて乾燥させる。

合成に供される経路の不活性ガス置換は次のようにして行なうことができる。
真空ポンプ６６を中間体合成装置１に接続しておき、中間体合成装置１に接続されている窒素供給バルブ及び廃液瓶６４の下流に位置するバルブ（図示せず）を閉じ、真空ポンプを起動して減圧した後、窒素供給バルブを開けて不活性ガスを供給して置換する操作を行なう。

次に合成を繰り返す場合には、アルキルハライドの合成で述べた方法と同様にして¹¹ＣＯ₂反応剤を供給し、¹¹Ｃ標識アルキルハライドや¹¹Ｃ標識カルボン酸等を合成することが可能である。多数回にわたる１日の合成が終了した場合、ＬｉＡｌＨ₄やグリニヤ試薬が析出することを防ぐため、第１の液剤貯槽３１，第２の液剤貯槽３３を純粋なＴＨＦに入れ替え、同様の操作でライン中に残存する試薬をＴＨＦで置き換え、窒素ガス置換して保管する。

このように、本実施形態に係る中間体合成装置１は、交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４から少なくとも２種類の液剤を反応部３へ供給することが可能であり、さらに交換可能な中間体合成剤供給部５から少なくとも１種類の液剤を供給することが可能なので、これらの薬剤の組み合わせを種々変えることにより、一台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬の中間体を合成することが可能になる。例えば上記のように、¹¹Ｃを含有するアルキルハライド、カルボン酸、カルボン酸クロライドを合成することが可能であり、さらにはこの中間体を用いて多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することができる。

また、最終目的物の¹¹Ｃ標識薬の比放射能を高くするには、合成反応操作中に大気中のＣＯ₂が反応系内に混入しないようにすることが重要である。本実施形態の¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４、中間体合成剤供給部５は交換可能で、しかも気密を保持することができるので、例えば窒素雰囲気でグリニヤ試薬等の液剤を第１〜第３の液剤貯槽３１、３３、４１に充填した後、中間体合成装置１に取り付けることにより、中間体の合成反応系に液剤に溶解した大気中のＣＯ₂が混入することを有効に防止することができる。また、このループ状の細管による方法は、使用する液剤の量が通常の反応容器を用いる場合と比べ１／１０程度と少ないため、液剤中に元々混入しているＣＯ₂の量を減らすことができ、比放射能を向上させることが可能となる。

＜第２の実施形態＞
第２の実施形態として、¹¹Ｃ標識薬中間体の分離カラムＣＬを備える場合を、図２に示す概略系統図を参照しながら説明する。本実施形態では、第１の実施形態の反応部３と、¹¹Ｃ標識薬合成装置との間に、中間体の分離カラムＣＬが設置されている場合を想定して説明する。これ以外の構成は第１の実施形態と同様であるので、説明を省略する。

分離カラムＣＬは、反応部３で反応条件を調整することにより２種類以上の中間体を生成させ、これを分取した後に¹¹Ｃ標識薬合成装置（図示せず）へ移送し、２種以上の¹¹Ｃ標識薬を合成するためのものである。換言すれば、２種類以上の中間体を分離カラムＣＬにより時間をずらして¹¹Ｃ標識薬合成装置へ送ることにより、一回の中間体合成反応で２種類以上の¹¹Ｃ標識薬を得ることを可能にするものである。

図２において、分離カラムＣＬは第２のループＬ２の下流に三方弁を介して接続され、バイパス配管を介して設けられている。バイパス配管により、１種類の中間体しか合成しない場合、分離カラムＣＬにより余分な時間が掛かることを防止することができる。

分離カラムＣＬの充填剤は、中間体の種類に応じて適宜選択することができる。気体状の中間体のときはガスクロマトグラフィ用のカラムと充填剤を用いることができ、液体状の中間体の場合には液体クロマトグラフィ用のカラムと充填剤等を用いることができる。
このような充填材として、例えば多孔質のポリマー、シリカゲル等を用いることができる。以下に、分離カラムＣＬを用いる場合の合成例を示す。

＜分離カラムを使用した合成例＞
グリニヤ反応では試薬濃度、反応温度、時間などの要因を変えることで２量体、３量体を同時に生成させることができる。
例えば、前記した¹¹Ｃヨウ化エチルの合成操作において、¹¹ＣＯ₂を、−５℃に冷却してある第２のループＬ２に流通させてから更に２５℃で１．５分間静置した後、ＬｉＡｌＨ₄とＨＩを作用させることにより、ＣＨ₃ ¹¹ＣＨ₂Ｉと、（ＣＨ₃）₂ ¹¹ＣＨＩの約１：１混合物を得ることができた。

そして、前記混合物を、分離カラムＣＬに室温で流通させて捕集する。次いで、不活性ガスを一定流速で流しながら分離カラムＣＬの温度を昇温速度１５〜１７℃／３０秒で３０℃から１２０℃まで急激に昇温し、前記混合物のそれぞれを分取してその後の¹¹Ｃ標識薬の合成反応に利用することができる。
なお、前記混合物の場合、分離カラムＣＬの充填剤には、ポリスチレン系ポーラスポリマ（商品名ポラパックＱ）を用いれば、保持時間の差（¹¹Ｃヨウ化エチル：４．８分、¹¹Ｃヨウ化イソプロピル：６．８分）を利用して分取することができる。

このように、分離カラムＣＬを用いることにより、一回の中間体合成反応で複数の¹¹Ｃアルキルハライドを中間体として得ることができるので、この複数の中間体を利用して、１台の装置で多種類の¹¹Ｃ標識薬を合成することが可能になる。なお、第２の実施形態においても合成終了後の反応部３の洗浄、合成経路の不活性ガス置換を行なうことができる。この場合、分離カラムＣＬは洗浄および減圧の対象外とする点を除き第１の実施形態と同じ方法で行なえるので、詳しい説明は省略する。

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は前記実施形態には限定されない。例えば、本実施形態では第１のシリンジポンプ３２等で液剤を移送する場合を例に説明したが、これに替えて、例えば第１の液剤貯槽３１から第３のループＬ３への液剤の移送を窒素加圧により行い、計重器で所定量の液剤を計量・移送する構成とすることもできる。あるいは、¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４と中間体合成剤供給部５から液状の薬剤を供給する場合を例に説明したが、例えば気体状の薬剤を反応部３に流通させる構成としてもよい。

さらに、中間体合成剤供給部５に液剤貯槽が１つ（第３の液剤貯槽４１）ある場合を例に説明したが、複数の貯槽を設けることもできる。中間体合成剤供給部５に複数の貯槽を設ける構成にすると、一台の装置で合成可能な¹¹Ｃ標識薬の中間体の種類を更に増やすことができる。また、ここでは反応剤供給部４を構成する２系統の薬剤供給装置、即ち、第１の液剤貯槽３１、第３のループＬ３、第１のシリンジポンプ３２と第２の液剤貯槽３３，第４のループＬ４、第２のシリンジポンプ３４を同じ構成としたが必要に応じて別な構成とすることも可能である。あるいは、反応部３と¹¹Ｃ標識薬合成装置の間に、乾燥剤やＣＯ₂吸収剤が充填されたカラムを設けることもできる。
また、バルブの種類は、必要に応じて３方弁、６方弁、逆止弁等を適宜選択して用いることができ、本実施形態に限定されるものではない。

第１の実施形態に係る¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置の概略系統図である。 第２の実施形態に係る¹¹Ｃ標識薬の中間体合成装置の概略系統図である。

符号の説明

１ 中間体合成装置
２ ¹¹ＣＯ₂捕捉部
３ 反応部
４ ¹¹ＣＯ₂反応剤供給部４
５ 中間体合成剤供給部
ＣＬ 分離カラム

Claims (7)

¹¹ＣＯ₂捕捉部と、前記¹¹ＣＯ₂捕捉部の下流に接続される中間体合成用の反応部とを備える¹¹Ｃポジトロン標識薬中間体の合成装置であって、
交換可能な¹¹ＣＯ₂反応剤供給部と、
交換可能な中間体合成剤供給部とが、
前記反応部に接続されることを特徴とする¹¹Ｃポジトロン標識薬中間体の合成装置。

前記反応部が、ループ状の細管からなる反応器を含んで構成されていることを特徴とする請求項１に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

前記¹¹ＣＯ₂反応剤供給部は、少なくともＬｉＡｌＨ₄と、グリニヤ試薬とを前記反応部に供給可能なことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

前記中間体合成剤供給部から、
ＨＩと、水と、塩化チオニルとからなる群から選択される、少なくともいずれか一種を前記反応部に供給可能なことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

前記¹¹ＣＯ₂反応剤供給部および前記中間体合成剤供給部から前記反応部への液剤の供給速度を制御する手段と、
前記反応部へ供給された前記液剤を前記反応部に滞留させる手段と
を備えることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

前記反応部の下流に、¹¹Ｃポジトロン標識薬中間体の分離カラムを備えることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

前記反応部及び合成に供される経路の洗浄手段及び乾燥・不活性ガス置換手段を備えることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の¹¹Ｃポジトロン標識薬の中間体合成装置。

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