JP5857075B2 - 生体分子標識化反応容器、それを使用する反応装置及び反応方法 - Google Patents

生体分子標識化反応容器、それを使用する反応装置及び反応方法 Download PDF

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Description

本発明は、生体分子の標識化に使用する反応容器、当該反応容器を使用する反応装置及び反応方法に関する。
核医学診断（Diagnostic Nuclear Medicine）では、放射性薬剤（放射性物質を含む薬剤）を生体内に投与し、生体機能を反映した画像をＰＥＴ（Positron Emission Tomography）、ガンマカメラなどを通じて取得する。
放射性薬剤として、疾患関連物質と相互作用する生体分子を放射性物質で標識化した薬剤は、疾患を特異的に検出する薬剤として期待され、新規薬剤の研究開発が活発に行われている（例えば非特許文献１、非特許文献２、を参照）。
生体分子の疾患関連物質と相互作用する機能を維持するためには、放射性物質での標識化反応は穏やかな条件で行われることが望ましい。例えば、代表的なＰＥＴ薬剤である18Ｆ標識化物を合成する際には、通常１００℃前後の高温で18Ｆ標識化工程が行われる（例えば非特許文献３を参照）。しかし、生体分子では高温での機能の失活が懸念されるため、この工程での直接の標識化は行わず、18Ｆで標識化した18Ｆ標識化剤を用いて室温前後で反応させる方法が主流となっている（例えば非特許文献１、非特許文献２、を参照）。
また、18Ｆ標識化剤の多くは非水溶性の化合物であり、反応溶液は生体分子の機能の失活が懸念される、アセトニトリル、エーテル等の有機溶剤溶液となる。そこで、18Ｆ標識化剤を反応容器に導入し、溶媒を蒸発乾固させてから、生体分子水溶液を添加し、これもまた、生体分子の機能の失活が懸念される撹拌は行わずに一定時間静置するという製造方法が採用されている（例えば非特許文献１、非特許文献２、を参照）。
Y. Murakami, H. Takamatsu, J. Taki, M. Tatsumi, A. Noda, R. Ichise, J. F. Tait, and S. Nishimura：18F-labelled Annexin V：a PET Tracer for Apoptosis Imaging：Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 31, 469 (2004） P. Johnstrom, J. C. Clark, J. D. Pickard, A. P. Davenport：Automated synthesis of the generic peptide labeling agent N-Succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate and application to 18F-label the vasoactive transmitter urotensin-II as a Ligand for positron emission tomography：Nucl. Med. Biol., 35, 725 (2008） M. Glaser, E. Arstand, S. K. Luthra, E. G. Robins：Two-stepradiosynthesis of [18F]N-Succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate ([18F]SFB)：J. Label Compd. Radiopham., 52, 327 (2009）
前述したように、非特許文献１、非特許文献２の製造方法では、室温で、有機溶剤を使わず、反応溶液の撹拌も行わないため、生体分子の機能を保持できる可能性は高いが、18Ｆ標識化剤は非水溶性の化合物であるため、水に溶解しにくく、反応の進行が遅いという課題がある。
放射性薬剤の放射能は半減期を有する。特にＰＥＴ用薬剤の核種の半減期は11Ｃ：２０分、18Ｆ：１１０分と短い。上記のように反応の進行が遅い場合は、通常の化学反応では反応時間を延長することで、目的物の収率を向上させることができるが、放射性薬剤の反応では反応時間を延長させると放射能が減衰し、放射化学的な収率が低下するという課題がある。
そこで、本発明は、生体分子の機能を維持する穏やかな反応条件でありながら、反応の進行を早め、また、放射能の減衰を考慮した反応時間を選定できる反応容器、当該容器を使用する反応装置及び反応方法の提供を目的とする。
前述した課題を解決するために、複数の課題を解決する手段を含んでいるが、本発明の生体分子標識化反応容器の１例を挙げるならば、生体分子である第１の化合物を放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応容器であって、反応容器本体と、当該反応容器本体の表面側に対向して設けた蓋部材とを有し、前記反応容器本体の裏面側に前記第１の化合物の溶液及び前記第２の化合物の溶液の導入部並びに標識化した溶液の回収部を有し、前記反応容器本体の表面には流路が形成されており、前記流路の中間部に、前記第２の化合物の溶液の溶媒を除去して固化する標識化剤固化部が形成されており、前記流路において、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、前記第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び前記第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に前記標識化した溶液の排出部が形成されており、反応容器の表面又は内部であって、前記標識化剤固化部の放射線を検出する位置に第１の放射線センサが配置されているものである。
また、本発明の反応装置の一例を挙げるならば、反応容器内において生体分子である第１の化合物を放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応装置であって、
反応容器本体の表面には流路が形成されており、前記流路の中間部に、前記第２の化合物の溶液の溶媒を除去して固化する標識化剤固化部が形成されており、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、前記第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び前記第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に標識化した溶液の排出部が形成されており、表面又は内部に前記標識化剤固化部の放射線を検出する放射線センサを備える反応容器を含む反応容器ユニットと、前記反応容器に前記第１の化合物の溶液と前記第２の化合物の溶液をそれぞれ供給するとともに、前記標識化剤固化部で固化した前記第２の化合物の上部に、前記第１の化合物の溶液を往復送液する送液ユニットと、前記反応容器で標識化された溶液を回収する回収ユニットと、前記放射線センサの検出信号に基づいて、放射線量を測定する放射線検出ユニットと、前記反応容器ユニット、前記送液ユニット、前記回収ユニット、前記放射線検出ユニットを制御する制御ユニットと、を有し、前記制御ユニットは、前記放射線ユニットの放射線検出信号に基づいて、前記送液ユニットによる往復送液を停止するものである。
また、本発明の反応方法の１例を挙げるならば、反応容器本体の表面に流路が形成されており、前記流路の中間部に標識化剤固化部が形成されており、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、生体分子である第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び放射性標識化剤である第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に標識化した溶液の排出部が形成されており、反応容器の表面又は内部であって、前記標識化剤固化部の放射線を検出する放射線センサを備える反応容器を使用して、前記生体分子である第１の化合物を前記放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応方法において、前記標識化剤固化部に、前記第２の化合物の供給部から前記標識化剤である第２の化合物の溶液を導入し、溶媒を除去し、固化する処理と、前記第１の化合物の供給部から前記生体分子である第１の化合物の溶液を導入する処理と、前記固化した第２の化合物の上部に、前記第１の化合物の溶液を往復して通過させ、前記生体分子である第１の化合物を前記放射性標識剤である第２の化合物で標識化する処理と、前記固化した第２の化合物の放射線を検出する処理と、検出した放射線量が予め設定した数値に達すると前記第１の化合物の溶液の往復送液を停止して反応物を回収する処理と、を有するものである。
本発明によれば、生体分子の機能を維持する穏やかな反応条件でありながら、反応の進行を早めることができる。また、放射能の減衰を考慮した反応時間を選定することができる。
上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施の形態の説明により明らかにされる。
本発明の生体分子放射性標識化反応装置の実施例を示す図。 本発明の実施例１の生体分子放射性標識化反応容器の展開斜視図。 本発明の実施例１の反応容器本体の構造を説明する正面図及び裏面図。 本発明の実施例１の反応容器本体に形成された流路構造を説明する部分拡大図。 本発明の実施例２の反応容器本体に形成された流路構造を説明する部分拡大図。 本発明の実施例３の反応容器本体に形成された流路構造を説明する反応容器本体の正面図及び裏面図と流路部分拡大図。 本発明の実施例４の反応容器本体に形成された流路構造を説明する反応容器本体の正面図及び裏面図と流路部分拡大図。 本発明の実施例５の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例６の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例７の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例８の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例９の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例１０の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例１１の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例１２の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例１３の生体分子放射性標識化反応容器に形成した放射線センサの構造を説明する断面図。 本発明の実施例１４の生体分子放射性標識化反応装置へ放射性標識化剤溶液を導入する工程を説明するフロー図。 本発明の実施例１４の生体分子放射性標識化反応装置で放射性標識化剤溶液の溶媒を除去する工程を説明するフロー図。 本発明の実施例１４の生体分子放射性標識化反応装置への生体分子溶液の導入から生体分子放射性標識化反応を行う工程を説明するフロー図。 反応容器本体に形成された流路構造の各部のサイズと容量の関係の１例を説明する表（実施例１５）。 反応容器に対してサンプルを送液するために使用する流路の１例を示す図（実施例１６）。 生体分子放射性標識化反応装置において放射化学反応を実施した結果の１例を示すグラフ（実施例１７）。 生体分子放射性標識化反応装置において放射化学反応を実施した結果と標識化剤の放射能の減衰との関係の１例を示すグラフ（実施例１７）。 生体分子放射性標識化反応装置において放射化学反応を実施した結果の１例を示すグラフ（実施例１８）。
以下、図面に基づいて、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明の実施の態様は、後述する形態例に限定されるものではなく、その技術思想の範囲において、種々の変形が可能である。なお、実施の形態を説明する全図において、同一の機能を有する部材には同一または関連する符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。また、以下の実施の形態では、特に必要なとき以外は同一または同様な部分の説明を原則として繰り返さない。
以下では、複数のセクション又は複数の実施の形態に分割して本発明を説明するが、特に明示した場合を除き、各形態は互いに無関係ではなく、一方は他方の一部または全部の変形例、応用例、詳細説明、補足説明等の関係にある。また、以下の実施の形態において、要素の数等（個数、数値、量、範囲等を含む）に言及する場合、特に明示した場合および原理的に明らかに特定の数に限定される場合等を除き、その特定の数に限定されるものではなく、特定の数以上でも以下でもよい。
以下の実施の形態において、その構成要素（要素ステップ等も含む）は、特に明示した場合および原理的に明らかに必須であると考えられる場合等を除き、必ずしも必須ではない。同様に、以下の実施の形態において、構成要素等の形状、位置関係等に言及するときは、特に明示した場合および原理的に明らかにそうでないと考えられる場合等を除き、実質的にその形状等に近似または類似するもの等を含むものとする。このことは、上記数等（個数、数値、量、範囲等を含む）についても同様である。
［装置構成］
［全体構成］
本発明に係る反応容器を生体分子放射性標識化反応に応用する場合について説明する。図１は、生体分子放射性標識化反応容器を用いた生体分子放射性標識化反応装置の実施例であり、当該反応装置により放射性生体分子薬剤が製造される。もっとも、本発明の用途は、放射性生体分子薬剤の製造に限らない。
図１に示す生体分子放射性標識化反応装置１は、送液ユニット１０１、反応容器ユニット２０１、回収ユニット３０１、排気ユニット４０１、温度調節ユニット５０１、放射線検出ユニット６０１、制御ユニット７０１から構成されている。
送液ユニット１０１は、生体分子溶液１２１、放射性標識化剤溶液１２２及び混合物溶液３０４の送液に用いられるユニットである。
反応容器ユニット２０１は、生体分子放射性標識化反応容器１０を搭載するユニットであり、生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２を反応させて放射性生体分子薬剤を生成するために用いられる。ここでの生体分子放射性標識化反応容器１０が、本発明における反応容器に相当する。
回収ユニット３０１は、生体分子放射性標識化反応容器１０で混合された溶液（混合物溶液）３０４の回収に用いられるユニットである。排気ユニット４０１は、生体分子放射性標識化反応容器１０内に導入した放射性標識化剤溶液１２２の溶媒を気化して排気するユニットである。温度調節ユニット５０１は、生体分子放射性標識化反応容器１０の温度を管理するユニットである。放射線検出ユニット６０１は、反応容器ユニット２０１の放射線量を測定するユニットである。制御ユニット７０１は、送液ユニット１０１、反応容器ユニット２０１、回収ユニット３０１、排気ユニット４０１、温度調節ユニット５０１、放射線検出ユニット６０１を制御するユニットである。制御ユニット７０１は例えばコンピュータで構成される。
［各ユニットの詳細構造］
送液ユニット１０１は、(1)その内部に溶液の吸引・送液・廃液・閉鎖操作を切り替えるための送液切り替えバルブ１０２、１０３、(2)溶液吸引ライン１０４、(3)溶液廃液ライン１０５、(4)シリンジ１０６、(5)シリンジポンプ１０７、(6)生体分子溶液導入部１０８、(7)放射性標識化剤溶液導入部１０９を有している。この他、送液ユニット１０１には、不図示のデバイス、例えば(1)系内の圧力を監視する圧力センサ、(2)シリンジを固定するためのホルダ、(3)電源スイッチ、(4)異常動作を起こした場合の非常停止スイッチ、(5)通信用コネクタ、(6)小量の原料を導入するサンプルループ、(7)各ラインやサンプルループを切り替えバルブ１０２、１０３に接続するフィッティング等を含んでいる。
反応容器ユニット２０１は、(1)生体分子放射性標識化反応容器１０、(2)放射線センサ２０２、(3)滞留部２０３を含んでいる。なお、生体分子放射性標識化反応容器１０と生体分子溶液導入部１０８の間、生体分子放射性標識化反応容器１０と放射性標識化剤溶液導入部１０９の間、生体分子放射性標識化反応容器１０と滞留部２０３の間は、不図示のフィッティングにより接続されている。
回収ユニット３０１は、(1)送液・閉鎖操作を切り替えるための回収切り替えバルブ３０２、(2)混合物溶液回収ライン３０３を含んでいる。なお、回収切り替えバルブ３０２と滞留部２０３の間、回収切り替えバルブ３０２と混合物溶液回収ライン３０３の間は、不図示のフィッティングにより接続されている。
排気ユニット４０１は、(1)排気・送気・閉鎖操作を切り替えるための排気切り替えバルブ４０２、(2)排気ライン４０３を含んでいる。なお、排気切り替えバルブ４０２と排気ライン４０３の間は、不図示のフィッティングにより接続されている。
温度調節ユニット５０１は、反応容器ユニット２０１との間において、温度制御信号１３１Ａとフィードバック信号１３１Ｂを送受する。これらの信号の送受により、生体分子放射性標識化反応容器１０の温度の制御が可能となる。生体分子放射性標識化反応容器１０の温度を調節する方法には、例えば循環恒温槽を用いて熱媒体を循環させる方法、ぺルチェ素子、リボンヒーター、プレート型ヒーターを用いる方法などがある。また、温度の制御対象には、例えば生体分子放射性標識化反応容器１０の周辺を循環する熱媒体、生体分子放射性標識化反応容器１０の外側や内部などが挙げられる。例えば生体分子放射性標識化反応容器１０の内部を流れる溶液又は、内部に導入された溶液、内部を流れている溶液に近い場所を温度の制御対象とすることにより、より精密な温度制御が可能となる。
放射線検出ユニット６０１は、反応容器ユニット２０１から放射線検出信号１３２Ａを受信し、送液ユニット１０１および回収ユニット３０１へフィードバック信号１３２Ｂ、１３２Ｃを送信する。放射線検出ユニット６０１は、放射線センサ２０２から放射線検出信号１３２Ａとして与えられる放射線量の検出値により、放射性標識化反応の進行を判定し、その判定結果に基づいて、送液切り替えバルブ１０２の吸引、送液を切り替えるフィードバック信号１３２Ｂ、回収切り替えバルブ３０２の閉鎖、回収を切り替えるフィードバック信号１３２Ｃを出力する。この切り替えにより反応の進行を把握した目的物の回収が実現可能となる。反応容器ユニット２０１内における放射線センサ２０２は、目的とする放射線を検出するのに可能な限り生体分子放射性標識化反応容器１０内の流路近くに形成される。また目的とする放射線の検出が可能な範囲で、目的としない放射線が遮蔽される。この構造により、より精密な放射線検出が可能となる。
制御ユニット７０１は、前述した６つのユニットの動作を監視・制御する。例えば制御ユニット７０１は、送液ユニット１０１との間で、制御信号１４１Ａ及びフィードバック信号１４１Ｂを送受し、送液ユニット１０１内の動作の監視と制御を実行する。なお、制御ユニット７０１と他の５つのユニットとの間の通信は、送液ユニット１０１が中継する。このため、送液ユニット１０１と反応容器ユニット２０１との間においてはデータ通信信号１４２が送受され、送液ユニット１０１と回収ユニット３０１との間においてはデータ通信信号１４３が送受され、送液ユニット１０１と排気ユニット４０１との間においてはデータ通信信号１４４が送受され、送液ユニット１０１と温度調節ユニット５０１との間においてはデータ通信信号１４５が送受され、送液ユニット１０１と放射線検出ユニット６０１との間においてはデータ通信信号１４６が送受される。制御ユニット７０１は、これらのデータ通信信号を通じ、反応容器ユニット２０１、回収ユニット３０１、排気ユニット４０１、温度調節ユニット５０１及び放射線検出ユニット６０１を監視・制御する。
具体的には、制御ユニット７０１は、送液ユニット１０１内の切り替えバルブ１０２及び１０３の切り替え制御、シリンジポンプ１０７の駆動制御によるシリンジ１０６内への溶液の吸引と送液の制御、シリンジ１０６内に充填された溶液の不図示の廃液タンク等への廃棄の制御を実行する。また、制御ユニット７０１は、送液制御や吸引制御の途中停止やその再開も制御する。
制御ユニット７０１を用いれば、各シリンジ１０６のサイズ、溶液吸引ライン１０４からの溶液の吸引量と吸引速度、反応容器ユニット２０１への溶液の送液量と送液速度、溶液廃液ライン１０５への溶液の送液量と送液速度、生体分子放射性標識化反応容器１０内での溶液の往復送液及び、生体分子放射性標識化反応容器１０の温度設定、つまり溶媒除去温度や、反応温度の設定等を行うことができる。また、送液の「時間遅れ」を設定し、シリンジ１０６毎に、その送液時間を変更することもできる。
更に、吸引・送液過程に伴うシリンジ１０６の動作やバルブの動作に関連する、２つ以上の連続させたい動作を指示する入力ファイルを事前に作成して制御ユニット７０１に読み込んでおけば、一連の動作の自動制御を実行させることもできる。自動制御機能の搭載により、放射線の被曝を回避及び遠隔自動操作が可能となる。また、前述した入力ファイルを制御ユニット７０１内の記憶領域に保存し、必要に応じて読み込んで動作させるようにすれば、当該入力ファイルの適宜書き換えも可能である。
また、制御ユニット７０１は、送液ユニット１０１に設置された不図示の圧力センサから得られる系内の圧力データ、温度調節ユニット５０１から得られる温度情報、放射線検出ユニット６０１から得られる放射線の検出値や時間データ等を、その内部の記憶領域に記録することができる。また、制御ユニット７０１は、圧力センサや切り替えバルブなどの耐圧情報に基づいて系内の圧力に対する閾値を予め決定しておけば、系内の圧力が当該閾値を超えた場合に、装置全体を非常停止することもできる。
ここで、前述した溶液吸引ライン１０４、溶液廃液ライン１０５、生体分子溶液導入部１０８、放射性標識化剤溶液導入部１０９、滞留部２０３、混合物溶液回収ライン３０３、生体分子放射性標識化反応容器１０などの材質は、実行する反応に悪影響を与えないもの、送液溶液中の物質が吸着しないものであればよく、また、その内部を流れる溶液の温度や濃度、物性に応じ、適宜、変更することも可能である。かかる材料としては、例えばタングステン、ステンレス、シリコン、ガラス、ハステロイ、シリコン樹脂、フッ素系樹脂などを挙げることができる。また、かかる材料には、グラスライニング、ステンレス、シリコンなどの表面にニッケルや金などのコーティングをしたもの、シリコンの表面を酸化させたものなど、所謂、耐食性を向上させたもの、吸着性を低減させたものも用いることができる。
続いて、生体分子放射性標識化反応容器１０の構造を詳細に説明する。図２に、実施例１の生体分子放射性標識化反応容器１０の展開斜視図を示す。
図２に示すように、生体分子放射性標識化反応容器１０は、数ｍｍ厚のＰＥＥＫ板材から形成した反応容器本体２０と、この反応容器本体２０の上面側に配置するＰＥＥＫ板材から形成した蓋部材３０と、この蓋部材３０の上面側に配置するＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成した蓋部材４０と、反応容器本体２０の下面側に配置するＰＥＥＫ板材から形成したアダプタ部材５０と、アダプタ部材５０の下面側に配置するＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成したアダプタ部材６０とを有している。
生体分子放射性標識化反応容器１０は、これらアダプタ部材６０、アダプタ部材５０、反応容器本体２０、蓋部材３０、蓋部材４０を積層し、それらの周縁部を不図示のネジで締結することにより構成される。
ここで、蓋部材３０は、反応容器本体２０に表面側（図中上面）に形成される上方に開いた流路の天井部分を構成する。蓋部材３０のうち反応容器本体２０との対向面（図中下面）には、反応容器本体２０から溶媒を気化して排気するための出口ポート部３１が形成されており、それぞれ、蓋部材３０の上側面へ連通している。
蓋部材４０のうち蓋部材３０との対向面（図中下面）には、反応容器本体２０から溶媒を気化して排気するための出口部４１が形成されている。出口部４１は、蓋部材４０の表面（図中上面）に形成された気体排出口４２に連通している。
アダプタ部材５０のうち反応容器本体２０との対向面（図中上面）には、反応容器本体２０に生体分子溶液や放射性標識化剤溶液を導入するための入口ポート部５１及び混合物溶液を排出する出口ポート部５２が形成されており、それぞれ、アダプタ部材５０の下側面へ連通している。
アダプタ部材６０のうちアダプタ部材５０との対向面（図中上面）には、反応容器本体２０に生体分子溶液や放射性標識化剤溶液を導入するための入口部６１及び混合物溶液を排出する出口部６２が形成されている。入口部６１は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）に形成された生体分子溶液導入口６３、放射性標識化剤溶液導入口６４に連通している。出口部６２は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）に形成された混合物溶液排出口６５に連通している。
なお、反応容器本体２０に形成された流路等の外周部と、蓋部材３０に形成された出口ポート部３１の外周部と、アダプタ部材５０に形成された入口ポート部５１及び出口ポート部５２の外周部には、フッ素ゴム製のＯリング等からなる不図示のシール部材が設置されている。
本実施例では、反応容器本体２０から溶媒を気化して排気するために、蓋部材３０に出口ポート部３１、蓋部材４０に出口部４１が形成されているが、これらを形成せず、アダプタ部材５０に形成された出口ポート部５２、アダプタ部材６０に形成された出口部６２、混合物溶液排出口６５を用いてもよい。
本実施例の場合、蓋部材３０と蓋部材４０、アダプタ部材５０とアダプタ部材６０を、それぞれ別材質で２つずつ設置しているが、これは、反応容器本体２０に形成した流路を安定に維持するためであり、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材と、反応容器本体２０を形成するＰＥＥＫ板材の硬度の違いを考慮したからである。
このため、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材の蓋部材４０と反応容器本体２０の間に反応容器本体２０と同じＰＥＥＫ材質の蓋部材３０を設置し、アダプタ部材６０と反応容器本体２０の間に、反応容器本体２０と同じＰＥＥＫ材質のアダプタ部材５０が設置されている。
反応容器本体２０がＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材と硬度が近い材質から形成されている場合には、蓋部材３０、４０とアダプタ部材５０、６０は、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材から形成される１部材ずつで構成してもよい。
本実施例では、蓋部材４０とアダプタ部材６０を、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼板材で形成しているが、反応容器本体２０内に導入する放射性標識化剤の放射線を遮蔽できる材質で形成してもよい。かかる材質としては、タングステン、鉛、遮蔽用加工物等があげられる。このような放射線を遮蔽する材質を用いる場合は、放射線検出用の空間を蓋部材４０とアダプタ部材６０のいずれか、あるいはどちらか片方に形成する必要がある。
本実施例では、反応容器本体２０をＰＥＥＫ板材で形成しているが、反応容器本体２０で行われる反応に悪影響を与えないもの、反応容器本体２０に導入する溶液中の物質が吸着しないものであればよく、反応の種類に応じて、適宜、変更することもできる。かかる材質としては、例えばステンレス、シリコン、金、ガラス、ハステロイ、シリコン樹脂、フッ素系樹脂などを挙げることができる。また、グラスライニング、金属の表面にニッケルや金などのコーティングをしたもの、シリコンの表面を酸化させたものなど、いわゆる、耐食性を向上させたもの、吸着性を低減させたものを用いてもよい。
上述したシール部材（ただし図示せず）の材質も、反応に悪影響を与えないものであればよく、実行する反応の種類に応じ、適宜、変更することもできる。例えばシリコン樹脂、フッ素系樹脂などを用いることができる。
本実施例では、シール部材にフッ素ゴムを用いて分解可能な組立式ユニットとしている。分解可能な反応容器では、その内部に閉塞等が生じた場合に分解して洗浄できるため、メンテナンス性が高い。図２においては、アダプタ部材６０、アダプタ部材５０、反応容器本体２０、蓋部材３０、蓋部材４０の外周部に、１０個の穴又はねじ孔を形成し、ねじ締結を容易にしている。なお、レーザー接合や接着剤など他の方法を用い、反応容器本体２０の表裏に蓋部材３０やアダプタ部材５０を直接固定して分解不可能な反応容器としてもよい。分解不可能な反応容器では、Ｏリングの破損等によるシールの不具合による、導入溶液等の漏れを回避できる。また、臨床に適用する薬剤を製造する反応に用いる場合には、ディスポーザブルとすることにより、薬剤の品質を確保できる。
図３に、生体分子放射性標識化反応容器１０を構成する反応容器本体２０の正面図及び裏面図を示す。図４に、反応容器本体２０に形成された送液構造の部分拡大図を示す。
図３に示すように、反応容器本体２０の周縁部には縦方向に４個、横方向に３個の締結用から穴が形成されている。この穴よりも中心側には、角部が丸く形成された長方形の溝２９が設けられている。溝２９には不図示のシール部材が装着される。
図３の（ａ）に示す反応容器本体２０の表面側には、溝２９よりも中心側に溶媒を除去し、固化させた放射性標識化剤と生体分子溶液とを混合するための流路２１が形成されている。図４に、当該流路の部分拡大図を示す。
本実施例における流路２１は、上流側から順番に、生体分子溶液供給部２２と、生体分子溶液誘導流路部２３と、放射性標識化剤溶液供給部２４と、漏斗状の放射性標識化剤固化部２５と、排出側流路部２６と、混合溶液排出部２７とで構成されている。
生体分子溶液誘導流路部２３は、それぞれが一定幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れて形成された３１本の流路（第１の流路）の集合体として構成される。生体分子溶液誘導流路部２３を構成する各流路は、それぞれが平行に形成された２つの壁で挟まれた空間として構成される。３１本の流路の両端は開口端として形成されている。３１本の流路の最上流部には、生体分子溶液１２１を反応容器本体２０の裏面側から導入する生体分子溶液供給部２２が形成されている。生体分子溶液供給部２２から導入された生体分子溶液１２１は、図中の下端側に位置する流出口まで帯状の流れとして誘導される。生体分子溶液誘導流路部２３の流出口は、放射性標識化剤固化部２５の入口側開口に接続されている。
ここで、生体分子溶液供給部２２は、反応容器本体２０の表面と裏面を連結する３１個の開口（生体分子溶液供給ノズル２２Ａ）により形成されている。図４に示すように、生体分子溶液供給ノズル２２Ａは、反応容器本体２０の幅方向に、ノズルの表面直径とほぼ同じ長さ間隔で１列に形成される。この生体分子溶液供給ノズル２２Ａを通じ、生体分子溶液１２１が生体分子溶液誘導流路部２３に導入される。
なお、反応容器本体２０の裏面には、図３の（ｂ）に示すように、供給液である生体分子溶液１２１を一時的に溜める生体分子溶液溜部２８ａが形成されており、生体分子溶液溜部２８ａの領域内に生体分子溶液供給ノズル２２Ａの裏面側の開口が位置している。因みに、生体分子溶液溜部２８ａは、反応容器本体２０の裏面に対して厚み方向に窪んだ凹部として形成される。この生体分子溶液溜部２８ａは、アダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。
放射性標識化剤溶液供給部２４は、生体分子溶液誘導流路部２３を構成する３１本の流路で挟まれた空間内に配置され、放射性標識化剤溶液１２２の放射性標識化剤固化部２５への導入に用いられる。図４に示すように、生体分子溶液誘導流路部２３を平行な３１本の流路として形成する場合、各流路の間には、生体分子溶液誘導流路部２３と同じ幅を有し、かつ、幅方向に一定幅ずつ離れた３０本の流路（第２の流路）が形成される。本実施例では、これら３０本の流路の最下流位置に放射性標識化剤溶液供給部２４を配置する。
放射性標識化剤溶液供給部２４が配置される第２の流路の流出口は、放射性標識化剤固化部２５の入口側開口に接続されている。ここで、放射性標識化剤溶液供給部２４は、反応容器本体２０の表面と裏面を連結する３０個の開口（放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａ）により形成されている。図４に示すように、放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは、反応容器本体２０の幅方向に、ノズルの表面直径とほぼ同じ長さ間隔で１列に形成される。この放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａを通じ、放射性標識化剤溶液１２２が放射性標識化剤固化部２５に導入される。
なお、反応容器本体２０の裏面には、図３の（ｂ）に示すように、供給液である放射性標識化剤溶液１２２を一時的に溜める放射性標識化剤溶液溜部２８ｂが形成されており、放射性標識化剤溶液溜部２８ｂの領域内に放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａの裏面側の開口が位置している。因みに、放射性標識化剤溶液溜部２８ｂは、反応容器本体２０の裏面に対して厚み方向に窪んだ凹部として形成される。この放射性標識化剤溶液溜部２８ｂは、アダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。
放射性標識化剤固化部２５は、反応容器本体２０の表面に対して厚み方向に窪んだ凹部として形成される。その底面は、生体分子溶液誘導流路部２３よりも低く形成される。これにより、導入した放射性標識化剤溶液１２２をその溶媒を除去して固化する工程中溜めおくことが可能となる。なお、図２に示すように、蓋部材３０の反応容器本体２０との対向面には、放射性標識化剤溶液１２２の溶媒を気化して除去する際の、排気出口ポート部３１が、放射性標識化剤固化部２５の流入側及び流出側より放射性標識化剤溶液が流出しない程度離れた位置に形成される。また、出口ポート部３１は、蓋部材４０の出口部４１に連結されている。これにより、反応容器本体２０の放射性標識化剤固化部２５に導入した放射性標識化剤溶液１２２の溶媒は、蓋部材４０の表面（図中上面）側に形成された排気口４２から排気される。前述の放射性標識化剤固化部２５の底面は蓋部材３０の排気出口ポート部３１から放射性標識化剤溶液１２２が流出しない程度の深さを有する。排気出口ポート部３１の反応容器本体２０側には液体は通さず、気体のみを通過させるフィルターを設置してもよい。このフィルターにより、放射性標識化剤溶液１２２が排気出口ポート部３１に達しても溶液の流出を防ぐ事が可能となる。
また、放射性標識化剤固化部２５は、流入側の流路幅が最も広く、流出側ほどその流路幅が狭くなるように漏斗形状に製造されている。放射性標識化剤固化部２５の流出口は、その口幅と同じ流路幅を有する所定長の排出側流路部２６に接続される。このため、図４の場合には、放射性標識化剤固化部２５に導入された３１本の帯状の流れで形成される多層流を幅方向に収縮した状態で排出側流路部２６に導入することができる。すなわち、排出側流路部２６の流路幅がある程度太くても、その内部に形成される層流の幅を狭くすることが可能となる。このように、固化した放射性標識化剤上を通過した生体分子溶液１２１を多数の層流として排出側流路部２６に導入することにより、送液量を確保しながらも安定した混合が可能となる。
なお、流路２１において反応が進行した混合物溶液は混合物溶液排出部２７へと導かれる。混合溶液排出部２７は、図３の（ａ）及び（ｂ）に示すように、反応容器本体２０の表面から裏面まで連結する孔として形成されている。従って、混合物溶液は、反応容器本体２０の表面から裏面へと導出される。なお、図２に示すように、この反応容器本体２０の裏面側の混合溶液排出部２７は、アダプタ部材５０の出口ポート部５２と連結されている。また、出口ポート部５２は、アダプタ部材６０の出口部６２に連結されている。これにより、反応容器本体２０の流路において生成された混合物溶液は、アダプタ部材６０の裏面（図中下面）側に形成された混合物溶液排出口６５から排出される。
本実施例では、実施例１の反応容器本体２０に形成された第２の送液構造を説明する。図５に、生体分子放射性標識化反応容器１０を構成する反応容器本体２０の正面図及び反応容器本体２０に形成された送液構造の部分拡大図を示す。
本実施例における反応容器本体２０の構成は、特に明示しない限り実施例１と同様である。
本実施例では生体分子溶液供給部２２中の生体分子溶液供給ノズル２２Ａと放射性標識化剤溶液供給部２４中の放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは同一流路中に形成されている。生体分子溶液誘導流路部２３の流路数は６１本となり、生体分子溶液１２１は放射性標識化剤固化部２５に、実施例１の約２倍の層流として供給される。これにより、生体分子溶液１２１と固化した放射性標識化剤との相互作用が増加し、速やかな反応の進行を実現する。
なお、放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａの表面直径は、各ノズルが形成される流路上流から流れてくる生体分子溶液１２１の送液を阻害しない大きさで形成される。
本実施例では、実施例１の反応容器本体２０に形成された第３の送液構造を説明する。図６に、生体分子放射性標識化反応容器１０を構成する反応容器本体２０の正面図及び裏面図、反応容器本体２０に形成された送液構造の部分拡大図を示す。
本実施例における反応容器本体２０の構成は、特に明示しない限り実施例１と同様である。
本実施例における流路２１は、一定幅を有し、平行に形成された２つの壁で挟まれ、中間部に放射性標識化剤固化部２５が形成された連続した空間として構成される。流路の両端は開口端として形成されている。流路２１の最上流部には、生体分子溶液１２１を反応容器本体２０の裏面側から導入する生体分子溶液供給部２２が形成されている。生体分子溶液供給部２２から導入された生体分子溶液１２１は、放射性標識化剤固化部２５を経由して図中の下端側に位置する混合溶液排出部２７まで誘導される。
ここで、生体分子溶液供給部２２は、反応容器本体２０の表面と裏面を連結する開口（生体分子溶液供給ノズル２２Ａ）により形成されている。この生体分子溶液供給ノズル２２Ａを通じ、生体分子溶液１２１が生体分子溶液誘導流路部２３に導入される。生体分子溶液供給ノズル２２Ａの反応容器本体２０裏面開口はアダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。
放射性標識化剤溶液供給部２４は、放射性標識化剤固化部２５の上流側に配置され、放射性標識化剤溶液１２２の放射性標識化剤固化部２５への導入に用いられる。放射性標識化剤溶液供給部２４は、反応容器本体２０の表面と裏面を連結する開口（放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａ）により形成されている。図６に示すように、放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａの表面直径は、生体分子溶液誘導流路部２３、放射性標識化剤固化部２５、排出側流路部２６と続く流路２１の流路幅よりも小さく形成されている。その大きさは生体分子溶液誘導流路部２３から導入される生体分子溶液１２１の送液に支障を与えない大きさで形成される。この放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａを通じ、放射性標識化剤溶液１２２が放射性標識化剤固化部２５に導入される。
放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは、反応容器本体２０の裏面に連結されており、裏面側開口部は、アダプタ部材５０の入口ポート部５１と連結されている。
放射性標識化剤固化部２５は、流路２１の中間部に形成した流路である。その底面は、生体分子溶液誘導流路部２３、排出側流路部２６よりも低く形成されてもよい。また、本実施例では、放射性標識化剤固化部２５は直線で形成されているが、放射性標識化剤固化部２５に導入される放射性標識化剤溶液１２２の容量に応じて、蛇行したり、渦巻き状に形成されてもよい。これらにより、導入した放射性標識化剤溶液１２２をその溶媒を除去して固化する工程中溜めおく容量を増やす事できる。
本実施例における反応容器本体２０表面に形成されている、生体分子溶液誘導流路部２３から放射性標識化剤固化部２５、排出側流路部２６まで続く流路２１の流路幅と深さは、放射性標識化剤固化部２５で固化した放射性標識化剤で、生体分子溶液１２１の送液が阻害されない程度の大きさであればよい。小さければ小さいほど同一容量での表面積が大きくなり、生体分子溶液１２１と固化した放射性標識化剤との相互作用が増加し、速やかな反応の進行を実現する。また流路幅と深さが１ｍｍ以下となれば、反応時間低減、反応温度の制御能力向上等の所謂マイクロリアクタの効果が得られる。
本実施例では、実施例１の反応容器本体２０に形成された第４の送液構造を説明する。図７に、生体分子放射性標識化反応容器１０を構成する反応容器本体２０の正面図及び裏面図、反応容器本体２０に形成された送液構造の部分拡大図を示す。
本実施例における反応容器本体２０の構成は、特に明示しない限り実施例１と同様である。
本実施例では放射性標識化剤溶液供給部２４が、実施例２における生体分子溶液誘導流路部２３の途中に形成される。放射性標識化剤溶液供給部２４以降の生体分子溶液誘導流路部２３を本実施例における放射性標識化剤固化部２５’、実施例２における漏斗状の放射性標識化剤固化部２５と排出側流路部２６を併せて本実施例における排出側流路部２６’とする。
本実施例における放射性標識化剤固化部２５’の底面は、生体分子溶液誘導流路部２３、排出側流路部２６’よりも低く形成されてもよい。これにより、導入した放射性標識化剤溶液１２２をその溶媒を除去して固化する工程中溜めおく容量を増やす事ができる。
本実施例における反応容器本体２０表面に形成されている、生体分子溶液誘導流路部２３から放射性標識化剤固化部２５’まで続く流路幅と深さは、放射性標識化剤固化部２５’で固化した放射性標識化剤で、生体分子溶液１２１の送液が阻害されない程度の大きさであれば構わない。小さければ小さいほど同一容量での表面積が大きくなり、生体分子溶液１２１と固化した放射性標識化剤との相互作用が増加し、速やかな反応の進行を実現する。また流路幅と深さが１ｍｍ以下となれば、反応時間低減、反応温度の制御能力向上等の所謂マイクロリアクタの効果が得られる。
また、本実施例では固化した放射性標識化剤と生体分子溶液１２１が相互作用する放射性標識化剤固化部２５’が並列の複数流路となるため、実施例３の性能を維持したまま、一定時間での処理量の増加が実現できる。
続いて、本実施例で生体分子放射性標識化容器１０に形成された放射線センサ２０２の構造を説明する。放射線センサ２０２は生体分子放射性標識化反応装置１にて生体分子放射性標識化反応工程に関する放射線を検出するために用いられる。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図８に示す。
本実施例では放射線センサ２０２は、放射線検出器２０４、放射線遮蔽部２０５から構成される。
放射線センサ２０２は反応容器本体２０表面に形成された流路中、放射性標識化剤固化部２５の垂直上方、蓋部材４０上に形成されている。
検出器２０４および遮蔽部２０５の蓋部材４０側入り口の大きさ、検出器２０４の蓋部材４０からの距離は、生体分子放射性標識化反応装置１中の放射性標識化剤固化部２５以外の部分に位置する放射性物質から発する放射線の影響を受けずに、放射性標識化剤固化部２５の放射線を検出可能であればよい。
因みに検出器２０４から放射性標識化剤固化部２５までの距離２０６が近いほど、検出感度は高くなる。また、検出器２０４から放射性標識化剤固化部２５までの距離２０６に相当する距離分、放射性標識化剤固化部２５の外側に位置する放射性物質の放射線を検出する。
遮蔽部２０５は放射性薬剤固化部２５の外側に位置する放射性物質から発する放射線の影響を防ぐために、検出器２０４の外周に形成される。遮蔽部２０５の材質は、使用する放射性物質から発する放射線を遮蔽できればよい。かかる材質としてはタングステン、鉛、遮蔽用加工物等が挙げられる。遮蔽物の厚さは遮蔽したい放射線量に対応する厚さ以上であればよい。
本実施例の場合、放射性物質が位置しない検出器２０４上部は、生体分子放射性標識化反応装置１を使用する環境から発生する放射線を遮蔽できる厚さで形成される。放射性物質が位置する検出器２０４左右側部は、図８に示す検出器２０４から放射性標識化剤固化部２５までの距離２０６から放射性標識化剤固化部２５内の距離を差し引いた長さ２０７に位置する放射性物質から発する放射線を遮蔽できる厚さで形成される。
遮蔽部２０５にて検出器の入口の幅を狭くするほど、放射性標識化剤固化部２５以外の放射線の検出を防ぐ事が可能である。放射性標識化剤固化部２５の放射線を検出可能な幅であれば構わない。
本実施例は反応容器本体２０上の流路や、生体分子放射性標識化反応容器１０の構成に応じて、放射性標識化剤固化部２５の上方、蓋部材４０上に形成する事が可能であり、汎用性に優れる。
本実施例では実施例５の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第２の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図９に示す。特に明示しない点は実施例５と同様とする。
本実施例では実施例６で蓋部材４０に形成された放射線センサ２０２が、アダプター部材６０にもう１つ対向で形成される。
本実施例では放射線検出器２０４を対向で２つ使用することにより、高い検出感度を実現できる。
放射性標識化剤がポジトロン核種の場合には同時計数を行うことにより、遮蔽部２０５が不要となる。
本実施例では実施例５の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第３の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１０に示す。特に明示しない点は実施例５と同様とする。
本実施例では実施例６で蓋部材４０の放射性標識化剤固化部２５上部に形成された放射線センサ２０２が、蓋部材４０の混合物溶液排出部２７上部にもう１つ形成される。
本実施例では異なる位置に放射線検出器２０４を２つ使用することにより、反応の進行を２つの方法でモニタすることが可能となる。すなわち、放射性標識化剤固化部２５上部に形成された放射線センサ２０２を用いて、生体分子溶液１２１に溶解して減少する放射性標識化剤の量のモニタが、混合物溶液排出部２７上部に設置された放射線センサ２０２を用いて、混合溶液３０４中に増加する放射性物質の量のモニタが実現される。
本実施例では実施例５の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第４の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１１に示す。特に明示しない点は実施例５と同様とする。
本実施例では蓋部材４０は遮蔽物タングステンで形成される。かかる材料としては、使用する放射性物質から発する放射線を遮蔽できればよい。タングステン以外に、鉛、コンクリート、遮蔽用加工物等が挙げられる。蓋部材４０の厚さは遮蔽したい放射線量に対応する厚さ以上であり、放射性標識化反応容器１０の積層で反応容器本体２０上に形成される流路が維持される厚さ以上であれば構わない。
本実施例では蓋部材４０に放射性標識化剤固化部２５から発する放射線を検出するための空間部２０８が形成される。空間部２０８は蓋部材４０を貫通し、放射性標識化剤固化部２５の放射線を検出でき、図１１に示す２０４から放射性標識化剤固化部２５までの距離２０６から放射性標識化剤固化部２５の距離を差し引いた長さ２０７分の放射性物質の放射線を遮蔽できる幅で形成される。
検出器２０４の上部、両横部に形成される遮蔽部２０５は生体分子放射性標識化反応装置１を使用する環境から発生する放射線を遮蔽できる厚さで形成される。
本実施例は反応容器本体２０上の流路中、放射性標識化剤固化部２５の位置が同じものであれば、異なる流路形式の反応容器本体２０にも対応可能であり、遮蔽部２０５の単純な構造を実現できる。
本実施例では実施例８の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第５の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１２に示す。特に明示しない点は実施例８と同様とする。
本実施例では実施例８で蓋部材４０に形成された放射線センサ２０２が、アダプター部材６０にもう１つ対向で形成される。
これに対応して、本実施例ではアダプター部材６０がタングステンで形成される。またアダプター部材６０に放射性標識化剤固化部２５から発する放射線を検出するための空間部２０８が形成される。
本実施例では放射線検出器２０４を対向で２つ使用することにより、高い検出感度を実現できる。
本実施例では実施例８の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第６の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１３に示す。特に明示しない点は実施例８と同様とする。
本実施例では実施例８で蓋部材４０の放射性標識化剤固化部２５上部に形成された放射線センサ２０２が、蓋部材４０の混合物溶液排出部２７上部にもう一つ形成される。これに対応して、蓋部材４０に混合物溶液排出部２７上部にも混合物溶液排出部２７の放射線を検出するための空間部２０８が形成される。
本実施例では異なる位置に放射線検出器２０４を２つ使用することにより、反応の進行を２つの方法でモニタすることが可能となる。すなわち、放射性標識化剤固化部２５上部に形成された放射線センサ２０２を用いて、生体分子溶液１２１に溶解して減少する放射性標識化剤の量のモニタが、混合物溶液排出部２７上部に形成された放射線センサ２０２を用いて、混合溶液３０４中に増加する放射性物質の量のモニタが実現される。
本実施例では実施例５の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第７の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１４に示す。特に明示しない点は実施例５と同様とする。
本実施例では蓋部材４０内に放射線センサ２０２を形成する。
本実施例では遮蔽部２０５の放射性標識化剤固化部２５側の開口幅を適切に設定すれば、遮蔽部２０５は生体分子放射性標識化反応装置１を使用する環境から発生する放射線を遮蔽できる厚さで形成可能である。
また、検出器２０４と放射性標識化剤固化部２５との距離２０６が近いため、高い検出感度が実現される。
本実施例では実施例１１の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第８の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１５に示す。特に明示しない点は実施例１１と同様とする。
本実施例では実施例１１で蓋部材４０内に形成された放射線センサ２０２が、アダプター部材６０にもう一つ対向で形成される。
本実施例では放射線検出器２０４を対向で２つ使用することにより、更に高い検出感度を実現できる。
放射性標識化剤がポジトロン核種の場合には同時計数を行うことにより、遮蔽部２０５が不要となる。
本実施例では実施例１１の変形となる生体分子放射性標識化容器１０に形成された第９の放射線センサ２０２の構造を説明する。
図２に示した生体分子放射性標識化反応容器１０を積層し、反応容器本体２０を通る面で切断した断面図を図１６に示す。特に明示しない点は実施例１１と同様とする。
本実施例では実施例１１で蓋部材４０内の放射性標識化剤固化部２５上部に形成された放射線センサ２０２が、蓋部材４０内の混合物溶液排出部２７上部にもう１つ形成される。
本実施例では異なる位置に放射線検出器２０４を２つ使用することにより、反応の進行を２つの方法でモニタすることが可能となる。すなわち、放射性標識化剤固化部２５上部に設置された放射線センサ２０２を用いて、生体分子溶液１２１に溶解して減少する放射性標識化剤の量のモニタが、混合物溶液排出部２７上部に設置された放射線センサ２０２を用いて、混合溶液３０４中に増加する放射性物質の量のモニタが実現される。
続いて、図１〜図４、図１７〜図１９を用い、反応容器本体２０上で実現される生体分子の放射性標識化反応の工程を説明する。図１７に放射性標識化剤溶液を導入する工程、図１８に放射性標識化剤溶液の溶媒を除去する工程、図１９に生体分子溶液を導入する工程から生体分子放射性標識化反応を行うまでの工程を示す。
［放射性標識化剤溶液導入と溶媒除去工程］
まず、図１〜図４、図１７、図１８を用い、放射性標識化剤溶液１２２の生体分子放射性標識化反応容器１０への導入と、放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去工程を説明する。
まず、送液切り替えバルブ１０２及び排気切り替えバルブ４０２を閉鎖、回収切り替えバルブ３０２を回収に切り替える。
次に、送液切り替えバルブ１０３の設定を、溶液吸引ライン１０４から吸引された放射性標識化剤溶液１２２がシリンジ１０６に送液されるように切り替える。この後、シリンジポンプ１０７を図中下方に引き、放射性標識化剤溶液１２２を溶液吸引ライン１０４及び送液切り替えバルブ１０３を経てシリンジ１０６内に導入する。
放射性標識化剤溶液１２２のシリンジ１０６への導入後、送液切り替えバルブ１０３を放射性標識化剤溶液１２２が、シリンジ１０６から放射性標識化剤溶液導入部１０９の方向に送液されるように切り替える。
この切り替え後、放射性標識化剤溶液側のシリンジポンプ１０７を図中上方に押し、シリンジ１０６内の放射性標識化剤溶液１２２を送液切り替えバルブ１０３及び放射性標識化剤溶液導入部１０９を経由して生体分子放射性標識化反応容器１０に送液する。
放射性標識化剤溶液導入部１０９から送液された放射性標識化剤溶液１２２は、アダプタ部材６０の下側面に形成された放射性標識化剤溶液導入口６４から生体分子放射性標識化反応容器１０内に導かれる。放射性標識化剤溶液導入口６４は、不図示のソケットを取り付けるために大径に形成されており、アダプタ部材６０、アダプタ部材５０の小穴、アダプタ部材５０の上側面に設置された入口ポート部５１を経て、放射性標識化剤溶液１２２を放射性標識化剤溶液溜部２８ｂに導く。
放射性標識化剤溶液溜部２８ｂは、放射性標識化剤溶液１２２を、全ての放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａに対して等しい圧力で供給できる量を溜める最低限度の容量を備えている。
放射性標識化剤溶液溜部２８ｂを満たした放射性標識化剤溶液１２２は、放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａに等しい圧力にて供給される。その結果、全ての放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａからほぼ均一に放射性標識化剤溶液１２２が吐出され、各放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａから放射性標識化剤固化部２５に導かれる。
放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは、図４に示す通り、生体分子溶液誘導流路部２３の終端部（最下部）の放射性標識化剤溶液供給部２４に形成されている。放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは、生体分子溶液供給ノズル２２Ａとノズル１個分ずつその位置が反応容器本体２０の幅方向にずれている。放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａの表面直径は、生体分子溶液誘導流路部２３の各流路の流路幅および流路深さとほぼ同じ大きさとなっている。
放射線センサ２０２を用い、放射線量の上昇にて放射性標識化剤溶液１２２の放射性標識化剤固化部２５への導入を確認後、排気切り替えバルブ４０２を排気方向に、送液切り替えバルブ１０３、回収切り替えバルブ３０２を閉鎖に切り替える。
温度調節ユニット５０１にて生体分子放射性標識化反応容器１０を加熱し、放射性標識化剤溶液１２２の溶媒を除去する。
放射性標識化剤溶液１２２の生体分子放射性標識化反応容器１０への導入量は、放射性標識化剤固化部２５を満たすだけの容量に設定する。放射性標識化剤溶液１２２の必要量が本容量以上である場合は、放射性標識化剤溶液１２２の放射性標識化剤固化部２５への導入と放射性標識化剤溶液１２２の溶液除去の工程を、放射性標識化剤固化部２５への放射性標識化剤溶液１２２の導入が必要量に達するまで繰り返す。
放射性標識化剤固化部２５への放射性標識化剤溶液１２２の導入が必要量に達した後は、生体分子放射性標識化反応容器１０以前の放射性標識化剤溶液導入部１０９、シリンジ１０６内に残留する放射性標識化剤溶液１２２を排出し、溶媒或いは空気で満たしてもよい。この工程を行うことによって、反応中の放射能をモニタする際、放射性標識化剤溶液導入部１０９、シリンジ１０６内に残留する放射性標識化剤溶液１２２の影響を防ぐことができる。また溶媒を満たしておくことで、生体分子溶液１２１を往復送液する際、放射性標識化剤溶液導入部１０９への逆流をふせぐことができる。
放射性標識化剤溶液１２２の生体分子放射性標識化反応容器１０への導入工程にて、図示しない別途形成した放射線センサ２０２（例えば実施例７、１０、１３）を用い、放射性標識化剤固化部２５以外への放射性標識化剤溶液１２２の流出の有無を確認すると本工程は更に確実となる。
放射性標識化剤固化部２５以外への放射性標識化剤溶液１２２の流出が確認された場合には、送液切り替えバルブ１０３を放射性標識化剤溶液１２２が、生体分子放射性標識化反応容器１０からシリンジ１０６の方向に送液されるように切り替える。この切り替え後、放射性標識化剤溶液側のシリンジポンプ１０７を図中下方に押し、生体分子放射性標識化反応容器１０内の放射性標識化剤溶液１２２を放射性標識化剤溶液導入部１０９、送液切り替えバルブ１０３を経てシリンジ１０６内に回収する。生体分子放射性標識化反応容器１０内での放射性標識化剤溶液１２２に不純物による汚染の可能性がある場合は、送液切り替えバルブ１０３を送液、回収切り替えバルブ３０２を回収のままとし、放射性標識化剤溶液側のシリンジポンプ１０７を図中上方に押し、生体分子放射性標識化反応容器１０内の放射性標識化剤溶液１２２を、滞留部２０３、混合物溶液回収ライン３０３を経由して回収する。
放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去工程において、加熱温度は放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の沸点前後とする。また加熱時間は溶媒が除去されるのに充分な時間とする。予備検討にて、溶媒が除去されるのに必要な時間を確認しておけば、本工程を必要最小時間に設定できる。また生体分子溶液導入部１０８から気体を導入し、放射線センサ２０２を用いて放射性標識化剤固化部２４の放射線検出量が変動しないことを確認すると、放射性標識化剤溶液１２２の溶媒除去が完了したことが確認できる。
放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去工程は、前述の生体分子放射性標識化反応容器１０の加熱以外に、気体の導入、減圧等の方法でも構わない。
放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去工程が気体を導入する方法の場合は、排気ライン４０３の１本を送気ラインとし、気体供給元に接続する。かかる気体供給元としてはガスライン、ガスボンベ、気体を貯蔵した風船等が挙げられる。気体は、生体分子放射性標識化反応容器１０内で行う反応に影響を起こさない気体であればよい。かかる気体として大気、窒素、アルゴン等が挙げられる。送気ラインと接続した側の排気バルブ４０２を、送気ライン４０３を経由して生体分子放射性標識化反応容器１０に気体を送る方向に切り替え、気体供給元より送気ライン４０３、排気バルブ４０２を経由して生体分子放射性標識化反応容器１０内に気体を導入する。導入量は放射性標識化剤溶液１２２の溶媒が出口ポート部３１から排出しない程度の導入量とする。
放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去工程が減圧方法の場合は排気ライン４０３を真空装置と接続する。かかる真空装置としては真空ポンプ、アスピレータ等が挙げられる。減圧の強度は放射性標識化剤溶液１２２の溶媒が出口ポート部３１から排出しない程度とする。
以上により、放射性標識化剤溶液１２２の生体分子放射性標識化反応容器１０への導入と、放射性標識化剤溶液１２２の溶媒の除去が実現される。
［生体分子溶液導入と反応工程］
次に、図１〜図４、図１９を用い、生体分子溶液１２１の生体分子放射性標識化反応容器１０への導入と、生体分子と放射性標識化剤の反応の工程を説明する。
まず、回収切り替えバルブ３０２を回収、排気切り替えバルブ４０２を閉鎖に切り替える。
次に、送液切り替えバルブ１０２の設定を、溶液吸引ライン１０４から吸引された生体分子溶液１２１がシリンジ１０６に送液されるように切り替える。この後、シリンジポンプ１０７を図中下方に引き、生体分子溶液１２１を溶液吸引ライン１０４及び送液切り替えバルブ１０２を経てシリンジ１０６内に導入する。
生体分子溶液１２１のシリンジ１０６への導入後、送液切り替えバルブ１０２を生体分子溶液１２１が、シリンジ１０６から生体分子溶液導入部１０８の方向に送液されるように切り替える。
この切り替え後、生体分子溶液側のシリンジポンプ１０７を図中上方に押し、シリンジ１０６内の生体分子溶液１２１を送液切り替えバルブ１０２及び生体分子溶液導入部１０８を経由して生体分子放射性標識化反応容器１０に導入する。
生体分子溶液導入部１０８から送液された生体分子溶液１２１は、アダプタ部材６０の下側面に形成された生体分子溶液導入口６３から生体分子放射性標識化反応容器１０内に導かれる。生体分子溶液導入口６３は、不図示のソケットを取り付けるために大径に形成されており、アダプタ部材６０、アダプタ部材５０の小穴、アダプタ部材５０の上側面に設置された入口ポート部５１を経て、生体分子溶液１２１を生体分子溶液溜部２８ａに導く。
生体分子溶液溜部２８ａは、生体分子溶液１２１を、全ての生体分子溶液供給ノズル２２Ａに対して等しい圧力で供給できる量を溜める最低限度の容量を備えている。
生体分子溶液溜部２８ａを満たした生体分子溶液１２１は、全ての生体分子溶液供給ノズル２２Ａに等しい圧力にて供給される。その結果、全ての生体分子溶液供給ノズル２２Ａからほぼ均一に生体分子溶液１２１が吐出され、各生体分子溶液供給ノズル２２Ａから生体分子溶液誘導流路部２３に導かれる。
生体分子溶液誘導流路部２３は、生体分子溶液供給ノズル２２Ａの表面直径とほぼ同じ大きさの流路幅であり、流路深さもほぼ同じ大きさである。この流路幅の十数倍程度の流路長さを経た後に、生体分子溶液１２１は、流路幅が漏斗状に形成された放射性標識化剤固化部２５へ流出する。
生体分子溶液供給部２２から導入された生体分子溶液１２１が誘導される生体分子溶液誘導流路部２３においては、生体分子溶液供給ノズル２２Ａの位置から反応容器本体２０の長手方向（溶液の流れ方向）に沿って、生体分子溶液１２１の多数の帯状の流れとして互いに独立するように、生体分子溶液誘導流路部２３を構成する第１の流路の間には、各流路と同じ幅の空間が形成されている。この空間を、本実施例では、第２の流路と呼んでいる。このように、生体分子溶液供給ノズル２２Ａと放射性標識化剤溶液供給ノズル２４Ａは、幅方向に交互にずれて配置されるため、多数の生体分子溶液供給ノズル２２Ａから吐出された生体分子溶液１２１は、放射性標識化剤固化部２５において、帯状に流れる多層流れを形成される。
生体分子溶液１２１を放射性標識化剤固化部２５の固化した放射性標識化剤上を多層流れで通過させ、排出側流路部２６に流入させる。
放射性標識化剤固化部２５で形成された多層流れは、反応容器本体２０の長手方向（溶液の流れ方向）に流れるのに伴い、細分された各流れの幅方向断面積が収縮され、加速した流れとなって排出側流路部２６へと流入する。すなわち、放射性標識化剤固化部２５から排出側流路部２６へ移動する際に、溶液の流れの幅は、多層流れの接触界面に垂直な方向に徐々に収縮され、多層流れを構成する個々の溶液層の幅方向長さが狭くなる。
排出側流路部２６は、反応容器本体２０の長手方向に延びる流路であり、その終端が混合溶液排出部２７に達している。排出側流路部２６の長さは、生体分子溶液１２１と放射性標識化剤の混合に必要な時間が確保できる流さであれば良い。従って、排出側流路部２６の流路幅と長さは、生体分子溶液１２１と放射性標識化剤の拡散時間に応じて決めれば良く、その形状も、図３に示すように直線状である必要はない。例えば蛇行状でもよく、渦巻き状でも良い。目的に応じて流路長を変えられるように、アダプタ部材５０の出口ポート部５２、アダプタ部材６０の出口部６２には複数個の穴が形成されている。
混合した生体分子溶液１２１と放射性標識化剤１２２は、反応容器本体２０の下部中央に形成された液体排出部２６から、アダプタ部材５０の出口ポート部５２、アダプタ部材６０の出口部６２、混合物溶液排出口６５を経て、滞留部２０３末端の回収切り替えバルブ３０２手前まで送液したら、シリンジポンプ１０７を停止し、送液を停止する。
放射線センサ２０２を用い、放射性標識化剤固化部２５に残存する放射線を検出する。
続いて、送液切り替えバルブ１０２の設定を、生体分子溶液１２１が滞留部２０３から流路２１方面に逆送液されるように切り替える。この後、シリンジポンプ１０７を図中下方に引き、滞留部２０３末端に達した生体分子溶液１２１を排出側流路部２６、放射性標識化剤固化部２５、生体分子溶液誘導流路部２３を経て生体分子溶液導入部１０８まで送液したら、シリンジポンプ１０７を停止し、送液を停止する。
上記の操作を放射性標識化剤固化部２５から発する放射線量が予め設定した値以下に達するまで繰り返す。放射性標識化剤固化部２５に残存する放射線量が予め設定した値に達したら、放射性標識化剤固化部２５と滞留部２０３を往復した混合溶液量、回収切り替えバルブ３０２を経て混合物溶液回収ラインより回収し、シリンジポンプ１０７を停止して送液を停止する。
上記往復送液工程では往復送液毎に放射線を検出するが、１回目の検出あるいは数回の検出による放射線量の低下度合いから、予め設定した放射線量の値に達するまでの往復送液回数を算出し、算出した回数往復送液を行ったら、混合物溶液を回収してもよい。また回収前に放射線検出を行い、予め設定した放射線量に達しているか確認してから混合物溶液を回収してもよい。
また、往復送液中、放射線を１定時間毎に検出し、予め設定した放射線量に達したら、混合物溶液を回収してもよい。
反応に使用する生体分子溶液１２１の容量が少量の場合は、必要量の生体分子溶液１２１を気体あるいは溶媒で挟んで送液する。溶媒で挟んで送液する際は、放射性標識化剤固化部２５上は生体分子溶液１２１のみが通過するように往復送液範囲を、送液量で調整する。生体分子溶液１２１を気体あるいは溶媒で挟んで送液する際は不図示のサンプルループを用いても良い。
本実施例では、ｐｇオーダーの微量な放射性標識化剤を取り扱う際の、生体分子放射性標識化反応容器１０の各部容量の１実施例を図２０に示す表を用いて説明する。図２０に示す表は、本実施例の流路各部のサイズ及び容量を示す。反応容器本体２０上の送液構造は図３、図４に示す実施例１の構造とする。ｐｇオーダーの微量な放射性標識化剤を取り扱うための溶液濃度を保つために、数１０μＬ〜数１００μＬと低容量の溶液を反応容器本体２０に導入する。
本実施例では、生体分子溶液誘導流路部２３は幅、深さ共に２００μｍの流路が幅２００μｍ間隔で３１本形成されている。本容量は７μＬである。
放射性標識化剤溶液１２２を導入し、溶媒を固化する放射性標識化剤固化部２５は本実施例では生体分子溶液誘導流路部２３の深さ２００μｍよりも若干深く形成されており、漏斗状の容量は実測で１７μＬであった。放射性標識化剤固化部２５に導入したい放射性標識化剤溶液１２２の容量が１７μＬ以上の場合は複数回に分けて導入するかあるいは溶液の濃度を濃くして容量を１７μＬ以下にして導入する。
本実施例では排出側流路部２６は幅、深さ共に５００μｍ、長さ１３ｍｍの直線状の流路であり、容量は３μＬである。
流路２１の容量２７μＬ以上の生体分子溶液１２１を使用する際は、混合溶液排出部２７・滞留部２０３及び混合物溶液回収ライン３０３の容量、生体分子溶液溜部２８ａ・生体分子溶液供給部２２及び生体分子溶液導入部１０８の容量にて必要容量を確保する。
ここでは、生体分子放射性標識化反応装置１（図１）において、生体分子放射性標識化反応容器１０に対してサンプルを送液するために使用する流路の実施例を説明する。図２１に、本実施例に係る送液流路の概要を示す。
生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２を送液するシリンジ１０６の容量は、送液する溶液量に応じて選択すれば良い。この本実施例では１ｍＬとする。
また、溶液吸引ライン１０４の流路幅は、送液する生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２の容量に応じて選択すれば良い。ただし、流路幅が狭くなると、シリンジ１０６への吸引時間が長くなる。本実施例では０．５ｍｍとする。
また、溶液廃液ライン１０５の流路幅は、送液する生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２の容量に応じて選択すれば良い。デッドボリュームを低減するには、流路幅が狭い方が望ましいが、廃液速度を早くするには流路幅が広い方が望ましい。本実施例では１ｍｍとする。
生体分子溶液導入部１０８及び放射性標識化剤溶液導入部１０９の流路幅は、送液する生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２の容量に応じて選択すれば良い。デッドボリュームを低減するには、流路幅が狭い方が望ましいが、送液能力を高めるには流路幅が広い方が望ましい。本実施例では０．５ｍｍとする。
滞留部２０３及び生成物回収ライン３０３の流路幅は、送液する生体分子溶液１２１及び放射性標識化剤溶液１２２の容量に応じて選択すれば良い。反応効率を向上するには１ｍｍ以下であることが望ましい。本実施例では０．５ｍｍとする。
溶液吸引ライン１０４、廃液ライン１０５、生体分子溶液導入部１０８、放射性標識化剤溶液導入部１０９、滞留部２０３、生成物回収ライン３０３の流路長は、操作に支障が無い長さであれば良い。本実施例では以下のように設定する。溶液吸引ライン１０４の流路長を６００ｍｍ、廃液ライン１０５の流路長を６００ｍｍ、生体分子溶液導入部１０８の流路長を６００ｍｍ、放射性標識化剤溶液導入部１０９の流路長を６００ｍｍ、滞留部２０３の流路長を１２０ｍｍと生成物回収ライン３０３の流路長を１２０ｍｍとする。
送液切り替えバルブ１０３のデッドボリュームは少ない方が望ましい。そこで、本実施例では、送液切り替えバルブ１０３のデッドボリュームは３．４μＬとする。
本実施例では、本実施例に係る生体分子放射性標識化反応装置１に、実施例１５（図２０）に示す寸法の反応容器１０、実施例１６（図２１）に示す寸法の送液流路を適用し、生体分子放射性標識化反応を実行した結果を示す。
なお、本実施例においては、ニューロテンシン０．３ｍｇ／ｍＬホウ酸緩衝液（ｐＨ８．９）を生体分子溶液１２１、５０ＭＢｑの[１８Ｆ]ＳＦＢジエチルエーテル溶液を放射性標識化剤溶液１２２とする。
まず、５０ＭＢｑの[１８Ｆ]ＳＦＢジエチルエーテル溶液５０μＬを５回に分けて生体分子放射性標識化反応装置１の反応容器１０、放射性標識化剤固化部２５に、室温にて、０．５ｍＬ／分で送液し、反応容器１０を５０℃に加熱し、ジエチルエーテルを気化して除去した。
続いて、ニューロテンシン０．３ｍｇ／ｍＬホウ酸緩衝液（ｐＨ８．９）５０μＬを生体分子放射性標識化反応装置１の反応容器１０に、室温にて、０．５ｍＬ／分で往復送液した。送液、送液バルブ１０２の切り替え、放射線検出、逆送液の１往復送液で約１分を必要とした。
本実施例での反応を、実施例５（図８）に示す放射線センサでモニタリングした結果８０１を、図２２にグラフで示す。図２２には、得られた混合物溶液３０４をＨＰＬＣにて放射線検出器を用いて分析した結果８０２を併せて示す。縦軸は放射性標識化剤固化部２５の初期放射線量を１００％とした放射線量割合、横軸は混合時間を示す。
８０２に示す通り、目的物である[１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンは往復送液による混合時間の増加と共に収率が向上したが、混合時間５分から１０分と比較すると、混合時間１０分から２０分ではその収率の向上は遅くなった。この結果は８０１に示した放射性標識化剤固化部２５の放射線量の減少傾向と一致した。
本結果より放射性標識化剤固化部２５に固化した放射性標識化剤が生体分子溶液の往復送液で生体分子溶液に溶解し、生体分子と反応する事が明らかとなった。
また、放射性標識化剤固化部２５の放射線量の減少をモニタすることにより、往復送液による混合の停止時期を予め決められる事が明らかとなった。
本実施例と同じ反応条件で生体分子ニューロテンシンの[１８Ｆ]ＳＦＢを用いた標識化反応を行う際は、放射性標識化剤固化部２５の放射線量が初期値の２０％以下に達したら、混合を停止するように設定すると、有効な混合時間の設定が実現できる。
また、標識化物の核種の半減期の情報と併せて混合時間を判断することもできる。
１８Ｆの半減期の減衰を、図２３に示したグラフ上に８０４で示した。縦軸は放射性標識化剤固化部２５の初期放射線量を１００％とした放射線量割合、横軸は混合時間を示す。図２２の８０２に示した[１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの収率が、８０２の延長線上に進行したとした場合の曲線を８０３に示した。
８０２と８０３を併せて考慮すると[１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの収率の向上を目指して反応時間を延長しても、混合時間１００分程度経過すると減衰により、得られる[１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの放射線量は減少することがわかる。本反応は放射性標識化剤固化部２５での放射線量が設定値に達しなくても、混合時間が１００分に達したら混合を停止するという設定も実現可能である。
本実施例では、実施例１７と同様の操作を実施例７（図１０）に示す放射線センサでモニタリングした結果を図２４にグラフで示す。すなわち放射性標識化剤固化部２５と混合溶液排出部２７の２か所で、放射線のモニタリングを行った。
グラフ縦軸は放射性標識化剤固化部２５の初期放射線量を１００％とした放射線量割合、横軸は混合時間を示す。
実施例１７同様、放射性標識化剤固化部２５モニタリング結果を８０１に、得られた混合物溶液３０４をＨＰＬＣにて放射線検出器を用いて分析した結果を８０２に、混合溶液排出部２７の放射線モニタリング結果を８０５に示す。
８０２に示した目的物である[１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの収率の向上の傾向は、８０５に示した混合溶液排出部２７の放射線量の増加傾向とも一致した。
本結果より放射性標識化剤固化部２５の放射線量の減少、混合溶液排出部２７の放射線量の増加のいずれのモニタによっても、往復送液による混合の停止時期の予測を行えることが明らかとなった。
なお、各実施例において、標識化剤として、放射性標識化剤を例に説明したが、本発明は放射性標識化剤に限られることはなく、例えば蛍光性標識化剤でもよい。
１ 生体分子放射性標識化反応装置
１０ 生体分子放射性標識化反応容器
２０ 反応容器本体
２１ 流路
２２ 生体分子溶液供給部
２２Ａ 生体分子溶液供給ノズル
２３ 生体分子溶液誘導流路部
２４ 放射性標識化剤溶液供給部
２４Ａ 放射性標識化剤溶液供給ノズル
２５ 放射性標識化剤固化部
２５’ 放射性標識化剤固化部
２６ 排出側流路部
２６’ 排出側流路部
２７ 混合溶液排出部
２８ａ 生体分子溶液溜部
２８ｂ 放射性標識化剤溶液溜部
２９ 溝
３０ 蓋部材
３１ 出口ポート部
４０ 蓋部材
４１ 出口部
４２ 気体排出口
５０ アダプタ部材
５１ 入口ポート部
５２ 出口ポート部
６０ アダプタ部材
６１ 入口部
６２ 出口部
６３ 生体分子溶液導入口
６４ 放射性標識化剤溶液導入口
６５ 混合溶液排出口
１０１ 送液ユニット
１０２ 送液切り替えバルブ１
１０３ 送液切り替えバルブ２
１０４ 溶液吸引ライン
１０５ 溶液廃液ライン
１０６ シリンジ
１０７ シリンジポンプ
１０８ 生体分子溶液導入部
１０９ 放射性標識化剤溶液導入部
１２１ 生体分子溶液
１２２ 放射性標識化剤溶液
１３１Ａ 温度制御信号
１３１Ｂ フィードバック信号
１３２Ａ 放射線検出信号
１３２Ｂ，１３２Ｃ フィードバック信号
１４１Ａ 制御信号
１４１Ｂ フィードバック信号
１４２，１４３，１４４，１４５，１４６ データ通信信号
２０１ 反応容器ユニット
２０２ 放射線センサ
２０３ 滞留部
２０４ 検出器
２０５ 遮蔽部
２０６ 検出器から放射性標識化剤固化部までの距離
２０７ 検出器から放射性標識化剤固化部までの距離-放射性標識化剤固化部内の距離
２０８ 空間部
３０１ 回収ユニット
３０２ 回収切り替えバルブ
３０３ 混合物溶液回収ライン
３０４ 混合物溶液
４０１ 排気ユニット
４０２ 排気切り替えバルブ
４０３ 排気ライン
５０１ 温度調節ユニット
６０１ 放射線検出ユニット
７０１ 制御ユニット
８０１ 放射性標識化剤固化部の放射線量の検出結果
８０２ [１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの分析結果
８０３ [１８Ｆ]ＳＦＢ標識ニューロテンシンの分析結果の混合時間延長予測
８０４ [１８Ｆ]ＳＦＢの減衰曲線
８０５ 混合溶液排出部の放射線量の検出結果

Claims (10)

  1. 生体分子である第１の化合物を放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応容器であって、
    反応容器本体と、当該反応容器本体の表面側に対向して設けた蓋部材とを有し、
    前記反応容器本体の裏面側に前記第１の化合物の溶液及び前記第２の化合物の溶液の導入部並びに標識化した溶液の回収部を有し、
    前記反応容器本体の表面には流路が形成されており、
    前記流路の中間部に、前記第２の化合物の溶液の溶媒を除去して固化する標識化剤固化部が形成されており、
    前記流路において、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、前記第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び前記第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に前記標識化した溶液の排出部が形成されており、
    反応容器の表面又は内部であって、前記標識化剤固化部の放射線を検出する位置に第１の放射線センサが配置されている生体分子標識化反応容器。
  2. 請求項１に記載の生体分子標識化反応容器において、更に、
    反応容器の表面又は内部であって、前記標識化した溶液の排出部付近の放射線を検出する位置に第２の放射線センサが配置されていることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  3. 請求項１又は請求項２に記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記標識化剤固化部両端付近の前記蓋部材に、気化した溶媒を排気する排気部が形成されていることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  4. 請求項１〜３の何れか１つに記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記標識化剤固化部は、前記反応容器本体の表面に対し厚み方向に窪んだ凹部として形成されていることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  5. 請求項１〜４の何れか１つに記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記反応容器本体の表面に形成された流路の幅及び深さが１ｍｍ以下であることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  6. 請求項１〜５の何れか１つに記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記溶液誘導流路部は、それぞれが平行に形成された複数の流路からなることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  7. 請求項６に記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記溶液誘導流路部は、一定幅を有し、平行に形成された２つの壁で挟まれた複数の空間として形成されていることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  8. 請求項１〜７の何れか１つに記載の生体分子標識化反応容器において、
    前記標識化剤固化部は、流入側の流路幅が広く、流出側ほどその流路幅が狭くなるように漏斗状に形成されていることを特徴とする生体分子標識化反応容器。
  9. 反応容器内において生体分子である第１の化合物を放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応装置であって、
    反応容器本体の表面には流路が形成されており、前記流路の中間部に、前記第２の化合物の溶液の溶媒を除去して固化する標識化剤固化部が形成されており、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、前記第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び前記第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に標識化した溶液の排出部が形成されており、表面又は内部に前記標識化剤固化部の放射線を検出する放射線センサを備える反応容器を含む反応容器ユニットと、
    前記反応容器に前記第１の化合物の溶液と前記第２の化合物の溶液をそれぞれ供給するとともに、前記標識化剤固化部で固化した前記第２の化合物の上部に、前記第１の化合物の溶液を往復送液する送液ユニットと、
    前記反応容器で標識化された溶液を回収する回収ユニットと、
    前記放射線センサの検出信号に基づいて、放射線量を測定する放射線検出ユニットと、
    前記反応容器ユニット、前記送液ユニット、前記回収ユニット、前記放射線検出ユニットを制御する制御ユニットと、を有し、
    前記制御ユニットは、前記放射線ユニットの放射線検出信号に基づいて、前記送液ユニットによる往復送液を停止する反応装置。
  10. 反応容器本体の表面に流路が形成されており、前記流路の中間部に標識化剤固化部が形成されており、前記標識化剤固化部の上流側に、上流側から順に、生体分子である第１の化合物の溶液の供給部、前記第１の化合物の溶液を帯状の流れとして誘導する溶液誘導流路部、及び放射性標識化剤である第２の化合物の溶液の供給部が形成され、前記標識化剤固化部の下流側に標識化した溶液の排出部が形成されており、反応容器の表面又は内部であって、前記標識化剤固化部の放射線を検出する放射線センサを備える反応容器を使用して、前記生体分子である第１の化合物を前記放射性標識化剤である第２の化合物で標識化する反応方法において、
    前記標識化剤固化部に、前記第２の化合物の供給部から前記標識化剤である第２の化合物の溶液を導入し、溶媒を除去し、固化する処理と、
    前記第１の化合物の供給部から前記生体分子である第１の化合物の溶液を導入する処理と、
    前記固化した第２の化合物の上部に、前記第１の化合物の溶液を往復して通過させ、前記生体分子である第１の化合物を前記放射性標識剤である第２の化合物で標識化する処理と、
    前記固化した第２の化合物の放射線を検出する処理と、
    検出した放射線量が予め設定した数値に達すると前記第１の化合物の溶液の往復送液を停止して反応物を回収する処理と、
    を有する反応方法。
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