JP2015517092A - 材料精製用デバイス - Google Patents
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Abstract
マイクロ流体、従来型、半自動化および手動の合成システムによって生産された放射性トレーサおよび非放射性材料の精製のためのシステムおよび方法が本明細書中に記載されている。
Description
放射性トレーサおよび非放射性材料の精製用のシステムおよび方法について、本明細書中に記載される。
単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(Single Photon Emission Computed Tomography;SPECT)および陽電子放射断層撮影法(Positron Emission Tomography;PET)は、疾患の検出に使用される分子イメージング技術である。PETイメージングシステムは、患者の組織における陽電子放射性同位元素の分布に基づいてイメージを作出する。該同位元素は、典型的には、分子に共有結合している陽電子放射性アイソトープ(例えば炭素11、窒素13、酸素15、もしくはフッ素18)、または共有結合しているかもしくは錯体形成によって結合している単一光子放射性同位元素(例えばテクネチウム99m、ヨウ素123もしくはインジウム111)を含んでなるプローブ分子であって、体内で容易に代謝もしくは局在化せしめられるか、または体内のレセプタ部位に化学的に結合する、プローブ分子の注入によって患者に投与される。PETプローブについては、陽電子放出核の半減期が短いことから、該プローブの合成、分析および精製が迅速に完了することを必要とする。
数多くの放射性医薬化合物の調製用に大量合成モジュールが開発および使用されてきており、通常はこれらの種類のシステムで生産された材料の精製はセミ分取精製システムを利用して大量の精製放射性トレーサを生じる。
放射性トレーサおよび非放射性材料のような化合物の精製用のシステムおよび方法が、本明細書中に記載される。より具体的には、高速、効率的かつコンパクトな方式でのイメージング(例えば、陽電子放射断層撮影法(PET)によるイメージング)のための放射性化合物の完全自動精製が本明細書中に記載される。実施形態は、より少ない量の溶媒を利用した放射性医薬品の迅速精製用の、自動化された独立型の機器に関し、該機器は放射能濃度の上昇をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイス、従来型の自動システム、半自動で調製された放射性トレーサおよび非放射性材料の両方、ならびに手動で調製される材料までも含めた精製全体を、従来型の分取クロマトグラフィシステムより短い期間で完了せしめることができる。いくつかのさらなる実施形態では、本明細書中に記載されるシステムおよび方法は、合成デバイスで生産された放射性トレーサを精製し、かつ得られた材料の放射能濃度を上昇させるために使用されるのに必要な溶媒の量を低減することができる。
いくつかの態様では、化合物精製システムは、多位置形のマルチポートバルブ、該バルブの第1ポートに接続された流入口(input)および該バルブの第2ポートに接続された流出口(output)を有する前濃縮カラム、ならびに該バルブの第3ポートに接続された流入口および流出口を有する精製カラムを備えている。第1の位置では、該マルチポートバルブは、使用時に液体が流入ポートから前濃縮カラムを横切って廃棄ポートへと流れることができるように、流入ポートと廃棄ポートとの間に流体経路を提供するように構成されており、第2の位置では、該マルチポートバルブは、使用時に液体が前濃縮カラムから精製カラムへと流れることができるように、前濃縮カラムと精製カラムとの間に流体経路を提供するように構成されている。
実施形態は下記のうち1つ以上を備えることができる。
該システムは、精製カラムの流出口に接続された生成物収集デバイスを備えることもできる。
該システムは、精製カラムの流出口に接続された生成物収集デバイスを備えることもできる。
該システムは、第2のバルブであって、水またはバッファーの供給源に接続されるように構成された該第2のバルブの第1ポート、反応生成物を供給するデバイスに接続されるように構成された該第2のバルブの第2ポート、液体保管デバイスの流入口に接続された該第2のバルブの第3ポート、液体保管デバイスの流出口に接続された該第2のバルブの第4ポート、および、該第2のバルブからの流出口を提供する第5ポート、も備えている。
該システムは、第2のバルブの第5ポートを多位置形のマルチポートバルブの流入ポートに接続するチューブを備えることもできる。
液体保管デバイスは、コイル状の、PEEK、ステンレス鋼またはガラスのチューブであってよい。
液体保管デバイスは、コイル状の、PEEK、ステンレス鋼またはガラスのチューブであってよい。
前濃縮カラムは一体型カラムであってよい。
バルブは、流出物の流れを廃棄ポートとバルブの第5ポートに接続された生成物バイアルとの間で誘導するように構成されうる。
バルブは、流出物の流れを廃棄ポートとバルブの第5ポートに接続された生成物バイアルとの間で誘導するように構成されうる。
該システムは、前濃縮カラムに液体を押し進めたり引き寄せたりするように構成されたポンプを備えることもできる。
前濃縮カラムはさらに、前濃縮カラムを保護するように構成されたガードカラムを備えることができる。
前濃縮カラムはさらに、前濃縮カラムを保護するように構成されたガードカラムを備えることができる。
前濃縮カラムは吸着性材料を備えることができる。
いくつかの態様では、方法は、マルチポートバルブを第1の位置に配置するステップであって、該マルチポートバルブは前濃縮カラム、精製カラム、廃棄物容器、および保管容器に接続されたポートを有している、ステップと、第1の位置にある間に、前濃縮カラムを横切って液体を廃棄物容器へと押し進めて、前濃縮カラムによって捕捉されなかった不純物が廃棄物容器へ流れるようにするステップと、前濃縮カラムを横切って液体を押し進めた後に、マルチポートバルブを第1の位置とは異なる第2の位置に配置するステップと、第2の位置にある間に、液体を前濃縮カラムから精製カラム上へと溶出させるステップと、を備えることができる。
いくつかの態様では、方法は、マルチポートバルブを第1の位置に配置するステップであって、該マルチポートバルブは前濃縮カラム、精製カラム、廃棄物容器、および保管容器に接続されたポートを有している、ステップと、第1の位置にある間に、前濃縮カラムを横切って液体を廃棄物容器へと押し進めて、前濃縮カラムによって捕捉されなかった不純物が廃棄物容器へ流れるようにするステップと、前濃縮カラムを横切って液体を押し進めた後に、マルチポートバルブを第1の位置とは異なる第2の位置に配置するステップと、第2の位置にある間に、液体を前濃縮カラムから精製カラム上へと溶出させるステップと、を備えることができる。
実施形態は下記のうち1つ以上を備えることができる。
該方法は、液体を精製カラムから保管容器内へと押し進めるステップを備えることもできる。
該方法は、液体を精製カラムから保管容器内へと押し進めるステップを備えることもできる。
前濃縮カラムを横切って液体を押し進めるステップは、前濃縮カラムを横切って10ml未満という少量の液体を押し進めることを含みうる。
前濃縮から液体を溶出するステップは、10ml未満の溶媒を使用して前濃縮から液体を溶出することを含みうる。
前濃縮から液体を溶出するステップは、10ml未満の溶媒を使用して前濃縮から液体を溶出することを含みうる。
前濃縮カラムは一体型カラムであってよい。
いくつかのさらなる態様では、化合物精製システムは、未精製の反応生成物を保管するための液体保管デバイス、第1のマルチポートバルブ、前濃縮カラム、精製カラム、第2のマルチポートバルブを備えることができる。第1のマルチポートバルブは、水またはバッファーの供給源に接続されるように構成された該第1のマルチポートバルブの第1ポート、反応生成物を供給するデバイスに接続されるように構成された該第1のマルチポートの第2ポート、液体保管デバイスの流入口に接続された該第1のマルチポートバルブの第3ポート、該液体保管デバイスの流出口に接続された該第1のマルチポートバルブの第4ポート、および、該第1のマルチポートバルブからの流出口を提供する第5ポート、を備えることができる。第2のマルチポートバルブは、第1のマルチポートバルブの流出口に接続され、かつ第1のマルチポートバルブから未精製の反応生成物を受け取るように構成された、該第2のマルチポートバルブの第1ポート、前濃縮カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第2ポート、前濃縮カラムの流出口に接続された該第2のマルチポートバルブの第3ポート、および、精製カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第4ポート、を備えることができる。
いくつかのさらなる態様では、化合物精製システムは、未精製の反応生成物を保管するための液体保管デバイス、第1のマルチポートバルブ、前濃縮カラム、精製カラム、第2のマルチポートバルブを備えることができる。第1のマルチポートバルブは、水またはバッファーの供給源に接続されるように構成された該第1のマルチポートバルブの第1ポート、反応生成物を供給するデバイスに接続されるように構成された該第1のマルチポートの第2ポート、液体保管デバイスの流入口に接続された該第1のマルチポートバルブの第3ポート、該液体保管デバイスの流出口に接続された該第1のマルチポートバルブの第4ポート、および、該第1のマルチポートバルブからの流出口を提供する第5ポート、を備えることができる。第2のマルチポートバルブは、第1のマルチポートバルブの流出口に接続され、かつ第1のマルチポートバルブから未精製の反応生成物を受け取るように構成された、該第2のマルチポートバルブの第1ポート、前濃縮カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第2ポート、前濃縮カラムの流出口に接続された該第2のマルチポートバルブの第3ポート、および、精製カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第4ポート、を備えることができる。
実施形態は下記のうち1つ以上を備えることができる。
該システムは、第3のマルチポートバルブであって、精製カラムの流出口に接続された該第3のマルチポートバルブの第1ポート、廃棄物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第2ポート、および、生成物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第3ポート、を含んでなる第3のマルチポートバルブも備えることができる。
該システムは、第3のマルチポートバルブであって、精製カラムの流出口に接続された該第3のマルチポートバルブの第1ポート、廃棄物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第2ポート、および、生成物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第3ポート、を含んでなる第3のマルチポートバルブも備えることができる。
第2のマルチポートバルブは、多位置形バルブであって、第1の位置において、使用時に液体が第1ポートから前濃縮カラムを横切って廃棄ポートを出て流れることができるように、第1ポート、第2ポート、第3ポート、および廃棄ポートの間の流体経路を提供し、かつ、第2の位置において、使用時に液体が前濃縮カラムを横切ってから精製カラムを横切って流れることができるように、第2ポート、第3ポート、第4ポート、第5ポート、および流出ポートの間に流体経路を提供するように構成された、多位置形バルブであってよい。
該システムは、精製カラムの流出口に接続された生成物収集デバイスを備えることもできる。
該システムは、第1のバルブの流入ポートに第2のバルブを接続するチューブを備えることもできる。
該システムは、第1のバルブの流入ポートに第2のバルブを接続するチューブを備えることもできる。
液体保管デバイスは、コイル状の、PEEK、ステンレス鋼またはガラスのチューブであってよい。
前濃縮カラムは一体型カラムであってよい。
前濃縮カラムは一体型カラムであってよい。
バルブは、流出物の流れを廃棄ポートとバルブの第5ポートに接続された生成物バイアルとの間で誘導するように構成されうる。
該システムは、前濃縮カラムに液体を押し進めたり引き寄せたりするように構成されたポンプを備えることもできる。
該システムは、前濃縮カラムに液体を押し進めたり引き寄せたりするように構成されたポンプを備えることもできる。
前濃縮カラムはさらに、前濃縮カラムを保護するように構成されたガードカラムを備えることができる。
前濃縮カラムは吸着性材料を備えることができる。
前濃縮カラムは吸着性材料を備えることができる。
本発明のその他の特徴および利点は、図面、詳細な説明、および特許請求の範囲から明白となろう。
陽電子放射断層撮影法(PET)などによるイメージング用の化合物を含む、化合物の自動精製のための方法およびデバイスが、本明細書中に開示される。特に、本明細書中に記載されるシステムおよび方法は、従来型の分取クロマトグラフィシステムより短い期間内で、マイクロ流体デバイス、従来型の自動システム、半自動で調製された放射性トレーサおよび非放射性材料の両方、ならびに手動で調製される材料までも含めた全精製を可能にすることができる。例えば、該システムによって受け取られた粗製反応生成物は、10分以下の期間で精製可能である。さらに、本明細書中に記載されたシステムおよび方法は、放射性トレーサを精製するために必要な溶媒量の低減を可能にし、かつ得られる材料の放射能濃度を従来型の分取クロマトグラフィシステムと比較して高めると考えられる。例えば、放射性トレーサは12ml以下の溶媒を使用して精製可能であり、典型的には1ml未満の溶媒中に得ることができる。
本明細書中に記載されたシステムにより、著しく高い段数(plate counts)(例えば6000以上の段数)を示しつつ、かつ著しく少ない量の溶媒を使用して(12ml以下の溶媒を使用して)、単一のデバイスにおいて従来型の放射化学精製システムより短い期間内(例えば15分以下の期間内)にて精製サイクル全体を完了せしめることが可能となる。
図1を参照すると、陽電子放射断層撮影法(PET)によるイメージング用などの、放射性トレーサおよび非放射性材料のような化合物を精製するためのシステムが示されている。いくつかの実施形態では、精製サイクル全体が該システム上で自動化されかつ独立した運転方式で完了されうる。
使用時、所望の化合物を含んでいる粗製反応生成物は該システムによって反応槽12から受け取られ、前濃縮カラム28および分析カラム40の組み合わせを使用して精製され、生成物保管槽48の中へと産出される。該システムは、精製工程の間に該システムを通して液体を誘導するように構成された2つの多位置形マルチポートバルブ18および34を備えている。該システムは、流出物を精製カラムから廃棄物容器47または生成物保管槽48のいずれかに誘導するように構成された第3のバルブ41も備えている。
より具体的には、粗製反応液は、マルチポートバルブ18のポートに接続される反応システム12によって生成される。液体保管槽20はバルブ18の別のポートに接続され、反応システム12から未精製の反応液16を受け取って保管するように構成されている。例えば、未精製の液体は、反応システム12から(矢印16によって示されるように)マルチポートバルブ18の第1のバルブの中へ、そして(矢印22によって示されるように)第2のバルブから出て液体保管槽20の中に押し込まれることが可能である。未精製の液体は、精製工程が始まるまで液体保管槽20に保管可能である。いくつかの実施例では、液体保管槽20は、PEEK、ステンレス鋼またはガラスのチューブのようなコイル状チューブから形成可能である。該チューブは、1〜10mlの液体のような少量の流体の保管場所を提供することができる。
該システムは、マルチポートバルブ18に接続された水またはバッファーの供給源10も備えている。液体保管槽20に一時的に保管された液体を精製するためには、液体保管槽20からの液体は、水バッファーの供給流入源(supply input)10からの水またはバッファーの液体14によって第2のマルチポートバルブ34に押し進められる。より具体的には、マルチポートバルブ18のバルブが開放されて供給流入源からの水またはバッファーがマルチポートバルブ18を通って液体保管槽20の中へ誘導されることが可能となる。供給源10からの液体が該保管槽を満たすにつれて、液体保管槽20に保管された反応システム12由来の液体は、該保管槽20からマルチポートバルブ34の中へ押し込まれる。マルチポートバルブ34に入ると、この未精製の反応液は矢印30によって示されるように前濃縮カラム28へと誘導される。
一般に、前濃縮カラムは、精製されるべき化合物の濃縮のために構成された任意のカラムまたは吸収材であってよい。典型的な前濃縮カラムには、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で使用されるような一体型カラムが挙げられる。HPLCにおける分離の基本的方法は、閉じた環境(例えば一体型カラム)において固定相(微粒シリカ充填物、モノリスなど)を通過せしめられる移動相(水、有機溶媒など)に依存する。対象とする化合物ならびに移動相および固定相の間の反応性の差は、一連の吸脱着現象において化合物を相互に識別する。いくつかの実施例では、前濃縮カラムは、放射性トレーサの前濃縮に関連した背圧の低減を可能にする一体型カラムである。別の典型的な実施形態では、前濃縮カラムは、通常はHPLCカラムのガードカラムとして関係する任意の適切なカラムであってもよい。別の典型的な実施形態では、前濃縮カラムは、適切なイオン交換、ゲル濾過、ゲル浸透、または任意の親和性/生体親和性カラムである。
未精製の反応液30が前濃縮カラム28へと誘導されるにつれて、対象化合物は前濃縮カラム28で収集される。付加的な液体および他の廃棄物(塩類および不純物など)は、前濃縮カラム28を通って廃棄物容器46(例えば排液管または保管コンテナ)の中へと誘導される。よって、前濃縮カラム28は未精製の反応液から対象とする物質を捕捉する。所望量の未精製反応液が前濃縮カラム28を横切って誘導された後、溶媒または他の液体が、該一体型カラム28によって捕捉された物質を分析カラム40に押し進めるために前濃縮カラム28を横切って誘導される。該分析カラムは、前濃縮カラムから受け取られた混合物の成分をさらなる使用のために分離する(したがって精製の一種である)。したがって、この実施例では、該分析カラムは液体に含まれた化合物の分析を提供するのではなく、さらなる使用のための十分な量の物質を精製するために、分取クロマトグラフィの工程において使用される。
より具体的には、前濃縮カラム28の流出口はマルチポートバルブ34における接続によって分析カラム40の流入口に接続される。この接続により、前濃縮カラム28からの液体(矢印32によって示される)がマルチポートバルブ34を横切って(矢印36によって示されるように)分析カラム40に向けて誘導されることが可能となる。前濃縮カラム28からの液体のさらなる精製は分析カラム40で行われる。例えば、対象とする物質(例えば放射性トレーサおよび放射性同位元素のうち少なくともいずれか)は時に、分析カラムの支持体粒子上に固定化される固定相(stationary phase)である、固定化相(immobilized phase)と呼ばれる。したがって、対象とする物質は、前濃縮カラム28からの液体が分析カラム40を通過するときに分析カラム40の内部に保持される。この工程中、分析カラムの流出口はバルブ41によって廃棄物容器47(例えば排液管または保管コンテナ)に接続される(矢印43によって示されるとおり)。精製が完了した後、分析カラム40に捕捉された材料は、分析カラム40から(例えば溶出されて)バルブ41を通って生成物保管槽48の中へ誘導される(矢印44によって示されるとおり)。このように図1のシステムでは、単一システム(例えば閉じた液通路)により、反応システム12からの未精製の反応液が精製されて生成物保管槽48に保管されることが可能となる。該システムでは、前濃縮カラム28の流出口は、マルチポートバルブ34の第1の位置においては廃棄物ラインに、およびマルチポートバルブ34の第2の位置においてはマルチポートバルブを通して分析カラム40の流入口に、接続される。
図1に示されたシステムは、反応生成物の精製において様々な利点を備えていると考えられる。いくつかの実施例では、該システムは、少量(例えば1ml以下)の液体または溶媒中の化合物の精製を可能にする。ということは、精製された反応生成物が溶媒の蒸発のような追加の後処理ステップを必要とせずに直接使用される(例えば、ヒトまたは動物に直接投与される)ことが可能となりうる。対照的に、化合物を精製するために大量のエタノールまたはその他の溶媒が使用される場合、該溶媒は該化合物の使用に先立って除去される必要があり、これは該化合物の精製にさらなる時間および処理ステップを加える可能性がある。いくつかの実施形態では、化合物を精製するために、より少ない量の溶媒を使用する結果として、精製される材料の放射能濃度の増大がもたらされる。いくつかのさらなる実施例では、図1に示されたシステムは、化合物を精製するための処理時間をより短くすることができる。例えば、短い半減期(例えば25分以下の半減期)の同位元素を精製する場合、処理時間が長くなるにつれて同位元素の濃度が低下するので総処理時間は極めて重要となりうる。したがって、前濃縮カラム28および分析カラム40の両方を備えて、液体を精製するために液体が反応システムから前濃縮カラム28を通して分析カラム40へと直接押し進められることを可能にしている単一システムを有することは、反応システムからの化合物を精製するのに必要な処理時間を短縮するという利点を備えている。
バルブ18、34および41は、任意の既知の方式によって制御可能かつ異なる位置に移行可能である。例えば、バルブは空気式アクチュエータによって制御可能である。いくつかのさらなる実施例では、バルブはソレノイドによって制御可能である。いくつかのさらなる実施例では、バルブは該バルブに接続されたコンピュータデバイスによって電子工学的に制御可能である。
図2を参照すると、マルチポートバルブによって互いに接続された前濃縮カラムおよび分析カラムを使用して反応生成物を精製するための処理過程50が示されている。ブロック52に示されるように、処理過程50は反応システムからの少量の液体で液体保管槽を満たすことを含む。例えば、未精製の反応液の全体積は10mL以下であってよい。ブロック54に示されるように、液体保管槽からの液体は前濃縮カラムへと押し進められる。液体が前濃縮カラムを横切って押し進められるにつれて、前濃縮カラムによって捕捉されない過剰な液体および不純物はブロック56に示されるように廃棄物容器へと流れる。未精製の反応液が前濃縮カラムを横切って押し進められた後、前濃縮カラムで捕捉された化合物はブロック58に示されるように溶媒を使用して分析カラムへと溶出される。最後に、分析カラムによって捕捉された、初期反応生成物の精製形態を提供する化合物は、保管槽内へと押し込まれる。例えば、該化合物は少量の溶媒を使用して分析カラムから溶出せしめることができる。図2には示されていないが、精製サイクルが完了した後で、システムの浄化および汚染除去を行うためにさらなる液体または溶媒が該システムを通して押し進められてもよい。加えて、空気、または窒素のような他の気体が、残留しているあらゆる液体または溶媒をシステムから除去し、かつ該送達システムに含まれる所望の材料の損失を最小限にするために、該送達システムを通して押し進められてもよい。
図3Aおよび3Bは、該精製システムの典型的な実施形態を示す。上述のように、精製システムは、前濃縮カラム120、例えば一体型カラム、および分析カラム123の両方を備えている。マルチポートバルブ125は二位置形の10ポートバルブである。位置Aでは、マルチポートバルブ125において第1組のポートが互いに接続され、これにより前濃縮カラムへの流入口はバルブ101に接続し、このバルブ101は未精製の反応混合物を前濃縮カラムに移送するために使用され、前濃縮カラムの流出口は廃棄に接続される。廃棄は、前濃縮カラムによって保持されなかったあらゆる材料を含むことになる。この位置では、分析カラムはHPLCに接続され、前濃縮が行われる間に精製のために準備されている。位置Bでは、第1組のポートとは異なる第2組のポートが互いに接続され、かつこの位置ではHPLCは前濃縮カラムに接続され、次いで前濃縮カラムは分析カラムに接続される。これら2つの位置および関連する接続は、それぞれ図3Aおよび3Bに示されている。したがって、マルチポートバルブ125の位置を位置Aから位置Bへと変更することにより、該マルチポートバルブにおける接続は図面に示されたバルブ内の実線によって示されるように改変される。典型的なマルチポートバルブは、アナリティカル・セールス・アンド・サービス社(Analytical Sales and Service, Inc.)から入手可能な部品番号MXP7960−000である。
該システムは、バルブ125に誘導する液体を選択するために使用される第2のマルチポートバルブ101も備えている。バルブ101は、水/バッファー流入口101および反応システム107からの流入口のような様々な流入口に接続される。加えて、バルブ101は、精製前の反応生成物の保管を提供する保管槽に接続される。
使用時、マルチポートバルブ125は当初は位置Aに配置される。位置Aでは、マルチポートバルブ101からの液体(例えば未精製の反応液)は、マルチポートバルブ125のポート110で受け取られる。ポート110は液通路経由でポート111に接続され、ポート111は一体型カラム120の流入口121に接続される。一体型カラム120の流出口(流出口122)はマルチポートバルブ125のポート117に接続される。マルチポートバルブ125のポート117はポート118に接続され、ポート118は廃棄物コンテナに接続される。したがって、使用時、未精製の反応液はマルチポートバルブ101から直接一体型カラム120に(例えばポート110および111の接続を通じて)押し進められることが可能であり、一体型カラム120によって捕捉されない過剰な液体および化合物はポート118を通って廃棄物コンテナに直接排出されることが可能である。
所望の量の未精製反応液が一体型カラム120を横切って押し進められた後、マルチポートバルブ125は位置Aから位置Bへと変更される。位置Bでは、マルチポートバルブ125の内部接続は位置Aの内部接続から改変される。位置Bでは、ポート110におけるマルチポートバルブ101からの流入口は、ポート118の廃棄物容器に直接接続される。位置Bでは、HPLCが捕捉カラム(例えば一体型カラム120)および分析カラム123の両方と連動して、分析カラム123における化合物のさらなる精製を可能にする。HPLCからの液体はポート116を通って一体型カラム120へと誘導される。ポート116はポート117に接続されて、ポート116で受け取られた液体が一体型カラム120へと押し進められるようになっている。一体型カラム120の流出口はポート111に接続され、ポート111はバルブ125を通ってポート112に接続され、ポート112は分析カラム123の流入口に接続される。したがって、位置Bでは、HPLCポンプは、一体型カラム120において捕捉された化合物を、分析カラム123へ向けて流し出す、すなわち溶出させる。
図3に示されるシステムを使用して液体を精製するためには、最初に10方向バルブ125は位置Bに定められる。続いて、ループ(例えば液体保管槽であり、これは1つの実施例ではPEEKチューブのループまたはコイルであってよい)が水またはバッファーで(例えば最大5mlの水またはバッファーで)充填される。続いて、バルブ101は、水/バッファーを、材料および10方向バルブ125の過剰量の流出廃棄物とともにポートEからループに向かって押し進めるように定められる。その後、10方向バルブ125は位置Aに切り替えられてHPLCポンプが始動せしめられる。続いて、反応槽は、有機物濃度を典型的には<10%に低下させるのに十分な水で希釈される。次いで、その量がループに装荷され(例えば、液体保管槽に押し込まれ)、次に一体型カラムへと押し進められ、該ループは反応槽からの溶液すべてを一体型カラムに通すために何度も再充填されうる。捕捉カラム120への材料の装荷が完了すると、ループは多量の水で満たされ、これは塩類および極性材料を除去するために捕捉カラムを横切って押し進められる。続いて、10方向バルブ125は位置Aに切り替えられ、HPLCポンプが始動せしめられる。これは、より多くの有機溶媒を取り除くために水を用いて一体型カラムを洗い流す。その後、10方向バルブは位置Bに切り替えられ、HPLCポンプは一体型カラムを分析カラムへと(例えば、主として水を始点とし、分離を行なうために必要な有機物まで漸増するステップまたはグラジエントを使用して)洗い流す。最後に、一体型カラムおよび分析カラムは開始状態へと再び平衡化される。
図4を参照すると、化合物の精製のための別の典型的なシステムが示されている。図4のシステムは、反応生成物が該精製システムに投入されるときの該反応生成物の直接的希釈を可能にする。図4のシステムでは、反応システム150はバルブ101の流入口(例えばポートe)に接続されている。システム150は2つの反応装置(反応装置#1および反応装置#2)を備えているが、いかなる数の反応装置でも出力ライン151を介してマルチポートバルブ101の流入口に接続されることが考えられる。粗製反応生成物はポートEで直接受け取られ、バルブ101のポートHに接続された流入口を通した水または他の溶媒の投入により希釈され得る。ポートHはバルブ101を通してポートEに接続されているので、反応システム150からのポートEへの液体の流れおよびポートHへの液体の流れを改変することによって、粗製反応生成物の希釈は反応生成物が精製システムに投入されているときに達成可能である。例えば、シリンジに入った水/バッファー(例えば、ポートHに取り付けられたもの)が、反応システムから生じてくる有機物を〜10−20%の有機物まで希釈するために使用されることになるか、または前濃縮カラムにおける所望の材料の効率的な捕捉を可能にするバルブであろう。
いくつかのさらなる実施形態では、精製システムはさらに、流体および気体の送達および除去のためのネットワークと連絡するようになされている。1つの実施形態では、1つ以上のシリンジが流体または気体の送達のために使用される。1つの実施形態では、該シリンジは、システムへの液体の効率的な送達を行うために、液体内容物を備えた1つ以上のバイアルより下方に位置付けられる。別の実施形態では、該シリンジはシステムへの気体の送達のために使用される。異なる実施形態では、該ネットワークは予め充填された個別のバイアル(該バイアルは、添加される溶液がより効率的な方式で前濃縮カラムに捕捉される形態になるように該溶液の品質を調節するために使用されるバッファーのような適切な希釈流体を含有していてもよい)および予め同梱されたカートリッジのうち少なくとも1つとともに作動するようになされており、これらのカートリッジは、HPLCの圧力で作動することが可能であってかつ該カートリッジに含まれる化学物質の完全性を維持するために適切なポリマー、金属またはガラスで裏打ちされた金属もしくはポリマーから作製可能であり、該カートリッジは前濃縮捕捉体(pre−concentration trap)の代わりに使用され、かつ使い捨てであってもよいし複数回の精製ステップとして使用されてもよい。1つの実施形態では、カートリッジは、システムとともに単回使用するのに十分なあらかじめ測定された量の希釈剤を含んでいる。異なる実施形態では、液体の制御送達はシリンジポンプの使用によって影響を受ける。
別の実施形態によれば、溶媒の蒸発および蒸気の除去は、ガス容器またはガスタンクのような供給源から生成物バイアルへの送達ラインと並んで接続された「T」を通って得られる、ロトメータ、ニードルバルブまたはマスフローコントローラによって制御される流動気体により達成され、かつ、(例えば該生成物が分析カラムから受け取られた後で)生成物バイアル内部の溶液に関して必要であれば該気体を滅菌するために適切に濾過されてもよい。1つの実施形態では、該気体は窒素である。異なる実施形態によれば、溶媒の除去は、蒸発に使用された気体の加熱、および/または減圧の適用により、達成される。
別の実施形態によれば、該デバイスはバッチモードで作動するように構成される。
1つの実施形態では、該デバイスはストップドフロースルーモードと組み合わせて作動するように構成され、該モードにおいて、精製されるべき生成物はバイアル内に収集されてpHまたは有機物濃度の調節のような適切な操作が該バイアルになされてから精製が行われる一方、異なる実施形態では、該デバイスはサンプリングフロースルーモードで作動するように構成される。このモードでは、調節は、pHまたは有機物含量などのような流体の特性を調節するために使用される調節用流体の流体流を使用して、連続流モードで行われる。本発明の異なる実施形態では、局所的シールディングが少なくとも前濃縮および分析カラムについて達成され、これによりホットセルまたは他の大型シールドルームに局限する必要を伴わずに精製が行われることが可能となる。
1つの実施形態では、該デバイスはストップドフロースルーモードと組み合わせて作動するように構成され、該モードにおいて、精製されるべき生成物はバイアル内に収集されてpHまたは有機物濃度の調節のような適切な操作が該バイアルになされてから精製が行われる一方、異なる実施形態では、該デバイスはサンプリングフロースルーモードで作動するように構成される。このモードでは、調節は、pHまたは有機物含量などのような流体の特性を調節するために使用される調節用流体の流体流を使用して、連続流モードで行われる。本発明の異なる実施形態では、局所的シールディングが少なくとも前濃縮および分析カラムについて達成され、これによりホットセルまたは他の大型シールドルームに局限する必要を伴わずに精製が行われることが可能となる。
別の実施形態では、コントローラはプログラマブルロジックコントローラおよびユーザインタフェースを含んでなる。1つの実施形態では、ユーザインタフェースは、手動、半自動型、および全自動のデバイス操作のうち少なくとも1つを達成するように構成される。
別の実施形態によれば、該デバイスは、生産デバイスからシステムへの装荷の前に粒子状物質を除去するための、図3Aのコンテナ107または図4のライン151への流体の添加の前に位置付けられる、1つ以上の内部フィルタをさらに含んでなる。別の実施形態では、局所的シールディングはユニット全体を取り囲んで(around)、該ユニットがホットセルまたはその他の大型シールドデバイスの外側で作動されうるようになっており、かつ、ユーザが行う複数回の精製稼働における該ユーザの放射線被爆を防止する。
別の実施形態によれば、該デバイスは、滅菌シリンジに含められた、または適切なシリンジ駆動装置によって制御された滅菌シリンジの中へ滅菌バイアルから取得された、適切な希釈流体の使用によって、最終的な収集量を生体適合性の流体を用いて自動的に希釈することが可能である。
本発明の異なる態様はコンピュータ可読媒体上に具現化されたプログラムコードを包含し、該プログラムコードは、マイクロ流体システム、完全に自動化された従来システム、半自動化または手動のシステムを使用する放射標識化合物の精製のための方法を、コントローラに実践させるための命令を含んでなる。
加えて、本発明の様々な実施形態に従う方法およびデバイスは、以降のさらなる特徴および利点を提供しうる:該デバイスは、ユーザの放射線被爆を伴わない複数回の精製稼働を行なう能力を有しうる(異なる生成物の精製を含む)。いくつかの実施例では、局所的シールディングはユーザおよび電子機器を同時に保護することができる。いくつかの実施例では、自動化された生成物の認識および単離が提供されうる。いくつかの実施例では、システムを、卓上操作用であり換気フードのような排気対応不要であるように構成することが可能である。いくつかの実施例では、システムは自動有機溶媒除去システムを備えることができる。いくつかの実施例では、全工程を単一のコマンドで自動的に実施させることが可能である。
いくつかの実施例では、本明細書中に記載されたシステムおよび方法は、F−18で放射標識された医薬品、例えば2−デオキシ−2−[F−18]−フルオロ−D−グルコース(18F−FDG)、3’−デオキシ−3’−[F−18]−フルオロチミジン(18F−FLT)、9−[4−[F−18]フルオロ−3(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン(18F−FHBG)、9−[(3−[F−18]フルオロ−1−ヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニン(18F−FHPG)、(3−(2’−[F−18]フルオロエチル)スピペロン(18F−FESP)、4−[F−18]フルオロ−N−[2−[1−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−2−ピリジン−イル−ベンズアミド(18F−p−MPPF)、2−[F−18]フルオロ−α−メチルチロシン、[F−18]フルオロミソニダゾール(18F−FMISO)、5−[F−18]フルオロ−2’−デオキシウリジン(18F−FdUrd)、ならびに11C−ラクロプリドおよび11C−メチオニンのようなその他の放射標識化合物、を精製するために使用することができる。
システムは図4に示される略図に示されるように設定された。10ポート二位置形バルブの初期設定位置は位置Bである。下記の結果はコールドのSFBを用いて実施されたいくつかの研究の結果である。SFBはペプチド、タンパク質、および抗体を標識するために使用される基(group)である。
最初の試験は以下の設定を使用することにより実施された;
1)ポンプ上のシリンジは2.5mlのシリンジである、
2)チューブは通常の設定で使用されるのと同様の方式でポンプ上に設定される、
3)ループの大きさは1.74mLである(この保管ループはシステムの残部と同様に使用されることになる)、
4)使用された一体型カラムはPhenomenex(登録商標)Onyx(商標)一体型C18,50×4.6mmであった、
5)分析カラムは接続されなかったが、捕捉実施後の一体型カラムはAgilent(登録商標)1200へと移動せしめられてインジェクタと既存の分析カラムとの間に取り付けられた。
1)ポンプ上のシリンジは2.5mlのシリンジである、
2)チューブは通常の設定で使用されるのと同様の方式でポンプ上に設定される、
3)ループの大きさは1.74mLである(この保管ループはシステムの残部と同様に使用されることになる)、
4)使用された一体型カラムはPhenomenex(登録商標)Onyx(商標)一体型C18,50×4.6mmであった、
5)分析カラムは接続されなかったが、捕捉実施後の一体型カラムはAgilent(登録商標)1200へと移動せしめられてインジェクタと既存の分析カラムとの間に取り付けられた。
一体型カラムは、90%アセトニトリル/水を用いて最初に洗浄し、次いで100%の水を用いて該カラムを調製することにより、準備された。
12.1mgのSFB標準物の溶液は、4mlの20%アセトニトリル/水に溶解されて、3.025mg/mlの最終溶液が得られた。1.74mlのループにこの溶液(5.26mgのSFB)が装荷され、次いでこの溶液は、シリンジ中の2.5mlの水を使用してポートEを通してこの水をループへと押し進めながら、1ml/分で一体型カラムを通して押し進められた。
12.1mgのSFB標準物の溶液は、4mlの20%アセトニトリル/水に溶解されて、3.025mg/mlの最終溶液が得られた。1.74mlのループにこの溶液(5.26mgのSFB)が装荷され、次いでこの溶液は、シリンジ中の2.5mlの水を使用してポートEを通してこの水をループへと押し進めながら、1ml/分で一体型カラムを通して押し進められた。
使用されたHPLCシステムは、Phenomenex(登録商標)C−18(2)、5um、Luna(登録商標)4.6×250mmのカラムであって、50%アセトニトリル/1%酢酸の移動相を用いて1ml/分で0〜8分、次いで8〜12から(from 8−12)90%アセトニトリル:1%酢酸の濃度までの線形グラジエントを用いて、溶出された。
図5Aは、一体型カラムへの適用前の溶液の20ul注入から得られたHPLCトレースのプロットを示す。図5Aのプロットは、20%ACN/水に溶解した12.1mg/4mlの元の溶液を示す。図5Bは、実際のピークの周辺のエリアを示す拡大プロットを示す。7.4における微量の不純物はSFB標準物の軽微な分解である。所望のSFBピークのエリアは3247.88 mAu*sであった。
該溶液が一体型カラムを通過せしめられた後に得られた溶液はその後、一体型カラムを通したSFBの破過(breakthrough)について判定するために注入された。図5Cおよび5Dは、該溶液の20ul注入のプロット、例えば一体型カラム上での捕捉実施後の水のプロットを示す。
得られたエリアは20.6359mAu*sであった。これは、該システムが所望の化合物の<0.7%の破過を有することを示している。
捕捉された材料を伴った一体型カラムはシステムから取り外されてAgilent(登録商標)1200 HPLCシステムのHPLCインジェクタと分析カラムとの間に設置され、該HPLCシステムが始動せしめられて一体型カラムに捕捉された材料が溶出されるようにブランクの注入が行われた。保持時間は、分析カラム上に注入される前に一体型カラムから材料を溶出する必要があるため、わずかに遅れることになる。
捕捉された材料を伴った一体型カラムはシステムから取り外されてAgilent(登録商標)1200 HPLCシステムのHPLCインジェクタと分析カラムとの間に設置され、該HPLCシステムが始動せしめられて一体型カラムに捕捉された材料が溶出されるようにブランクの注入が行われた。保持時間は、分析カラム上に注入される前に一体型カラムから材料を溶出する必要があるため、わずかに遅れることになる。
図5Eおよび5Fは、一体型カラムに捕捉された材料についての結果のプロットを示す。ピークは検出器を飽和させたのでピーク形状は十分には見えず、所望のピーク付近のピークは〜5000の段数を有している。
したがって、図5A〜5Eに提示された実施例において示されるように、該システムは一体型カラムに載せられた事実上すべての材料を捕捉する能力を提供する。加えて、この材料の通常のセミ分取精製は、蒸発せしめる必要のある8〜10mlという体積をもたらす。分析カラムの使用により全体積は〜0.7mlとなり、したがってわずか〜350ulのアセトニトリルしか蒸発で除去される必要がなく、かつ少量のリン酸緩衝生理食塩水でpH4.5〜8となるように希釈する。本発明者らは、生成物ラインのホールドアップボリュームが〜200ulであることから生成物送達ラインを洗い流すために気体供給を追加する必要があった。カラムの分解能は十分に高いので、最終生成物の純度は標準的なセミ分取HPLCカラムを使用して通常得られる純度より高くなることになる。
上記の実施例では、システムはSFB用に設定された。典型的な直接標識法からのFLTの捕捉について試験するために、0.6mlのアセトニトリル中に20mgのFLT前駆体(3−NBoc−5’−O−ジメトキシトリチル−3’−O−ノシル−チミジン)がFLTの加水分解に使用される5mlのVバイアルに入れられて、通常の加水分解マクロが実行された。加水分解で通常見られるすべての溶液色が観察された。最終溶液(〜3.5ml)に、10%エタノール/水に溶解された0.1mg/mlのFLT溶液50ulが添加(スパイク)された。
加水分解から得られた初期溶液は、FLTのQCのために使用される標準的な分析HPLCシステムに注入され、図5Gおよび5Hに示されている。
疑似加水分解(simulated hydrolysis)から得られ、かつFLT標準物が添加(スパイク)されたFLTの初期溶液。FLT標準物のピーク形状は、標識FLT合成の加水分解で使用された酸を中和するために用いられた塩類の存在によって歪められた。このピークのエリアは69.4mAU*sであり、1.7のシンメトリーを有している。
疑似加水分解(simulated hydrolysis)から得られ、かつFLT標準物が添加(スパイク)されたFLTの初期溶液。FLT標準物のピーク形状は、標識FLT合成の加水分解で使用された酸を中和するために用いられた塩類の存在によって歪められた。このピークのエリアは69.4mAU*sであり、1.7のシンメトリーを有している。
該溶液の一体型カラムでの捕捉から収集された溶液は分析システムに注入され、得られたクロマトグラムおよびFLT領域の拡大クロマトグラムが図5Iおよび5Jに示されている。図5Iおよび5Jに示されたクロマトグラムに見られるように、極性の不純物は一体型カラムには保持されない。これにより、分析カラムに配される材料から、塩類、未反応のフッ化物および極性の放射性分解生成物を除去することが可能となろう。
上記に見られるように、FLTは一体型カラムによって完全に保持された。
その後、一体型カラムは、FLT分析HPLCカラム(Phenomenex(登録商標)Synergi(商標)4u Hydro−RP 80A、4.6×150mm)の前に取り付けられ、試料は10%アセトニトリル/水のFLT移動相(0〜12分)とその後の90%アセトニトリル/水への線形グラジエント(12〜20)を使用して溶出された。一体型カラムからの材料の溶出から得られたクロマトグラムは図5Kおよび5Lに示されている。FLTピークは一体型カラムの付加によりおよそ1分遅く溶出され、9.3’のピークは同一性の確認のための分析システムへの注入用に収集された。
その後、一体型カラムは、FLT分析HPLCカラム(Phenomenex(登録商標)Synergi(商標)4u Hydro−RP 80A、4.6×150mm)の前に取り付けられ、試料は10%アセトニトリル/水のFLT移動相(0〜12分)とその後の90%アセトニトリル/水への線形グラジエント(12〜20)を使用して溶出された。一体型カラムからの材料の溶出から得られたクロマトグラムは図5Kおよび5Lに示されている。FLTピークは一体型カラムの付加によりおよそ1分遅く溶出され、9.3’のピークは同一性の確認のための分析システムへの注入用に収集された。
この実施例では、段数は3726であってシンメトリーは1.089であり、よって塩類の除去によりピーク形状が著しく改善され、かつピークの全体積は<1mlである。これは、ほぼ5倍(5×)の放射能濃度の増大、および精製に使用される溶媒の〜80mlから〜10mlへの低減をもたらすことになる。
上記の実施例から示されるように、該システムは一体型カラムに適用された事実上すべての材料を捕捉する能力を提供する。さらに、この材料の通常のセミ分取精製では5〜6mlの体積を生じる。該分析カラムの使用では〜0.9の全体積を生じる。加えて、カラムの分解能は十分に高いので最終生成物の純度は通常得られる純度より高いことになる、というのも通常のセミ分取カラムを使用すると接近したピークが存在し、典型的にはコールドの不純物ピークを排除するために放射性ピークのうちの一部が廃棄されるからである。さらに、動物実験については、ピークの前後の部分は通常収集されず、ピークの両側の中央部分のみが収集されるようになっており、これが活性の若干の損失をもたらすが、該分析システムで同じことが行われれば、さらに高い放射能濃度を得ることになろう。加えて、10%アセトニトリル/水という分析溶媒は10%エタノール/水または通常の8%エタノール/リン酸緩衝生理食塩水に置き換えることが可能であり、これはアセトニトリルを取り除く必要をなくすことになる。
上述された以外の本発明の数多くの他の実装が、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にある。
Claims (17)
- 化合物精製システムであって、
未精製の反応生成物を保管するための液体保管デバイスと、
第1のマルチポートバルブであって、
水またはバッファーの供給源に接続されるように構成された該第1のマルチポートバルブの第1ポート、
反応生成物を供給するデバイスに接続されるように構成された該第1のマルチポートバルブの第2ポート、
液体保管デバイスの流入口に接続された該第1のマルチポートバルブの第3ポート、
液体保管デバイスの流出口に接続された該第1のマルチポートバルブの第4ポート、および
該第1のマルチポートバルブからの流出口を提供する第5ポート
を有する第1のマルチポートバルブと、
前濃縮カラムと、
精製カラムと、
第2のマルチポートバルブであって、
第1のマルチポートバルブからの流出口に接続され、かつ第1のマルチポートバルブから未精製の反応生成物を受け取るように構成された、該第2のマルチポートバルブの第1ポート、
前濃縮カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第2ポート、
前濃縮カラムの流出口に接続された該第2のマルチポートバルブの第3ポート、および
精製カラムの流入口に接続された該第2のマルチポートバルブの第4ポート
を有する第2のマルチポートバルブと
を含んでなるシステム。 - 第3のマルチポートバルブであって、精製カラムの流出口に接続された該第3のマルチポートバルブの第1ポートと、廃棄物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第2ポートと、生成物収集デバイスに接続された該第3のマルチポートバルブの第3ポートとを含んでなる第3のマルチポートバルブをさらに含んでなる、請求項1に記載のシステム。
- 第2のマルチポートは、多位置形バルブであって、
第1の位置において、使用時に液体が第1ポートから前濃縮カラムを横切って廃棄ポートを出て流れることができるように、第1ポート、第2ポート、第3ポート、および廃棄ポートの間に流体経路を提供し、かつ、
第2の位置において、使用時に液体が前濃縮カラムを横切ってから精製カラムを横切って流れることができるように、第2ポート、第3ポート、第4ポート、第5ポート、および流出ポートの間に流体経路を提供する
ように構成された多位置形バルブを含んでなる、請求項1に記載のシステム。 - 化合物精製システムであって、
多位置形のマルチポートバルブ、
該バルブの第1ポートに接続された流入口と該バルブの第2ポートに接続された流出口とを有する前濃縮カラム、および
該バルブの第3ポートに接続された流入口と、流出口とを有する精製カラム
を、含んでなり、
第1の位置では、該マルチポートバルブは、使用時に液体が流入ポートから前濃縮カラムを横切って廃棄ポートへと流れることができるように、流入ポートと廃棄ポートとの間に流体経路を提供するように構成されており、第2の位置では、該マルチポートバルブは、使用時に液体が前濃縮カラムから精製カラムへと流れることができるように、前濃縮カラムと精製カラムとの間に流体経路を提供するように構成されている、システム。 - 精製カラムの流出口に接続された生成物収集デバイスをさらに含んでなる、請求項4に記載のシステム。
- 第2のバルブであって、
水またはバッファーの供給源に接続されるように構成された該第2のバルブの第1ポートと、
反応生成物を供給するデバイスに接続されるように構成された該第2のバルブの第2ポートと、
液体保管デバイスの流入口に接続された該第2のバルブの第3ポートと、
液体保管デバイスの流出口に接続された該第2のバルブの第4ポートと、
該第2のバルブからの流出口を提供する第5ポートと、
該第2のバルブの第5ポートを多位置形のマルチポートバルブの流入ポートに接続しているチューブと
を有する第2のバルブをさらに含んでなる、請求項4に記載のシステム。 - 液体保管デバイスはコイル状の、PEEK、ステンレス鋼またはガラスのチューブを含んでなる、請求項6に記載のシステム。
- 前濃縮カラムは一体型カラムを含んでなる、請求項4に記載のシステム。
- 該バルブは、流出物の流れを廃棄ポートと該バルブの第5ポートに接続された生成物バイアルとの間に誘導するように構成されている、請求項4に記載のシステム。
- 前濃縮カラムに液体を押し進めたり引き寄せたりするように構成されたポンプをさらに含んでなる、請求項4に記載のシステム。
- 前濃縮カラムは前濃縮カラムを保護するように構成されたガードカラムをさらに含んでなる、請求項4に記載のシステム。
- 前濃縮カラムは吸着性材料を含んでなる、請求項4に記載のシステム。
- マルチポートバルブを第1の位置に配置するステップであって、該マルチポートバルブは前濃縮カラム、精製カラム、廃棄物容器、および保管容器に接続されたポートを有している、ステップと、
第1の位置にある間に、前濃縮カラムを横切って液体を廃棄物容器へと押し進めて、前濃縮カラムによって捕捉されなかった不純物が廃棄物容器へ流れるようにするステップと、
前濃縮カラムを横切って液体を押し進めた後に、マルチポートバルブを第1の位置とは異なる第2の位置に配置するステップと、
第2の位置にある間に、液体を前濃縮カラムから精製カラム上へと溶出させるステップと
を含んでなる方法。 - 液体を精製カラムから保管容器内へと押し進めるステップをさらに含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 前濃縮カラムを横切って液体を押し進めるステップは、前濃縮カラムを横切って10ml未満の少量の液体を押し進めることを含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 液体を前濃縮から溶出するステップは、10ml未満の溶媒を用いて前濃縮から液体を溶出することを含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 前濃縮カラムは一体型カラムを含んでなる、請求項13に記載の方法。
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