TWI496584B - ｉ－ｍｉｂｇ之自動合成系統及含其之ｉ－ｍｉｂｇ自動合成分裝裝置 - Google Patents

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TWI496584B TW102129819A TW102129819A TWI496584B TW I496584 B TWI496584 B TW I496584B TW 102129819 A TW102129819 A TW 102129819A TW 102129819 A TW102129819 A TW 102129819A TW I496584 B TWI496584 B TW I496584B
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Description

123 I-MIBG之自動合成系統及含其之 123 I-MIBG自動合成分裝裝置
本發明有關一種間-123 碘苯甲基胍(Metaiodobenzylguanidine)(以下簡稱為123 I-MIBG)之自動合成系統以及包含該123 I-MIBG自動合成系統之123 I-MIBG自動合成分裝裝置。
1970年代，美國Michigan大學醫學院的Dr.Donald Wieland及其同仁開發了經放射標記之間-碘苯甲基胍(Metaiodobenzylguanidine)(MIBG)作為腎上腺髓質(Adrenal medulla)的診斷造影劑。MIBG之結構類似於正腎上腺素(Norepinephrine)，已被證實正常交感神經分布的組織對MIBG具有高吸收率，例如表現有神經激素轉運器(Neurohormone transporters)的心臟、唾腺及腫瘤，特別是該等神經源及神經內分泌源的腫瘤。
131 I-MIBG的第一例臨床報告由美國密西根大學於1980年發表，結果顯示123 I-MIBG可用於定量心肌兒茶酚胺的胺表現量，自1984年起，高劑量131 I-MIBG更進一步被研究出其可用於神經母細胞瘤的治療。直至2012年Michigan University亦發表”131 I-MIBG之治療報告(The report about the therapy of123 )”，EANM並在2012年8月出版了嗜鉻細胞瘤之臨床診斷指引(The clinical diagnosis guideline for pheochromocytoma)供臨床應用之參考，放射性碘標記之MIBG目前已廣為應用於神經母細胞瘤的影像診斷及治療上。
近年來，123 I-MIBG應用於心臟交感神經功能之診斷漸受重 視，123 I-MIBG之心臟造影(Myocardial scintigraphy)已被證實對於心肌症(Cardiomyopathy)及心臟衰竭(Heart failure)有診斷應用的價值，尤其還包括：(1)預測潛在的心律失常；(2)評估心衰竭高危險群病患；(3)提高對於心衰竭中交感神經活性增加反應機制的了解。123 I-MIBG亦可用於評估病患之心臟交感神經功能，以協助選擇適當的植入式心臟去顫器(Implantable cardioverter-defibrillators,ICDs)。歐洲核醫學會(EANM)之心血管醫學會(Cardiovascular Committee)並於2010年之歐洲核能醫學及分子造影期刊(European Journal of Nuclear medicine and Molecular Imgaing)中發表『由EANM心血管醫學會及歐洲核能心血管學協會提案之123 I-MIBG心臟交感造影之標準化(Proposal for standardization of123 I-metaiodobenzylguanidine(MIBG)cardiac sympathetic imaging by the EANM Cardiovascular Committee and the European Council of Nuclear Cardiology)』，顯見MIBG在心臟交感神經診斷之臨床應用潛力。
放射性碘標記之MIBG自1980年美國密西根大學提出之第一次臨床應用報告後，本藥之臨床應用已有二十年的經驗。131 I及123 I-MIBG同屬碘的放射性同位素，雖然後者有較適當的伽馬射線(159KeV)，十分適合造影，但因半衰期僅有13小時，必須由中型迴旋加速器產製，限制了其運送的範圍，國外大多以I-131標記之MIBG作為臨床之診斷用途，並已在歐美日等國家上市應用。1994年，美國食品藥物管理局(FDA)批准亦稱為131 I靜脈劑的131 I-MIBG上市(NDA 20-084)作為嗜鉻細胞瘤和神經母細胞瘤的造影劑；至2008年，或稱為Iobenguane123 I-MIBG注射劑的123 I-MIBG亦通過FDA核可(NDA 22-290)當作腫瘤造影劑(Adreview；GE Healthcare,Little Chalfont,UK)，在歐洲及日本等國家之123 I-MIBG及131 I-MIBG皆已獲許可上市超過十年以上。
MIBG之臨床應用資料如下。
A.造影學(Imaging)
研究MIBG與FDG-PET(氟脫氧葡萄糖-正子斷層攝影， fluorodeoxy-glucose-positron emission tomography)兩種影像方法對於神經母細胞瘤分析比較，21名神經母細胞瘤病患的照影結果顯示MIBG有較高的敏感性(sensitivity)，尤其是在骨頭部位。但FDG-PET對軟組織卻有較高的敏感性，因此FDG-PET可補MIBG之不足。現今最常用來評估腫瘤原發部位的是CT(電腦斷層攝影，computed tomography)或MRI(核磁共振造影，magnetic resonance imaging)，MIBG則適合用於癌症轉移後的造影診斷。
123 I進行造影時，在使用上需特別注意一些會干擾影像呈現結果的因素，如藥物干擾、腫瘤的分期、藥物代謝途徑、特定器官的非特異性表現、造影參數設定等等。排除因特定因素造成的影像偽陽性及偽陰性結果，123 I-MIBG在腫瘤具有接近100%的特異性結合，注射後會聚集在神經母細胞瘤細胞中，所以不論是作疾病的診斷、分期或是治療預後的觀察，都是一個非常好用的工具。
B.藥物動力學(Pharmacokinetics)
MIBG經靜脈注射後，即傳輸到神經母細胞，主要儲存在神經細胞的細胞質中。其主要排泄途徑是經由泌尿系統排泄。神經母細胞瘤病患在注射131 I-MIBG 1小時後，有10%或低於10%尚存在於血液中。24小時後，有57%經由尿液排泄到體外；48小時後，70%經由尿液排泄到體外。90%的MIBG聚集在神經母細胞，偽陰性的產生可能跟腫瘤細胞分化導致活度吸收機制的改變或藥物的干擾有關。
心臟、唾液腺由交感神經支配、泌尿道及胃腸系統是MIBG排泄途徑，因此這些器官都會呈現相當高的MIBG表現。腔內的非特異性表現會隨著造影時間而移動或降低，在連續擷取影像時可以很容易就區分出來。
C.藥效學(Pharmacodynamics)
研究報告指出131 I-MIBG對神經母細胞瘤的治療有效率為30-40%。最近的研究大多聚焦在131 I-MIBG與化療及骨髓破壞式移植合併治療上。
D.安全性(Safety)及副作用(Side effects)
131 I-MIBG治療有特殊的副作用，血小板及嗜中性白血球降低的程度跟全身吸收治療的劑量有關，這是由於巨核細胞(Megakaryocyte)的特殊吸收導致骨髓功能降低，尤其是接在化療之後。儘管已口服碘化鉀(KI)，但仍會出現甲狀腺機能降低(Hypothyroidism)。其他副作用還包括噁心嘔吐、胸痛發燒及肝腎的影響，也有研究顯示會產生口腔黏膜炎以及唾液腺炎。
使用123 I-MIBG診斷時，92~100%的患者唾腺都有累積，因為唾腺屬於交感神經控制。131 I-MIBG的清除率很快，此研究個案的唾液-等離子比(Saliva-to-plasma ratio)大於1.0(從15分鐘到48小時)，大部分的放射活度都是以游離形式131 I離子的形式排出於唾液，這不僅會造成影像診斷的誤差也增加口腔黏膜的放射劑量。
故而，經放射標記之MIBG在影像診斷方面之應用已極為普及。然而，由於經放射標記之MIBG具有輻射性，故而在製造過程有使操作者受到放射污染之虞，故而極需可自動進行經放射標記之MIBG之合成、分裝及放射活性量測之設備。
鑒於上述，本發明主要目的係提供能夠自動化的進行123 I-MIBG的合成、分裝成品及放射活性測量之系統，以降低操作人員的輻射操作劑量，同時能生產品質優異之核醫診斷製劑，而適用於嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓質癌(Medullary thyroid carcinoma)、亞神經節瘤(Paragangliomas)、神經母細胞瘤(Neuroblastoma)、類癌瘤(Carcinoid tumor)、心臟交感神經功能及心肌梗塞(Myocardial infarction)等疾病之診斷。本發明之系統可應用在例行生產供應藥物，可以減少操作人員的輻射傷害並可以減少放射性物質的汙染，並量產供應給臨床使用。
MIBG及123 I MIBG之化學結構分別如下：
據此，本發明之第一目的係提供一種123 I-MIBG自動合成系統，其包含：第一反應器，係利用電磁閥控制經由管線將含放射性碘之碘化鈉(例如：錸-188、釔-90、碘-131)、間-碘苯甲基胍硫酸鹽饋入第一反應器中，進行碘-碘交換反應，獲得經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍；一純化單元，係使利用電磁閥經由管線而饋入之在第一反應器中經放射線性碘標記之間-碘苯甲基胍，以管柱層析，依序利用水及乙醇進行化學分離純化，而收集經乙醇溶出之溶離份；第二反應器，係自該純化單元所純化出之乙醇溶離液蒸除乙醇，接著置入磷酸鹽緩衝液而獲得含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，第一反應器、純化單元及第二反應器之間，係由管線連接，將反應產物自第一反應器移至純化單元可利用電磁閥以氣體加壓泵入或以負壓抽氣方式或兩者而進行，而純化單元至第二反應器係利用三向閥進行控制。且該第一反應器、純化單元及第二反應器係以可自本發明之123 I-MIBG自動合成系統拆卸及進行安裝、管線替換。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，該自動合成系統中之環境氣體為惰性氣體，可為例如氮氣、氦氣、氖氣等，就氣體取得性及成本考量，較好使用氮氣。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，該第一反應器上又設有溫度控制器以控制碘-碘交換反應之溫度；以及一活性碳裝置，用以吸附未反應之游離碘，以避免排放時造成環境污染及對操作人員造成之輻射污染。將反應物饋入第一反應器中係利用電磁閥分別藉由管線將碘苯甲基胍硫酸鹽、作為反應觸媒之硫酸銨及乙酸鈉以及含放射性碘同位素之碘化鈉分取入該第一反應器中，於60~200℃之溫度，較好於150~180℃之溫度進行123 I與碘之置換反應。
又，亦可於另外之自動分取單元，將反應物碘苯甲基胍硫酸鹽、硫酸銨及含放射性碘同位素之碘化鈉先依所需量饋入第一反應器後，再將第一反應器放入本發明之123 I-MIBG自動合成系統 後，開始進行乙酸鈉等之饋入及加熱等之程序而進行反應；上述步驟亦可以手動方式饋入第一反應器。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，該第一反應器之數量可為一個以上例如三個或以上，以同時進行較大量之反應。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，第一反應器、純化單元及第二反應器係設置為一密閉系統，且其中之各製程步驟係由電腦程式進行控制。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，該純化單元為色層層析管柱，較好為逆相層析管柱例如RP-18管柱(例如：C-18、C-12、C-4)，於利用電磁閥將第一反應器中之123 I-MIBG移至該管柱上，先利用水作為溶離液，將硫酸銨及乙酸鈉及未進行反應等物質溶離出，作為廢液予以丟棄，接著利用乙醇作為溶離液將123 I MIBG溶離出並收集至第二反應器中。該純化單元後又連接一三向閥，以控制將溶出液作為廢液予以移除或作為產物收集至第二反應器中。
此外，本發明所合成之123 I-MIBG由於係直接用於人體，且以純化單元純化後之溶液為乙醇溶液而不能直接施用至人體，故而需再進行乙醇移除步驟。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統中，該第二反應器亦設有一溫度控制器，且於該第二反應器中，將在純化單元中純化之123 I-MIBG利用溫度控制器加熱而移除乙醇，並同樣利用電磁閥將磷酸鹽緩衝液加入第二反應器中，調配成含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液，並通過一過濾膜例如0.22μm之過濾膜過濾除菌並收集至一收集槽中供後續使用或進一步處理。
由於本發明之123 I-MIBG自動合成系統所合成之123 I-MIBG將可直接使用於人體注射，故系統係在無菌環境下進行，且該磷酸鹽緩衝液為適於注入至人體之磷酸鹽緩衝液。
該第二反應器上一可加裝一活性碳裝置，以吸收經加熱而蒸除之可能釋放出的放射性碘蒸氣後再排放出。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統在執行合成反應前及反應 後，可藉由將所有進料先變更為水，執行各單元之流程進行管線清洗，隨後再將所有進料變更為乙醇同樣執行各單元之流程而進行系統內之清潔。本發明之123 I-MIBG自動合成系統之執行可利用例如系統控制軟體在電腦上進行自動控制及驅動。
本發明之第二目的係提供一種123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其包括：如上述之123 I-MIBG自動合成系統，獲得含經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍之磷酸鹽緩衝溶液；一放射活性測量單元，係測定合成單元中所製備之經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍之放射活性；及一分裝單元，其依據放射活性測量所測得之放射活性，依據所需放射活性量分裝於各安瓿(vial)中。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置中，該123 I-MIBG自動合成系統係如上述，而該放射活性測量單元及該分裝單元為既有設備，故而本發明中未再加以描述，例如放射活性測量單元可使用購自CAPINTEC.INC.公司之CRC-25R型號之放射活性測量單元，而分裝單元可使用購自GILSON公司之Model 402型號及貝克西弗公司(Becquerel & Sievert Co.,Ltd)之ADG-500型號之分裝單元。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置中，該分裝單元係依據放射活性測量單元所測量之活性劑量(mCi)而決定可分裝之瓶數。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置中，該分裝單元又可設有夾具單元，而於合成系統中進行x、y、z軸之移動，將已分裝完成之裝有123 I-MIBG之安瓿，移至進行鉛罐封裝而獲得成品鉛罐。此夾具單元可為機械手臂。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置可利用電腦程式於電腦上進行控制。
10‧‧‧自動合成系統
11‧‧‧第一反應器
111‧‧‧蠕動泵
112,113‧‧‧容器
114‧‧‧溫度控制器
115‧‧‧活性碳裝置
12‧‧‧純化單元
121,122‧‧‧容器
123‧‧‧三向閥
124‧‧‧廢液槽
13‧‧‧第二反應器
131‧‧‧溫度控制器
132‧‧‧容器
133‧‧‧過濾膜
134‧‧‧收集槽
135‧‧‧收集槽
V1~V17‧‧‧電磁閥
圖1為顯示本發明一實施形態之123 I-MIBG自動合成系統之配置流程圖。
圖2為顯示本發明另一實施形態之123 I-MIBG自動合成系統之 配置流程圖。
以下將參考圖式具體說明本發明，惟該等僅為例示而非用以限制本發明之範圍。
首先，請參見圖1，圖1為顯示本發明一實施形態之123 I-MIBG自動合成系統之配置流程圖。如圖1所示，本發明之123 I-MIBG自動合成系統10，主要於第一反應器11中，利用蠕動泵111控制經由管線將含放射性碘之碘化鈉、硫酸銨、間-碘苯甲基胍硫酸鹽之溶液之容器112饋入第一反應器11中，並自容器113利用電磁閥V1經由管線L將乙酸鈉饋入第一反應器11中，以進行碘-碘交換反應，獲得經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍，隨後利用電磁閥V4經由管線L將該經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍傳送至下一步驟，即純化單元12；一純化單元12，係利用管柱層析，接收自第一反應器11所傳送來之經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍，隨後自容器121利用電磁閥V8經由管線L將水饋入管柱中，將硫酸銨及乙酸鈉及未進行反應等物質溶離出，作為廢液透過三向閥123將其傳送至廢液槽124予以丟棄，接著自容器122利用電磁閥V9將乙醇饋入管柱中，進行溶離，而獲得含123 I-MIBG之乙醇溶離份溶液，其利用該三向閥123經由管線L傳送至第二反應器13；於該第二反應器13，利用一溫度控制器131加熱該純化單元12所純化之含123 I-MIBG之乙醇溶離份溶液而蒸除乙醇溶劑並利用電磁閥V13使乙醇溶劑排出，接著自容器132利用電磁閥V10經由管線L將磷酸鹽緩衝液饋入第二反應器13中，而獲得含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液。
該123 I-MIBG自動合成系統中，第一反應器11、純化單元12及第二反應器13之間，係由管線L連接，將反應產物自第一反應器11移至純化單元12係利用電磁閥V4控制而進行，而純化單元12至第二反應器13係利用三向閥V12進行控制。且該第一反應器11、純化單元12及第二反應器13係以可自本發明之123 I-MIBG自動合成系統拆卸地進行安裝。
該自動合成系統中之環境氣體為惰性氣體，可為例如氮氣、氦氣、氖氣等，較好使用氮氣。其可利用電磁閥V11通過管線L通入各單元中。
該第一反應器11上又設有溫度控制器114以控制碘-碘交換反應之溫度；以及一活性碳裝置115，用以吸附釋出之未反應游離碘。於該第一反應器11中，於60~200℃之溫度，較好於150~180℃之溫度進行123 I與碘之置換反應。
且，由於第一反應器11係可自該自動合成系統自如地裝卸，故亦可先以手動於自動分取單元，將反應物碘苯甲基胍硫酸鹽、硫酸銨及含放射性碘同位素之碘化鈉先依所需量饋入第一反應器後，再將第一反應器放入本發明之123 I-MIBG自動合成系統後，開始進行乙酸鈉等之饋入及加熱等之程序而進行反應。
該第一反應器11、純化單元12及第二反應器13係設置為一密閉系統，且其中之各製程步驟係由電腦程式進行控制，且電腦控制之設定參數，可依據需要進行各種變更，例如反應物之添加量等，可依據欲合成之量對應地進行變更。
本發明之123 I-MIBG自動合成系統10中，該純化單元12為色層層析管柱，例如為RP-18管柱，於利用電磁閥V4將第一反應器11中獲得之123 I-MIBG移至該管柱上，先以電磁閥V8將作為溶離液之水自容器121饋入管柱12(即純化單元)中，將硫酸銨及乙酸鈉及未進行反應等物質溶離出，並利用三向閥V12控制流出方向，作為廢液排放至廢液槽124予以丟棄，接著將三向閥V12轉向至第二反應器13之方向，並利用電磁閥V9將作為溶離液之乙醇自容器122饋入管柱12中，將123 I-MIBG溶離出並收集至第二反應器13中。
作為溶離使用之水，可為純水、注射用水、蒸餾水、去離子水等，較好為注射用水。
該第二反應器13亦設有一溫度控制器131，且於該第二反應器13中，將在純化單元12中純化之123 I-MIBG利用溫度控制器131加熱，例如加熱至50~200℃，較好為70~100℃，而移除乙醇， 隨後利用電磁閥V10將磷酸鹽緩衝液自容器132加入第二反應器13中，調配成含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液，並利用電磁閥V14使該磷酸鹽緩衝溶液通過一過濾膜133例如0.22μm之過濾膜過濾殺菌並收集至一收集槽134中供後續使用或進一步處理。
該第二反應器13上又可加裝一活性碳裝置135，以吸收經加熱而蒸除可能釋放出的放射性碘蒸氣後再排放出。
於上述反應前及反應後，須對該自動合成系統進行清洗，此時，僅需先將容器113、容器121、容器122、容器132中之內容物變更為水，可藉由電腦程式中之自動清洗功能鍵驅動流程而對管線及各反應器及單元進行清洗，接著再將該等饋入槽中之內容物變更為乙醇同樣執行各部分之流程，即可完成清潔及消毒。
接著，請參見圖2，圖2為顯示本發明另一實施形態之123 I-MIBG自動合成系統之配置流程圖。圖2中，與圖1相同之元件標註相同符號，且由於功能相同，故不再重複說明。圖2之123 I-MIBG自動合成系統與圖1之123 I-MIBG自動合成系統之差別，在於圖2中之第一反應器11配置有複數個，而可以較大規模進行123 I-MIBG之合成。
本發明之上述123 I-MIBG自動合成系統由於全程係以電腦進行控制，故而可精準地控制各反應物用量、反應條件等，且由於在密閉環境下進行，故而在製造過程不會有操作者受到放射污染之虞。
再者，本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其包括：如上述圖1或圖2所示之123 I-MIBG自動合成系統，獲得含經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍之磷酸鹽緩衝溶液；一放射活性測量單元，係測定經上述自動合成系統中所製備之經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍硫酸鹽之放射活性；及一分裝單元，其依據放射活性測量所測得之放射活性，依據所需放射活性量分裝於各安瓿中。且該放射活性測量單元係使用購自CAPINTEC.INC.公司之CRC-25R型號之放射活性測量單元，而分裝單元可使用購自GILSON公司之Model 402型號及貝克西弗公司(Becquerel & Sievert Co.,Ltd)之ADG-500型號之分裝單元。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置中，該分裝單元係依據放射活性測量單元所測量之活性劑量(mCi)而決定可分裝之瓶數。
本發明之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置中，目前該分裝單元又設有夾具單元，可於合成系統中進行x、y、z軸之移動，把已分裝完成裝有123 I-MIBG之安瓿，移至鉛罐封裝獲得成品鉛罐。此夾具單元可為機械手臂。
以下將以實施例進一步詳細說明本發明，惟該實施例為實施本發明之較佳實施形態且僅為舉例說明，並非以限制本發明。本發明之範圍應由隨附之申請專利範圍加以界定。
[實施例]
利用圖1所示之自動合成系統10，首先分別於不同反應瓶中各饋入碘苯甲基胍硫酸鹽、硫酸銨、含放射線碘之碘化鈉及乙酸鈉，將各反應瓶安裝於自動合成系統之饋料位置，其中由於含放射線碘之碘化鈉具有放射性，故須以鉛進行屏蔽。接著以與管路接頭銜接之注射針之母接頭並將注射針刺穿各密封之反應瓶，利用電腦程式控制電磁閥而控制各反應物之饋入量。
於本實施例中，反應物饋入量分別如下：碘苯甲基胍硫酸鹽0.3mL；硫酸銨：0.3mL；含放射線碘之碘化鈉：0.5-1mL(200-300mCi)；乙酸鈉：5mL。
接著啟動電腦，由電腦開始執行圖1所示之自動合成系統之流程，而將上述反應物依所示量饋入第一反應器11中，且以溫度控制器114將反應溫度控制在175℃反應60分鐘，進行碘苯甲基胍硫酸鹽之123 I-碘置換，而未反應之碘昇華蒸氣則透過活性碳裝置115吸附後排放至外部。隨後以氮氣自第一反應器上方空間加壓，利用電磁閥V4將經123 I置換之碘苯甲基胍硫酸鹽送至純化單元12，接著利用電磁閥V8將作為溶離液之水自容器121流入純化單元12中，此時純化單元12下游之三向閥V12轉向朝廢液槽124，將經水溶離之溶出液排放至廢液槽124中，隨後將三向閥 V12轉向朝第二反應器13，並利用電磁閥V9將作為溶離液之乙醇自容器122饋入純化單元12中，並將乙醇流出液收集於第二反應器13中，即獲得含經123 I置換之碘苯甲基胍之乙醇溶液。
接著開啟第二反應器13之溫度控制器131加熱第二反應器13至150℃之溫度，以使乙醇蒸發並透過電磁閥V13使蒸發之乙醇通過活性碳裝置135過濾並排出。接著啟動電磁閥V10將磷酸鹽緩衝液自容器132饋入第二反應器13中，調製成含經123 I置換之碘苯甲基胍之磷酸鹽緩衝溶液。
隨後利用電磁閥V14通過管線L，使含經123 I置換之碘苯甲基胍之磷酸鹽緩衝溶液通過0.22μ m之膜過濾器133進行過濾殺菌，並收集置收集槽134中。隨後將經過濾殺菌之溶液送至一放射活性測量單元，測定合成系統中所製備之經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍硫酸鹽之放射活性；接著送至一分裝單元，並依據放射活性測量單元所測得之放射活性，依據所需放射活性量分裝於各安瓿中。同時於分裝單元中貼上標註各安瓿活度之標籤。如此即完成123 I MIBG之合成及分裝。
上述各程序中，除了反應物之饋料及溶離試劑及磷酸鹽換緩衝之裝設以外，其餘流程均由電腦進行控制。因此，不會有操作者暴露於放射性物質下之危險。
此外，在完成合成及分裝後，於一定時間或一定循環後，可藉由將各容器中之試劑及溶液依序變更為水及乙醇再重複上述流程，即可清洗該自動合成系統之內部，以準備下一合成程序。
本發明已藉圖式及上述較佳實施例進行說明，但該等圖式及實施例僅用以說明本發明而不限制本發明之範圍。本發明之範圍應由申請專利範圍加以限制，當然在不違離本發明申請專利範圍之精神及範圍內，可作各種變更及修飾，該等變更及修飾均屬本發明之範圍。
10‧‧‧自動合成系統
11‧‧‧第一反應器
111‧‧‧蠕動泵
112,113‧‧‧容器
114‧‧‧溫度控制器
115‧‧‧活性碳裝置
12‧‧‧純化單元
121,122‧‧‧容器
123‧‧‧三向閥
124‧‧‧廢液槽
13‧‧‧第二反應器
131‧‧‧溫度控制器
132‧‧‧容器
133‧‧‧過濾膜
134‧‧‧收集槽
135‧‧‧收集槽
V1,V4,V7~14‧‧‧電磁閥

Claims (12)

  1. 一種間-123 碘苯甲基胍(123 I-MIBG)之自動合成系統，其包含：第一反應器，係利用電磁閥控制經由管線將含放射性碘之碘化鈉、間-碘苯甲基胍硫酸鹽饋入第一反應器中，進行碘-碘交換反應，獲得經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍，且該第一反應器設有溫度控制器以控制碘-碘交換反應之溫度；一純化單元，係使利用電磁閥經由管線而饋入之在第一反應器中經碘標記之間-碘苯甲基胍，以管柱層析，依序利用水及乙醇進行溶離純化，而收集經乙醇溶出之溶離份；及第二反應器，係自該純化單元所純化出之乙醇溶離份蒸除乙醇，接著置入磷酸鹽緩衝液而獲得含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中第一反應器、純化單元及第二反應器之間，係由管線連接，將反應產物自第一反應器移至純化單元係利用電磁閥以氣體加壓泵入而進行，而純化單元至第二反應器係利用三向閥進行控制。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該自動合成系統中之環境氣體為惰性氣體。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該第一反應器上又設有一活性碳裝置，用以吸附為反應之游離碘。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該第一反應器之數量可為一個以上。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該純化單元為色層層析管柱，並依序以水及乙醇作為溶離液，並丟棄水溶出液而收集乙醇溶出液。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該第二反應器亦設有一溫度控制器及一活性碳裝置用以吸收經加熱而蒸除之乙醇。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之123 I-MIBG之自動合成系統，其中該第二反應器又連接一膜過濾器以對含123 I-MIBG之磷酸鹽緩衝溶液進行殺菌過濾。
  9. 一種123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其包括：如請求項1至8中任一項之123 I-MIBG自動合成系統，以獲得含經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍之磷酸鹽緩衝溶液；一放射活性測量單元，係測定合成單元中所製備之經放射性碘標記之間-碘苯甲基胍之放射活性；及一分裝單元，其依據放射活性測量所測得之放射活性，依據所需放射活性量分裝於各vial瓶中。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其中該分裝單元係依據放射活性測量單元所測量之活性劑量(mCi)而決定可分裝之瓶數。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其中該分裝單元又包含可於合成系統中進行x、y、z軸移動之夾具單元，以將已分裝完成之裝有123 I-MIBG之安瓿，移至進行鉛罐封裝獲得成品鉛罐。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之123 I-MIBG之自動合成及分裝裝置，其中該夾具單元為機械手臂。
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