JP5809304B2 - ヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム及びそれを含むヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置 - Google Patents

ヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム及びそれを含むヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置 Download PDF

Info

Publication number
JP5809304B2
JP5809304B2 JP2014035757A JP2014035757A JP5809304B2 JP 5809304 B2 JP5809304 B2 JP 5809304B2 JP 2014035757 A JP2014035757 A JP 2014035757A JP 2014035757 A JP2014035757 A JP 2014035757A JP 5809304 B2 JP5809304 B2 JP 5809304B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
iodine
metaiodobenzylguanidine
reactor
synthesis system
automatic synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014035757A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015040210A (ja
Inventor
彩月 羅
彩月 羅
徳生 梁
徳生 梁
映霞 施
映霞 施
武智 林
武智 林
Original Assignee
行政院原子能委員會核能研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 行政院原子能委員會核能研究所 filed Critical 行政院原子能委員會核能研究所
Publication of JP2015040210A publication Critical patent/JP2015040210A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5809304B2 publication Critical patent/JP5809304B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0006—Controlling or regulating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0006—Controlling or regulating processes
    • B01J19/0013—Controlling the temperature of the process
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00182—Controlling or regulating processes controlling the level of reactants in the reactor vessel
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00788—Three-dimensional assemblies, i.e. the reactor comprising a form other than a stack of plates
    • B01J2219/00799—Cup-shaped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/00862—Dimensions of the reaction cavity itself
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00869—Microreactors placed in parallel, on the same or on different supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B01J2219/00894—More than two inlets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00916—Separation by chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00952—Sensing operations
    • B01J2219/00954—Measured properties
    • B01J2219/00961—Temperature
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00986—Microprocessor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0099—Cleaning

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明はヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（以下、123Ｉ−ＭＩＢＧと称する）自動合成システム及び該123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムを含む123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成及び分配装置に関する。
１９７０年代、米国ミシガン大学医学部のDr.Donald Wieland及びその同僚は放射標識されたメタヨードベンジルグアニジン（Metaiodobenzylguanidine，ＭＩＢＧ）を腎上腺髄質(Adrenal medulla)の診断造影剤として開発した。ＭＩＢＧの構造は、ノルエピネフリン (Norepinephrine) に類似し、すでに正常交換神経分布の組織はＭＩＢＧに対して高い吸収率を有することが実証されており、たとえば、ニューロホルモントランスポーター(Neuro-hormone transporters)を表現する心臓、唾液腺、及び腫瘍、特にこれら神経源と神経内分泌源の腫瘍はそうである。
131I-MIBGの第１例臨床報告は、米国ミシガン大学により１９８０年に発表され、結果は、123I-MIBGが心筋内カテコールアミンのアミン表現量を定量するのに用いられ、１９８４年より、高剤量の131I-MIBGはさらに神経芽細胞腫の治療への使用が研究された。２０１２年までにミシガン大学はまた、131I-MIBGの治療報告(The therapeutic application report of 131I-MIBG）を発表し、ＥＡＮＭは並びに２０１２年８月に、クローム親和細胞腫の臨床診断ガイドライン（The clinical diagnosis guideline for pheochromocytoma)を臨床応用の参考のため出版し、放射性ヨウ素標識されたＭＩＢＧは現在すでに広く神経芽細胞腫の画像診断及び治療上に応用されている。
近年、123I-MIBGを心臓交換神経機能の診断に用いることが注目されており、123I-MIBGの心臓造影(Myocardial scintigraphy)は、すでに心筋症(Cardiomyopathy)及び心不全(Heart failure)に対する診断への応用の価値を有することが実証されている。特にそれはさらに、（１）潜在的な不整脈の予測、（２）心不全のハイリスクグループ患者の評価、（３）心不全中交感神経活性増加反応メカニズムに対する理解を深める。123I-MIBGはまた患者の心臓交感神経機能を評価するのに用いられて、それにより、適当な植え込み型除細動器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ＩＣＤ）を選択するのを助ける。欧州核医学会（ＥＡＮＭ）の心血管医学会（Cardiovascular Committee)は並びに２０１０年のEuropean Journal of nuclear medicine and Molecular Imaging中で、「ＥＡＮＭ心血管医学会及び欧州核能心血管学協会が提案する123I-MIBG心臓交感造影の標準化（Proposal for standardization of 123I-metaiodobenzylguanidine（ＭＩＢＧ）cardiac sympathetic imaging by the EANM Cardiovascular Committee and the European Council of Nuclear Cardiology）」を発表しており、ＭＩＢＧの心臓交感神経診断の臨床応用潜力がわかる。
放射性ヨウ素標識されたＭＩＢＧは、１９８０年に米国ミシガン大学が提出した第１次臨床応用報告の後、本薬の臨床応用はすでに２０年の経験を有している。131Ｉと123Ｉ−ＭＩＢＧはいずれもヨウ素の放射性同位体に属し、後者は比較的適当なガンマ線（１５９ＫｅＶ）を有し、十分に造影に適合する。しかし、半減期は僅かに１３時間であるため、中型回転加速器で生産されなければならず、その運送の範囲が制限され、国外ではほとんどがＩ−１３１標識されたＭＩＢＧが臨床の診断用途に用いられ、並びに欧米、日本などで市販され応用されている。１９９４年に、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）は131Ｉ静脈剤の131Ｉ−ＭＩＢＧの、クローム親和細胞腫と神経芽細胞腫の造影剤としての市販に批准（ＮＤＡ ２０−０８４）した。２００８年には、Iobenguane とも称される123Ｉ−ＭＩＢＧ注射剤の123Ｉ−ＭＩＢＧもまた、ＦＤＡより腫瘍造影剤（Adreview;GE Healthcare,Little Chalfont,UK)として認可され（ＮＤＡ ２２−２９０）、ヨーロッパ及び日本などの国家の123Ｉ−ＭＩＢＧ及び131Ｉ−ＭＩＢＧはいずれも認可され市販開始から１０年以上経つ。
ＭＩＢＧの臨床応用データは以下のとおりである。
Ａ．造影学（Ｉｍａｇｉｎｇ）
ＭＩＢＧとＦＤＧ−ＰＥＴ（フルオロデオキシグルコース−陽電子放射断層撮影，fluorodeoxy-glucose-positron emission tomography)という二種類の撮影方法の神経芽細胞腫に対する分析比較を研究する。２１名の神経芽細胞腫患者の撮影結果はＭＩＢＧが比較的高い感度（sensitivity)を有し、特に骨頭部分でそうであった。ただし、ＦＤＧ−ＰＥＴは軟組織に対しては、却って比較的高い感度を有し、これにより、ＦＤＧ−ＰＥＴはＭＩＢＧの不足を補い得る。現在、腫瘍原発部位の評価に最も使用されているのはＣＴ（コンピュータ断層撮影,computed tomography)或いはＭＲＩ（核磁気共鳴画像）であり、ＭＩＢＧは癌転移後の造影診断への使用に適合する。
123Ｉで造影を行なう時には、使用上、特に画像表現結果に干渉し得る因子、たとえば薬物干渉、腫瘍の分期、薬物代謝経路、特定器官の非特異性表現、造影パラメータ設定等に注意する必要がある。特定因子により形成される画像の偽陽性或いは偽陰性結果を排除するため、123Ｉ−ＭＩＢＧは腫瘍にあって１００％接近の特異性結合を有し、注射後に神経芽細胞腫細胞中に集中し、ゆえに疾病の診断、分期、或いは治療の予後の観察のいずれにおいても、非常に好適なツールである。
Ｂ．薬物動力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）
ＭＩＢＧは静脈注射後に、神経芽細胞に伝送され、主に神経細胞の細胞質中に保存される。その主要な排泄経路は、泌尿システムを経由した排泄である。神経芽細胞腫患者に131Ｉ−ＭＩＢＧを注射して一時間後に、１０％或いはそれ以下が尚も血液中に存在する。２４時間後には、５７％が尿液により体外に排出される。４８時間後には、７０％が尿液により体外に排出される。９０％のＭＩＢＧは神経芽細胞に集中し、偽陰性の発生は、腫瘍細胞分化がもたらす活性吸収メカニズムの変化或いは薬物の干渉と関係があり得る。
心臓、唾液腺は交感神経により支配され、泌尿道及び胃腸システムはＭＩＢＧ排泄経路であり、これにより、これら器官はいずれも相当に高いＭＩＢＧ表現を呈する。腔内の非特異性表現は造影時間に伴い移動或いは低下し、連続画像キャプチャ時には非常に容易に区分できる。
Ｃ．薬効学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）
研究報告によると、131Ｉ−ＭＩＢＧ の神経芽細胞腫に対する治療の有効率は、３０−４０％である。最近の研究の多くは、131Ｉ−ＭＩＢＧ と化学治療及び骨髄破壊式移植合併治療上に集中している。
Ｄ．安全性（Ｓａｆｅｔｙ）及び副作用（Ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ）
131Ｉ−ＭＩＢＧ 治療は特殊な副作用を有し、血小板及び好中球白血球の減少の程度は全身吸収治療の剤量と関係があり、これは巨核細胞（Megakaryocyte)の特殊吸収によりもたらされる骨髄機能低下であり、特にそれは化学治療の直後である。ヨウ化カリウム（ＫＩ）を口服するだけとしても、甲状腺機能低下（Hypothyroidiism)が出現し得る。その他の副作用はさらに悪心嘔吐、胸痛胸焼け、及び肝臓腎臓への影響があり、さらに口腔粘膜炎及び唾液腺炎も発生し得ることが研究により示されている。
123Ｉ−ＭＩＢＧを使用した診断時には、９２〜１００％の患者の唾液腺に累積し、これは唾液腺が交感神経に制御されるためである。131Ｉ−ＭＩＢＧ の消失率は非常に速く、この研究の唾液対プラズマ率(Saliva-to-plasma ratio)は、１．０より大きく（１５分から４８時間まで）、大部分の放射活性はいずれも遊離形式131Ｉイオンの形式で唾液に排出され、これは画像診断の誤差を形成するのみならず、口腔粘膜の放射剤量を増加させる。
ゆえに、放射標識されたＭＩＢＧは輻射性を有し、ゆえに製造過程で操作者が放射線汚染をうける恐れがあり、ゆえに、自動的に放射標識されたＭＩＢＧの合成、分配、及び放射活性測定を行なえる設備が極めて必要とされている。
上述したことを鑑み、本発明の主要な目的は、123Ｉ−ＭＩＢＧ の合成、製品分配及び放射活性測定を自動化して行なえるシステムを提供することで、操作員の輻射操作剤量を減らし、それと同時に品質の優れた核医診断製剤を生産できるようにし、クローム親和細胞腫と甲状腺髄質癌(Medullary thyroid carcinoma)、傍神経節腫（Paragangliomas)、神経芽細胞腫（Neuroblastoma)、カルチノイド腫瘍（Carcinoid tumor)、心臓交感神経機能及び心筋梗塞(Myocardial infarction)等の疾病の診断に適用される。本発明のシステムは、供給薬物の生産に応用されて、操作員の輻射傷害を減らせ並びに放射性物質の汚染を減らせ、並びに臨床使用のために量産できる。
ＭＩＢＧ及び123Ｉ−ＭＩＢＧの化学構造はそれぞれ以下のとおりである。
Figure 0005809304
Figure 0005809304
これにより、本発明の第１目的は、一種の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムを提供することにあり、それは、電磁弁を利用しパイプラインを介して放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウム（たとえば、レニウム-188、イットリウム-90、ヨウ素-131）、硫酸メタヨードベンジルグアニジンを入れて、ヨウ素交換反応させて、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを得るために使用される第１反応器、電磁弁を利用してパイプラインを介して該第１反応器中の放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンをフィードしてカラムクロマトグラフィーし、水及びエタノールを利用して化学分離純化し、エタノールに溶出した溶出部を収集する純化ユニット、該純化ユニットが純化したエタノール溶出液を蒸発除去し、続いてリン酸塩バッファ液を入れて123Ｉ−ＭＩＢＧのリン酸塩バッファ溶液を獲得する第２反応器、を包含する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、第１反応器、純化ユニット、及び第２反応器の間はパイプラインで連接され、反応産物の第１反応器より純化ユニットへの移動は電磁弁を利用し、加圧気体で圧入されるか負圧抽出方式が利用されるか或いは両者を利用して実行される。純化ユニットから第２反応器までは、三方弁を利用して制御される。且つ該第１反応器、第２反応器は本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムに対して着脱自在で、パイプライン交換を行なうことができる。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、該自動合成システム中の環境ガスは不活性ガス、たとえば、窒素ガス、ヘリウムガス、ネオンガス等とされ得るが、ガスの取得しやすさ及びコストを考慮すると、窒素ガスを使用するのが好ましい。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、該第１反応器上にまた温度コントローラーが設置されて、ヨウ素交換反応の温度を制御し、及び、活性炭装置が設置されて、未反応の遊離ヨウ素を吸着して、排出時に環境汚染を形成したり操作員に対して輻射汚染を形成したりするのを防止する。反応物の第１反応器中へのフィードは電磁弁を利用して、それぞれパイプラインで硫酸メタヨードベンジルグアニジン、反応触媒とされる硫酸アンモニウム及び酢酸ナトリウム及び放射性ヨウ素同位元素を含むヨウ化ナトリウムを、それぞれ該第１反応器中に入れ、６０〜２００℃の温度で、好ましくは１５０〜１８０℃の温度で、123Ｉとヨウ素の置換反応を行なわせる。
また、このほかの自動取り分けユニットで、反応物である硫酸メタヨードベンジルグアニジン、硫酸アンモニウム及び放射性ヨウ素同位元素を含むヨウ化ナトリウムの必要量を、第１反応器中にフィードした後、さらに第１反応器を本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムに設置した後、酢酸ナトリウムのフィードと加熱のプロセスを実行して反応させてもよい。上述のステップはまた、手動方式で第１反応器にフィードするものとしてもよい。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、該第１反応器の数量は一つ以上、たとえば三個或いはそれ以上とされ得て、同時に比較的大量の反応を行なわせることができる。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、第１反応器、純化ユニット及び第２反応器は密閉システムとして設置され、且つそのうちの各工程ステップは、コンピュータプログラムによりコントロールされる。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、該純化ユニットはクロマトグラフィーカラムとされ、好ましくは逆相クロマトグラフィーカラム、たとえばＲＰ−１８カラム（たとえばＣ−１８、Ｃ−１２、Ｃ−８、Ｃ−４）とされ、電磁弁を利用し、第１反応器中の123Ｉ−ＭＩＢＧを該カラム上に移し、まず、水を溶出液として利用し、硫酸アンモニウム及び酢酸ナトリウム及び未反応の物質を溶出させ、廃液となして廃棄し、続いてエタノールを溶出液として123Ｉ−ＭＩＢＧを溶出させ並びに第２反応器中に収集する。該純化ユニットはさらに三方弁に接続され、該溶出液を廃液として排除するか或いは産物として第２反応器中に収集する。
このほか、本発明が合成する123Ｉ−ＭＩＢＧは、直接人体に使用され、且つ純化ユニットで純化した後の溶液はエタノール溶液とされて、直接人体に使用することはできず、ゆえにさらにエタノール除去ステップを行なう必要がある。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、該第２反応器には温度コントローラーが設けられ、且つ該第２反応器中において、純化ユニット中で純化された123Ｉ−ＭＩＢＧは温度コントローラーを利用して加熱され、エタノールが除去され、並びに電磁弁を利用してリン酸塩バッファ液が第２反応器中に加えられ、調製して123Ｉ−ＭＩＢＧを含むリン酸塩バッファ溶液が形成され、並びにろ過膜たとえば０．２２μｍのろ過膜を通してろ過、除菌し、並びに収集タンク中に収集して後続使用に供するかさらに処理を行なう。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムにより合成された123Ｉ−ＭＩＢＧは直接人体への注射に使用され得て、ゆえにシステムは無菌環境で実行され、且つ該リン酸塩バッファ液は人体への注入に適したリン酸塩バッファ液とされる。
該第２反応器には活性炭装置を取り付け可能であり、これにより加熱されて蒸発除去される釈放の可能性のある放射性ヨウ素蒸気を吸収した後、さらに排出する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムは合成反応を実行する前及び反応の後に、全ての材料を先に水に変更し、各ユニットのフローを実行してパイプラインの洗浄を行ない、その後、さらに全ての材料をエタノールに変更して同様に各ユニットのフローを実行し、システム内のクリーニングを実行する。本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムの実行は、たとえばシステムコントロールソフトウエアを利用してコンピュータ上で自動コントロール及び駆動を実行する。
本発明の第２の目的は、一種の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置を提供することにあり、それは、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを含むリン酸塩バッファ溶液を獲得する上述のような123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム、合成ユニット中で製造される放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンの放射活性を測定する放射活性測定ユニット、及び、放射活性測定ユニットが測定した放射活性に基づき、必要な放射活性量により各ガラス瓶（ｖｉａｌ）中に分配する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置中、該123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムは上述したとおりであり、該放射活性測定ユニット及び該分配ユニットは既存の設備であり、ゆえに本発明中ではさらに記述することはせず、たとえば、放射活性測定ユニットはCAPINTEC.INC.社のＣＲＣ−２５Ｒ型番の放射活性測定ユニットを使用し、分配ユニットは、GILSON社のＭｏｄｅｌ ４０２型番及びBecquerel & Sievert Co.,LtdのＡＤＧ−５００型番の分配ユニットを使用する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置中、該分配ユニットは放射活性測定ユニットが測定した活性剤量（mCi)に基づき、分配できる瓶数を決定する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置中、該分配ユニットはまたクランプユニットを設置してもよく、合成システム中でｘ，ｙ，ｚ軸の移動を行ない、すでに分配完成し123Ｉ−ＭＩＢＧが入ったガラス瓶を移動させて鉛缶包装を行ない、製品の鉛缶を得る。このクランプユニットはロボットアームとされ得る。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置はコンピュータプログラムを利用してコンピュータ上でコントロールを実行できる。
請求項１の発明は、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）自動合成システムにおいて、
第１反応器であって、電磁弁を利用してパイプラインを介して放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウム、硫酸メタヨードベンジルグアニジンが該第１反応器中にフィードされ、ヨウ素交換反応を行なって、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを得る、上記第１反応器と、
純化ユニットであって、電磁弁を利用してパイプラインを介して該第１反応器中の該放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンがフィードされ、カラムクロマトグラフィーで、順に水及びエタノールを利用して溶出純化し、エタノールに溶出した溶出分を収集する、上記純化ユニットと、
第２反応器であって、該純化ユニットが純化したエタノール溶出分よりエタノールを−蒸発除去し、続いてリン酸塩バッファ液がフィードされてヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）のリン酸塩バッファ溶液を得る、上記第２反応器と、
を包含することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項２の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器、該純化ユニット及び第２反応器の間は、パイプラインで連接され、反応産物の該第１反応器から該純化ユニットへの移動は電磁弁が利用されて気体加圧ポンプにより実行され、該純化ユニットから該第２反応器への移動は三方弁を利用してコントロールされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項３の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該ヨウ素131メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム中の環境ガスは不活性ガスとされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項４の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器上に温度コントローラーが設置されてヨウ素交換反応の温度がコントロールされ、さらに、該第１反応器に反応で発生した遊離ヨウ素を吸着する活性炭装置が設置されたことを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項５の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器の数量は一つ以上とされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項６の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該純化ユニットはクロマトグラフィーカラムとされ、並びに順に水及びエタノールを溶出液とし、並びに水溶出液を廃棄してエタノール溶出液を収集することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項７の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第２反応器上に温度コントローラーと活性炭装置が設置されて加熱されて蒸発したエタノールを吸収することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項８の発明は、請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第２反応器に膜ろ過器が接続されて、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）を含むリン酸塩バッファ溶液に対する殺菌ろ過を行なうことを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムとしている。
請求項９の発明は、請求項１乃至８のいずれかに記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムを包含するヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、
放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを含むリン酸塩バッファ溶液を獲得する該ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムと、
該ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにより製造された放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンの放射活性を測定する放射活性測定ユニットと、
該放射活性測定ユニットが測定した放射活性に基づき、必要な放射活性量により各ガラス瓶中に分配する、分配ユニットと、
を包含することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置としている。
請求項１０の発明は、請求項９記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該分配ユニットは該放射活性測定ユニットが測定した活性剤量（ｍＣｉ）により分配する瓶数を決定することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置としている。
請求項１１の発明は、請求項１０記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該分配ユニットは合成システム中でｘ，ｙ，ｚ軸移動を行なえるクランプユニットを包含し、分配完成してヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）を収容したガラス瓶を該クランプユニットにより移動して鉛缶パッケージして製品の鉛缶を獲得することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置としている。
請求項１２の発明は、請求項１１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該クランプユニットはロボットアームとされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置としている。
本発明はヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123I-MIBG）自動合成システムに関し、それは放射性ヨウ素標識ヨウ化ナトリウムと硫酸メタヨードベンジルグアニジンをヨウ素交換反応させて、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを得るための第１反応器、ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを純化するための純化ユニット、純化時に使用された溶剤をリン酸塩バッファ液に置換して123I-MIBG含有のリン酸塩溶液を獲得するための第２反応器を包含する。本発明はまた一種の123I-MIBG自動分配装置に係り、それは上述の123I-MIBG自動合成システム、放射活性測定ユニット及び分配ユニットを包含する。
本発明の一つの実施形態の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムのシステム構成図である。 本発明のもう一つの実施形態の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムのシステム構成図である。
以下に本発明の技術内容、構造特徴、達成する目的及び作用効果について、以下に例を挙げ並びに図面を組み合わせて詳細に説明する。ただし、これは僅かに例示のためであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
まず、図１を参照されたい。図１は本発明の一つの実施形態の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムのシステム構成図である。図１に示されるように、本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム１０は、蠕動ポンプ１１１を利用して、パイプラインを介して、放射性ヨウ素のヨウ化ナトリウム、硫酸アンモニウム及び酢酸ナトリウム、硫酸メタヨードベンジルグアニジンを含む溶液を容器１１２より第１反応器１１中にフィードし、並びに容器１１３より電磁弁Ｖ１を利用してパイプラインＬを介して酢酸ナトリウムを第１反応器１１中にフィードし、ヨウ素交換反応させ、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを獲得する。その後、電磁弁Ｖ４を利用し、パイプラインＬを介して放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを次のステップへと送り、すなわち、純化ユニット１２に送る。
純化ユニット１２は、カラムクロマトグラフィーを利用し、第１反応器１１より送られた放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを受け取り、その後、容器１２１より電磁弁Ｖ８を利用しパイプラインＬを介して水をカラム中に送り、硫酸アンモニウム及び酢酸ナトリウム及び反応未進行の物質を溶出させ、廃液とされて三方弁１２３を介してそれが廃液タンク１２４に送られて廃棄される。続いて容器１２２より電磁弁Ｖ９を利用してエタノールがカラム中にフィードされて溶出が実行され、123Ｉ−ＭＩＢＧを含むエタノール溶出分溶液が獲得され、それは、該三方弁１２３を利用してパイプラインＬを介して第２反応器１３に送られる。
該第２反応器１３は、温度コントローラー１３１を利用して該純化ユニット１２が純化した123Ｉ−ＭＩＢＧを含むエタノール溶出分溶液を加熱してエタノール溶剤を蒸発させて除去し、並びに電磁弁Ｖ１３を利用してエタノール溶剤を排出させ、続いて、容器１３２より電磁弁Ｖ１０を利用してパイプラインＬを介してリン酸塩バッファ液を第２反応器１３中にフィードし、123Ｉ−ＭＩＢＧを含むリン酸塩バッファ溶液を得る。
該123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム中、第１反応器１１、純化ユニット１２、及び第２反応器１３の間は、パイプラインＬで連接され、反応産物の、第１反応器１１から純化ユニット１２への移動は、電磁弁Ｖ４を利用して制御され、純化ユニット１２から第２第２反応器１３への移動は、三方弁１２３を利用して制御される。且つ該第１反応器１１、純化ユニット１２、及び第２反応器１３は本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムに着脱自在に取り付けられる。
該自動合成システム中の環境ガスは不活性ガス、たとえば、窒素ガス、ヘリウムガス、ネオンガス等とされ得るが、窒素ガスを使用するのが好ましい。それは電磁弁Ｖ１１を利用しパイプラインＬを介して各ユニット中に通入され得る。
該第１反応器１１にはまた、温度コントローラー１１４が設置されて、ヨウ素交換反応の温度を制御する。及び、活性炭装置１１５が設置されて、未反応の遊離ヨウ素を吸着するのに用いられる。該第１反応器１１中は、６０〜２００℃の温度、好ましくは１５０〜１８０℃の温度で123Ｉとヨウ素の置換反応が行なわれる。
且つ、第１反応器１１は該自動合成システムに着脱自在であり、ゆえに、先に手で第１反応器１１を取り外し、反応物である硫酸メタヨードベンジルグアニジン、硫酸アンモニウム及び放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウムを必要量第１反応器１１に入れた後に、第１反応器を本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムに設置し、酢酸ナトリウム等のフィードと加熱等のプロセスを開始して反応させてもよい。
該第１反応器１１、純化ユニット１２及び第２反応器１３は密閉システムとして設置され、且つそのうちの各工程ステップは、コンピュータプログラムによりコントロールされ、且つコンピュータコントロールの設定パラメータは、必要により各種変更が可能で、たとえば、反応物の添加量等は、合成したい量に応じて変更され得る。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム１０中、該純化ユニット１２はクロマトグラフィーカラムとされ、たとえばＲＰ−１８カラムとされ、電磁弁Ｖ４を利用し、第１反応器１１中で獲得された123Ｉ−ＭＩＢＧが該カラム上に移され、まず、電磁弁Ｖ８を利用し、溶出液の水が容器１２１よりカラム（すなわち純化ユニット１２）中にフィードされ、硫酸アンモニウム及び酢酸ナトリウム及び未反応の物質が溶出させられ、並びに三方弁１２３を利用して流出方向が制御され、廃液とされて廃液タンク１２４に排出されて廃棄され、続いて、三方弁１２３が第２反応器１３の方向に回され、並びに電磁弁Ｖ９を利用して溶出液のエタノールが容器１２２よりカラム（純化ユニット１２）にフィードされ、123Ｉ−ＭＩＢＧが溶出させられ並びに第２反応器１３中に収集される。
溶出に使用される水は、純水、注射用水、蒸留水、脱イオン水等とされ得るが、注射用水とされるのがよい。
該第２反応器１３にもまた温度コントローラー１３１が設けられ、且つ該第２反応器１３中において、純化ユニット１２中で純化された123Ｉ−ＭＩＢＧは温度コントローラー１３１を利用して加熱され、５０〜２００℃まで、好ましくは７０〜１００℃に加熱されて、エタノールが除去され、その後、電磁弁Ｖ１０を利用してリン酸塩バッファ液が容器１３２より第２反応器１３中に加えられ、調製して123Ｉ−ＭＩＢＧを含むリン酸塩バッファ溶液が形成され、並びに電磁弁Ｖ１４を利用して該リン酸塩バッファ溶液がろ過膜１３３たとえば０．２２μｍのろ過膜を通してろ過、除菌され、並びに収集タンク１３４中に収集され後続使用に供されるかさらに処理が行なわれる。
該第２反応器１３にはまた活性炭装置１３５を取り付け可能であり、これにより加熱されて蒸発した放射性ヨウ素蒸気を吸収した後、さらに排出する。
上述の反応の前及び反応の後に、自動合成システムは洗浄されなければならず、このときは、ただ容器１１３、容器１２１、容器１２２、容器１３２中の内容物を水に変更し、コンピュータプログラム中の自動洗浄機能ボタンによりフローを駆動し、パイプライン及び各反応器及びユニットに対して洗浄を行ない、続いてさらに、これらフィードタンク中の内容物をエタノールに変更して各部分のフローを実行すれば、クリーニングと消毒を完成することができる。
続いて、図２を参照されたい。図２は本発明のもう一つの実施形態の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムのシステム構成図である。図２中、図１と同じ部品は同じ符号で表示されており、且つ機能は同じであるため、重複した説明は行なわない。図２の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムと図１の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムの違いは、図２中の第１反応器１１は複数個が配置され、比較的大規模に123Ｉ−ＭＩＢＧの合成が行なえることにある。
本発明の上述の123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システムは、全工程がコンピュータによりコントロールされ、ゆえに、正確に各反応物の用量、反応条件等がコントロールされ、且つ密閉環境下で行なわれるため、製造過程で操作者が放射汚染をうける恐れがない。
さらに、本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置は、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを含むリン酸塩バッファ溶液を獲得する上述の図１或いは図２に示されるような123Ｉ−ＭＩＢＧ自動合成システム、上述の自動合成システム中で製造された放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンの放射活性を測定する放射活性測定ユニット、及び、該放射活性測定ユニットが測定した放射活性に基づき、必要な放射活性量により各ガラス瓶中に分配する分配ユニットを包含する。且つ、該放射活性測定ユニットは、CAPINTEC.INC.社のＣＲＣ−２５Ｒ型番の放射活性測定ユニットを使用し、分配ユニットは、GILSON社のＭｏｄｅｌ ４０２型番及びBecquerel & SievertCo.,LtdのＡＤＧ−５００型番の分配ユニットを使用する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置中、該分配ユニットは放射活性測定ユニットが測定した活性剤量（mCi)に基づき、分配できる瓶数を決定する。
本発明の123Ｉ−ＭＩＢＧの自動合成及び分配装置中、該分配ユニットはまたクランプユニットを設置してもよく、合成システム中でｘ，ｙ，ｚ軸の移動を行ない、すでに分配完成し123Ｉ−ＭＩＢＧが入ったガラス瓶を移動させて鉛缶包装を行ない、製品の鉛缶を得る。このクランプユニットはロボットアームとされ得る。
以下の実施例でさらに詳しく本発明を詳細に説明するが、この実施例は本発明の好ましい実施形態であり僅かに説明のための例示であり、本発明を制限するためのものではない。本発明の範囲は付随する特許請求の範囲により規定される。
［実施例］
図１に示される自動合成システム１０を利用し、異なる反応瓶中にそれぞれ硫酸メタヨードベンジルグアニジン、硫酸アンモニウム、放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウム及び酢酸ナトリウムをフィードし、各反応瓶を自動合成システムのフィード位置に取り付ける。そのうち、放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウムは放射性を有しているため、鉛でシールドしなければならない。続いて、パイプラインと接続された注射針を密封された反応瓶に突き刺し、コンピュータプログラムを利用して電磁弁をコントロールして各反応物のフィード量をコントロールする。
本実施例中、反応物のフィード量はそれぞれ以下のとおりである。硫酸メタヨードベンジルグアニジンは０．３ｍＬ、硫酸アンモニウムは０．３ｍＬ、放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウムは０．５−１ｍＬ（２００−３００ｍＣｉ）、酢酸ナトリウムは５ｍＬである。
続いて、コンピュータを起動し、コンピュータにより図１に示される自動合成システムのフローを実行開始し、上述の反応物を示された量を以て第１反応器１１中にフィードし、且つ温度コントローラー１１４で反応温度を１７５℃にコントロールし、６０分間反応させ、硫酸メタヨードベンジルグアニジンの123Ｉ−ヨウ素交換を行なう。未反応のヨウ素昇華蒸気は活性炭装置１１５で吸着した後に、外部に排出する。その後、窒素ガスで第１反応器１１の上方空間より加圧し、電磁弁Ｖ４を利用して、123Ｉ置換された硫酸メタヨードベンジルグアニジンを、純化ユニット１２に送り、続いて電磁弁Ｖ８を利用し、溶出液とされる水を、容器１２１より純化ユニット１２中に流入させる。このとき、純化ユニット１２下流の三方弁１２３は廃液タンク１２４に向け、水で溶出した溶出液を廃液タンク１２４中に排出させる。その後、三方弁１２３を第２反応器１３に向け、並びに電磁弁Ｖ９を利用し、溶出液とされるエタノールを容器１２２より純化ユニット１２中にフィードし、並びにエタノール液を第２反応器１３中に収集し、すなわち123Ｉ置換されたメタヨードベンジルグアニジンのエタノール溶液を獲得する。
続いて、第２反応器１３の温度コントローラー１３１を起動して第２反応器１３を１５０℃に加熱し、エタノールを蒸発させ並びに電磁弁Ｖ１３を介して蒸発したエタノールに活性炭装置１３５を通過させてろ過し並びに排出する。続いて電磁弁Ｖ１０を起動してリン酸塩バッファ液を容器１３２より第２反応器１３中にフィードし、123Ｉ置換されたメタヨードベンジルグアニジンのリン酸塩バッファ溶液を調製する。
その後、電磁弁Ｖ１４を利用し、パイプラインＬを介して、123Ｉ置換されたメタヨードベンジルグアニジンのリン酸塩バッファ溶液を、０．２２μｍのろ過膜１３３で、ろ過、殺菌し、並びに収集タンク１３４中に収集する。その後、ろ過殺菌された溶液を放射活性測定ユニットに送り、合成システム中で製造した放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンの放射活性を測定する。続いて、分配ユニットに送り、並びに放射活性測定ユニットが測定した放射活性により、必要な放射活性量によって各ガラス瓶中に分配する。同時に、分配ユニット中で、各ガラス瓶の活性を標示するラベルを貼る。こうして123Ｉ−ＭＩＢＧの合成と分配を完成する。
上述の各工程中、反応物のフィード及び試薬の溶出及びリン酸塩バッファ液容器の取り付け以外は、いずれもコンピュータでコントロールされる。これにより、操作者が放射性物質により被爆する危険がない。
このほか、合成と分配が完成した後に、一定時間或いは一定サイクルの後に、各容器中の試薬及び溶液を順に水及びエタノールに変更し、再度上述のフローを行ない、すなわち該自動合成システムの内部を洗浄して、次の合成プロセスに準備することができる。
以上は本発明の好ましい実施例の説明に過ぎず、並びに本発明を限定するものではなく、本発明に提示の精神より逸脱せずに完成されるその他の同等の効果の修飾或いは置換は、いずれも本発明の権利請求範囲内に属する。
１０ 自動合成システム
１１ 第１反応器
１１１ 蠕動ポンプ
１１２、１１３ 容器
１１４ 温度コントローラー
１１５ 活性炭装置
１２ 純化ユニット
１２１、１２２ 容器
１２３ 三方弁
１２４ 廃液タンク
１３ 第２反応器
１３１ 温度コントローラー
１３２ 容器
１３３ ろ過膜
１３４ 収集タンク
１３５ 活性炭装置
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、Ｖ１５、Ｖ１６、Ｖ１７ 電磁弁

Claims (12)

  1. ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）自動合成システムにおいて、
    第１反応器であって、電磁弁を利用してパイプラインを介して放射性ヨウ素を含むヨウ化ナトリウム、硫酸メタヨードベンジルグアニジンが該第１反応器中にフィードされ、ヨウ素交換反応を行なって、放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを得る、上記第１反応器と、
    純化ユニットであって、電磁弁を利用してパイプラインを介して該第１反応器中の該放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンがフィードされ、カラムクロマトグラフィーで、順に水及びエタノールを利用して溶出純化し、エタノールに溶出した溶出分を収集する、上記純化ユニットと、
    第２反応器であって、該純化ユニットが純化したエタノール溶出分よりエタノールを−蒸発除去し、続いてリン酸塩バッファ液がフィードされてヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）のリン酸塩バッファ溶液を得る、上記第２反応器と、
    を包含することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  2. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器、該純化ユニット及び第２反応器の間は、パイプラインで連接され、反応産物の該第１反応器から該純化ユニットへの移動は電磁弁が利用されて気体加圧ポンプにより実行され、該純化ユニットから該第２反応器への移動は三方弁を利用してコントロールされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  3. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該ヨウ素131メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム中の環境ガスは不活性ガスとされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  4. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器上に温度コントローラーが設置されてヨウ素交換反応の温度がコントロールされ、さらに、該第１反応器に反応で発生した遊離ヨウ素を吸着する活性炭装置が設置されたことを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  5. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第１反応器の数量は一つ以上とされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  6. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該純化ユニットはクロマトグラフィーカラムとされ、並びに順に水及びエタノールを溶出液とし、並びに水溶出液を廃棄してエタノール溶出液を収集することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  7. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第２反応器上に温度コントローラーと活性炭装置が設置されて加熱されて蒸発したエタノールを吸収することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  8. 請求項１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにおいて、該第２反応器に膜ろ過器が接続されて、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）を含むリン酸塩バッファ溶液に対する殺菌ろ過を行なうことを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム。
  9. 請求項１乃至８のいずれかに記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムを包含するヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、
    放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンを含むリン酸塩バッファ溶液を獲得する該ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムと、
    該ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成システムにより製造された放射性ヨウ素標識されたメタヨードベンジルグアニジンの放射活性を測定する放射活性測定ユニットと、
    該放射活性測定ユニットが測定した放射活性に基づき、必要な放射活性量により各ガラス瓶中に分配する、分配ユニットと、
    を包含することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置。
  10. 請求項９記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該分配ユニットは該放射活性測定ユニットが測定した活性剤量（ｍＣｉ）により分配する瓶数を決定することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置。
  11. 請求項１０記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該分配ユニットは合成システム中でｘ，ｙ，ｚ軸移動を行なえるクランプユニットを包含し、分配完成してヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）を収容したガラス瓶を該クランプユニットにより移動して鉛缶パッケージして製品の鉛缶を獲得することを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置。
  12. 請求項１１記載のヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置において、該クランプユニットはロボットアームとされることを特徴とする、ヨウ素123メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置。
JP2014035757A 2013-08-20 2014-02-26 ヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム及びそれを含むヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置 Expired - Fee Related JP5809304B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW102129819 2013-08-20
TW102129819A TWI496584B (zh) 2013-08-20 2013-08-20 ｉ－ｍｉｂｇ之自動合成系統及含其之ｉ－ｍｉｂｇ自動合成分裝裝置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015040210A JP2015040210A (ja) 2015-03-02
JP5809304B2 true JP5809304B2 (ja) 2015-11-10

Family

ID=52480549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014035757A Expired - Fee Related JP5809304B2 (ja) 2013-08-20 2014-02-26 ヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム及びそれを含むヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9221029B2 (ja)
JP (1) JP5809304B2 (ja)
TW (1) TWI496584B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015000220A1 (de) * 2015-01-08 2016-07-14 Giesecke & Devrient Gmbh Verfahren zum sicheren Betreiben einer Computereinheit, Softwareapplikation und Computereinheit
CN107624072A (zh) * 2015-05-22 2018-01-23 通用电气健康护理有限公司 风险分层
US20180209921A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Mallinckrodt Nuclear Medicine Llc Systems and methods for assaying an eluate of a radionuclide generator

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019323A (en) * 1987-04-24 1991-05-28 King Faisal Specialist Hospital And Research Centre Method of producing Iodine-124 and meta-iodobenzylguanidine containing Iodine-124
US6773686B1 (en) * 1999-01-22 2004-08-10 Mallinckrodt Inc. Process for the purification and concentration of radiodide isotopes
KR100520291B1 (ko) * 2003-02-22 2005-10-13 한국원자력연구소 아이백이십삼 엠아이비지 자동 합성장치 및 그를 이용한아이백이십삼 엠아이비지의 합성방법
TW200806326A (en) * 2006-07-28 2008-02-01 Inst Nuclear Energy Res Aec Method for manufacturing iodine-123-ADAM and automatic manufacturing device thereof
CN201785324U (zh) * 2010-05-25 2011-04-06 上海焦化有限公司 一种由正丁醛生产2-乙基己烯醛的反应系统

Also Published As

Publication number Publication date
US20150056105A1 (en) 2015-02-26
TWI496584B (zh) 2015-08-21
US9221029B2 (en) 2015-12-29
TW201507730A (zh) 2015-03-01
JP2015040210A (ja) 2015-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Baum et al. Clinical evaluation of the radiolanthanide terbium-152: first-in-human PET/CT with 152 Tb-DOTATOC
Sainz-Esteban et al. Comparison of sequential planar 177 Lu-DOTA-TATE dosimetry scans with 68 Ga-DOTA-TATE PET/CT images in patients with metastasized neuroendocrine tumours undergoing peptide receptor radionuclide therapy
JPH0349915B2 (ja)
RU2459632C2 (ru) Автоматический способ введения радиоактивных изотопов
WO2007042781A2 (en) Automated method for preparing technetium complexes
Seo et al. Tumor dosimetry using [124 I] m-iodobenzylguanidine microPET/CT for [131 I] m-iodobenzylguanidine treatment of neuroblastoma in a murine xenograft model
CN111920968B (zh) 一种可视化放射性炭微球及其制备方法和用途
JP5809304B2 (ja) ヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成システム及びそれを含むヨウ素１２３メタヨードベンジルグアニジン自動合成及び分配装置
Wafelman et al. Synthesis, radiolabelling and stability of radioiodinated m-iodobenzylguanidine, a review
CN101801421B (zh) 含有发射正电子的无机颗粒的组合物及其在医学中尤其是对于诊断过程的应用
US5573747A (en) Method for preparing a physiological isotonic pet radiopharmaceutical of 62 Cu
Nishii et al. Pharmacokinetics, metabolism, biodistribution, radiation dosimetry, and toxicology of 18 F-fluoroacetate (18 F-FACE) in non-human primates
CN111870707A (zh) 一种锆[89Zr]炭微球混悬液及其制备方法和用途
US7482498B2 (en) Device and process for nucleophilic fluorination
JP2015516457A (ja) 放射性医薬品の製造用キット及び製造方法
Van Laere et al. Terbium radionuclides for theranostic applications in nuclear medicine: from atom to bedside
Lee et al. An improved method for rapid and efficient radioiodination of iodine-123-IQNB
WO2021187559A1 (ja) ２－デオキシ－２－［１８ｆ］－フルオロソルビトールの製造方法、及びその製造のためのキット
Yousefnia et al. Preparation and quality control of lutetium-177 bleomycin as a possible therapeutic agent
Nanabala et al. Preparation of Patient Doses of [177Lu] Lu-DOTATATE and [177Lu] Lu-PSMA-617 with Carrier Added (CA) and No Carrier Added (NCA) 177Lu
Prabhakar et al. Efficient production of therapeutic doses of [131I]-metaiodobenzylguanidine for clinical use
JP5598900B2 (ja) 高純度９９ｍＴｃ濃縮方法及び濃縮装置
Kumar et al. Production of nitrogen-13-labeled ammonia by using 11MeV medical cyclotron: our experience
WO2011033118A1 (en) Preparation and use of 68ga-comprising particles for lung ventilation/perfusion and pet imaging and quantification
US20240249856A1 (en) Systems for radioisotope generation and methods of preparation and administration

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150224

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150901

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5809304

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees