WO2021187559A1

WO2021187559A1 - ２－デオキシ－２－［１８ｆ］－フルオロソルビトールの製造方法、及びその製造のためのキット

Info

Publication number: WO2021187559A1
Application number: PCT/JP2021/011092
Authority: WO
Inventors: 功紀長谷川
Original assignee: 学校法人京都薬科大学
Priority date: 2020-03-19
Filing date: 2021-03-18
Publication date: 2021-09-23

Abstract

本発明は、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの効率的な製造方法を提供することを目的とする。本発明によれば、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースをアルミナ担持型還元剤と接触させることにより、迅速且つ収率の良い２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの簡便な製造方法、及びその製造のためのキットを提供することができる。

Description

２－デオキシ－２－［１８Ｆ］－フルオロソルビトールの製造方法、及びその製造のためのキット

　本発明は、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの新規製造方法に関する。本発明は、また、当該製造方法を簡便に行うためのキットにも関する。

　２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトール（以下、「^１８Ｆ－ＦＤＳ」と称することもある。）は、腫瘍や炎症をイメージングするのに開発された診断用放射性医薬品である（非特許文献１）。近年、^１８Ｆ－ＦＤＳの腎クリアランスがイヌリンと似ていることから腎機能イメージングに用いられるようになってきており（非特許文献２）、その臨床研究での高い有用性から広く使われ始めている（非特許文献３）。

　^１８Ｆ－ＦＤＳは、現時点で市販されておらず、現在、最も容易に入手でき、世界中で用いられている２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（以下、「^１８Ｆ－ＦＤＧ」と称することもある。）を水素化ホウ素ナトリウム（以下、「ＮａＢＨ_４」と称することもある。）で還元することにより合成されている（非特許文献１）。この合成法は、一見すると容易であるが、実際には、合成の際に微量のＮａＢＨ_４を計量する必要があり、反応終了後に過剰のＮａＢＨ_４を酢酸でクエンチし、クエンチ後に酸性化した^１８Ｆ－ＦＤＳを含む微量溶液のｐＨ調整が必要である等の煩雑な操作が必要であることから、^１８Ｆ－ＦＤＳの合成には、かかる煩雑な操作を行える技量と時間が必要であった。

　通常の医薬品（医薬化合物）と異なり、放射性医薬品の製造においては、放射性医薬品が標識核種の物理的半減期に従って、標識核種が時間とともに減少するため、短時間で反応が行え、放射能に関する収率（以下、放射化学的収率という。）の高い反応を選択する必要がある。具体的には、化学反応は、一般に時間とともに化学収率が向上するが、放射性医薬品の合成反応では、標識核種の物理的半減期があるため、一定時間経過後は、標識生成物の放射化学的収率は低下し始める。それ故、放射性医薬品の製造に使用し得る反応としては、反応速度が速く、化学収率の高い反応であることが必須であるのに加えて、分離精製を含む操作が簡便且つスムーズに行えること、また、放射性医薬品の合成に特有の極微量でも収率良く行え、特殊な技量や装置を必要とせず、医療現場で医療スタッフによる用時調製が可能な簡便且つ再現性の高い反応であることが求められている（例えば、非特許文献４）。

Li ZB et al., Mol Imaging Biol. 2008; 10(2): 92-98. Wakabayashi H et al., J Nucl Med. 2016; 57(10): 1625-1628. Werner RA et al., Clin Nucl Med. 2019; 44(5): 410-411. 金井泰和，井上修，Positron Emission Tomography講座（入門編）第３章（http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/tracer/pet_text.htm）

　前記の通り、^１８Ｆ－ＦＤＳの従来の製造方法は、煩雑な操作（微量のＮａＢＨ_４を計量、後処理、微量溶液のｐＨ調整等）と時間が必要であった。^１８Ｆの半減期（放射能が半分にまで減る時間）は、１０９．７７分であり、約一日経つとほとんど完全になくなるので、人体にほとんど影響はないが、^１８Ｆ標識された化合物は、医薬品としての寿命が非常に短い。それ故、上記煩雑な操作やそれに要する時間に起因する品質（放射化学的収量、比放射能）の低下、及び再現性の低下が懸念されるため、医療現場で医療スタッフにより^１８Ｆ－ＦＤＳを用時調製することはこれまで困難であった。本発明の課題は、簡便且つ短時間で収率良く行える^１８Ｆ－ＦＤＳの製造方法を提供することである。本発明の課題は、また、特殊な技量や高価な装置を必要とせず、医療現場で医療スタッフにより簡便且つ短時間で^１８Ｆ－ＦＤＳの用時調製が可能なキットを提供することである。

　本発明者は、かかる課題を解決するために鋭意検討を行った結果、^１８Ｆ－ＦＤＧの還元工程において、アルミナ担持型還元剤、とりわけ、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム、を用いることにより、簡便且つ短時間で^１８Ｆ－ＦＤＳを高化学収率及び高放射化学的収率で得ることに成功して本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの製造方法であって、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースを、アルミナ担持型還元剤と接触させる工程を含むことを特徴とする製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称することもある。）。
［２］アルミナ担持型還元剤が、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムである、前記［１］に記載の製造方法。
［３］前記工程後に中性アルミナで処理する工程を更に含む、前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースとして、その生理食塩水溶液を使用する、前記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］アルミナ担持型還元剤と中性アルミナとを備える、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールを製造するためのキット（以下、「本発明のキット」と称することもある。）。
［６］更に、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースの生理食塩水溶液を収容した容器を備える、前記［５］に記載のキット。
［７］アルミナ担持型還元剤が、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムである、前記［５］又は［６］に記載のキット。
［８］アルミナ担持型還元剤が、シリンジに充填された、前記［５］～［７］のいずれかに記載のキット。
［９］中性アルミナが、カラムに充填された、前記［５］～［８］のいずれかに記載のキット。
［１０］投与対象の１回の検査に必要量の２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの生理食塩水溶液を用時調製するためのキットであって、
（１）２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースの生理食塩水溶液を収容した容器、
（２）アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムを充填したシリンジ、及び
（３）中性アルミナを充填したカラム
を含有するキット。

　本発明の製造方法によれば、^１８Ｆ－ＦＤＧを、アルミナ担持型還元剤、とりわけ、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム、と接触させるという簡便な操作を行うだけで、短時間で再現性良く還元反応が進行し、^１８Ｆ－ＦＤＳを高収率（高化学収率及び高放射化学的収率）で得ることができる。また、本発明の製造方法は、前記還元反応後に中性アルミナで処理するだけで臨床検査等にそのまま使用し得る^１８Ｆ－ＦＤＳを得ることができ、酸によるクエンチ、ｐＨ調整、単離精製操作等の煩雑な後処理工程は一切不要であるという利点を有する。さらに、本発明によれば、特殊な技量や高価な装置がない状況下でも、医療現場で医療スタッフが、放射化学的収量の低下を伴うことなく、短時間で高品質な^１８Ｆ－ＦＤＳを用時調製することが可能なキットを提供することができる。これにより、^１８Ｆ－ＦＤＳの臨床研究（特に画像診断分野）における有用性がますます向上することが期待される。

図１は、本発明のキットとその使用方法の一態様を示す。図２は、アルミナ担持ホウ素化水素ナトリウム（ＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３）の使用量の変化に伴う^１８Ｆ－ＦＤＳの化学収率と反応速度を示す。

　本明細書中に用いられる用語及び各記号の定義について、以下に説明する。

　本明細書中、「放射性医薬品」とは、非密封の放射性同位元素(Ｒａｄｉｏ　Ｉｓｏｔｏｐｅ：ＲＩ)及び非密封の放射性同位元素で標識された薬剤であり、診断用放射性医薬品と治療用放射性医薬品に区別される。診断用放射性医薬品は、さらに、注射等で体内に投与されるインビボ用と体内から採取された血液や尿などの中の微量成分を定性・定量的に分析するために用いられるインビトロ用がある。

　本明細書中、「ＰＥＴ」とは、ｐｏｓｉｔｒｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（陽電子放出断層撮影）の略称であり、放射性医薬品を用いる、核医学検査の一種である。

　本明細書中、「２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）」とは、グルコースの２位水酸基をポジトロン核種「^１８Ｆ」に置き換えた下記式：

で表される構造を有し、ＰＥＴ検査で現在最もよく用いられている化合物である。前述の通り、^１８Ｆの半減期が非常に短いため、ＰＥＴ検査施設又はメーカーにて使用日当日に製造された出来立ての化合物（放射能量：７４～３７０ＭＢｑ）の生理食塩水溶液が検査、診断等に供される。

　本明細書中、「２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトール（^１８Ｆ－ＦＤＳ）」とは、ソルビトールの２位水酸基をポジトロン核種「^１８Ｆ」に置き換えた下記式：

で表される構造を有する化合物である。

　本明細書中、「アルミナ担持型還元剤」とは、アルミナ表面に還元剤を担持させた化合物である。アルミナ担持型還元剤は、アルミナ（酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３））と還元剤を乳鉢で完全混和するか、又は塩基性アルミナと還元剤の溶液を混合し、溶媒を留去することにより調製することができる。アルミナに担持させる還元剤としては、アルデヒドをアルコールに還元し得る還元剤であれば特に限定されないが、安価で取扱い易い水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムは、調製が容易であり、また、市販品として容易に入手することも可能である。

　本明細書中、「生理食塩水溶液」とは、体液とほぼ等張の塩化ナトリウムの水溶液（日本薬局方で規定される、塩化ナトリウムを０．９ｗ／ｖ％含有する食塩水）に薬剤を溶解させた溶液である。本発明における生理食塩水溶液は、薬剤として、有効成分である^１８Ｆ－ＦＤＧ又は^１８Ｆ－ＦＤＳの他に、必要に応じて、注射剤における慣用の添加剤（例、安定化剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤等）を含有していてもよい。

　本明細書中、「２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースを、アルミナ担持型還元剤と接触させる工程」とは、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）を、アルミナ担持型還元剤と接触させればよく、必要に応じて、ヴォルテックスミキサーにより撹拌処理を行ってもよいが、超音波照射等の強力な物理的刺激を加えることを必要としない。本工程は、^１８Ｆ－ＦＤＧの溶液をアルミナ担持型還元剤に浸透、通液させることを含む。

　本明細書中、「中性アルミナで処理する工程」とは、中性アルミナ（ｐＨ７．５の酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３））を充填した（又は詰めた）器具（例、シリンジ、カラム、フィルター、濾過器具等）に通液（濾過）し、反応の残留物を除去する工程である。

　本明細書中、「投与対象」とは、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）を意味する。中でも、好ましい投与対象は、ヒトである。

　本明細書中、「医療現場」とは、病院、ＰＥＴ検査施設等を意味する。

　本明細書中、「医療スタッフ」とは、医師、看護師、臨床検査技師、診療放射線技師、薬剤師等を意味する。

[本発明の製造方法]
　以下、本発明の製造方法の実施態様について、工程毎に説明するが、本発明の実施態様としては、少なくとも、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）を、アルミナ担持型還元剤と接触させることにより、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトール（^１８Ｆ－ＦＤＳ）に変換する工程を含むことを特徴とする。

[２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）を、アルミナ担持型還元剤と接触させる工程（以下、「工程１」と称することもある。）」
　本工程は、^１８Ｆ－ＦＤＧを、アルミナ担持型還元剤と接触させて、^１８Ｆ－ＦＤＳに変換する工程である。具体的には、^１８Ｆ－ＦＤＧの溶液を、アルミナ担持型還元剤に浸透させるか、又はアルミナ担持型還元剤と混合する工程、或いは^１８Ｆ－ＦＤＧの溶液を、アルミナ担持型還元剤を充填した（又は詰めた）器具（例、シリンジ、カラム、フィルター、濾過器具等）に通液させる工程である。
　本工程は、上記接触の際に、必要に応じて、ヴォルテックスミキサーによる撹拌処理を行ってもよいが、超音波照射等の強力な物理的刺激を加えることを必要としない。
　アルミナ担持型還元剤としては、アルデヒドをアルコールに還元し得る還元剤であれば特に限定されないが、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
　アルミナ担持型還元剤の使用量は、^１８Ｆ－ＦＤＧ　１モルに対して、１０万モル以上の大過剰量である。具体的には、アルミナ担持型還元剤が、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム（担持率：～１０重量％）である場合には、^１８Ｆ－ＦＤＧ　２ピコモルに対して、通常１０ｍｇ～２００ｍｇであり、好ましくは２０ｍｇ～１００ｍｇであり、より好ましくは１００ｍｇである。

　なお、本明細書中、^１８Ｆ－ＦＤＧ及び^１８Ｆ－ＦＤＧのモル数は、放射性核種（すなわち、^１８Ｆ）の原子数（Ｎ）と放射能（Ａ）（単位：Ｂｑ）から以下のように算出することができる。すなわち、前記ＮとＡには、下記式１：

の関係が成り立つ。また、前記λと半減期（Ｔ_１／２）（単位：秒）には、、下記式２：

の関係が成り立つ。ここで、^１８Ｆの半減期（Ｔ_１／２）は、１０９．７７分（＝６５８６．２秒）であるから、その壊変定数（λ）は、１．０５×１０^－４となる。
　例えば、３７０ＭＢｑ（＝３７０×１０^６Ｂｑ）の^１８Ｆ－ＦＤＧにおける、^１８Ｆの原子数（Ｎ）は、上記式１より、３．５２×１０^１２個（＝３７０×１０^６（Ｂｑ）／１．０５×１０^－４）となり、モル数は、５．８５×１０^－１２モル（約６ピコモル）（＝３．５２×１０^１２／６．０２×１０^２３）となる。

　本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、水（注射用水）、生理食塩水等が挙げられる。中でも、原料化合物である^１８Ｆ－ＦＤＧが生理食塩水溶液として容易に入手可能であることから、ｐＨ約７．４の生理食塩水が反応溶媒として好ましい。

　本工程は、通常室温（１５～３０℃）で行われる。
　反応時間は、通常５分以内であり、好ましくは３分以内であり、より好ましくは２分以内である。
　本工程の還元反応は、短時間で収率良く進行するので、実用的観点から反応経過を追跡する必要はないが、必要に応じて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析、ラジオＴＬＣ分析等により還元反応が完結したかどうかを確認してもよい。

[中性アルミナで処理する工程（以下、「工程２」と称することもある。）]
　本工程は、前記工程１で得られた^１８Ｆ－ＦＤＳを含む反応混合物を、中性アルミナを充填した（又は詰めた）器具（例、シリンジ、カラム、フィルター、濾過器具等）に通液（濾過）し、反応の残留物を除去する工程である。
　中性アルミナの使用量は、前記工程１で用いた^１８Ｆ－ＦＤＧ　６ピコモルに対して、１００ｍｇ以上の大過剰量である。

　本工程は、前記工程１で使用した溶媒を使用して行なうことができる。
　前記工程１の反応溶媒として、ｐＨ７．４の生理食塩水を使用した場合、本工程後に得られる溶液は、必要に応じて、添加剤を加えた後に、メンブレンフィルターを通すことにより、得られた^１８Ｆ－ＦＤＳをＰＥＴ検査等にそのまま使用することが可能である。
　前記工程１の反応溶媒として、メタノール、エタノール等のアルコール類を使用した場合、本工程後に得られた溶液から、減圧濃縮等により溶媒を留去した後、ｐＨ７．４の生理食塩水に溶解させて、必要に応じて、添加剤を加えた後に、メンブレンフィルター（滅菌フィルター）を通す等の無菌化処理を行うことにより、得られた^１８Ｆ－ＦＤＳを、そのままＰＥＴ検査等に使用することが可能である。
　本工程の溶媒としては、ＰＥＴ検査等にそのまま供することができる、ｐＨ７．４の生理食塩水がより好ましい。

　本発明の製造方法は、アルミナ担持型還元剤、とりわけ、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム、を使用することにより、簡便且つ短時間で再現性良く還元反応が進行し、^１８Ｆ－ＦＤＳを高い化学収率で得ることができるという利点を有する。ポリマー担持型還元剤は、これまでに数多く報告されており（例えば、Med. Res. Rev. 19(2), 97-148, 1999参照）、反応基質に応じて最適なものを探索する必要があることが知られている。実際、後述する比較例に記載の通り、アルミナ担持型還元剤以外のポリマー担持型還元剤（特に、有機合成において汎用されているアンバーライトＩＲＡ－４００担持ＢＨ_４）を使用した場合には、^１８Ｆ－ＦＤＳは全く得られず、原料である^１８Ｆ－ＦＤＧも回収されなかった。このことから、^１８Ｆ－ＦＤＧ及び^１８Ｆ－ＦＤＳは、アンバーライトＩＲＡ－４００担持ＢＨ_４のポリマー（樹脂）部分に吸着されたと考えられる。
　本発明の製造方法では、原料である^１８Ｆ－ＦＤＧも、生成物である^１８Ｆ－ＦＤＳも共に、アルミナ担持型還元剤には吸着されないため、溶媒を過剰に使用することなく、短時間且つ高化学収率で還元工程を行うことができるという利点を有する。
　また、本発明の製造方法は、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる従来法において必要であった、酸によるクエンチ、ｐＨ調整、単離精製操作等の煩雑な後処理工程は一切不要であり、中性アルミナで処理するだけという簡便な後処理のみにより臨床検査に使用し得るグレードの^１８Ｆ－ＦＤＳを得られるという利点も有する。

[本発明のキット]
　本発明のキットは、前記した２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）から２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトール（^１８Ｆ－ＦＤＳ）の製造方法を簡便に行うためのキットであって、アルミナ担持型還元剤と中性アルミナとを備えることを特徴とする。

　本発明のキットの一態様として、
（Ａ）アルミナ担持型還元剤（好ましくは、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム）を予め充填した（又は詰めた）器具（例、シリンジ、カラム（カラムカートリッジ）、フィルター、濾過器具等）、及び（Ｂ）中性アルミナを予め充填した（又は詰めた）器具（例、シリンジ、カラム（カラムカートリッジ）、フィルター、濾過器具等）
を含有する、^１８Ｆ－ＦＤＳを製造するためのキットが挙げられる。

　本発明のキットは、必要に応じて、前記（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、（Ｃ）製造出来立ての製品として入手可能な^１８Ｆ－ＦＤＧの生理食塩水溶液（好ましくは、投与対象の１回の検査に使用する^１８Ｆ－ＦＤＳを製造するために必要な量の^１８Ｆ－ＦＤＧの生理食塩水溶液）を収容した容器を含む。

　本発明のキットは、また、必要に応じて、得られた^１８Ｆ－ＦＤＳを無菌化処理するためのメンブレンフィルター（滅菌フィルター）；前記（Ａ）、（Ｂ）等を連結するためのコネクター（アダプター）；注射器、注射針等の消耗品等を含み得る。

　本発明のキット、及びその使用手順の好ましい一態様を、図１に示す。
　すなわち、
（手順１）アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムを予め充填したシリンジ（１）の上にアダプターを介して注射器を装着し、^１８Ｆ－ＦＤＧの生理食塩水溶液の収容されたバイアルから^１８Ｆ－ＦＤＧの生理食塩水溶液を吸い上げ、充填されたアルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムと数分間（好ましくは、３分以内）接触させる（アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム中に留め置き、必要に応じて、ヴォルテックスミキサーにより撹拌して、反応させる）。
（手順２）注射針を外して、アダプターを介して中性アルミナを充填したカラムに連結し、当該カラムに、（手順１）後の溶液を通液し、必要に応じて、少量の生理食塩水を追加して通液することにより、集液用バイアルに^１８Ｆ－ＦＤＳを溶出させる。
（手順３）（手順２）で得られた^１８Ｆ－ＦＤＳの生理食塩水溶液を、無菌化処理するためのメンブレンフィルターにより濾過したものを投与対象に投与し、検査に供する。

　本発明のキットは、洗浄用の生理食塩水を収容した容器、包装容器上若しくは包装容器に付随したラベル、取扱説明書若しくは添付文書等をさらに含み得る。

　本発明において、「取扱説明書若しくは添付文書」とは、^１８Ｆ－ＦＤＧから^１８Ｆ－ＦＤＳを製造するための当該キットの使用に関する情報（例、使用手順、使用方法、廃棄方法等）を含む、商業用パッケージ中に通常含まれる書類を意味する。
　「ラベル」とは、アルミナ担持型還元剤、中性アルミナ及び^１８Ｆ－ＦＤＧの製品名、仕様（担持率、ｐＨ、濃度、含量等）等の表示を含むシート状の物品であり、包装容器に直接貼付されるものを意味する。
　ラベル、又は取扱説明書若しくは添付文書は、本発明のキットが、病院、ＰＥＴ検査施設等の医療現場で、医療スタッフにより^１８Ｆ－ＦＤＳを用時調製するために使用されることを示す。

　容器及び包装容器としては、例えば、ＰＴＰ、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器及び包装容器は、ガラス又はプラスチック等の種々の材料から形成し得る。当該容器は、更に上記ラベルの内容等を印刷した紙製の外箱に梱包されていてもよい。

　本発明のキットの部品は全て、作業中の汚染によるリスクを最小限とし、無菌及び品質を保証するために使い捨てとする。

　本発明のキットによれば、^１８Ｆ－ＦＤＧから^１８Ｆ－ＦＤＳの製造を室温下、極めて簡便且つ短時間で行うことができる。また、本発明のキットは、上記器具以外に特別な装置や難しい操作等を含まないため、迅速な対応を求められる医療現場（病院や検査施設）において、誰でも再現性良く使用することができるという利点を有する。

　以下に、試験例、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、試験例及び実施例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬、原料化合物、器具等は、特に言及されない限り、商業的に入手可能である。

　下記実施例及び比較例で使用された試薬及び器具である、アルミナ担持ホウ素化水素ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ－４００担持ホウ素化水素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）、２－デオキシ－２－フルオログルコース（ｃｏｌｄ　ＦＤＧ）（東京化成工業株式会社製）、Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ａｌｕｍｉｎａカラム（中性アルミナ）（アジレントテクノロジー製）、３ｍＬフリッツ付リザーバー（アジレントテクノロジー製）、及びアダプター（アジレントテクノロジー製）は、それぞれ市販品をそのまま使用した。また、原料化合物である^１８Ｆ－ＦＤＧは、市販品（フルオロデオキシグルコース（^１８Ｆ）静注［ＦＲＩ］（商品名）（７４～３７０ＭＢｑ）（富士フイルム富山化学株式会社製））をそのまま使用した。

　％は、化学収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を示し、その他については特記しない限り、重量％を示す。また、室温とは、特記しない限り、１５から３０℃の温度を示す。
　^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製ＡＶＡＮＣＥ－３００　ＭＨｚスペクトロメーターを用い、重水（Ｄ_２Ｏ）を溶媒として測定した。高分解能質量分析計は、ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ　Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルコートアルミＴＬＣ板ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｉｎｄｉｃａｔｏｒ　Ｆ２５４若しくはＳｉｌｉｃａｇｅｌ　７０　Ｐｌａｔｅ－Ｗａｋｏを用いた。ラジオＴＬＣは、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｔｙｐｈｏｏｎ　ｓｃａｎｎｅｒを用いてオートラジオグラフィーにより定量を行った。

［実施例１］
ＮａＢＨ _４－Ａｌ _２Ｏ _３を用いたｃｏｌｄＦＤＧからｃｏｌｄＦＤＳの製造方法
　ＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３（５０ｍｇ）をフリット付き３－ｍＬリザーバーに加えた。図１に示すように、コネクターを付けたリザーバーのトップ部分にシリンジを連結し、リザーバーの先には針を付けた。ｃｏｌｄＦＤＧ（６ｍｇ）を水（２ｍＬ）に溶かしシリンジによりリザーバーに吸い込んだ。懸濁液をヴォルテックスミキサーにより５分攪拌した。反応後、針をＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ａｌｕｍｉｎａカラムに替えて、カラムに通してＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３を除いた。溶出液は、ＴＬＣで分析した。分析条件としては、８０％アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）を展開溶液として用い、ｃｏｌｄＦＤＧ及びｃｏｌｄＦＤＳは、濃硫酸（１０％）／エタノール（９０％）溶液をスプレーし検出した。Ｒｆ値はそれぞれ、ｃｏｌｄＦＤＳが０．３３であり、ｃｏｌｄＦＤＧが０．５４であった。溶出液を、濃縮、乾燥することにより、ｃｏｌｄＦＤＳを白色粉末として得た。
¹H-NMR (D₂O)　δ 4.14-4.02 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 5H), 3.72-3.61 (m, 2H); HR-MS: found m/z 207.0635 (calcd. for C₆H₁₃O₅F, [M+Na]⁺: 207.0639).

［試験例１］
アルミナ担持ホウ素化水素ナトリウム（ＮａＢＨ _４－Ａｌ _２Ｏ _３）の使用量の変化に伴う ^１８Ｆ－ＦＤＳの化学収率と反応速度の評価
　ＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３（１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇ）を別々にフリット付き３－ｍＬリザーバーに加えた。Ｃｏｌｄ　ＦＤＧ（１２ｍｇ，６６μｍｏｌ）と^１８Ｆ－ＦＤＧ（５ＭＢｑ）の生理食塩水（富士フィルム富山化学株式会社製）（１０ｍＬ）の混合物を用意し、２ｍＬずつに分け、それぞれのリザーバーに加えた。懸濁液をヴォルテックスミキサーにより攪拌し、反応開始後１分、２分、５分、１０分、及び２０分に反応溶液を一部（２０μＬ）取り出した。取り出した溶液をＴＬＣにより分析した。ＴＬＣは、イメージングプレート（ＩＰ）に感光し、各スポットの放射能は、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｔｙｐｈｏｏｎ　ｓｃａｎｎｅｒによりＩｍａｇｅＱｕａｎｔ　ＴＬ　ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて定量を行った。^１８Ｆ－ＦＤＳの化学収率は、ＴＬＣのスポット面積から得られた放射能量から以下の式で計算した。

　結果を図２に示した。図２の結果によれば、還元反応は、開始直後の1分を経過後にプラトーに達した。この結果は、ＦＤＧのＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３を用いた還元反応は素早く完結することを示し、反応時間は、1分以内で充分であることが確認された。短時間で反応が完結したのは、ＦＤＧが担体であるアルミナの細孔の空間にトラップされ、ＮａＢＨ_４と近接することで反応エントロピーが下がることが原因であると推定することができる。

［実施例２］
ＮａＢＨ _４－Ａｌ _２Ｏ _３を用いた ^１８Ｆ－ＦＤＧから ^１８Ｆ－ＦＤＳの実践的合成
　ＮａＢＨ_４-Ａｌ_２Ｏ_３（１００ｍｇ）を３－ｍＬフリット付きリザーバーに加えた。図１に示すように、コネクターを付けたリザーバーのトップ部分にシリンジを連結し、リザーバーの先には針を付けた。^１８Ｆ－ＦＤＧ（１８７ＭＢｑ）の生理食塩水溶液（２ｍＬ）をシリンジによりリザーバーに吸い上げた。懸濁液を２分間攪拌し、反応後、針をＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ａｌｕｍｉｎａカラムに替え、そのカラムに通液することにより、ＮａＢＨ_４－Ａｌ_２Ｏ_３を除いた。得られた溶出液は、ポア径０．２２μｍメンブレンフィルターを通した。合成後の放射化学的収量は、１５９ＭＢｑであった。かかった時間は、全ての工程の操作を合わせて１０分であり、減衰補正した放射化学的収率は、９１％であり、化学収率は、８５％であった。^１８Ｆ－ＦＤＳの生成は、ＴＬＣにより確認した。

［比較例１］
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ _４）を用いた ^１８Ｆ－ＦＤＧから ^１８Ｆ－ＦＤＳの合成（Ｌｉらにより報告されている公知の方法（非特許文献１））
　^１８Ｆ－ＦＤＧの生理食塩水溶液（４ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に酢酸（１０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、反応液のｐＨを７．４に調整した。得られた反応混合物を、Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ａｌｕｍｉｎａカラムを通し、溶出液をＴＬＣにより分析した。分析条件としては、８０％アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）を展開溶液として用い、オートラジオグラフィーにて検出を行った。Ｒｆ値はそれぞれ、^１８Ｆ－ＦＤＳが０．３３であり、^１８Ｆ－ＦＤＧが０．５４であった。合成後の放射化学的収量は、１２０ＭＢｑであった。合成に要した時間は、計３０分であり、減衰補正した放射化学的収率は、８０％であり、化学収率は、６４％であった。

［比較例２］
　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ－４００担持型ＢＨ _４（ＢＨ _４－ＩＲＡ４００）を用いた ^１８Ｆ－ＦＤＧから ^１８Ｆ－ＦＤＳの製造方法
　図１におけるＮａＢＨ_４-Ａｌ_２Ｏ_３に代えて、ＢＨ_４－ＩＲＡ４００（５０ｍｇ）をフリット付き３－ｍＬリザーバーに加えた。図１に示すように、コネクターを付けたリザーバーのトップ部分にシリンジを連結し、リザーバーの先には針を付けた。^１８Ｆ－ＦＤＧ（６ｍｇ）を水（２ｍＬ）に溶かしシリンジによりリザーバーに吸い込んだ。懸濁液をヴォルテックスミキサーにより５分攪拌した。反応後、針をＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ａｌｕｍｉｎａカラムに替えて、カラムに通してＢＨ_４－ＩＲＡ４００を除いた。溶出液は、ＴＬＣで分析した。分析条件としては、８０％アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）を展開溶液として用い、^１８Ｆ－ＦＤＧ及び^１８Ｆ－ＦＤＳは、濃硫酸（１０％）／エタノール（９０％）溶液をスプレーし検出した。その結果、５分後のＴＬＣでは、^１８Ｆ－ＦＤＧ及び^１８Ｆ－ＦＤＳの両スポットは、全く検出されなかった。これは、^１８Ｆ－ＦＤＧ及び^１８Ｆ－ＦＤＳが、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ－４００（イオン交換樹脂）に吸着されたことが原因であると推察される。

　以上より、本発明の製造方法を用いれば、従来法と比較して、格段に簡便な操作で、且つ極めて短時間で、^１８Ｆ－ＦＤＳが高化学収率及び高放射化学的収率で得られることが分かった。

　本発明の製造方法によれば、^１８Ｆ－ＦＤＧを、アルミナ担持型還元剤、とりわけ、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウム、と接触させるという簡便な操作を行うだけで、短時間で再現性良く還元反応が進行し、^１８Ｆ－ＦＤＳを収率良く得ることができる。また、本発明の製造方法は、前記還元反応後に中性アルミナで処理するだけで臨床検査等にそのまま供し得る^１８Ｆ－ＦＤＳを得ることができ、酸によるクエンチ、ｐＨ調整、単離精製操作等の煩雑な後処理工程は一切不要であるという利点を有する。さらに、本発明によれば、特殊な技量や高価な装置がない状況下でも、医療現場で医療スタッフが、放射化学的収量の低下を伴うことなく、短時間で高品質な^１８Ｆ－ＦＤＳを用時調製することが可能なキットを提供することができる。これにより、^１８Ｆ－ＦＤＳの臨床研究における有用性がますます向上することが期待される。

　本出願は、日本国で２０２０年３月１９日に出願された特願２０２０－０４９８３２を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

　２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの製造方法であって、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースを、アルミナ担持型還元剤と接触させる工程を含むことを特徴とする製造方法。
　アルミナ担持型還元剤が、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
　前記工程後に中性アルミナで処理する工程を更に含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
　２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースとして、その生理食塩水溶液を使用する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
　アルミナ担持型還元剤と中性アルミナとを備える、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールを製造するためのキット。
　更に、２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースの生理食塩水溶液を収容した容器を備える、請求項５に記載のキット。
　アルミナ担持型還元剤が、アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムである、請求項５又は６に記載のキット。
　アルミナ担持型還元剤が、シリンジに充填された、請求項５～７のいずれか一項に記載のキット。
　中性アルミナが、カラムに充填された、請求項５～８のいずれか一項に記載のキット。
　投与対象の１回の検査に必要量の２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオロソルビトールの生理食塩水溶液を用時調製するためのキットであって、
（１）２－デオキシ－２－［^１８Ｆ］－フルオログルコースの生理食塩水溶液を収容した容器、
（２）アルミナ担持型水素化ホウ素ナトリウムを充填したシリンジ、及び
（３）中性アルミナを充填したカラム
を含有するキット。