KR20090096716A - 아지리딘의 플루오르화에 의한 방사성표지 - Google Patents

아지리딘의 플루오르화에 의한 방사성표지

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제시카 베코
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Abstract

본 발명은 18F로 방사성표지하기에 적합하거나 이미 이것으로 방사성표지된 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 진단 영상화에 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아지리딘의 플루오르화에 의한 방사성표지 {RADIOLABELLING VIA FLUORINATION OF AZIRIDINES}
본 발명은 적절한 불소 동위원소, 바람직하게는 18F로 표지하기에 적합하거나 이미 이것으로 표지된 신규 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 진단 영상화, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영술 (PET)에 있어서 이러한 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야의 가장 통상적인 방법들보다 더 조기에 질환 진행 또는 치료 효과를 검출하는 잠재력을 갖는다. 광학 영상화 및 MRI로 개발되어 온 여러가지 유망한 분자 영상화 기술 중에서도, 양전자 방출 단층촬영술 (PET)은 그의 고감도 및 정량적이고 역학적인 데이타를 제공하는 능력으로 인해 약물 개발에 있어서 특별한 관심을 받고 있다.
지난 수년 동안, PET를 이용한 생체내 스캐닝이 증가해 왔다. PET는 의학적 도구인 동시에 연구 도구이다. 이것은 종양의 의학적 영상화 및 전이의 조사를 위한 임상 종양학 및 특정 미만성 뇌 질환, 예컨대 각종 유형의 치매를 유발하는 것들의 임상 진단에 널리 사용된다. 생체분자에 안정적으로 결합된 방사선핵종으로 이루어진 방사성추적자는 장애의 생체내 영상화에 사용된다.
진단제로 사용하기에 효과적인 방사성약물 추적자를 디자인하는데 있어서, 약물이 적절한 생체내 표적화 및 약력학적 성질을 갖는 것이 필수적이다. 문헌 [Fritzberg et al., J. Nucl. Med., 1992, 33:394]은 방사선핵종 화학 및 관련된 연결기가 부착을 최적화하고 생체분자 운반자의 화학적 변형의 표지를 필요로 한다는 것을 추가로 언급한다. 따라서, 방사선핵종의 유형, 생체분자의 유형 및 이것들을 다른 것에 연결하는데 사용되는 방법은 방사성추적자 성질에 중대한 영향을 미칠 수 있다.
PET 스캐닝에 사용되는 방사선핵종은 전형적으로 반감기가 짧은 동위원소, 예를 들어 11C (약 20분), 13N (약 10분), 15O (약 2분), 68Ga (약 68분) 또는 18F (약 110분)이다. 이들의 짧은 반감기로 인해, 상기 방사선핵종들은 PET 스캐너로부터의 전달 시간이 너무 멀리 떨어져 있지 않은 사이클로트론에서 생성되어야 한다. 이들 방사선핵종은, 방사선핵종을 신체의 표적화된 부위, 예를 들어 종양으로 전달하는 기능을 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 생체분자로 혼입된다.
양전자 방출 동위원소는 탄소, 질소 및 산소를 포함한다. 이들 동위원소는 표적 화합물 중 이들의 비-방사능 대응물을 대체하여 생물학적으로 기능하고 PET 영상화를 위한 원래 분자와 화학적으로 동일한 추적자를 생성할 수 있다. 한편, 18F는 반감기가 비교적 길어서 (109.6분) 진단 추적자의 제조 및 이후 생화학적 과정의 연구가 가능하게 하기 때문에 가장 편리한 표지화 동위원소이다. 또한, 이것의 낮은 β+ 에너지 (635 keV) 역시 유리하다.
PET 추적자는 생물학적 관심 분자이거나 종종 생물학적 관심 분자를 포함한다. PET에 사용되도록 개발된 생체분자는 예를 들어 FDG, FLT, L-DOPA, 메티오닌 및 데옥시티미딘으로서 환자에서의 특정 표적화를 위해 의도되어 왔다. 이것들의 특정 용도로 인해, 이러한 생체분자들은 종종 "표적화제"라 지칭된다.
펩티드는 신경전달물질, 호르몬 및 항생제로 작용하는 것을 비롯하여 많은 생리적 과정에서 중대한 역할을 수행하는 생체분자이다. 이에 대한 연구는 신경과학, 면역학, 약리학 및 세포 생물학과 같은 분야에서 이것의 중요성을 보여주었다. 일부 펩티드는 화학적 메신저로서 작용할 수 있다. 이것들은 표적 세포 표면상의 수용체에 결합하고, 리간드의 생물학적 효과를 표적 조직에 전달한다. 따라서, 리간드의 특정 수용체 결합 성질은 상기 리간드를 방사선핵종으로 표지하여 연구될 수 있다. 이론적으로, 수용체에 대한 리간드의 높은 친화성은 수용체 발현 조직 중 방사성표지된 리간드의 체류를 용이하게 한다. 그러나, 어떤 펩티드가 효율적으로 표지될 수 있으며 어떠한 조건에서 표지화가 일어날 것인지에 대하여는 아직 조사 중에 있다. 리간드 펩티드의 수용체 특이성이 화학적 반응 동안 변경될 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 따라서, 최적의 펩티드 구조물이 결정되어야 한다.
종양은 펩티드가 특이적으로 결합하는 다양한 수용체 유형을 과다발현한다. 문헌 [Boerman et al., Seminar in Nuclear Medicine, July, 2000, 30, (3);195-208]은 종양과 관련이 있는 수용체에 결합하는 펩티드, 즉, 소마토스타틴, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP), 가스트린-방출 펩티드 (GRP) 수용체에 결합하는 봄베신, 가스트린, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 칼시토닌의 비-제한적인 목록을 제공한다.
방사선핵종을 생체분자에 연결하는 것은 방사선핵종과 생체분자 사이의 링커가 존재하는지 존재하지 않는지에 따라 다양한 방법으로 수행된다. 따라서, 다양한 링커가 공지되어 있다. 문헌 [C.J.Smith et al., "Radiochemical investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells." Nucl. Med. Bio., 2003, 30(2):101-9]은 링커가 DOTA-X (여기서, X는 탄소 테터(tether)임)인 방사성표지된 봄베신을 개시한다. 그러나, 방사성표지 177Lu (반감기 6.5일)는 천연 봄베신의 생물학적 반감기에 적절치 않아서 177Lu-DOTA-X-봄베신은 종양 영상화에 적절치 않은 방사성추적자이다.
문헌 [E.Garcia Garayoa et al., "Chemical and biological characterization of new Re(CO)3/[99 mTc](CO)3 bombesin analogues." Nucl. Med. Biol., 2007:17-28]은 방사선핵종 [99mTc]와 봄베신 사이의 스페이서를 개시하고, 상기 스페이서는 -β-Ala-β-Ala- 및 3,6-디옥사-8-아미노옥탄산이다. 상기 문헌 [E.Garcia Garayoa et al.]에서는 상이한 스페이서의 사용이 안정성 또는 수용체 친화성에 대해 유의한 효과를 주지 않는다고 결론내렸다.
상기 나열한 링커들은 특정 유형의 방사선핵종에 대해 특이적으로 디자인된 것이고, 방사성결합 방법의 유형 및 화학적 조건을 결정한다.
보다 최근에는, 펩티드를 PET 사용을 위해서 64Cu, 86Y 및 68Ga의 표지화를 위한 거대고리형 킬레이터에 접합시켰다. 그러나, 이러한 방사선핵종들은 생체내 이화작용과 상호작용을 하여 원치않는 생리적 효과 및 킬레이트 부착을 초래한다.
18F-표지된 펩티드를 수득하기 위해 다양한 전구체 또는 출발 물질을 사용하여 방사성플루오르화를 실시하는 다양한 방법이 공개되어 있다. 펩티드의 크기가 더 작기 때문에, 방사성표지된 펩티드를 사용하는 경우에 종종 표적-백그라운드 비율이 더 높고 혈액 청소율(blood clearance)이 신속할 수 있다. 따라서, 짧은 시간 동안 유효한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 동위원소가 펩티드 표지화에 잠재적인 후보이다. 수많은 양전자-방출 핵종 중에서, 불소-18은 그의 유리한 물리적 및 핵 특징으로 인해서 생체활성 펩티드를 표지하는데 가장 우수한 후보라고 여겨진다. 18F로 펩티드를 표지하는데 있어서의 주요 단점은 18F 표지화 작용제의 제조가 노동력이 많이 들고 시간 소모적이라는 점이다. 펩티드 및 1차 구조와 관련이 있는 여러가지 관능기의 복잡한 성질로 인해서, 18F-표지된 펩티드는 직접적인 플루오르화로 제조되지 않는다. 따라서, 18F-표지된 펩티드의 제조와 관련된 어려움은 하기 나타낸 바와 같은 보결원자단의 사용으로 감소된다. N-숙신이미딜-4-[18F] 플루오로벤조에이트, m-말레이미도-N-(p-[18F]플루오로벤질)-벤즈아미드, N-(p-[18F]플루오로페닐)말레이미드, 및 4-[18F]플루오로페나실브로마이드를 비롯하여 여러가지 이러한 보결원자단이 문헌에서 제안된 바 있다. 오늘날, 펩티드 및 단백질을 18F로 표지하는데 현재 사용되는 거의 모든 방법들이 불소 표지된 합성단위체의 활성 에스테르를 이용한다.
RM = 반응성 모이어티(moiety)
LG = 18F로 대체될 수 있는 이탈기
X = RM과의 반응을 위한 관능기
문헌 [Okarvi et al., "Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals." Eur. J. Nucl. Med., July 2001, 28(7):929-38]은 PET에 사용되는 18F -표지된 생물학적 활성 펩티드의 최근 개발에 대한 검토를 제공한다.
문헌 [Zhang Xianzhong et al., "18F-labelled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J. Nucl. Med., 2006, 47(3):492-501]은 상술한 2-단계 방법에 관한 것이다. [Lys3]봄베신 ([Lys3]BBN) 및 아미노카프로산-봄베신(7-14) (Aca-BBN(7-14))은 Lys3 아미노기 및 Aca 아미노기를 각각 N-숙신이미딜-4-18F-플루오로벤조에이트 (18F-SFB)와 약간 염기성인 조건 (pH 8.5)하에서 커플링시켜서 18F로 표지되었다. 불행히도, 수득된 18F-FB-[Lys3]BBN은 비교적 대사적으로 불안정하여 신뢰성 높은 종양 영상화를 위해 18F-FB-[Lys3]BBN이 사용되는 정도를 감소시키는 결과를 갖는다.
문헌 [Poethko Thorsten et al., "Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labelled RGD and octreotide analogs." J. Nucl. Med., May 2004, 45(5):892-902]은 RGD 및 옥트레오티드 유사체를 표지하는 2-단계 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 18F-표지된 알데히드 또는 케톤을 방사성합성하는 단계, 및 18F-표지된 알데히드 또는 케톤을 아미노옥시 관능화된 펩티드에 화학선택적 라이게이션하는 단계를 개시한다.
문헌 [Poethko Thorsten et al., "First 18F-labelled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography." Clin. Cancer Res., June 2004, 1, 10(11):3593-606]은 통상의 임상 소마토스타틴-수용체 (sst) 영상화에 적합한 최적화된 약력학을 갖는 18F-표지의 탄수화물화된 Tyr(3)-옥트레오테이트 (TOCA) 유사체를 합성하기 위한 2-단계 방법을 이용한다.
WO 2003/080544 A1 및 WO 2004/080492 A1은 상기한 2-단계 방법을 이용하여 진단 영상화하기 위한, 생체활성 펩티드의 방사성플루오르화 방법에 관한 것이다.
18F-표지된 화합물은 이것들의 이용가능성 및 또한 생체분자의 표지 방법 개발로 인해 점점 중요해지고 있다. 18F로 표지된 일부 화합물이 고품질의 영상을 생성함이 밝혀진 바 있다. 추가로, 18F는 수명이 더 길어서 영상화 시간이 보다 길 수 있고, 다수의 환자를 위한 방사성추적자 배치를 제조하고 추적자를 다른 시설로 전달할 수 있게 하여, 상기 기술이 임상 연구가들에게 보다 널리 이용가능하게 한다. 추가로, PET 카메라의 개발 및 많은 PET 센터에서 상기 장치의 이용성이 증가하고 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 18F로 표지된 신규 추적자를 개발하는 것이 점점 중요해진다.
18F를 더욱 복잡한 생체분자, 예를 들어 펩티드로 혼입하기 위한 여러가지 접근법이 하기 참고문헌에 기재되어 있다: [European J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2001, 28:929-938], [European J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2004, 31:1182-1206], [Bioconjugate Chem., 1991, 2:44-49], [Bioconjugate Chem., 2003, 14:1253-1259].
이러한 방법들은 간접적이다. 이러한 방법들은 추적자 합성에 최소 2 단계의 절차를 요구한다. 따라서, 상기 방법들은 시간 소모적이어서 핵 붕괴로 인한 PET 영상 해상도의 저하가 초래된다.
임의의 암의 성공적인 치료에 있어서 가장 중대한 측면은 조기 검출이다. 마찬가지로, 종양 및 전이를 적절히 진단하는 것도 중요하다.
PET를 사용하여 수용체-발현 조직의 정량적인 생체내 수용체 영상화 및 수용체 상태(status)의 정량화를 수행하기 위해 18F-표지된 펩티드를 일상적으로 사용하는 것에는, 18F-표지된 펩티드의 통상적인 대규모 합성에 적절한 방사성플루오르화 방법이 없다는 제약이 있다. 펩티드에 의한 수용체 친화성의 손실 없이 신속하게 수행될 수 있고 양성 영상화 (또한, 백그라운드는 감소함)가 달성되며, 방사성추적자가 안정적이고 청소율 성질이 증대된 방사성플루오르화 방법이 명백히 요구된다.
18F에 의한 아지리딘의 개환을 기재하는 간행물은 거의 없다고 알려져 있다:
엘. 트론(L.Tron) 등은 [18F]FNECA의 합성시에 아데노신 수용체 표지화 작용제로서 아실-활성화된 아지리딘 모이어티와 18F-의 반응 (120℃)을 제시한다. 원하는 생성물은 1％의 수율로 수득되었다. 아지리딘을 보유하는 전구체는 대개가 미반응인 채로 남았다 [Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43:807-815]. 놀랍게도, 본 발명자들은 아지리딘의 상이한 활성화에 의해서 매우 낮은 온도에서 원하는 개환 생성물로의 완벽한 전환이 관찰될 수 있음을 알아냈다.
더블유.프라인델(W.Feindel) 등은 100℃ 또는 145℃에서 1,3-치환된 우레아의 아지리딘 고리에 대한 18F-TBAF의 친핵성 공격에 의해 화학요법 약물 BCNU의 유사체인 [18F]BFNU 및 [18F]CFNU를 약간 낮은 수율로 합성하였다 [Canadian Journal Chemistry, 1984, 62:2107-2112].
상기 언급한 아지리딘 전구체는 추가의 변형 없이는 본원에서 달성된 바와 같이 아민, 티올, 히드록실, 카르복실산 관능기와 같은 화학적 관능기 또는 복합체 표적화제의 다른 화학적 기에 커플링될 수 없다.
추가로, 사용되는 고온은 본원에서 표적화제로서 사용되는 펩티드와 같은 민감한 생체활성 분자에 적용가능하지 않다.
저온 플루오르화(cold fluorination)에 대한 간행물들조차 그다지 많지 않고, 18F 플루오르화에 바람직한 친핵성 플루오르화 시약, 예를 들어 가 아니라
을 사용하여 수행한다.
18F-표지된 2-플루오로에틸아민, -아미드 및 -술폰아미드의 제조는 통상적으로 18F-2-플루오르에틸아민 또는 2-브로모-플루오르에탄을 사용하는 적어도 2개 단계 절차로 수행된다. 적절한 아지리딘의 개환은 단일 단계 합성에 의해 이러한 구조적 모티프를 전달할 수 있다.
아지리딘을 함유하는 펩티드는 여러 간행물에 기재되어 있으나 그의 합성 목적, 그의 치환 패턴 및 그의 용도는 본원에서 청구되는 방사능 표지화를 위한 전구체로서의 용도와 상이하다.
다양한 티올 친핵체와의 부위-선택적 컨쥬게이션을 위한 아지리딘-2-카르복실산-함유 펩티드의 부위선택적 및 입체선택적 펩티드 변형 방법이 기재되어 있다.
문헌 [Journal of the American Chemical Society, 2005, 127(20):7359-7369] 및 [Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(40):12712-12713]을 참조한다.
아르기닌을 모방하고 클래스 I 주조직 적합성 복합체 (MHC) 당단백질 HLA-B27의 아르기닌-특이적 P2 포켓에서 공유 결합하도록 디자인된 아지리딘-함유 측쇄를 갖는 리간드가 합성된 바 있고, 시스테인 67을 특이적으로 알킬화한다 [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1996, 93(20):10945-10948].
구조에 대한 고려를 기초로 하여 아민 옥시다제를 차단하는 공지된 전략과 유사하게 잠재적인 LSD1 억제제로서의 아지리딘-함유 리신 유도체가 제조된 바 있다 [Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(14):4536-4537].
아지리딘-변형된 펩티드를 갖는 소분자는 우울증 환자를 치료하기 위한 항-우울제 화합물로서 청구된 바 있다 (WO 99/22758 A).
추가로, 문헌 [R.Rocchiccioli et al., "Alcaloides Peptidiques - I. Approche de la synthese des alcaloides peptidiques. 2. Preparation d'ansapeptides a 15, 17 et 18 chainons", Tetrahedron, 1978, 34:2917-26]은 표제 화합물의 합성 중간체인 아지리딘 화합물을 개시한다.
문헌 [I.Funaki et al., "Synthesis of 3-aminopyrrolidin-2-ones by an intramolecular reaction of aziridinecarboxamides", Tetrahedron, 1996, 52:9909-24]은 4,5-이치환된-3-아미노-γ-락탐을 수득하기 위한 N-치환된 아지리딘 카르복스아미드를 개시한다.
문헌 [T.Wakamiya et al., "Synthesis of threo-3-methylsysteine from threonine", Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55(12):3878-81]은 3-메틸-2-아지리딘 카르복실산 유도체와 티오벤조산의 반응으로 3-메틸시스테인이 생성되는 것을 개시한다.
문헌 [K.Nakayima et al., "Studies on 2-aziridinecarboxylic acid. VII. Formation of dehydroamino acid peptides via isomerization of peptides containing 2-aziridinecarboxylic acid by tertiary amines", Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55(10):323-36]은 벤질옥시카르보닐-2-아지리딘카르복실산 유도체를 3차 아민으로 처리하여 제조된 데히드로히단토인 유도체를 개시한다.
문헌 [K.Okawa et al., "Studies of hydroxy amino acids. V. Synthesis and N-acylation of 3-methyl-L-azylylglycine benzyl ester", Chem. Letters, 1975:591-94]은 히드록시 아미노산 유도체의 β-제거 반응에서의 중간체로서 아지리딘 유도체를 개시한다.
문헌 [K.Nakajima et al., "The reaction of peptides containing β-hydroxy-α-amino acid with Mitsunobu reagents", Peptide Chemistry, 1983, 20:19-24]은 2-아지리딘 카르복실산 유도체를 개시한다.
문헌 [D.Tanner et al., "Nucleophilic ring opening of C2-symmetric aziridines. Synthetic equivalents for the β-cation of aspartic acid", Tetrahedron Letters, 1990, 31(13):1903-6]은 친핵성 공격을 받아서 아스파르트산의 β-양이온에서 유래된 것으로 보이는 생성물이 수득되는 2,3-아지리딘-디카르복실산 에스테르를 개시한다.
WO 2001/32622 A1은 HF로 플루오르화될 (S)-(+)-2-벤질-1-(p-톨릴술포닐)아지리딘을 포함하는 니코틴계 수용체 효능제의 양성 조정제를 개시한다.
문헌 [Sz.Lehel et al., "Synthesis of 5'-N-(2-[18F]Fluorethyl)-carboxamidoadenosine: A promising tracer for investigation of adenosine receptor system by PET technique", J. Labelled Cpd. and Radiopharm., 2000, 43:807-815]은 표제 화합물을 수득하기 위한 아지리딘 전구체를 개시한다.
결합 역학을 변화시키는데 사용되는 아지리딘을 함유하는 반응성 펩티드 리간드를 단백질과 반응시켜서 결합시에 공유 펩티드 리간드-단백질 복합체를 형성시켜 제조하는 방법은 WO 98/14208 A에서 청구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 시간, 비용 및 방사능 화합물의 추가의 정제 단계를 절약하기 위해서 2개 이상의 화학적 단계가 아니라 오직 1개의 단계로 복잡한 생체분자-유사 펩티드를 플루오로 방사성표지화, 특히 18F 표지화하는 실용적이고 무난한 기술을 개발하고, 종양 검출을 위해 수용체 특이적 펩티드를 기초로 하는 방사성추적자를 수득하기 위한 방사성플루오르화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 1개 단계의 방사성표지화를 목적으로 적절하게 활성화된 아지리딘 고리를 포함하고, 표적화제 라디칼이 아지리딘 고리 또는 아지리딘 고리에 융합된 5원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 직접 또는 적절한 링커를 통해 부착된 신규 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 단일 단계 방사성표지화, 즉, 방사성할로겐화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화를 위한 전구체이다.
제2 측면에서, 본 발명은 특히 불소 동위원소에 의한 아지리딘 고리의 개환 플루오르화 반응으로 수득가능한 화합물, 및 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 플루오르화된 화합물 및 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기한 화합물을 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물을 적절한 반응 조건하에서 적절한 플루오르화제와 반응시켜서 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 화학식 I, II 및 III 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 플루오르화제와 반응시키는 단계를 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어 본 발명의 제4 측면에 따른 방법으로 제조된 화합물, 및 추가로 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 (전구체), 및 상기 전구체와의 혼합물로서 또는 제3 측면에 따른 플루오르화 화합물의 제조를 위해 제공되는 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제3 측면에 따른 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 또는 본 발명의 제5 측면에 따른 조성물 (예를 들어 분말 형태) 및 인간을 포함하는 동물에게 투여하기 위한 상기 플루오르화 화합물 또는 그의 염, 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 조성물의 생리적으로 허용가능한 용액을 제조하기에 적절한 용매를 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 진단 영상화, 특히 양전자 방출 단층촬영술에 있어서 상기 정의한 바와 같은 임의의 플루오르화 화합물 또는 그의 염, 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 각각의 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 약제, 더욱 바람직하게는 진단 영상화제, 더욱 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영술을 위한 영상화제로서 사용하기 위한 플루오르화 화합물, 더욱 바람직하게는 18F 동위원소로 표지된 플루오르화 화합물에 관한 것이다. 이러한 측면의 또다른 변형에서, 본 발명은 또한 생물학적 검정 및 크로마토그래피 확인에 사용하기 위한 플루오르화 화합물, 더욱 바람직하게는 19F 동위원소로 표지되고 화학식 II를 갖는 플루오르화 화합물에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 환자에게 각각 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B 또는 B 및 B-A 중 임의의 하나를 갖는 검출가능한 양의 표지된 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 질환을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 지칭한다. 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기 또는 C6-C12 아릴기 (이것은 내부적으로 1개 내지 3개의 할로겐 원자 등에 의해 치환될 수도 있음) 등으로 치환될 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 모노- 또는 바이시클릭 쇄를 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다. 더욱 바람직하게는, 시클로알킬은 C3-C10 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알킬이고, 가장 바람직하게는 C6 시클로알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 시클로알킬의 3개 내지 20개의 모노- 또는 바이-고리 원자를 갖고, 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 더욱 바람직하게는 C3-C10 헤테로시클로알킬, C5-C8 헤테로시클로알킬 또는 C5-C14 헤테로시클로알킬이고, 가장 바람직하게는 C6 헤테로시클로알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 페닐부틸 및 디페닐에틸을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 라디칼이 핵에 부착되는 산소를 갖는 아릴기를 지칭하며, 이의 예는 페녹시이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 알킬과 유사하게 정의되지만, 이것들은 각각 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 더욱 바람직한 것은 C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "분지되지 않거나 분지된 저급 알킬"은 다음과 같은 의미를 갖는다: 실질적으로 탄소 및 수소로 이루어지고 불포화를 함유하지 않으며 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비-치환 직쇄 또는 분지쇄의 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), n-헵틸 등 (이에 제한되지 않음).
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아르알케닐"은 상기에서 정의한 바와 같은 알케닐에 커플링된 방향족 구조 (아릴)를 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 (또는 알킬옥시), 아릴옥시 및 아르알케닐옥시"는 산소 원자에 의해 앞서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴 및 아르알케닐 부분에 연결된 알킬, 아릴, 및 아르알케닐의 기 각각을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "무기 산 또는 유기 산의 염", "무기 산" 및 "유기 산"은 광산, 예를 들어 탄산, 질산, 인산, 염산, 과염소산 또는 황산과 같은 산 (이에 제한되지 않음), 또는 이의 산성 염, 예를 들어 황산수소칼륨, 또는 적절한 유기 산, 예를 들어 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족 및 헤테로시클릭의 산, 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산 각각을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 고리 부분에 6개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 고리 부분에 6개 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 시클릭 어레이에 6, 10 또는 14 π (파이) 전자를 공유하며, 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기 (헤테로아릴기의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3 b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐의 기임)를 지칭한다.
용어 '치환된'이 사용되는 경우, 이것은 "치환된"을 사용한 표현에 있는 원자상의 1개 이상의 수소가 표시한 군에서 선택된 것으로 대체되지만, 표시된 원자의 통상의 원자가는 넘지 않으며, 이러한 치환으로 인해 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 제약 조성물로 제제화될 만큼 충분히 강한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기 또는 C6-C12 아릴기 (이것은 또한 내부적으로 1개 내지 3개의 할로겐 원자 등으로 치환될 수도 있음)로부터 선택될 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "불소 동위원소" (F)는 불소 원소의 모든 동위원소를 지칭한다. 불소 동위원소 (F)는 방사능 또는 비-방사능 동위원소로부터 선택된다. 방사능 불소 동위원소는 18F로부터 선택된다. 비-방사능 "저온(cold)" 불소 동위원소는 19F로부터 선택된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 화학식 II에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물을 의미한다.
본 명세서 전반에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 약리상 허용가능한 유도체, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하며, 상기 유도체의 생체내 생체변환 생성물은 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같은 활성 약물이다. 전구약물에 대하여 일반적으로 기재하고 있는 참고문헌 [Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시키되, 이러한 변형이 통상의 조작에 의하거나 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하여 제조된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 예를 들어 비대칭 탄소 원자의 히드록시기와 같은 히드록시기 또는 아미노기가 임의의 기에 결합되고, 전구약물이 환자에게 투여되면 이것이 절단되어 각각 유리 히드록실 또는 유리 아미노가 형성되는 화합물을 포함한다.
전구약물의 전형적인 예는 예를 들어 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기재되어 있으며, 이들 모두가 본원에 참고로 포함된다.
전구약물은 우수한 수용해도 및 증가된 생체이용률을 특징으로 하며, 생체내에서 활성 억제제로 쉽게 대사된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 서열" 및 "펩티드"는 본원에서 2개 이상의 아미노산의 (중)축합으로 수득가능한 폴리아미드로 정의된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 1개 이상의 아미노기 및 1개 이상의 카르복실기를 포함하지만, 분자 내에 펩티드 결합은 없는 임의의 분자를 의미한다. 즉, 아미노산은 카르복실산 관능기 및 아민 질소를 가지며, 1개 이상의 유리 수소를 바람직하게는 알파 위치에 갖지만 분자 구조 내에 아미드 결합은 갖지 않는 분자이다. 따라서, N-말단에 유리 아미노기를 갖고 C-말단에 유리 카르복실기를 갖는 디펩티드는 상기한 정의에서 단일 "아미노산"으로 간주되지 않는다. 2개의 인접한 아미노산 잔기 사이의 아미드 결합은 이러한 축합으로 달성되며, "펩티드 결합"으로 정의된다. 임의로, 폴리아미드 주쇄의 질소 원자 (앞서 NH로 표시됨)는 예를 들어 C1-C6-알킬, 바람직하게는 CH3으로 독립적으로 알킬화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 아미드 결합은 하기 구조를 갖는 임의의 공유 결합을 의미한다:
여기서, 카르보닐기는 한 분자에 의해 제공되고, NH-기는 그와 연결된 다른 분자에 의해 제공된다. 2개의 인접한 아미노산 잔기들 사이의 아미드 결합은 이러한 중축합으로 달성되며, "펩티드 결합"으로 정의된다. 폴리아미드 주쇄의 질소 원자 (위에서 NH로 표시함)는 독립적으로 예를 들어 -C1-C6-알킬, 바람직하게는 -CH3으로 알킬화될 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 아미노산 잔기는 상응하는 아미노산이 또다른 아미노산과 펩티드 결합을 형성하여 유도된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 아미노산 서열은 천연 및/또는 합성/인공 아미노산 잔기, 단백질성 및/또는 비-단백질성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 비-단백질성 아미노산 잔기는 (a) 단백질성 아미노산의 호모 유사체, (b) 단백질성 아미노산 잔기의 β-호모 유사체, 및 (c) 추가의 비-단백질성 아미노산 잔기로 추가로 분류될 수 있다.
따라서, 아미노산 잔기는 상응하는 아미노산, 예를 들어 하기로부터 유도될 수 있다:
● 단백질성 아미노산, 즉 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val, 또는
● 비-단백질성 아미노산, 예를 들어
○ 측쇄가 메틸렌기로 연장된 단백질성 아미노산의 호모 유사체, 예를 들어 호모알라닌 (Hal), 호모아르기닌 (Har), 호모시스테인 (Hcy), 호모글루타민 (Hgl), 호모히스티딘 (Hhi), 호모이소루이신 (Hil), 호모루이신 (Hle), 호모리신 (Hly), 호모메티오닌 (Hme), 호모페닐알라닌 (Hph), 호모프롤린 (Hpr), 호모세린 (Hse), 호모트레오닌 (Hth), 호모트립토판 (Htr), 호모티로신 (Hty) 및 호모발린 (Hva),
○ 메틸렌기가 α-탄소와 카르복실기 사이에 삽입되어 β-아미노산을 생성하는 단백질성 아미노산 잔기의 β-호모 유사체, 예를 들어 β-호모알라닌 (βHal), β-호모아르기닌 (βHar), β-호모아스파라진 (βHas), β-호모시스테인 (βHcy), β-호모글루타민 (βHgl), β-호모히스티딘 (βHhi), β-호모이소루이신 (βHil), β-호모루이신 (βHle), β-호모리신 (βHly), β-호모메티오닌 (βHme), β-호모페닐알라닌 (βHph), β-호모프롤린 (βHpr), β-호모세린 (βHse), β-호모트레오닌 (βHth), β-호모트립토판 (βHtr), β-호모티로신 (βHty) 및 β-호모발린 (βHva),
○ 추가의 비-단백질성 아미노산, 예를 들어 α-아미노아디프산 (Aad), β-아미노아디프산 (βAad), α-아미노부티르산 (Abu), α-아미노이소부티르산 (Aib), β-알라닌 (βAla), 4-아미노부티르산 (4-Abu), 5-아미노발레르산 (5-Ava), 6-아미노헥산산 (6-Ahx), 8-아미노옥탄산 (8-Aoc), 9-아미노노난산 (9-Anc), 10-아미노데칸산 (10-Adc), 12-아미노도데칸산 (12-Ado), α-아미노수베르산 (Asu), 아제티딘-2-카르복실산 (Aze), β-시클로헥실알라닌 (Cha), 아이트룰린 (Cit), 데히드로알라닌 (Dha), γ-카르복시글루탐산 (Gla), α-시클로헥실글리신 (Chg), 프프로파르길글리신 (Pra), 피로글루탐산 (Glp), α-tert-부틸글리신 (Tle), 4-벤조일페닐알라닌 (Bpa), δ-히드록시리신 (Hyl), 4-히드록시프롤린 (Hyp), 알로-이소루이신 (aIle), 란티오닌 (Lan), (1-나프틸)알라닌 (1-Nal), (2-나프틸)알라닌 (2-Nal), 노르루이신 (Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 페닐글리신 (Phg), 피페콜산 (Pip), 사르코신 (Sar), 셀레노시스테인 (Sec), 스타틴 (Sta), β-티에닐알라닌 (Thi), 1,2,3,4-테트라히드로이소키놀린-3-카르복실산 (Tic), 알로-트레오닌 (aThr), 티아졸리딘-4-카르복실산 (Thz), γ-아미노부티르산 (GABA), 이소-시스테인 (이소-Cys), 디아미노프로피온산 (Dpr), 2,4-디아미노부티르산 (Dab), 3,4-디아미노부티르산 (γβDab), 바이페닐알라닌 (Bip), 파라-위치에서 -C1-C6 알킬, -할라이드, -NH2, -CO2H 또는 Phe(4-R) (이때, R = -C1-C6 알킬, -할라이드, -NH2 또는 -CO2H)로 치환된 페닐알라닌, 펩티드 핵산 (PNA, 문헌 [P.E. Nielsen, Acc. Chem. Res., 32, 624-30] 참조), 또는
● 이들의 N-알킬화 유사체, 예를 들어 이들의 N-메틸화 유사체.
예를 들어 Pro, Aze, Glp, Hyp, Pip, Tic 및 Thz와 같은 시클릭 아미노산은 단백질성 또는 비-단백질성일 수 있다.
추가의 예 및 세부사항에 관한 언급은 예를 들어 문헌 [J.H. Jones, J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8]을 참고할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "비-단백질성 아미노산" 및 "비-단백질성 아미노산 잔기"는 또한 단백질성 아미노산의 유도체도 포함한다. 예를 들어, 단백질성 아미노산 잔기의 측쇄는 유도체화되어 단백질성 아미노산 잔기에 "비-단백질성"을 부여할 수 있다. 아미노산 서열을 종결하는 단백질성 아미노산 잔기의 C-말단 및/또는 N-말단의 유도체의 경우에도 동일하다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 단백질성 아미노산 잔기는 L- 또는 D-배위의 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val으로 구성된 군에서 선택된 단백질성 아미노산에서 유래될 수 있고, Thr 및 Ile에서의 두번째 키랄 중심은 R- 또는 S-배위일 수 있다. 따라서, 예를 들어 천연적으로 발생할 수 있는 아미노산 서열의 임의의 번역후 변형, 예컨대 N-알킬화는 상응하는 변형된 아미노산 잔기에 "비-단백질성"을 부여할 수 있지만, 자연계에서는 상기 아미노산 잔기가 단백질에 혼입된다. 바람직하게는, 변형된 아미노산이 N-알킬화 아미노산, β-아미노산, γ-아미노산, 란티오닌, 데히드로 아미노산, 및 알킬화 구아니딘 모이어티를 갖는 아미노산으로부터 선택된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드모방체(peptidomimetic)"는 펩티드와 관련이 있으나 성질은 상이한 분자를 지칭한다. 펩티드모방체는 펩티드를 모방하도록 디자인된 작은 단백질-유사 쇄이다. 이것들은 전형적으로 기존의 펩티드를 분자 성질을 변경시키기 위해서 변형시켜 생성된다. 예를 들어, 이것들은 분자의 안정성 또는 생물학적 활성을 변화시키는 변형으로 생성될 수 있다. 이것은 기존의 펩티드로부터 약물-유사 화합물을 개발하는데 소정의 역할을 할 수 있다. 이러한 변형은 천연적이지 않은 펩티드에 대한 변화를 포함한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드 유사체"는 그 자체로서 구조 및/또는 기능에 있어서 천연 펩티드와 유사한 합성 또는 천연 화합물을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 무기 산 및 유기 산, 예를 들어 광산, 예컨대 탄산, 질산 또는 황산과 같은 산 (이에 제한되지 않음), 또는 유기 산, 예컨대 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족 및 헤테로시클릭의 산, 카르복실산 및 술폰산과 같은 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산 및 술파닐산 (이에 제한되지 않음)의 염을 지칭한다.
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 이하 제공되는 바와 같은 본 발명의 화학식 A, I, II, III 또는 IV을 갖는 화합물에 존재하는 경우, 이러한 이성질체의 모든 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본원에 포함된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수도 있고, 또는 라세미 혼합물이 공지의 기술로 분리될 수도 있으며, 개개의 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스-이성질체와 트랜스-이성질체 둘다 본 발명의 범위에 속한다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 이것들이 평형으로 존재하든 어느 한 형태가 우세하게 존재하든 간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 다음과 같은 의미를 갖는다: 짧은 서열의 뉴클레오티드, 전형적으로 20개 이하의 염기를 갖는 뉴클레오티드. 예는 문헌 ["The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" by Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006]에서 명명되고 언급된 분자가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 예는 TTA1 [J. Nucl. Med., 2006, April, 47(4):668-78]이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아프타머(aptamer)"는 4개 내지 100개의 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 2개 이상의 단일 뉴클레오티드가 포스포디에스테르 연결부를 통해 서로 연결된 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 아프타머는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [M Famulok, G Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology", in: "Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology" (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidelberg, 1999, Vol. 243, 123-136] 참조). 특정 표적 분자에 대해 특이성을 갖는 이러한 아프타머를 제조하는 많은 방법들이 당업자에게 공지되어 있다. 예는 WO 01/09390 A에서 제공되며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 아프타머는 치환 또는 비-치환의 천연 및 비-천연 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 아프타머는 예를 들어 자동 합성기를 사용하여 시험관내 합성될 수 있다. 본 발명에 따른 아프타머는 예를 들어 리보스 주쇄의 2'-OH기를 피리미딘 핵산의 경우에는 2'-플루오로 치환기로, 퓨린 핵산의 경우에는 2'-O-메틸 치환기로 치환함으로써 뉴클레아제 분해에 대해 안정화될 수 있다. 추가로, 아프타머의 3' 말단은 3' 뉴클레오티드를 역전시켜서 두번째 염기에 대한 3'-3' 연결부를 갖는 새로운 5'-OH기를 형성하여 엑소뉴클레아제 분해에 대해 보호될 수 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "뉴클레오티드"는 질소-함유 염기, 5-탄소 당, 및 1개 이상의 포스페이트기를 포함하는 분자를 지칭한다. 염기의 예는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실 및 티민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 비-천연의 치환 또는 비-치환 염기도 포함된다. 5-탄소 당의 예는 D-리보스 및 D-2-데스옥시리보스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 다른 천연 및 비-천연의 치환 또는 비-치환 5-탄소 당도 포함된다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 뉴클레오티드는 1개 내지 3개의 포스페이트를 포함할 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯하여 이러한 이성질체의 모든 형태는 본원에 포함되는 것으로 한다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수도 있고, 또는 라세미 혼합물이 널리 공지된 기술로 분리될 수도 있으며, 개개의 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에는 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체 둘다 본 발명의 범위 내이다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하든지 어느 한 형태가 우세하게 존재하든지 간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
본 명세서 전반에서 사용된 약어는 하기와 같은 의미로 사용된다:
Ts 토실
Ns 니트로페닐술페닐
Cbz 카르보벤족시
Bz 벤조일
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Tr 트리페닐메틸
본 발명의 목적은 이하에서 상술하는 바와 같이 달성된다.
제1 측면에서, 본 발명은 표지화 목적을 위해 적절하게 활성화된 아지리딘 고리를 포함하고, 표적화제 라디칼이 아지리딘 고리 또는 아지리딘 고리에 융합된 5원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 직접 또는 적절한 링커를 통해 부착된 신규 화합물을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에 따른 바람직한 첫번째 대안에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다:
상기 식에서,
R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, Ns, Cbz, Bz, Bn, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, Tr 또는 아실을 나타내고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, 할로겐, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)(NR3)2를 나타내고,
이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내고,
R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
L은 표적화제 라디칼과의 커플링에 적합한 링커를 나타내며,
B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
이러한 첫번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 I을 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
이러한 첫번째 대안의 바람직한 실시양태에서, R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, 또는 Ns일 수 있고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3, C(=O)N(R3)2를 나타내며,
이때의 R3은 수소, 또는 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타낸다.
이러한 첫번째 대안의 더욱 바람직한 실시양태에서, R은 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐 또는 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐일 수 있고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 OR3을 나타내며,
이때의 R3은 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타낸다.
이러한 첫번째 대안의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R4는 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
이러한 첫번째 대안의 더욱 바람직한 실시양태에서, R1 및 R4는 수소를 나타낼 수 있다.
제1 측면에 따른 이러한 바람직한 첫번째 대안에서, 이것은 또한 화학식 I에 부합되는 하기 대안의 화학식 A로 정의될 수도 있다:
상기 식에서,
RG는 L1에 부착된 원자의 군(들) 또는 반응성 모이어티로서, 불소 동위원소를 갖는 부가물을 형성할 수 있어서 화학적 및 생물학적으로 안정적인 결합을 제공하고,
L1은 반응성 기 (RG)가 부착된 모이어티 기 또는 결합이고,
B1은 링커를 스페이서에 연결하는 관능기 또는 이러한 관능기를 함유하는 쇄이고,
Y는 결합 또는 스페이서이며,
E는 생체분자이다.
RG가 하기 화학식의 N-치환된 아지리딘인 경우, 본원의 화학식 I을 갖는 화합물은 상기 화학식 A를 사용하여 정의될 수 있다:
상기 식에서,
J는 SO2 또는 CO이지만,
J가 SO2인 경우에는 W가 비-치환 또는 치환된 페닐, NH2, NHR3, N(R3)2, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서의 페닐 고리의 치환은 독립적으로 또는 조합하여 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
여기서의 R3은 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이며,
추가로, J가 CO인 경우에는 W가 비-치환 또는 치환된 페닐, 벤질옥시, 플루오레닐메틸, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시이고, 여기서의 페닐 고리의 치환은 독립적으로 또는 조합하여 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 A에서의 RG는 N-벤젠술포닐아지리디닐, N-p-톨루엔술포닐아지리디닐, N-2,4,6-트리이소프로필술포닐아지리디닐, N-3,4-디메톡시-페닐술포닐아지리디닐을 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, RG는 N-벤젠술포닐아지리디닐, p-톨루엔술포닐아지리디닐 또는 N-2,4,6-트리이소프로필술포닐아지리디닐일 수 있다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 A에서의 L1은 결합이거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬일 수 있다. 훨씬 더욱 바람직하게는, L1은 결합일 수 있다.
추가로, 바람직한 실시양태에서, 화학식 A에서의 -B1-는 결합, -C(=O)-, -(CH2)d-C(=O)-, -SO-, -C≡C-C(=O)-, -[CH2]m-D-[CH2]-C(=O)-, -[CH2]m-D-[CH2]n-SO2-, -C(=O)-O-, -NR10-, -O-, -(S)p-, -C(=O)NR12-, -C(=S)NR12-, -C(=S)O-, C1-C6 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 비-치환 또는 치환된 아릴 또는 비-치환 또는 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬렌옥시, 아릴렌옥시, 아르알콕시, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(=O)O-, -NR13C(=O)NR12-, -NH-NH- 및 -NH-O-를 포함하는 군에서 선택될 수 있고,
여기서의 d는 1 내지 6의 정수이고, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 임의의 정수일 수 있고, D는 결합, -S-, -O- 또는 -NR9-를 나타내고, 이때의 R9는 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
p는 1 내지 3의 임의의 정수일 수 있고,
R10 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R13은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다.
추가로, 화학식 A에서 더욱 바람직하게는 -B1-이 -C(=O)- 및 -C≡C-C(=O)-로부터 선택되는 것이 바람직하고, 훨씬 더욱 바람직하게는 -B1-이 -C(=O)-이다.
이러한 대안의 정의에서, 화학식 I을 갖는 화합물의 RG는 의 모이어티에 상응하고, L1-B1기는 L (링커)에 상응하며, Y-E기는 B (표적화제)에 상응하며, 여기서의 E는 생체분자이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-(톨루엔-4-술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 - Gly-Val-βAla-Phe-Gly-아미드,
1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 - Gly-Val-βAla-Phe-Gly-아미드,
1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 [(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로필카르바모일)-메틸]-아미드.
본 발명의 제1 측면에 따른 바람직한 두번째 대안에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다:
상기 식에서,
R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
L은 표적화제 라디칼과의 커플링 및 아지리딘 고리의 적절한 활성화에 적합한 링커를 나타내며,
B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
이러한 두번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 II를 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
이러한 두번째 대안의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R4는 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따른 바람직한 세번째 대안에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 III으로 표시된다:
상기 식에서,
R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, Ns, Cbz, Bz, Bn, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, Tr 또는 아실을 나타내고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)N(R3)2를 나타내고,
이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내고,
R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
X는 N을 나타내거나, 또는 수소로 치환된 C를 나타내고,
L은 표적화제 라디칼과의 커플링에 적합한 링커를 나타내며,
B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
이러한 세번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 III을 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
이러한 세번째 대안의 바람직한 실시양태에서, R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, 또는 Ns일 수 있고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3, C(=O)N(R3)2를 나타내고,
이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 아릴을 나타내고,
R1 및 R4는 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택될 수 있으며,
X는 N을 나타내거나, 또는 수소로 치환된 C를 나타낼 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐 또는 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐일 수 있고,
여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OR3, SR3, Cl, Br, I, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)N(R3)2을 나타내고,
이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 아릴을 나타내고,
R1 및 R4는 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택될 수 있으며,
X는 N을 나타낼 수 있다.
모든 대안에서, 링커 -L-은 바람직하게는 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 비-치환 또는 치환된 아릴, 비-치환 또는 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-, -SO2-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3-, -NH-NH-, -NH-O-, -(CH2)n-C(=O)-NR3-CH2-C(=O)-, -SO2-(비-치환 또는 치환된 아릴)-(CH2)n-C(=O)-, 으로 구성된 군에서 선택되고,
여기서의 n은 1 내지 3일 수 있고, -A-는 -S- 또는 -NR3-을 나타낼 수 있으며, R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다.
링커 -L-은 더욱 바람직하게는 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, -(치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬)-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-을 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 여기서의 n은 1 내지 3이다.
추가로, 모든 대안에서, 표적화제 라디칼 B는 바람직하게는 펩티드, 소분자 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택된 생체분자를 포함할 수 있다. 생체분자는 또한 펩티드모방체일 수도 있다.
생체분자가 소분자인 경우, 링커 -L-은 바람직하게는 -C(=O)-가 아니다. 따라서, 이러한 경우에 바람직하게는 -L-이
치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 비-치환 또는 치환된 아릴, 비-치환 또는 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)- 및 -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-, -SO2-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3-, -NH-NH-, -NH-O-(CH2)n-C(=O)-NR3-CH2-C(=O)-, -SO2-(비-치환 또는 치환된 아릴)-(CH2)n-C(=O)-, 로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
여기서의 n은 1 내지 3일 수 있고, -A-는 -S- 또는 -NR3-을 나타낼 수 있으며, R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내거나, 또는
훨씬 더욱 바람직하게는 -L-이 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, -(치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬)-C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)- 또는 -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-을 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 여기서의 n은 1 내지 3이다.
표적화제 라디칼 B는, 생체분자와 화합물의 나머지 부분 사이를 연결하는 기능을 하고 예를 들어 -NR', -(CH2)n-NR'-, -(CH2)n-O- 또는 -(CH2)n-S- (여기서, R'는 수소 또는 알킬이고, n은 1 내지 6의 정수임)일 수 있는 반응 모이어티 Y가 임의로 연결될 수 있는 생체분자 E를 포함한다. 따라서, B는 Y-E이고, 여기서의 Y는 결합 또는 스페이서이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, Y는 천연 또는 비-천연 아미노산 서열 또는 비-아미노산 기로부터 선택된 스페이서로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, Y는 2개 내지 20개의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열일 수 있다.
더욱 바람직하게는, Y는 Arg-Ser, Arg-Ava, Lys(Me)2-β-ala, Lys(Me)2-ser, Arg-β-ala, Ser-Ser, Ser-Thr, Arg-Thr, S-알킬시스테인, 시스테인산, 티오알킬시스테인 (S-S-알킬) 또는 (여기서, k 및 l은 0 내지 4임)일 수 있다.
더욱 바람직하게는, Y는
NH-(CH2)p-C(=O) (여기서, p는 2 내지 10의 정수임),
NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-C(=O) (여기서, q는 0 내지 5의 정수임),
-NH-시클로알킬-CO- (여기서, 시클로알킬은 C5-C8 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 C6 원자 시클로알킬로부터 선택됨), 및
-NH-헤테로시클로알킬-(CH2)v-CO- (여기서, 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 훨씬 더욱 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, v는 1 내지 4의 정수이고, 더욱 바람직하게는 v는 1 또는 2의 정수임)
로부터 선택된 비-아미노산 모이어티일 수 있다.
E는 생체분자이다. 생체분자 E는 바람직하게는 펩티드, 펩티드모방체, 소분자 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "표적화제" 및 "생체분자"는 그에 부착된 방사선핵종을 생물학적 시스템의 특정 부위로 표적화하거나 전달하는 화합물 또는 모이어티를 지칭한다. 표적화제 또는 생체분자는 포유동물 신체 내에서 표적 부위에 결합하거나 축적되는 임의의 화합물 또는 화학 물질(chemical entity)일 수 있고, 즉, 상기 화합물은 표적 부위에서 주변 조직보다 더 높은 정도로 국소화된다.
생물학적 시스템에서 특정 부위로 표적화하는데 효과적인 소분자가 생체분자 E로 사용될 수 있다. 더 작은 유기 분자는 "작은 화학 물질"일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작은 화학 물질"은 다음과 같은 의미를 갖는다: 작은 화학 물질은 분자량이 200 내지 800, 또는 150 내지 700, 더욱 바람직하게는 200 내지 700, 더욱 바람직하게는 250 내지 700, 훨씬 더욱 바람직하게는 300 내지 700, 훨씬 더욱 바람직하게는 350 내지 700, 가장 바람직하게는 400 내지 700인 화합물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 작은 화학 물질은 1개 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 추가로 함유할 수 있고/있거나 L을 통해 화학식 I, II 및 III의 화합물 분자의 나머지 부분에 커플링된 1차 및/또는 2차 아민기, 티올기 또는 히드록실기를 가질 수도 있다. 이러한 표적화 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 따라서 이의 제조 방법도 공지되어 있다.
소분자 표적화제/생체분자는 하기 참고문헌에 기재된 것들로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다: [P.L.Jager, M.A.Korte, M.N.Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P.Koopmans, P.J.Perik and E.G.E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32], [W.D.Heiss and K.Herholz, J. Nucl. Med., (2006) 47(2), 302-312] 및 [T.Higuchi and M.Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2), 131-138]. 보다 구체적으로, 소분자 표적화제/생체분자의 예를 이하에 나열한다:
추가의 다양한 소분자 표적화제/생체분자 및 그의 표적은 문헌 [W.D.Heiss and K.Herholz, (상기 문헌)]의 표 1 및 문헌 [T.Higuchi, M.Schwaiger, (상기 문헌)]의 도 1에 제공되어 있다.
추가의 바람직한 생체분자는 당, 올리고당, 다당류, 아미노산, 핵산, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 펩티드, 펩티드모방체, 항체, 아프타머, 지질, 호르몬 (스테로이드 및 비-스테로이드), 신경전달물질, 약물 (합성 또는 천연), 수용체 효능제 및 길항제, 덴드리머(dendrimer), 풀러린, 바이러스 입자 및 다른 표적화 분자/생체분자 (예를 들어, 암 표적화 분자)이다.
추가로, 생체분자 E는 펩티드일 수 있다. E는 2개 내지 100개의 아미노산, 더욱 바람직하게는 4개 내지 100개의 아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 생체분자는 소마토스타틴 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 소마토스타틴 수용체 특이적 펩티드, 신경펩티드 Y 및 이들의 유도체 및 관련 펩티드, 신경펩티드 Y1 및 그의 유사체, 봄베신 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 가스트린, 가스트린 방출 펩티드 및 이들의 유도체 및 관련 펩티드, 표피 성장 인자 (다양한 기원의 EGF), 인슐린 성장 인자 (IGF) 및 IGF-1, 인테그린 (α3β1, αvβ3, αvβ5, αIIb3), LHRH 효능제 및 길항제, 형질전환 성장 인자, 특히 TGF-α; 안지오텐신; 콜레시스토키닌 수용체 펩티드, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 이들의 유사체; 뉴로텐신 및 그의 유사체, 타이로트로핀 방출 호르몬, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드 (PACAP) 및 이들의 관련 펩티드, 케모카인, 세포 표면 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 기질 및 억제제, 프로락틴 및 그의 유사체, 종양 괴사 인자, 인터루킨 (IL-1, IL-2, IL-4 또는 IL-6), 인터페론, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 및 그의 관련 펩티드를 포함하는 군에서 선택된 펩티드일 수 있다. 이러한 펩티드는 4개 내지 100개의 아미노산을 포함하고, 여기서의 아미노산은 천연 및 비-천연 아미노산으로부터 선택되며, 또한 변형된 천연 및 비-천연 아미노산도 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자는 봄베신 및 봄베신 유사체, 바람직하게는 본원에서 하기 나열한 서열을 갖는 것들, 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체, 바람직하게는 본원에서 하기 나열한 서열을 갖는 것들, 신경펩티드 Y1 및 그의 유사체, 바람직하게는 본원에서 하기 나열한 서열을 갖는 것들, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 및 그의 유사체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자는 봄베신, 소마토스타틴, 신경펩티드 Y1, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 및 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자 E는 봄베신, 소마토스타틴 또는 신경펩티드 Y1 또는 이들의 유사체일 수 있다.
본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자는 봄베신 또는 그의 유사체일 수 있다.
봄베신은 전립선 종양, 유방 종양 및 전이물에 존재하는 인간 GRP 수용체에 높은 특이성으로 결합하는 인간 가스트린 방출 펩티드 (GRP)의 유사체인 14개 아미노산의 펩티드이다. 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자 E는 하기 서열 III 또는 IV를 갖는 봄베신 유사체를 포함한다:
<서열 III>
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 A)
여기서,
T1 = T2 =H, T1 = H, T2 = OH, T1 = CH3, T2 = OH,
AA1 = Gln, Asn, Phe(4-CO-NH2),
AA2 = Trp, D-Trp,
AA3 = Ala, Ser, Val,
AA4 = Val, Ser, Thr,
AA5 = Gly, (N-Me)Gly,
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
AA7 = Sta, 스타틴 유사체 및 이성질체, 4-Am, 5-MeHpA, 4-Am, 5-MeHxA 및 γ-치환된 아미노산,
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly.
<서열 IV>
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 B)
여기서,
T1 = T2 =H, T1 = H, T2 = OH, T1 = CH3, T2 = OH,
AA1 = Gln, Asn, Phe(4-CO-NH2),
AA2 = Trp, D-Trp,
AA3 = Ala, Ser, Val,
AA4 = Val, Ser, Thr,
AA5 = βAla, (여기서, SC는 단백질성 아미노산에 존재하는 측쇄 및 단백질성 아미노산의 상동체를 나타냄)로 나타낸 바와 같은 β2- 및 β3-아미노산,
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
AA7 = Phe, Tha, Nal,
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly.
따라서, 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 생체분자는 서열 III 또는 IV를 갖는 봄베신 유사체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 봄베신 유사체는 하기 서열을 갖는다:
더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 18F 또는 19F로부터 선택된 불소 원자 (F)로 추가로 표지된다. 더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 18F로 방사성표지된다. 봄베신 유사체는 바람직하게는 본 발명의 방사성플루오르화 방법을 이용하여 방사성표지된다.
전립선 종양, 유방 종양 및 전이물에 존재하는 인간 GRP 수용체에 특이적으로 결합하는 상기 봄베신 유사체는 생체분자와 본 발명의 화합물 (화학식 I, II)의 나머지 부분 사이를 연결하는 기능을 하는 반응 모이어티 Z, 예를 들어 -NR', -NR'-(CH2)n-, -O-(CH2)n- 또는 -S-(CH2)n- (여기서, R'는 수소 또는 알킬이며, n은 1 내지 6의 정수임)에 임의로 연결될 수 있는 생체분자를 형성한다는 점에서 화학식 I을 갖는 화합물의 일부일 수 있다. 봄베신 유사체는 서열 1 내지 서열 102의 서열을 갖는 펩티드일 수 있고, 바람직하게는 이들 중 하나를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 18F 또는 19F인 불소 동위원소 (F)로 추가로 방사성표지된다. 더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 본 발명의 방사성플루오르화 방법을 이용하여 방사성표지된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 하기 서열을 갖는다:
더욱 바람직한 실시양태에서, 신경펩티드 Y1 유사체는 하기 서열을 갖는다:
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 펩티드는 하기 서열 중 임의의 하나를 갖는 테트라펩티드이다:
· 발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드
· 발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드.
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화제 B는 4개 내지 100개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 올리고뉴클레오티드는 TTA1 (실험 부분 참조)이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 생체분자 E는 생체활성 분자와 본 발명의 화합물 (화학식 I, II, III)의 나머지 부분 사이를 연결하는 기능을 하는 반응 모이어티, 예를 들어 -NR', -NR'-(CH2)n-, -O-(CH2)n- 또는 -S-(CH2)n- (여기서, R'는 수소 또는 알킬이며, n은 1 내지 6의 정수임)와 함께 표적 부위에 결합하기에 적합한, 앞서 언급한 생체활성 분자들 중 임의의 것의 조합을 포함할 수 있다.
제2 측면에 따라, 본 발명은 적합한 전구체 분자를 표적화제 또는 그의 전구체와 반응시켜서 신규 화합물, 바람직하게는 화학식 I, II 및 III 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 신규한 플루오르화 화합물 및 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
이러한 제3 측면의 첫번째 대안에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면의 신규 화합물 중 하나, 더욱 바람직하게는 화학식 I, II 및 III을 갖는 화합물 중 임의의 하나의 아지리딘 고리의 개환 플루오르화 반응에 의해 수득가능한 화합물에 관한 것이다. 이러한 첫번째 대안에서, 본 발명은 또한 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
이러한 제3 측면의 두번째 대안에서, 본 발명은 하기 화학식 I-F-A 및 I-F-B 중 임의의 하나를 갖는 플루오르화 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 본원에서의 상기 의미를 가지며, F는 본원에서 상기 정의한 바와 같은 불소 동위원소이다.
이러한 두번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 I-F-A 및 I-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
제2 측면에 따른 이러한 바람직한 두번째 대안에서, 본 발명은 하기 화학식 B를 갖는, 불소로 표지된 방사성약물에 관한 것이다:
상기 식에서,
F는 불소 동위원소이고,
L2는 F가 부착된 모이어티 기 또는 결합이고,
B2는 L2를 페이서 Y에 연결하는 관능기 또는 이러한 관능기를 함유하는 쇄이고,
Y는 결합 또는 스페이서이며,
E는 생체분자이다.
바람직한 실시양태에서, F는 18F 또는 19F이다.
더욱 바람직하게는, F가 18F인 경우에는 불소로 표지된 방사성약물이 하기 화학식 B-A를 갖는다:
<화학식 B-A>
더욱 바람직하게는, F가 19F인 경우에는 불소로 표지된 약물이 하기 화학식 B-B를 갖는다:
<화학식 B-B>
상기 식에서, L2는 F가 β-위치에서 부착된 α-(치환된)아미노-에틸이고, J 및 W는 본원에서 상기 정의되어 있다:
화학식 B의 B2는 화학식 A 및 바람직한 실시양태의 B1과 동일하다.
화학식 B의 Y는 화학식 A 및 바람직한 실시양태의 Y와 동일하다.
화학식 B의 E는 화학식 A 및 바람직한 실시양태의 E와 동일하다.
이러한 제3 측면의 세번째 대안에서, 본 발명은 화학식 II-F-A 및 II-F-B 중 임의의 하나를 갖는 플루오르화 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 본원에서의 상기 의미를 가지며, F는 본원에서 상기 정의한 바와 같은 불소 동위원소이다.
이러한 세번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 II-F-A 및 II-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
이러한 제3 측면의 네번째 대안에서, 본 발명은 하기 화학식 III-F-A 및 III-F-B 중 임의의 하나를 갖는 플루오르화 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 본원에서의 상기 의미를 가지며, F는 본원에서 상기 정의한 바와 같은 불소 동위원소이다.
이러한 네번째 대안에 따라, 본 발명은 추가로 화학식 III-F-A 및 III-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어 화학식 I, II 및 III 중 임의의 하나를 갖는 화합물, 및 본 발명의 제3 측면에 따른 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어 화학식 I-F-A, I-Fl-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 추가로 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은 소정량의 제1 측면의 화학식 I, II 및 III 화합물, 및 제3 측면의 화합물을 제조하기 위한 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 밀폐된 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 임의의 플루오르화 화합물 또는 이를 포함하는 조성물 (예를 들어 분말 형태), 및 상기 화합물 또는 조성물의 용액을 인간을 포함하는 동물의 투여용으로 제조하기에 적절한 용매를 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 진단 영상화, 특히 양전자 방출 단층촬영술에 있어서 상기 정의한 바와 같은 임의의 플루오르화 화합물, 또는 각각의 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다. 상기 용도는 가장 바람직하게는 종양의 영상화, 염증성 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 알쯔하이머병의 영상화, 또는 혈관신생(angiogenesis)-관련 질환, 예를 들어 충실성 종양의 성장, 및 류마티스성 관절염의 영상화에 있다.
추가로, 본 발명의 이러한 측면에서 본 발명은 약제, 더욱 바람직하게는 진단 영상화제, 더욱 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영술을 위한 영상화제로서 사용하기 위한, 18F 동위원소로 표지된 플루오르화 화합물에 관한 것이다. 이러한 측면의 또다른 변형에서, 본 발명은 또한 생물학적 검정 및 크로마토그래피 확인에 사용하기 위한 플루오르화 화합물, 더욱 바람직하게는 19F 동위원소로 표지되고 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B를 갖는 플루오르화 화합물에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 측정제로서의 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 또는 III-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 제조하는데 있어서 화학식 I, II 및 III 중 임의의 하나를 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 추가로 환자에게 본원에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 또는 III-F-B를 갖는 검출가능한 양의 표지된 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물을 도입하고, 환자를 영상화하는 것을 포함하는, 질환을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (예컨대 소세포 폐암), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암종, 림프양 및 골수 계통의 조혈계 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추/말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종(keratoxanthoma), 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 암의 영상화에 유용하다.
가장 바람직하게는, 상기 용도는 종양의 영상화 뿐만이 아니라 염증성 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 알쯔하이머병의 영상화, 또는 혈관신생-관련 질환, 예를 들어 충실성 종양의 성장, 및 류마티스성 관절염의 영상화에도 있다.
본 발명에서 제공되는 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B에 따른 방사능 표지된 화합물은 임의의 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 통상적인 매질, 예를 들어 수성 염수 매질, 또는 혈액 혈장 매질 중에 정맥내 주사용 제약 조성물로서 정맥내 투여될 수 있다. 이러한 매질은 또한 통상적인 제약 물질, 예를 들어 삼투압을 조정하기 위한 제약상 허용가능한 염, 완충제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 이 중에서 바람직한 매질은 통상의 염수 및 혈장이다. 적합한 제약상 허용가능한 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 11th ed.] 및 문헌 [J. of. Pharmaceutical Science ＆ Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311] (제240면 내지 제311면의 표 참조) (상기 간행물은 둘다 본원에 참고로 포함됨)을 참고할 수 있다.
제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 수성 매질 중 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B를 갖는 플루오르화 화합물의 농도는 특정 사용 영역에 따라 달라진다. 영상화 표적 (예를 들어 종양)의 만족스러운 가시화가 달성되도록 하기 위해서는 충분량이 제약상 허용가능한 담체 중에 존재해야 한다.
본 발명에 따라, 화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B를 갖는 방사성표지된 화합물은 중성 조성물로서 또는 제약상 허용가능한 반대이온과의 염으로서 단일 단위 주사가능한 투여량으로 투여된다. 당업자에게 공지된 임의의 통상의 담체, 예를 들어 멸균 염수 용액 또는 혈장이, 다양한 장기, 종양 등을 본 발명에 따라 진단 영상화하기 위한 주사가능한 용액을 제조하기 위해서 방사성표지 후에 사용될 수 있다. 일반적으로, 진단제의 경우에 투여될 단위 투여량은 방사능이 약 0.1 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 1 mCi 내지 20 mCi이다. 방사성치료제의 경우에는 상기 치료 단위 투여량의 방사능이 약 10 mCi 내지 700 mCi, 바람직하게는 50 mCi 내지 400 mCi이다. 단위 투여량으로 주사될 용액은 약 0.01 mL 내지 약 30 mL이다. 정맥내 투여 후에는 진단 목적을 위해서 장기 또는 종양의 생체내 영상화를 수분 동안 수행할 수 있다. 그러나, 원한다면, 환자에게 주사한 후에 수시간 또는 심지어는 그보다 더 오랫동안 영상화를 수행할 수도 있다. 대부분의 경우에는 투여량 중 충분량이 섬광조영 영상 촬영이 허용되는 시간의 약 0.1 이내에 영상화될 영역에 축적될 것이다. 진단 목적을 위한 섬광조영술 영상화의 임의의 통상적인 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 영상화제로 사용될 화합물의 18F 플루오르화를 수반하는 방법을 포함한다. 플루오르화가 수행될 화합물은 이미 영상화 목적을 위한 표적화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 동물, 특히 인간에게 투여하기 위한 화합물의 제조 전 과정의 마지막 단계인 18F을 사용한 플루오르화 이전에 표적화제를 포함할 수 있는 전구체 분자의 형성을 수반한다.
본원에 기재한 아지리딘의 사용은 상기 과정을 용이하게 한다. 따라서, 원하는 PET 영상화제가 아지리딘으로부터 출발한 후에 18F 플루오르화의 대상이 될 것이 제안된다.
이러한 아지리딘에서의 치환기는 이후 표적화제의 부가를 위해 디자인된 연결기 또는 반응성 기를 포함한다. 연결기는 지방족 또는 방향족 분자를 포함할 수 있고, 적절하게 관능화된 선택된 표적화제와 쉽게 결합을 형성할 수 있다. 다양한 이러한 기가 당업계에 공지되어 있다. 이들은 임의의 위치에서 카르복실산, 카르복실산 클로라이드 및 활성 에스테르, 술폰산, 술포닐-클로라이드, 아민, 히드록시드, 티올 등을 포함한다.
본원에서는 또한 아지리딘 고리와 표적화제 사이에 이온성, 소수성 및 다른 비-공유 결합을 제공하는 기도 고려한다.
제4 측면에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은 제1 측면에 따른 신규 아지리딘 화합물 중 하나를 적절한 플루오르화제와 반응시켜서 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
적절한 조건은 예를 들어 당업자에게 공지된 전형적인 반응 용기 (예를 들어, 휘톤(Wheaton) 바이알) 또는 마이크로반응기에서 수행되는 방사성플루오르화 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 반응은 전형적인 방법에 의한 가열, 예를 들어 오일조, 가열 블록 또는 극초단파를 사용한 가열일 수 있다.
상기 플루오르화제는 바람직하게는 K18F, H18F, KH18F2 또는 18F-의 테트라알킬 암모늄 염, 가장 바람직하게는 K18F일 수 있다.
용매가 사용될 수 있으며, 이것은 DMF, DMSO, MeCN, DMA, DMAA, 바람직하게는 DMSO일 수 있다. 용매는 또한 상기 언급한 용매들의 혼합물일 수도 있다.
방사성플루오르화 반응은 염기로서의 탄산칼륨 및 크라운-에테르로서의 "크립토픽스(kryptofix)"와 디메틸포름아미드 중에서 수행될 수 있다. 그러나, 전문가에게 공지된 다른 용매가 사용될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 플루오르화제는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K18F (크라운에테르 염 크립토픽스 K18F), K18F, H18F, KH18F2 또는 18F의 테트라알킬암모늄 염이다. 더욱 바람직하게는, 플루오르화제는 K18F, H18F 또는 KH18F2이다.
언급한 가능한 조건은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 용매로서의 디메틸술폭시드 및 아세토니크릴, 및 염기로서의 테트라알킬 암모늄 및 테트라알킬 포스포늄 카르보네이트. 물 및/또는 알콜이 이러한 반응에 보조용매로서 포함될 수 있다. 방사성플루오르화 반응은 1분 내지 45분 동안 수행된다. 바람직한 반응 시간은 3분 내지 40분이다. 추가의 바람직한 반응 시간은 5분 내지 30분이다.
이러한 새로운 조건은 18F 방사성표지 반응에 무기 산 및/또는 유기 산을 사용하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 유기 산이 18F 방사성표지 반응에 사용된다. 더욱 바람직하게는 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭 카르복실산 및 술폰산이 18F 방사성표지 반응에 사용된다. 가장 바람직하게는 프로피온산, 아세트산 및 포름산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 지방족 카르복실산이 사용된다.
상기 방법은 100℃ 이하, 가장 바람직하게는 80℃ 이하의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I-F-A, I-F-B, II-F-A, II-F-B, III-F-A 및 III-F-B 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I, II 및 III 중 임의의 하나를 갖는 화합물의 방사성플루오르화 단계는 90℃ 이하의 온도, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 90℃ 범위의 온도, 훨씬 더욱 바람직하게는 실온 내지 80℃의 반응 온도, 훨씬 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 70℃ 범위의 온도, 훨씬 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 60℃ 범위의 온도, 훨씬 더욱 바람직하게는 45℃ 내지 55℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 50℃의 온도에서 수행된다.
최종 생성물이 전구체로부터 단일 단계로 제조되는 새로운 방법이 제공된다. 단지 단일 정제 단계만이 임의로 수행되어, 제조가 단시간 (18F의 반감기를 고려할 때)내에 수행될 수 있다. 전형적인 보결원자단 제조시에는, 100℃ 및 그보다 높은 온도가 사용되는 것이 매우 흔하다. 본 발명은 최종 생성물의 생물학적 성질을 보존하는 온도 (80℃ 이하)에서 제조를 수행하는 방법을 제공한다.
표지화 실시예
제1 실시예:
18F-불소 (최대 40 GBq)를 크립토픽스 222 (MeCN 1.5 mL 중 5 mg) 및 탄산세슘 (물 0.5 mL 중 2.3 mg)의 존재하에서 질소 기류하에 110℃ 내지 120℃에서 20분 내지 30분 동안 가열하여 공비 건조시켰다. 이 시간 동안, MeCN 1 mL을 3회 첨가하고 증발시켰다. 건조시킨 후, DMSO 150 ㎕ 중 전구체 (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하고, 50℃ 내지 70℃에서 5분 내지 15분 동안 가열하여 표지화가 이루어지게 하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (2.7 mL)로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC를 사용하여 분석하였다. 생성물을 정제용 방사성 HPLC로 수득하여 원하는 18F 표지된 펩티드가 얻어졌다.
당업자는 추가의 설명 없이도 전술한 기재를 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기하는 바람직한 특정 실시양태는 단지 예시적인 것에 불과하며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에서 언급한 모든 출원, 특허 및 간행물의 전체 개시내용(들)은 본원에 참고로 포함된다.
하기하는 실시예는 일반적 또는 구체적으로 기재한 본 발명의 반응물질 및/또는 실시 조건을 전술한 예에서 사용된 것으로 바꿔서 유사한 성공률로 반복될 수 있다.
전술한 기재로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 파악할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명에 다양한 변화 및 변형을 가하여 이것을 다양한 용도 및 조건에 적절하게 할 수 있다.
화합물을 제조하는 일반적인 방법
분자 부분 E-Z-Y-의 표적화제 라디칼 부분, 바람직하게는 펩티드 부분은 펩티드 합성, 예컨대 고체-상 펩티드 합성 분야에 공지되어 있는 일반적으로 수립된 기술에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 이것들은 보호 및 탈보호를 교대로 이용하여 Fmoc-고체 상 펩티드 합성에 따라 이루어질 수 있다. 이러한 방법은 펩티드 관련 문헌에 잘 정리되어 있다 (참고문헌: "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000) (약어에 대해서는, 앞의 기재 참조).
전구체 화합물의 제조/합성의 예를 하기 나타내고, 본원에 기재한 본 발명의 실시양태 중 일부에 대해 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 사상 또는 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다. 이들 전구체의 아지리딘 모이어티는 쉽게 플루오르화될 수 있고, 예를 들어 18F로 플루오르화될 수 있다. 저온 (19F) 화합물을 제조하였고, 이것들은 예를 들어 표지된 생성물의 HPLC 분석을 위한 참조물로서 필요하다.
화학식 I, II 및 III 을 갖는 화합물을 제조하는 방법
반응식 1은 화학식 I을 갖는 화합물을 합성하는 가능한 방법을 보여준다.
화학식 I을 갖는 화합물은 시판되는 아지리딘 1로 출발하거나 또는 α-아미노 알콜로부터 알콜의 메실화 또는 토실화 및 친핵성 치환을 통해 아지리딘 1이 형성되게 하여 합성될 수 있다 (나타내지 않음). 아지리딘에서의 치환 패턴에 따라, 불활성 보호기, 예컨대 트리틸을 사용한 적절한 관능화의 제1 단계를 수행하는 것이 필요할 수 있다. 치환 패턴으로 인해 보다 안정한 아지리딘이 생성되는 경우에는 플루오르화에 필요한 전자 결핍 활성화기 각각이 합성 순서의 시작부터 계속해서 포함될 수 있다. 여기서 나타낸 절차에서는, 아지리딘을 먼저 트리틸기로 보호한 후에 메틸 에스테르 2의 비누화를 실시한다. 생성되는 산 3을 활성 에스테르 4로 전환시킨 후에 글리신으로 처리하거나 직접 글리신과 커플링하여 연장된 링커를 갖는 아지리딘 유도체 5를 수득할 수 있다. 카르복실레이트 관능기로 직접 치환된 아지리딘은 아미드로 치환된 아지리딘보다 덜 안정적이기 때문에, n = 0인 경우에는 이것이 필요하다. n > 0인 경우에는 이러한 링커 연장이 필요하지 않다. 다음 단계에서 트리틸 보호를 절단하고 여러가지 다른 기 (6), 바람직하게는 치환된 아릴 술포닐기를 도입하여 아지리딘을 친핵성 치환 (플루오르화)에 대해 활성화시킬 수 있다. 7로의 비누화로 인해 빌딩 블록이 생성되며, 이것을 표적화제에 부가하여 표지된 전구체 8을 수득할 수 있다.
반응식 2는 화학식 II를 갖는 화합물을 합성하는 가능한 방법을 보여준다.
화학식 II를 갖는 화합물은 적절한 치환된 아릴 유도체 13으로 출발하여 합성될 수 있으며, 클로로술포닐기를 도입하여 14를 형성한 후에 시판되는 순수(neat) 아지리딘을 첨가하여 치환된 아지리딘 15를 수득한다. 비누화로 인해 빌딩 블록 16이 생성되며, 이것을 표적화제에 부가하여 표지된 전구체 17을 수득할 수 있다.
반응식 3은 화학식 III을 갖는 화합물을 합성하는 가능한 방법을 보여준다.
화학식 III을 갖는 화합물은 디히드로 피롤 20 및 메틸 4-클로로-4-옥시부티레이트 21의 반응으로 출발하여 합성할 수 있으며, 이로 인해 치환된 디히드로 피롤 22이 생성된다. 에폭시드화 (23), 아지드를 사용한 에폭시드의 개환 (24), 생성된 알콜의 토실화 (25), 아지드의 스타우딩거(Staudinger) 환원 후 토실레이트의 치환 (26)을 다음 단계로 이용하여 원하는 아지리딘 26을 수득한다. 여러가지 유형의 활성화기 R, 바람직하게는 치환된 아릴 술포닐기를 도입하여 27을 수득할 수 있다. 비누화로 인해 빌딩 블록 28이 생성되며, 이것을 표적화제에 직접 부가하거나 활성 에스테르 29를 통해 표적화제에 부가하여 표지된 전구체 30을 수득할 수 있다.
실험에 관한 세부사항은 이하의 실험 부분에서 참고할 수 있다.
모든 이러한 여러가지 유형의 아지리딘 화합물의 플루오르화 반응의 전형적인 예로서 표지된 유도체를 생성하는 플루오르화 반응을 반응식 4에 나타냈다.
a) 유형 I
b) 유형 II
c) 유형 III
실험 부분
실시예 1
화학식 I을 갖는 화합물 및 상응하는 모델 화합물의 제조
반응식 1 (n = 0)에 따른 제조
1- 트리틸 -아지리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르 2a의 제조
아지리딘 1a 3 g (29.6 mmol)을 디클로로메탄 50 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시킨 후에 트리에틸아민 6.17 mL (44.51 mmol) 및 트리틸 클로라이드 9.93 g (35.61 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 2a 9.96 g (98％)을 수득하였다.
1- 트리틸 -아지리딘-2- 카르복실산 3a의 제조
2a 7.45 g (21.69 mmol)을 테트라히드로푸란 55 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 34.7 mL (34.71 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 3a 6.91 g (97％)을 수득하였다.
1- 트리틸 -아지리딘-2- 카르복실산 -2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스테르 4a의 제조
3a 910 mg (2.76 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해하여 BOP 1.34 g (3.04 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 318 mg (2.76 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 디이소프로필아민 0.76 mL (4.42 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 10％ 시트르산 및 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 4a 760 mg (64％)을 수득하였다.
{[1-( 트리틸 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 메틸 에스테르 5a의 제조
글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 218 mg (1.74 mmol)을 DMF 중에 용해하고, 트리에틸 아민 0.36 mL (2.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 후에 4a 740 mg (1.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 5a 550 mg (79％)을 수득하였다.
{[1-(톨루엔-4- 술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 메틸 에스테르 6 aa 의 제조
5a 2.3 g (5.74 mmol)을 클로로포름 95 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 완전한 전환시까지 트리플루오로아세트산으로 적정하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 95 mL 및 포화 중탄산나트륨 용액 95 mL 중에 현탁시킨 후에 술폰산 클로라이드 (11.49 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상들을 분리하여 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 6aa (21％ 내지 47％)를 수득하였다.
{[1-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 메틸 에스테르 6 ab 의 제조
상기 화합물을 6aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
{[1-(3,4- 디메톡시 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 메틸 에스테르 6 ac 의 제조
상기 화합물을 6aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
{[1-(톨루엔-4- 술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 7 aa 의 제조
6aa (1.18 mmol)를 테트라히드로푸란 15 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 2 N 수산화나트륨 용액 0.71 mL (1.42 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 취하여 시트르산으로 조심스럽게 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 생성물 7aa (90％ 내지 97％)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
{[1-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 7 ab 의 제조
상기 화합물을 7aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
{[1-(3,4- 디메톡시 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2-카르보닐]-아미노}아세트산 7ac의 제조
상기 화합물을 7aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(톨루엔-4- 술포닐 )-아지리딘-2- 카르복실산 - Gly - Val -β Ala - Phe - Gly -아미드 8 aaa 의 제조
DMF 중에 팽윤시킨 0.1 mmol의 수지 결합된 디펩티드 또는 테트라펩티드를 여과하고, DMF 1.5 mL 중 0.3 mmol 7aa, HBTU 113.7 mg (0.3 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 104.5 ㎕ (0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 진탕시켜 여과하고, 남아있는 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이어서, 수지를 85％ TFA, 5％ 물, 5％ 페놀 및 5％ 트리이소프로필 실란을 함유하는 혼합물 1.5 mL로 2시간 동안 처리하여 여과한 후에 생성물을 MTBE 20 mL 중에 침전시켰다. 상기 침전물을 HPLC로 정제하여 7％ 내지 23％의 8aaa를 수득하였다.
HPLC-MS (ES+): m/z (％) = 672 (100).
1-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2-카르복실산 - Gly - Val -βAla-Phe-Gly-아미드 8 aba 의 제조
상기 화합물을 7ab로부터 출발하여 8aaa와 유사한 방법으로 제조하였다.
HPLC-MS (ES+): m/z (％) = 784 (100).
1-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2- 카르복실산 [(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시- 시클로헥실옥시 )-5-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일}- 프로필카르바모일 )- 메틸 ]-아미드 8 abb 의 제조
7ab 60 mg (0.15 mmol)을 디클로로메탄 4 mL 중에 용해한 후에 DIC 46 ㎕ (0.29 mmol) 및 3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 76.5 mg (0.15 mmol)을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 8abb 87 mg (65％)을 수득하였다.
플루오르화를 시험하기 위한 모델 화합물의 제조
1- 트리틸 -아지리딘-2- 카르복실산 벤질아미드 9a의 제조
4a 6 g (14.07 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중에 용해한 후에 벤질아민 1.57 mL (14.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 9a 3.27 mg (55％)을 수득하였다.
1-(톨루엔-4- 술포닐 )아지리딘-2- 카르복실산 벤질아미드 10 aa 의 제조
9a 220 mg (0.53 mmol)을 클로로포름 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 완전한 전환시까지 트리플루오로아세트산으로 적정하였다. pH가 6 내지 7에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 상기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 15 mL 중에 취하여 포화 중탄산나트륨 용액 15 mL로 처리한 후에 술폰산 클로라이드 (1.05 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 10aa (43％ 내지 65％)를 수득하였다.
1-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2- 카르복실산 벤질 아미드 10ab의 제조
상기 화합물을 10aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(3,4- 디메톡시 - 벤젠술포닐 )-아지리딘-2- 카르복실산 벤질 아미드 10 ac 의 제조
상기 화합물을 10aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
모델 화합물의 플루오르화
N-벤질-3- 플루오로 -2-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )- 프로피온아미드 11 aa 의 제조
10aa 0.079 mmol을 DMSO 중에 용해한 후에 크립토픽스 222 32.75 mg (0.087 mmol) 및 KF 5.05 mg (0.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 내지 80℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 중에 취하여 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 합한 수성 상들을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 11aa (23％ 내지 71％)를 수득하였다.
N-벤질-3- 플루오로 -2-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐아미노 )- 프로피온아미드 11 ab 의 제조
상기 화합물을 11aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
N-벤질-2-(3,4- 디메톡시 - 벤젠술포닐아미노 )-3- 플루오로 - 프로피온아미드 11 ac 의 제조
상기 화합물을 11aa와 유사한 방법으로 제조하였다.
플루오르화
3- 플루오로 -2-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐아미노 )- 프로피온 - Gly - Val -βAla- Phe - Gly -아미드 32 aba 의 제조
아지리딘 8aba 4 mg (5.1 μM)을 DMSO 0.5 mL 중 KF 1.2 mg (20.4 μM) 및 크립토픽스 7.7 mg (20.4 μM)의 혼합물로 15분 동안 50℃에서 처리하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 HPLC-MS로 분석하였고, 이것은 원하는 생성물 32aba로의 10％ 전환을 보여주었다.
HPLC-MS (ES+): m/z (％) = 804.14 (100).
3- 플루오로 -N-[(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시 )-5-(1- 메톡시 -시 클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일}-프로필카르바모일)- 메틸 ]-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-프로피온아미드 32 abb 의 제조
8abb 30 mg (0.033 mmol)을 DMSO 1.5 mL 중에 용해한 후에 크립토픽스 K222 13.6 mg (0.036 mmol) 및 KF 2.1 mg (0.036 mml)을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 전환시까지 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 32abb 5 mg (16％)을 수득하였다.
실시예 2
화학식 II 를 갖는 화합물 및 상응하는 모델 화합물의 제조
반응식 2 (n = 1)에 따른 제조
(2- 클로로술포닐 -3,5- 디메톡시 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르 14a의 제조
클로로술폰산 0.4 mL (6 mmol)를 -10℃에서 디클로로메탄 4 mL 중에 용해한 후에 디클로로메탄 2 mL 중에 용해한 (3,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 13a 600 mg (2.85 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여 아세트산 에틸 에스테르 50 mL로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액 10 mL로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 아세트산 에틸 에스테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 조 14a 451 mg (51％)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[2-(아지리딘-1- 술포닐 )-3,5- 디메톡시 - 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르 15a의 제조
아지리딘 0.22 mL (4.2 mmol)를 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 3.5 mL 및 에틸 아세테이트 7 mL의 혼합물 중에 용해한 후에 (2-클로로술포닐-3,5-디메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 14a 432 mg (1.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 15a 307 mg (70％)을 수득하였다.
실시예 3
화학식 III 을 갖는 화합물 및 상응하는 모델 화합물의 제조
반응식 3 (n = 1)에 따른 제조
4-(2,5- 디히드로 -피롤-1-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 22a의 제조
2,5-디히드로 피롤 20 1 g (22.14 mmol)을 디클로로메탄 60 mL 중에 용해하고 0℃로 냉각시킨 후에 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트 21a 3.3 mL (26.57 mmol) 및 트리에틸아민 4.6 mL (33.21 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 22a 2.42 g (60％)을 수득하였다.
4-(6-옥사-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 23a의 제조
22a 2.24 g (12.23 mmol)을 디클로로메탄 70 mL 중에 용해한 후에 mCPBA 4.9 g (22.01 mmol, 77％)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하여 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산염 및 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서의 크로마토그래피로 정제하여 23a 1.34 g (55％)을 수득하였다.
4-((3S,4S)-3- 아지도 -4-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 24a의 제조
에폭시드 23a 7.6 g (38.15 mmol)을 DMF 250 mL 중에 용해하고, 아지드화나트륨 3.47 g (53.41 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하여 냉각시켜 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 조 24a 4.6 g (50％)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-[(3S,4S)-3- 아지도 -4-(톨루엔-4- 술포닐옥시 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 25a의 제조
24a 3.91 g (16.14 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해하여 0℃로 냉각시킨 후에 트리에틸아민 5.6 mL (40.35 mmol), DMAP 590 mg (4.84 mmol) 및 염화토실 5.39 g (28.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 취하여 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 25a 4.07 g (64％)을 수득하였다.
4-(3,6- 디아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 26a의 제조
25a 820 mg (2.07 mol)을 아세토니크릴 32 mL 중에 용해한 후에 트리페닐 포스핀 564 mg (2.14 mmol)을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에 물 0.9 mL (49 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 트리에틸 아민 0.8 mL (5.77 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 더 실온에서 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 NH2-실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 26a 263 mg (64％)을 수득하였다.
4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시클로[3. 1.0]헥스-3-일]-부티르산 메틸 에스테르 27a의 제조
26a 250 mg (1.26 mmol)을 에틸 아세테이트 24 mL 및 포화 중탄산나트륨 용액 24 mL 중에 용해한 후에 2,4,6-트리이소프로필 페닐 술포닐 클로라이드 764 mg (2.52 mmol)을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 상 분리 및 에틸 아세테이트를 사용한 수성 상의 추출을 수행하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카에서의 크로마토그래피로 정제하여 27a 265 mg (45％)을 수득하였다.
4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일]-부티르산 28a의 제조
27a 30 mg (0.065 mmol)을 THF 1 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시키고, 2 N NaOH 0.045 mL로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 농축시켜 물로 희석하고, 10％ 수성 시트르산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 28a 28 mg (96％)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일]-부티르산 2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스테르 29a의 제조
28a 180 mg (0.4 mmol)을 디클로로메탄 3.6 mL 중에 용해한 후에 BOP 265 mg (0.6 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 50.6 mg (0.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 디이소프로필 에틸 아민 0.12 mL (0.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 시트르산, 포화 수성 중탄산염 용액 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 29a 85 mg (39％)을 수득하였다.
N-벤질-4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시 클로[ 3.1.0]헥스 -3-일]-부티르아미드 30 aa 의 제조
A: 29a 96 mg (0.18 mmol)을 DMF 2 mL 중에 용해한 후에 벤질 아민 0.019 mL (0.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 30aa 31 mg (30％)을 수득하였다.
B: 28a 78 mg (0.17 mmol)을 디클로로메탄 4 mL 중에 용해한 후에 BOP 84.2 mg (0.19 mmol) 및 벤질 아민 18.9 ㎕ (0.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 에틸 아민 0.044 mL (0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 디클로로메탄으로 희석하여 10％ 시트르산, 포화 수성 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 30aa 68 mg (73％)을 수득하였다.
4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일]-부티르산-βAla-Phe-아미드 30 ab 의 제조
28a 30 mg (0.067 mmol)을 디클로로메탄 1 mL 및 DMF 0.2 mL 중에 용해한 후에 DIC 10.42 ㎕ (0.067 mmol) 및 디펩티드 18.7 mg (0.067 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 30ab 21 mg (48％)을 수득하였다.
MS (ES+): m/z (％) = 654 (100).
4-옥소-4-[6-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐 )-3,6- 디아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3-일]-부티르산 3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥 실옥시 )-5-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -1H-피리미딘-2,4-디온 30 ac 의 제조
28a 50 mg (0.11 mmol)을 디클로로메탄 1.5 mL 중에 용해한 후에 DIC 26.1 ㎕ (0.17 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 디클로로메탄 1 mL 중에 용해한 3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 58.1 mg (0.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 30ac 61 mg (57％)을 수득하였다.
플루오르화
N-벤질-4-[3- 플루오로 -4-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소- 부티르아미드 35 aa 의 제조
30aa 12 mg (0.022 mmol)을 DMSO 0.7 mL 중에 용해한 후에 KF 1.42 mg (0.024 mmol) 및 크립토픽스 K222 9.21 mg (0.024 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 35aa 6 mg (48％)을 수득하였다.
MS (ESI+): m/z (％) = 560 (100), 257 (18).
N-[((S)-1- 카르바모일 -2- 페닐 - 에틸카르바모일 )- 메틸 ]-4-[(3S,4S)-3- 플루오로 -4-(2,4,6-트 리 이소프로필-벤젠- 술포닐아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소- 부티르아미드 35 ab 의 제조
30ab 17 mg (0.026 mmol)을 DMSO 0.8 mL 중에 용해한 후에 KF 1.66 mg (0.029 mmol) 및 크립토픽스 K222 10.77 mg (0.029 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 35ab 7.8 mg (44.5％)을 수득하였다.
MS (ESI+): m/z (％) = 674 (100), 658 (57).
3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시 )-5-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온 4-[3-플루오로-4-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-4-옥소- 부티르아미드 35 ac 의 제조
30ac 20 mg (0.021 mmol)을 DMSO 0.7 mL 중에 용해한 후에 KF 1.34 mg (0.023 mmol) 및 크립토픽스 K222 8.66 mg (0.023 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하여 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 35ac 5.6 mg (27％)을 수득하였다.
MS (ESI+): m/z (％) = 977 (10), 832 (47), 135 (100).
방사성화학
일반적인 방사성표지 방법
1. 모델 화합물 및 티미딘 유도체
18F-불소를 크립토픽스 222 (MeCN 1 mL 중 5 mg) 및 탄산칼륨 (물 0.5 mL 중 1 mg) 또는 탄산세슘 (물 0.5 mL 중 2.5 mg)의 존재하에서 질소하에 100℃ 내지 120℃에서 20분 내지 30분 동안 가열하여 공비 건조시켰다. 이 시간 동안 MeCN 1 mL을 2회 또는 3회 첨가하고, 진공하에서 질소 기류로 증발시켜 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체 또는 크립토픽스 222/Cs2CO3 복합체 (최대 9.9 GBq)를 수득하였다. 건조시킨 후에 전구체 용액 (DMSO 중 6.8 내지 30 mM. 150 내지 200 ㎕)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜 50℃ 내지 90℃ 범위에서 15분 내지 30분 동안 가열하여 표지화가 이루어지게 하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 분석하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 [F-19] 저온 표준물과 동시 주입하여 생성물 피크를 확인하였다.
2. 천연 히스티딘을 함유하는 펩티드
18F-불소를 크립토픽스 222 (MeCN 1 mL 중 5 mg) 및 탄산세슘 (물 0.5 mL 중 2.5 mg)의 존재하에서 질소하에 70℃ 내지 90℃에서 15분 내지 30분 동안 가열하여 공비 건조시켰다. 이 시간 동안 1 mL MeCN을 2회 또는 3회 첨가하고, 진공하에서 질소 기류로 증발시켰다. 건조시킨 후에 전구체 용액 (DMSO 중 7 내지 9 mM. 150 내지 200 ㎕)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜 50℃ 내지 90℃에서 15분 동안 가열하여 표지화가 이루어지게 하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 분석하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 [F-19] 저온 표준물과 동시 주입하여 생성물 피크를 확인하였다.
추가의 포인트:
i) 용매는 DMF, DMSO, MeCN, DMA, DMAA 등일 수 있고, 바람직하게는 DMSO이다. 용매는 상기한 용매들의 혼합물일 수도 있다.
ii) 온도 범위는 실온 내지 160℃일 수 있으나, 바람직하게는 50℃ 내지 90℃의 범위이다.
실시예 A
3-[ 18 F] 플루오로 -N-벤질-2-(4- 메틸페닐술폰아미도 )- 프로판아미드 11 aa -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소를 QMA 라이트(Light) 카트리지 (워터스(Waters))로부터 리액티바이알(Reactivial) (10 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체 (2.34 GBq)를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 N-벤질-1-토실아지리딘-2-카르복스아미드 10aa (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 뉴클레오실(Nucleosil) C18, 250×4 mm, 5 μÅ, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 10％→40％ B, 15분)으로 분석하였고, 혼입률은 95％였다. F-18 표지된 생성물은 해당 컬럼에서 F-19 저온 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
실시예 B
3-[ 18 F] 플루오로 -N-벤질-2-(2,4,6- 트리이소프로필페닐술폰 -아미도)- 프로판아미드 11 ab -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (10 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체 (5.9 GBq)를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 N-벤질-1-(2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐)-아지리딘-2-카르복스아미드 10ab (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 60℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 뉴클레오실 C18, 250×4 mm, 5 μÅ, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 40％→95％ B, 20분)으로 분석하였고, 혼입률은 97％였다. F-18 표지된 생성물은 해당 컬럼에서 F-19 저온 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
실시예 C
3-[ 18 F] 플루오로 -N-벤질-2-(3,4- 디메톡시페닐술폰 -아미도)- 프로판아미드 11ac-18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (10 mL)로 용출시켰다. 100℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체 (9.9 GBq)를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 N-벤질-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-아지리딘-2-카르복스아미드 10ac (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 뉴클레오실 C18, 250×4 mm, 5 μÅ, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 10％→60％ B, 15분)으로 분석하였고, 혼입률은 97％였다. F-18 표지된 생성물은 해당 컬럼에서 F-19 저온 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
실시예 D
N-벤질-4-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-(2,4,6- 트리이소프로필 -벤젠- 술포닐아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-4-옥소-부티르아미드 35 aa -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소 (5 GBq)를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (10 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 N-벤질-4-옥소-4-[6-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-3,6-디아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-부티르아미드 30aa (2 mg, 3.7 μmol)의 0.0185 M 용액을 첨가하였다. 90℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 리크로소르브(Lichrosorb) RP18, 250×4 mm, 5 μÅ, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 40％→95％ B, 30분)으로 분석하였고, 혼입률은 96％였다. F-18 표지된 생성물은 해당 컬럼에서 F-19 저온 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
실시예 E
3- 플루오로 -2-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠술포닐아미노 )- 프로피온 - Gly-Val-βAla- Phe - Gly -아미드 32 aba -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소 (1.78 GBq) 를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (10 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-아미드 8aba (2 mg)의 0.0127 M 용액을 첨가하였다. 60℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 리크로소르브 RP18, 250×4 mm, 5 μÅ, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 15％→95％ B, 20분)으로 분석하였고, 혼입률은 49％였다. F-18 표지된 생성물은 해당 컬럼에서 F-19 저온 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
실시예 F
3- 플루오로 -N-[(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시 )-5-(1- 메톡시 -시 클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일}- 프로필카르바모일 )- 메틸 ]-2-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )- 프로피온아미드 32 abb -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5.5 mg), 탄산칼륨 (2.5 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소 (4.9 GBq)를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (5 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/Cs2CO3 복합체를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 [(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로필카르바모일)-메틸]-아미드 8abb (2 mg)의 0.011 M 용액을 첨가하였다. 90℃에서 20분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 리크로스피어(Lichrosphere)100 RP18e, 5 ㎛, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5％→95％, 10분 + 이소95％, 10분)으로 분석하였고, 혼입률은 87％였다.
F-18 표지된 생성물을 실리카 카트리지 (마체레이-나겔(Macherey-Nagel))로 정제하고, MeCN을 추가로 1 mL 사용하여 세정하였다. 탈보호 단계는 1 M HCl 용액 (0.5 mL)을 정제된 화합물에 첨가하고 주위 온도에서 5분 동안 반응시켜 달성되었다. 분석용 HPLC로 또다른 주입을 실시한 후에 F-19 저온 표준물과 공동 주입하여 완전 탈보호된 최종 F-18 표지된 생성물을 확인하였다. 87％ 방사성화학적으로 순수하였다.
실시예 G. 3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시 )-5-(1- 메톡시 - 시클로헥실옥시메틸 )- 테트라히드로 -푸란-2-일]-5- 메틸 -1H-피리미딘-2,4-디온 4-[3-플루오로-4-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐아미노)-피롤리딘-1-일]-4-옥소- 부티르아미드 35 ac -18F의 방사성합성
물 (500 ㎕) 및 MeCN (1 mL) 중 크립토픽스 222 (5 mg), 탄산칼륨 (1 mg)의 용액을 사용하여 [18F]불소 (6.94 GBq)를 QMA 라이트 카트리지 (워터스)로부터 리액티바이알 (5 mL)로 용출시켰다. 110℃에서 진공하에 10분 동안 질소 기류와 함께 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서와 같이 증발시켰다. 이 단계를 다시 반복하여 건조된 크립토픽스 222/K2CO3 복합체를 수득하였다. 무수 DMSO (200 ㎕) 중 4-옥소-4-[6-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-3,6-디아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일]-부티르산 3-(3-아미노-프로필)-1-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시-메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 30ac (2 mg)의 0.0104 M 용액을 첨가하였다. 90℃에서 15분 동안 가열한 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeCN (1 mL)으로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 리크로스피어100 RP18e, 5 ㎛, 1 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5％→95％, 10분 + 이소95％, 10분)으로 분석하였고, 혼입률은 83％였다.
F-18 표지된 생성물을 실리카 카트리지 (마체레이-나겔)로 정제하고, MeCN을 추가로 1 mL 사용하여 세정하였다. 탈보호 단계는 1 M HCl 용액 (0.5 mL)을 정제된 화합물에 첨가하고 주위 온도에서 5분 동안 반응시켜 달성되었다. 분석용 HPLC로 또다른 주입을 실시한 후에 F-19 저온 표준물과 공동 주입하여 완전 탈보호된 최종 F-18 표지된 생성물을 확인하였다. 100％ 방사성화학적으로 순수하였다.
저온 표준물과 동시 주입한 반응 혼합물의 HPLC 크로마토그램에 대하여는 도 1을 참조한다.
β- 플루오로 아민의 가수분해 안정성
β-플루오로 아미노산 유도체 11ab-18F는 중성 및 염기성 조건하에서 매우 안정하다 (도 2).
β- 플루오로 아민의 혈장 안정성
EtOH 675 ㎕를 반응 바이알에 첨가한 후에 혈장 용액 70 ㎕의 분취액 5개를 상이한 기간 동안 인큐베이션시켰다.
11ac-18F는 인간 혈장이 있는 용액 중에 안정적이다 (도 3).
35aa-18F는 인간 혈장이 있는 용액 중에 안정적이다 (도 4).
시험관내 결합 친화성
인간 봄베신 2 수용체 (GRPR)에 대한 봄베신 유사체의 시험관내 결합 친화성 및 특이성을 125I-[Tyr4]-봄베신 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer); 비(比)활성 81.4 TBq/mmol)을 GRPR-특이적 방사성리간드로 사용하는 경쟁적 수용체-결합 검정을 통해 평가하였다. 상기 검정은 GRPR-함유 세포 막 (퍼킨-엘머) 및 맥아 응집소 (WGA)-코팅된 PVT 비드 (아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience))를 사용하여 섬광 근접 검정 (SPA) 기술 [J.W.Carpenter et al., Meth. Mol. Biol., 2002; 190:31-49]을 기초로 하여 수행하였다.
간략하게 설명하면, GRPR-함유 막 및 WGA-PVT 비드를 검정 완충제 (50 mM Tris/HCl (pH 7.2), 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 완전 프로테아제 억제제 (로쉐 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH)) 및 0.3％ PEI) 중에서 혼합하여 최종 농도가 대략 100 ㎍/mL 단백질 및 40 mg/mL PVT-SPA 비드가 되게 하였다. 리간드 125I-[Tyr4]-봄베신을 검정 완충제 중에 0.5 nM로 희석하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해하여 1 mM 원액 용액을 제조하였다. 이후, 이것들을 검정 완충제 중에 8 pM 내지 1.5 μM로 희석하였다.
이어서, 다음과 같이 검정을 수행하였다: 먼저, 결합에 대해 시험할 화합물 용액 10 ㎕를 화이트(white) 384웰 플레이트 (옵티플레이트(Optiplate)-384, 퍼킨-엘머)에 넣었다. 다음으로, GRPR/WGA-PVT 비드 혼합물 20 ㎕ 및 리간드 용액 20 ㎕를 첨가하였다. 90분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에 검정 완충제 50 ㎕를 더 첨가하고, 상기 플레이트를 밀폐하여 10분 동안 520×g로 실온에서 원심분리하였다. 신호를 웰마다 탑카운트(TopCount) (퍼킨-엘머)에서 1분의 통합 시간 동안 측정하였다. IC50을 그라피트(GraFit) 데이타 분석 소프트웨어 (에리타쿠스 소프트웨어 리미티드(Erithacus Software Ltd.))를 이용한 비-선형 회귀로 계산하였다. 추가로, KI를 시험 화합물에 대한 IC50 및 또한 리간드 125I-[Tyr4]-봄베신의 농도 및 KD를 기초로 하여 계산하였다. 실험은 4벌 샘플로 실시하였다.
H-Y-E의 합성: 고체-상 펩티드 합성 (SPPS)은 불용성 지지체 또는 매트릭스, 예컨대 폴리스티렌에 연결된 신장되는 펩티드 쇄에 대한 아미노산 잔기의 단계별 부가를 포함한다. 펩티드의 C-말단 잔기를 먼저 시판되는 지지체 (예를 들어, 링크(Rink) 아미드 수지)에 고정시키고, 그의 아미노기는 N-보호제, 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC)기로 보호하였다. 아미노 보호기를 적합한 탈보호제, 예를 들어 FMOC에 대하여는 피페리딘을 사용하여 제거하고, 다음 아미노산 잔기 (N-보호된 형태)를 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디-이소프로필-시클로헥실카르보디이미드 (DCCI), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)와 함께 첨가하였다. 펩티드 결합이 형성되면 시약을 지지체로부터 세척해 냈다. (Y)의 최종 잔기 부가 후, 고체 지지체에 부착된 펩티드를 RG--L1--B1-OH의 커플링을 위해 준비하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft <120> Radiolabelling via fluorination of aziridines <130> 53434AWO <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6) Seq ID 1: Gly (5) is N-methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 2: His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 3: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 4: His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 8: His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 17: 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 32: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 49: His(6) is N-methylated + 3 methyls and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 50: His(6) is N-methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 51: Gly (5) is N-methylated and AHMHxA between His (6) and Leu( 7); Seq 82: His(6) is methylated, and FA4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 90: His(6) is methylated, and 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 91: 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 101: His(6) is methylated, and 4-Am-5-MeHpA �4-amino-5-methylheptanoic acid - between His(6) and Leu(7); <223> <400> 1 Gln Trp Ala Val Gly His Leu 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6) Seq 7: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated, Sta-Cpa after His (6); Seq 23: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 27: Gly (5) is N-methylated and FA02010-Cpa after His (6); Seq 34: Trp(2) is DTrp, 4-Am,5-MeHxA-Cpa after His(6) ; Seq 35: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and Sta-cpa after His (6); Seq 49: His(6) is N-methylated + 3 methyls and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 72: Gly (5) is N-methylated,and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 73: Gly (5) is N-methylated,and Sta-Cpa after His (6); Seq 102: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated, and 4-Am-5MeHpA�4-amino-5-methylheptanoic acid -Cpa after His(6); <223> <400> 2 Gln Trp Ala Val Gly His 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 42: His(6) is methylated and Sta-Cpa after His (6); <223> <400> 3 Gln Trp Ala Val Gly Ala His Ala 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 53: Ala(5) is �la, His(6) is N-methylated, Cpa after Phe(7); Seq 59: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Tha after Phe(7); Seq 60: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Nle after Phe(7); Seq 64: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Cpa after Phe(7); <223> <400> 4 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 54: Ala(5) is �la, and His(6) is N-methylated; Seq 55: Ala(5) is �la, and His(6) is DHis; Seq 65: Ala(5) is �la, and Val(4) is N-methylated; Seq 66: Ala(5) is �la, Phe(7) is N-methylated; Seq 67: Trp(2) is DTrp, and Ala(5) is �la; Seq 68: Ala(3) is DAla, and Ala(5) is �la; Seq 69: Val(4) is DVal, and Ala(5) is �la; Seq 70: Ala(5) is DAla, and Phe(7) is DPhe; <223> <400> 5 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 56: Ala(5) is �la, and Leu(7) is �Leu; Seq 71: <223> <400> 6 Gln Trp Ala Val Ala His Leu Leu 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 57: Ala(5) is �la, and ILe(7) is �Ile; <223> <400> 7 Gln Trp Ala Val Ala His Ile Leu 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 58: Ala(5) is �la, and Leu(7) is �leu , and Gly(8) is tbuGly; <223> <400> 8 Gln Trp Ala Val Ala His Leu Gly 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 61: Ala(5) is �la, His(6) is N-methylated, and Gly(8) is tbuGly <223> <400> 9 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Gly 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8)Seq 71:Ala(5) is �la, Ile(7) is �Ile, and Gly(8) is tbuGly; <223> <400> 10 Gln Trp Ala Val Ala His Ile Gly 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6)Seq 77: His(5) is methylated, Sta between His(5) and Leu(6); <223> <400> 11 Gln Trp Ala Val His Leu 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7)Seq 28: Gly (5) is N-methylated, 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Gly(7), and Gly(7) is -tbuGly ; Seq 30: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated,Sta between His(6) and Gly(7) and Gly(7) is -tbuGly; Seq 33: Trp (2) is DTrp, 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Gly(7) and Gly(7) is -tbuGly; Seq 43: His(6) is methylated,Sta between His(6) and Gly(7), and Gly(7) is -tbuGly; <223> <400> 12 Gln Trp Ala Val Gly His Gly 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) sEQ 36: Trp (2) is DTrp, Sta between His(6) and Ala(7) and Ala(7) is tbuAla; Seq 74: Gly (5) is N-methylated, Sta after His(6), and Ala(7) is tbuAla; Seq 75: Gly (5) is N-methylated, 4-Am,5-MeHpA after His(6), and Ala(7) is tbuAla; <223> <400> 13 Gln Trp Ala Val Gly His Ala 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) sEQ 52: Ala(5) is �la, His (6) is N-methylated, and Tha-Cpa after His (6); <223> <400> 14 Gln Trp Ala Val Ala His 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 62: Ala(5) is �la, His (6) is N-methylated, and Tha between His (6) and Gly(7), Gly(7) is -tbuGly; Seq 63: Ala(5) is �la, His (6) is methylated, and Tha between His (6) and Gly(7), Gly(7) is -tbuGly; <223> <400> 15 Gln Trp Ala Val Ala His Gly 1 5

Claims (35)

  1. 표지화 목적으로 적절하게 활성화된 아지리딘 고리를 포함하며, 표적화제 라디칼이 아지리딘 고리 또는 아지리딘 고리에 융합된 5원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 직접 또는 적절한 링커를 통해 부착된 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티(moiety)로 치환된 페닐-술포닐, Ns, Cbz, Bz, Bn, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, Tr 또는 아실을 나타내고,
    여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, 할로겐, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)(NR3)2를 나타내고, 이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내고,
    R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
    L은 표적화제 라디칼과의 커플링에 적합한 링커를 나타내며,
    B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서,
    R이 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, 또는 Ns이고,
    여기서의 R2가 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3, C(=O)N(R3)2를 나타내고, 이때의 R3이 수소, 또는 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타내며,
    R1 및 R4가 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택된 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R이 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐 또는 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐이고,
    여기서의 R2가 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 OR3을 나타내고, 이때의 R3이 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타내며,
    R1 및 R4가 수소를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
    L은 표적화제 라디칼과의 커플링 및 아지리딘 고리의 적절한 활성화에 적합한 링커를 나타내며,
    B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R4가 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R은 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, Ns, Cbz, Bz, Bn, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, Tr 또는 아실을 나타내고,
    여기서의 R2는 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)N(R3)2를 나타내고, 이때의 R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내고,
    R1 및 R4는 수소, 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되고,
    X는 N을 나타내거나, 또는 수소로 치환된 C를 나타내고,
    L은 표적화제 라디칼과의 커플링에 적합한 링커를 나타내며,
    B는 표적화제 라디칼을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    R이 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐, 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐, 또는 Ns이고,
    여기서의 R2가 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OH, OR3, NH2, NHR3, N(R3)2, SH, SR3, Cl, Br, I, NO2, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3, C(=O)N(R3)2를 나타내고, 이때의 R3이 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R1 및 R4가 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되며,
    X가 N을 나타내거나, 또는 수소로 치환된 C를 나타내는 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R이 Ts, 2,4,6-트리이소프로필-페닐-술포닐, 3,4-디메톡시-페닐-술포닐, 비-치환 페닐-술포닐 또는 1개 내지 5개의 R2 모이어티로 치환된 페닐-술포닐이고,
    여기서의 R2가 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, OR3, SR3, Cl, Br, I, C(=O)R3, C(=O)OR3, C(=O)NHR3 또는 C(=O)N(R3)2을 나타내고, 이때의 R3이 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R1 및 R4가 수소, 및 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬을 포함하는 군에서 독립적으로 선택되며,
    X가 N을 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(톨루엔-4-술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 - Gly-Val-βAla-Phe-Gly-아미드,
    1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 - Gly-Val-βAla-Phe-Gly-아미드,
    1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐)-아지리딘-2-카르복실산 [(3-{3-[(2R,4S,5R)-4-(1-메톡시-시클로헥실옥시)-5-(1-메톡시-시클로헥실옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로필카르바모일)-메틸]-아미드
    를 포함하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    링커 -L-이 치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬렌옥시, 아릴옥시, 아르알콕시, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-, -SO2-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3C(=O)O-, -NR3C(=O)NR3-, -NR3-, -NH-NH-, -NH-O-, -(CH2)n-C(=O)-NR3-CH2-C(=O)-, -SO2-(비-치환 또는 치환된 아릴)-(CH2)n-C(=O)-, 를 포함하는 군에서 선택되고,
    여기서의 n은 1 내지 3이고, -A-는 -S- 또는 -NR3-을 나타내고, R3은 수소, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -L-이 선형 및 분지형 C1-C6 알킬렌, -(치환 및 비-치환의 선형 및 분지형 C1-C6 알킬렌)-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N-(CH2)n-C(=O)- 및 -C(=O)-(CH2)n-C(=O)-을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서의 n은 1 내지 3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화제 라디칼 B가 펩티드, 펩티드모방체(peptidomimetic), 소분자 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택된 생체분자를 포함하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화제 B가 2개 내지 100개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 포함하는 군에서 선택된 생체분자를 포함하는 화합물.
  15. 적합한 전구체 분자를 표적화제 또는 그의 전구체와 반응시켜서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물의 아지리딘 고리의 개환 플루오르화 반응으로 수득가능한 플루오르화 화합물.
  17. 하기 화학식 I-F-A 또는 I-F-B를 갖는 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 가지며, F는 불소 동위원소이다.
  18. 하기 화학식 II-F-A 또는 II-F-B를 갖는 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 가지며, F는 불소 동위원소이다.
  19. 하기 화학식 III-F-A 또는 III-F-B를 갖는 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    상기 식에서, R, R1, R4, L 및 B는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 가지며, F는 불소 동위원소이다.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 불소 동위원소가 방사능 또는 비-방사능 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F 또는 19F인 플루오르화 화합물.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 방사능 불소 동위원소가 18F인 플루오르화 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적절한 반응 조건하에서 적절한 플루오르화제와 반응시켜서, 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 플루오르화 화합물을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 플루오르화제가 K18F, H18F, KH18F2 또는 18F-의 테트라알킬 암모늄 염인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 플루오르화제가 K18F인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 100℃ 이하로 조정된 것인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 80℃ 이하로 조정된 것인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, DMF, DMSO, MeCN, DMA, DMAA 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된 용매가 사용되는 것인 방법.
  28. 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, DMSO인 용매가 사용되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물.
  30. 소정량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하기 위한 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 바이알을 포함하는 키트.
  31. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항의 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 중 어느 하나, 또는 이를 포함하는 제30항에 따른 조성물 (예를 들어 분말 형태), 및 인간을 포함하는 동물에게 투여하기 위한 상기 플루오르화 화합물 또는 조성물의 용액을 제조하기에 적절한 용매를 함유하는 용기를 포함하는 키트.
  32. 약제의 제조에 있어서 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제30항에 따른 조성물, 또는 제31항 또는 제32항에 따른 그의 키트의 용도.
  33. 진단 영상화제의 제조에 있어서 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 플루오르화 화합물 또는 그의 무기 산 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제29항에 따른 조성물, 또는 제30항 또는 제31항에 따른 그의 키트의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 진단 영상화제가 양전자 방출 단층촬영술을 위한 것인 용도.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 종양의 영상화, 염증성 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 알쯔하이머병의 영상화, 또는 혈관신생(angiogenesis)-관련 질환, 예를 들어 충실성 종양의 성장, 및 류마티스성 관절염의 영상화를 위한 것인 용도.
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