KR20090119966A - 진단 영상화제로서의 18ｆ 플루오로-벤조일 표지된 생물학적 활성 화합물, 벤조트리아졸-1-일옥시-벤조일, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)벤조일 및 트리메틸암모니오-벤조일 전구체 - Google Patents

진단 영상화제로서의 18ｆ 플루오로-벤조일 표지된 생물학적 활성 화합물, 벤조트리아졸-1-일옥시-벤조일, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)벤조일 및 트리메틸암모니오-벤조일 전구체

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KR20090119966A
KR20090119966A KR1020097018125A KR20097018125A KR20090119966A KR 20090119966 A KR20090119966 A KR 20090119966A KR 1020097018125 A KR1020097018125 A KR 1020097018125A KR 20097018125 A KR20097018125 A KR 20097018125A KR 20090119966 A KR20090119966 A KR 20090119966A
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 진단 영상화를 위한 방사성표지된 치환된 벤젠 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 특히 18F-표지화를 위한 전구체로 기능하는 신규 화합물의 제조 방법, 및 이에 따라 18F-표지된 화합물의 진단 영상화에 있어서의 용도를 제공한다.
<화학식 A>
상기 식에서,
-Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 하나는 -A-B-D-P이고, 여기서의 -A-B-D-는 결합 또는 스페이서이고, P는 펩티드, 펩티드모방체, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자이고, K는 LG-O 또는 W이고, 이때의 LG는 (화학식 B) (이때, T는 H 또는 Cl이고, Q는 CH 또는 N이며, K는 존재하지 않거나 C=O임)를 포함하는 군에서 선택된다. W는 불소의 방사능 또는 비-방사능 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F이다.

Description

진단 영상화제로서의 18Ｆ 플루오로-벤조일 표지된 생물학적 활성 화합물, 벤조트리아졸-1-일옥시-벤조일, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)벤조일 및 트리메틸암모니오-벤조일 전구체 {18F FLUORO-BENZOYL LABELLED BIOLOGICAL ACTIVE COMPOUNDS AS DIAGNOSTIC IMAGING AGENTS AS WELL AS BENZOTRIAZOL-1-YLOXY-BENZOYL, 2,5-DIOXO-PYRROLIDIN-1-YLOXY)BENZOYL AND TRIMETHYLAMMONIO-BENZOYL PRECURSERS}
본 발명은 신규한 치환된 벤젠 화합물에 관한 것으로, 할로겐-표지, 보다 구체적으로는 18F-표지된 생물학적 활성 화합물 및 각각의 할로겐-표지, 보다 구체적으로는 18F-표지된 화합물, 이러한 할로겐-표지, 보다 구체적으로는 18F-표지된 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 진단 영상화에 있어서의 이들의 용도, 소정량의 이러한 신규 치환된 벤젠 화합물을 함유하는 밀폐된 바이알을 포함하는 키트, 및 약제, 진단 영상화제, 및 가장 구체적으로는 양전자 방출 단층촬영술 (PET)용 영상화제로 사용하기 위한 이들 화합물을 제공한다.
지난 몇년 동안, 양전자 방출 단층촬영술 (PET)을 이용한 생체내 스캐닝이 증가해 왔다. PET는 의학적 도구인 동시에 연구 도구이다. 이것은 종양의 의학적 영상화 및 전이의 조사를 위한 임상 종양학 및 특정 미만성 뇌 질환, 예컨대 각종 유형의 치매를 유발하는 것들의 임상 진단에 널리 사용된다. 생체분자에 안정적으로 결합된 방사선핵종으로 이루어진 방사성추적자는 장애의 생체내 영상화에 사용된다.
진단제로 사용하기에 효과적인 방사성약물 추적자를 디자인하는데 있어서, 약물이 적절한 생체내 표적화 및 약력학적 성질을 갖는 것이 필수적이다. 문헌 [Fritzberg et al., J. Nucl. Med., 1992, 33:394]은 방사선핵종 화학 및 관련된 연결기가 부착을 최적화하고 생체분자 운반자, 희석제, 부형제 또는 보조제의 화학적 변형의 표지를 필요로 한다는 것을 추가로 언급한다. 따라서, 방사선핵종의 유형, 생체분자의 유형 및 이것들을 서로에 연결하는데 사용되는 방법은 방사성추적자 성질에 중대한 영향을 미칠 수 있다.
펩티드는 신경전달물질, 호르몬 및 항생제로 작용하는 것을 비롯하여 많은 생리적 과정에서 중대한 역할을 수행하는 생체분자이다. 이에 대한 연구는 신경과학, 면역학, 약리학 및 세포 생물학과 같은 분야에서 이것의 중요성을 보여주었다. 일부 펩티드는 화학적 메신저로서 작용할 수 있다. 이것들은 표적 세포 표면상의 수용체에 결합하고, 리간드의 생물학적 효과를 표적 조직에 전달한다. 따라서, 리간드의 특정 수용체 결합 성질은 상기 리간드를 방사선핵종으로 표지하여 연구될 수 있다. 이론적으로, 수용체에 대한 리간드의 높은 친화성은 수용체 발현 조직 중 방사성표지된 리간드의 체류를 용이하게 한다. 그러나, 어떤 펩티드가 효율적으로 표지될 수 있으며 어떠한 조건에서 표지화가 일어날 것인지에 대하여는 아직 조사 중에 있다. 리간드 펩티드의 수용체 특이성이 화학적 반응 동안 변경될 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 따라서, 최적의 펩티드 구조물이 결정되어야 한다.
종양은 펩티드가 특이적으로 결합하는 다양한 수용체 유형을 과다발현한다. 문헌 [Boerman et al., Seminar in Nuclear Medicine, 30(3) July, 2000; pp195-208]은 종양과 관련이 있는 수용체에 결합하는 펩티드, 즉, 소마토스타틴, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP), 가스트린-방출 펩티드 (GRP) 수용체에 결합하는 봄베신, 가스트린, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 칼시토닌의 비-제한적인 목록을 제공한다.
PET 스캐닝에 사용되는 방사선핵종은 전형적으로 반감기가 짧은 동위원소, 예를 들어 11C (약 20분), 13N (약 10분), 15O (약 2분), 68Ga (약 68분) 또는 18F (약 110분)이다. 이들의 짧은 반감기로 인해, 상기 방사선핵종들은 PET 스캐너로부터의 전달 시간이 너무 멀리 떨어져 있지 않은 사이클로트론에서 생성되어야 한다. 이들 방사선핵종은, 방사선핵종을 표적화된 부위, 예를 들어 종양을 통해 신체로 전달하는 기능을 갖는 생물학적 활성 화합물 또는 생체분자로 혼입된다.
방사선핵종과 생체분자의 연결은 다양한 방법으로 수행되며, 이에 따라 방사선핵종과 생체분자 사이의 링커가 존재하는지 존재하지 않는지가 결정된다. 따라서, 다양한 링커가 공지되어 있다. 문헌 [C.J.Smith et al., "Radiochemical investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells." Nucl Med Bio 30(2):101-9;2003]은 링커가 DOTA-X (여기서, X는 탄소 테터(tether)임)인 방사성표지된 봄베신을 개시한다. 그러나, 방사성표지 177Lu (반감기 6.5일)는 천연 봄베신의 생물학적 반감기에 적절치 않아서 177Lu-DOTA-X-봄베신은 종양 영상화에 적절치 않은 방사성추적자이다.
문헌 [E.Garcia Garayoa et al., "Chemical and biological characterization of new Re(CO)3/[99 mTc](CO)3 bombesin Analogues." Nucl Med Biol.;17-28;2007]은 방사선핵종 [99 mTc]와 봄베신 사이의 스페이서를 개시하고, 상기 스페이서는 -β-Ala-β-Ala- 및 3,6-디옥사-8-아미노옥탄산이다. 상기 문헌 [E.Garcia Garayoa et al.]에서는 상이한 스페이서의 사용이 안정성 또는 수용체 친화성에 대해 유의한 효과를 주지 않는다고 결론내렸다.
상기 나열한 링커들은 특정 유형의 방사선핵종에 대해 특이적으로 디자인된 것이고, 방사성결합 방법의 유형 및 화학적 조건을 결정한다.
보다 최근에는, 펩티드를 PET에 사용하기 위해서 64Cu, 86Y 및 68Ga의 표지화를 위한 거대고리형 킬레이터에 접합시켰다. 그러나, 이러한 방사선핵종들은 생체내 이화작용과 상호작용을 하여 원치않는 생리적 효과 및 킬레이트 부착을 초래한다.
18F-표지된 화합물은 이것들의 이용가능성 및 또한 생체분자의 표지 방법 개발로 인해 점점 중요해지고 있다. 18F로 표지된 일부 화합물이 고품질의 영상을 생성함이 밝혀진 바 있다. 추가로, 18F는 수명이 더 길어서 영상화 시간이 보다 길 수 있고, 다수의 환자를 위한 방사성추적자 배치를 제조하고 추적자를 다른 시설로 전달할 수 있게 하여, 상기 기술이 임상 연구가들에게 보다 널리 이용가능하게 한다. 추가로, PET 카메라의 개발 및 많은 PET 센터에서 상기 장치의 이용성이 증가하고 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 18F로 표지된 신규 추적자를 개발하는 것이 점점 중요해진다.
친핵성 방향족 18F-플루오르화 반응은 질환, 예를 들어 충실성 종양을 표적화하고 가시화하는 생체내 영상화제로 사용되는 18F-표지된 방사성약물에 매우 중요하다.
18F-표지된 펩티드를 수득하기 위해 다양한 전구체 또는 출발 물질을 사용하여 방사성플루오르화를 실시하는 다양한 방법이 공개되어 있다. 펩티드의 크기가 더 작기 때문에, 방사성표지된 펩티드를 사용하는 경우에 종종 표적-백그라운드 비율이 더 높고 혈액 청소율(blood clearance)이 신속할 수 있다. 따라서, 짧은 시간 동안 유효한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 동위원소가 펩티드 표지화에 잠재적인 후보이다. 수많은 양전자-방출 핵종 중에서, 불소-18은 그의 유리한 물리적 및 핵 특징으로 인해서 생체활성 펩티드를 표지하는데 가장 우수한 후보라고 여겨진다. 18F로 펩티드를 표지하는데 있어서의 주요 단점은 18F 표지화 작용제의 제조가 노동력이 많이 들고 시간 소모적이라는 점이다. 펩티드 및 1차 구조와 관련이 있는 여러가지 관능기의 복잡한 성질로 인해서, 18F-표지된 펩티드는 직접적인 플루오르화로 제조되지 않는다. 따라서, 18F-표지된 펩티드의 제조와 관련된 어려움은 하기 나타낸 바와 같은 보결원자단의 사용으로 감소된다. N-숙신이미딜-4-[18F] 플루오로벤조에이트, m-말레이미도-N-(p-[18F]플루오로벤질)-벤즈아미드, N-(p-[18F]플루오로페닐)말레이미드, 및 4-[18F]플루오로페나실브로마이드를 비롯하여 여러가지 이러한 보결원자단이 문헌에서 제안된 바 있다. 오늘날, 펩티드 및 단백질을 18F로 표지하는데 현재 사용되는 거의 모든 방법들이 불소 표지된 합성단위체의 활성 에스테르를 이용한다.
RM = 반응성 모이어티(moiety)
LG = 18F로 대체될 수 있는 이탈기
X = RM과의 반응을 위한 관능기
문헌 [Okarvi et al., "Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals." Eur. J. Nucl. Med., 2001 Jul; 28(7):929-38]은 PET에 사용되는 18F-표지된 생물학적 활성 펩티드의 최근 개발에 대한 검토를 제공한다.
문헌 [Xianzhong Zhang et al., "18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J. Nucl. Med., 47(3):492-501 (2006)]은 상술한 2-단계 방법에 관한 것이다. [Lys3]봄베신 ([Lys3]BBN) 및 아미노카프로산-봄베신(7-14) (Aca-BBN(7-14))은 Lys3 아미노기 및 Aca 아미노기를 각각 N-숙신이미딜-4-18F-플루오로벤조에이트 (18F-SFB)와 약간 염기성인 조건 (pH 8.5)하에서 커플링시켜서 18F로 표지되었다. 불행히도, 수득된 18F-FB-[Lys3]BBN은 대사적으로 비교적 불안정하여 신뢰성 높은 종양 영상화를 위해 18F-FB-[Lys3]BBN이 사용되는 정도를 감소시키는 결과를 갖는다.
문헌 [Thorsten Poethko et al., "Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labelled RGD and octreotide analogs." J. Nucl. Med., 2004 May; 45(5):892-902]은 RGD 및 옥트레오티드 유사체를 표지하는 2-단계 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 18F-표지된 알데히드 또는 케톤을 방사성합성하는 단계, 및 18F-표지된 알데히드 또는 케톤을 아미노옥시 관능화된 펩티드에 화학선택적 라이게이션하는 단계를 개시한다.
문헌 [Thorsten Poethko et al., "First 18F-labeled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography." Clin. Cancer Res., 2004 Jun 1;10(11):3593-606]은 통상의 임상 소마토스타틴-수용체 (sst) 영상화에 적합한 최적화된 약력학을 갖는 18F-표지의 탄수화물화된 Tyr(3)-옥트레오테이트 (TOCA) 유사체를 합성하기 위한 2-단계 방법을 이용한다.
WO 2003/080544 A1 및 WO 2004/080492 A1은 상기한 2-단계 방법을 이용하여 진단 영상화를 위한 생체활성 펩티드의 방사성플루오르화 방법에 관한 것이다.
임의의 암의 성공적인 치료에 있어서 가장 중대한 측면은 조기 검출이다. 마찬가지로, 종양 및 전이를 적절히 진단하는 것도 중요하다.
PET를 사용하여 수용체-발현 조직의 정량적인 생체내 수용체 영상화 및 수용체 상태(status)의 정량화를 수행하기 위해 18F-표지된 펩티드를 일상적으로 사용하는 것에는, 18F-표지된 펩티드의 통상적인 대규모 합성에 적절한 방사성플루오르화 방법이 없다는 제약이 있다. 펩티드에 의한 수용체 친화성의 손실 없이 신속하게 수행될 수 있고 양성 영상화 (또한, 백그라운드는 감소함)가 달성되며, 방사성추적자가 안정적이고 청소율 성질이 증대된 방사성플루오르화 방법이 명백히 요구된다.
모노- (주로 파라-) 치환된 페닐-트리메틸암모늄 유도체를 방사성약물 자체로서 기능하거나 소분자 및 대분자의 18F-표지화를 위한 보결원자단으로서 기능하는 치환된 [18F]-플루오로벤젠 유도체로 전환하는 것이 문헌 ([Irie et al. 1982, Fluorine Chem., 27, (1985), 117-191], [Haka et al. 1989])에 기재되어 있다 (반응식 1 참조).
트리메틸암모늄 모이어티에 추가하여 2개 이상의 치환기를 함유하는 트리메틸암모늄-치환된 방향족 유도체의 친핵성 방향족 18F-플루오르화 반응에 대하여 기재된 간행물은 몇가지 밖에 없다.
오야(Oya) 등은 [2-클로로-5-(2-디메틸카르바모일-페닐술파닐)-4-니트로-페닐]-트리메틸암모늄 트리플레이트를 [18F] 칼륨 플루오라이드로 처리하고 원하는 18F-표지된 화합물을 수득하였다 [Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(21), 4716-4723].
리(Li) 등은 4-(N,N,N-트리메틸암모늄)-3-시아노-3'-요오도벤조페논 트리플레이트의 18F-플루오르화 반응에 대해 보고하였다 [Bioconjugate Chemistry (2003), 14(2), 287-294].
에나스(Enas) 등은 (2,2-디메틸-1,3-디옥소-인단-5-일)-트리메틸암모늄 트리플레이트를 원하는 18F-표지된 화합물로 전환시켰다 [Journal of Fluorine Chemistry, (1993), 63(3), 233-41].
세임빌(Seimbille) 등 및 다른 연구진들은 (2-클로로-4-니트로-페닐)-트리메틸암모늄 트리플레이트를 18F로 성공적으로 표지하였다 [J. Labelled Compd. Radiopharm., (2005), 48, 11, 829-843].
(2-벤질옥시-4-포르밀-페닐)-트리메틸암모늄 트리플레이트는 랭거(Langer) 등에 의해 고온 (130℃)에서 18F로 성공적으로 표지되었다 [Bioorg. Med. Chem., EN, 9, 3, 2001, 677-694].
랭(Lang) 등은 [18F] 칼륨 플루오라이드를 사용하여 트리메틸-(2-메틸-4-펜타메틸페닐 메톡시카르보닐-페닐)-암모늄 트리플레이트를 방사성표지하였다 [J. Med. Chem., 42, 9, 1999, 1576-1586].
트리메틸-(4-니트로-나프탈렌-1-일)-암모늄 트리플레이트는 아모크타리(Amokhtari) 등에 의해 18F로 표지되었다 [J. Labelled Compd. Radiopharm., S42, 1, (1999), S622-S623].
르마이어(Lemaire) 등은 (2-포르밀-5-메톡시-페닐)-트리메틸암모늄 트리플레이트를 원하는 18F-표지된 생성물로 전환시켰다 [J. Labelled Compd. Radiopharm., 44, 2001, S857-S859].
반브로클린(VanBrocklin) 등은 (2-브로모-4-니트로-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플레이트의 18F 표지화를 기재하였다 [J. Labelled Compd. Radiopharm., 44, 2001, S880-S882].
센티르 센터 메딕(Cetir Centre Medic)은 (5-클로로-8-히드록시-퀴놀린-7-일)-트리메틸암모늄 트리플레이트의 성공적인 18F-표지화에 대해 보고하였다 (EP 1 563 852 A1).
2개 이상의 추가의 치환기를 함유하는 상기 언급한 18F-표지된 방향족 유도체 대부분은 아민, 티올, 카르복실산, 페놀, 또는 펩티드와 같은 복잡한 분자의 기타 화학기 등의 화학 관능기에 추가의 변환 없이는 커플링될 수 없다.
펩티드와 같은 보다 복잡한 방사성약물의 18F-표지화는 모든 공지의 간행물에서 2-단계 또는 다단계 전략으로 수행된다 (반응식 2 참조, 문헌 [Eur. J. Nucl. Med., (2001), 28, 929-938] 참조).
이러한 종류의 18F-표지화의 경우에는 모노-치환된 페닐-트리메틸암모늄 유도체도 사용되어 [18F] 칼륨 플루오라이드와의 제1 단계에서 반응하여 치환된 [18F]-플루오로벤젠 유도체를 생성한다. 이어서, 이들 화합물은 제2 단계에서 펩티드 또는 뉴클레오티드와 같이 더 크고 더 복잡한 분자와 커플링된다 (반응식 2 참조).
특히, 4-[18F]플루오로벤즈알데히드는 복잡한 분자의 F-18 표지화를 위한 많은 예에서 사용되어 왔다 (예를 들어 문헌 [Journal of Nuclear Medicine, (2004), 45(5), 892-902]). 그러나, 또한 N-숙신이미딜-8-[4'-[18F]플루오로벤질아미노]수베레이트 [Bioconjugate Chem., (1991), 2, 44-49], 4-[18F]플루오로페나실 브로마이드 및 3-[18F]플루오로-5-니트로벤즈이미데이트 [J. Nucl. Med., (1987), 28, 462-470], m-말레이미도-N-(p-[18F]플루오로벤질)-벤즈아미드 [J. Labelled Compd. Radiopharm., (1989), 26, 287-289], N-{4-[4-[18F]플루오로벤질리덴(아미노옥시)-부틸}-말레이미드 [Bioconjugate Chem., (2003), 14, 1253-1259], [18F]N-(4-플루오로벤질)-2-브로모아세트아미드 [Bioconjugate Chem., (2000), 11, 627-636] 및 [18F]-3,5-디플루오로페닐 아지드 (및 5종의 유도체) [J. Org. Chem., (1995), 60, 6680-6681] 역시 공지된 예이다. 파라-[18F]-플루오로벤조에이트를 통한 펩티드의 F-18 표지화 역시 상응하는 산을 추가의 활성화제 (예를 들어, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (DCC/HOAt) 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸릴[4,5]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸-메탄-아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드와 커플링 (HATU/DIPEA, [Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging., (2002), 29, 754-759])하거나 N-숙신이미딜 4-[18F]플루오로벤조에이트를 단리 [Nucl. Med. Biol., (1996), 23, 365]하여 수행되는, 매우 통상적인 방법이다.
상기 요약한 바와 같이, 당업계의 현재 상태는 트리메틸암모늄기 및 니트로기를 단독 이탈기로 제공하여 보결원자단을 통한 간접적인 펩티드 표지화 (상기 참조문헌)와 펩티드의 직접적인 표지화 둘다, 및 또한 본 출원의 출원일에는 공개되지 않은 소분자 (EP 06090166 참조)에 대한 18F-표지된 화합물을 제공한다.
추가의 참고문헌:
수많은 이들 진단 영상화 화합물에 있어서, 이것들이 예를 들어 통상적으로 친핵성 방향족 18F-플루오르화 반응에 이용되는 고온과 같이 방사성표지화 동안의 혹독한 반응 조건에 노출되는 것은 이들의 표적화 활성에 해롭다. 이 때문에, 종래 기술에 의해서는 예를 들어 펩티드가 상기한 바와 같이 2-단계 접근법으로 표지되는 것이다. 이러한 2-단계 접근법은 시간 소모적이고, 여러 개의 정제 단계를 필요로 한다. 트리메틸암모늄 및/또는 니트로 이탈기의 대체는 승온에서 수행되기 때문에 표적화제의 화학적 및 생물학적 안정성과 상용가능한 보다 온건한 조건하에 18F 혼입을 수행할 별법의 이탈기를 제공하는 것이 바람직하다. 겨우 약 111분에 불과한 18F 동위원소의 제한된 반감기 때문에, 필요한 단계 수를 더 적게 하여 18F-방사성표지된 화합물이 제공되도록 하는 화합물 및 방법이 크게 요구된다.
본 발명이 해결할 문제는 1-단계 접근법으로 할로겐, 보다 구체적으로는 18F를 사용하여 화합물을 방사성표지화할 수 있는 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 제1 측면은 화학식 A (여기서, K = LG-O (화학식 I))의 신규한 치환된 벤젠 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 이들 화합물은 본 발명의 제2 측면에 따른 신규한 치환된 벤젠 화합물의 전구체이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 A (여기서, K = W (화학식 II))의 신규한 치환된 벤젠 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
K = LG-O인 화학식 A (화학식 I)를 갖는 화합물은 불소 동위원소, 보다 구체적으로는 18F와의 1-단계 표지화, 더욱 바람직하게는 방사성표지화 반응에 의해 K = W인 화학식 A (화학식 II)를 갖는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 제3 측면은 K = LG-O인 화학식 A를 갖는 화합물을 표지화, 더욱 바람직하게는 방사성표지화 또는 방사성플루오르화하여 K = W인 화학식 A를 갖는 화합물을 수득하는 1-단계 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 K = LG-O인 화학식 A를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물, 더욱 바람직하게는 진단 조성물에 관한 것이다. 이러한 제4 측면에 따라서, 본 발명은 추가로 K = W인 화학식 A의 방사성표지된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물, 더욱 바람직하게는 진단 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면은 환자에게 검출가능한 양의 K = W인 화학식 A를 갖는 표지된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 도입하는 것을 포함하는, 질환을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 소정량의 K = LG-O인 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 함유하는 밀폐된 바이알을 포함하는, 방사성약물 제제를 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은 약제로 사용하기 위한, K = LG-O 또는 W인 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이고, K = W인 경우에는 진단 영상화제, 보다 구체적으로는 PET용 영상화제로서 사용하기 위한 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 제8 측면은 약제의 제조, 보다 구체적으로는 진단 영상화제의 제조, 가장 구체적으로는 영상화제를 사용한 표적 부위에서의 조직 영상화를 위한 진단 영상화제의 제조에 있어서 K = LG-O 또는 W인 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재한 바와 같이, 본 발명의 추가의 측면은 K = LG-O 또는 W인 화학식 A의 종양 영상화 화합물을 합성하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 지칭한다. 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기 또는 C6-C12 아릴기 (이것은 내부적으로 1개 내지 3개의 할로겐 원자 등에 의해 치환될 수도 있음) 등으로 치환될 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 모노- 또는 바이시클릭 쇄를 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다. 더욱 바람직하게는, 시클로알킬은 C3-C10 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알킬이고, 가장 바람직하게는 C6 시클로알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 시클로알킬의 3개 내지 20개의 모노- 또는 바이-고리 원자를 갖고, 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로시클로알킬은 C3-C10 헤테로시클로알킬, C5-C8 헤테로시클로알킬 또는 C5-C14 헤테로시클로알킬이고, 가장 바람직하게는 C6 헤테로시클로알킬이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 페닐부틸 및 디페닐에틸을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 라디칼이 핵에 부착된 산소를 갖는 아릴기를 지칭하며, 이의 예는 페녹시이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 알킬과 유사하게 정의되지만, 이것들은 각각 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 더욱 바람직한 것은 C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "미분지형 또는 분지형 저급 알킬"은 다음과 같은 의미를 갖는다: 실질적으로 탄소 및 수소로 이루어지고 불포화를 함유하지 않으며 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비-치환 직쇄 또는 분지쇄의 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), n-헵틸 등 (이에 제한되지 않음).
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아르알케닐"은 상기에서 정의한 바와 같은 알케닐에 커플링된 방향족 구조 (아릴)를 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시 (또는 알킬옥시), 아릴옥시 및 아르알케닐옥시"는 산소 원자에 의해 앞서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴 및 아르알케닐 부분에 연결된 알킬, 아릴, 및 아르알케닐의 기 각각을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "무기 산" 및 "유기 산"은 광산, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 탄산, 질산, 인산, 염산, 과염소산 또는 황산과 같은 산, 또는 이의 산성 염, 예를 들어 황산수소칼륨, 또는 적절한 유기 산, 예를 들어 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족 및 헤테로시클릭의 산, 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산 (이에 제한되지 않음) 각각을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 고리 부분에 6개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 고리 부분에 6개 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 시클릭 어레이에 6, 10 또는 14 π 전자를 공유하며, 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3 b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐이다.
용어 '치환된'이 사용되는 경우, 이것은 "치환된"을 사용한 표현에 있는 원자상의 1개 이상의 수소가 표시한 군에서 선택된 것으로 대체되지만, 표시된 원자의 통상의 원자가는 넘지 않으며, 이러한 치환으로 인해 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 제약 조성물로 제제화될 만큼 충분히 강한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기 또는 C6-C12 아릴기 (이것은 또한 내부적으로 1개 내지 3개의 할로겐 원자 등으로 치환될 수도 있음)로부터 선택될 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "불소 동위원소" (F)는 불소 원소의 모든 동위원소를 지칭한다. 불소 동위원소 (F)는 방사능 또는 비-방사능 동위원소로부터 선택된다. 방사능 불소 동위원소는 18F로부터 선택된다. 비-방사능 "저온(cold)" 불소 동위원소는 19F로부터 선택된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 화학식 II에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물을 의미한다.
본 명세서 전반에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 약리상 허용가능한 유도체, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하며, 상기 유도체의 생체내 생체변환 생성물은 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같은 활성 약물이다. 전구약물에 대하여 일반적으로 기재하고 있는 참고문헌 [Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시키되, 이러한 변형이 통상의 조작에 의하거나 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하여 제조된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 예를 들어 비대칭 탄소 원자의 히드록시기와 같은 히드록시기 또는 아미노기가 임의의 기에 결합되고, 전구약물이 환자에게 투여되면 이것이 절단되어 각각 유리 히드록실 또는 유리 아미노가 형성되는 화합물을 포함한다.
전구약물의 전형적인 예는 예를 들어 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기재되어 있으며, 이들 모두가 본원에 참고로 포함된다.
전구약물은 우수한 수용해도 및 증가된 생체이용률을 특징으로 하며, 생체내에서 활성 억제제로 쉽게 대사된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 서열"은 본원에서 2개 이상의 아미노산의 (중)축합으로 수득가능한 폴리아미드로 정의된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 1개 이상의 아미노기 및 1개 이상의 카르복실기를 포함하지만, 분자 내에 펩티드 결합은 없는 임의의 분자를 의미한다. 즉, 아미노산은 카르복실산 관능기 및 아민 질소를 가지며, 1개 이상의 유리 수소를 바람직하게는 알파 위치에 갖지만 분자 구조 내에 아미드 결합은 갖지 않는 분자이다. 따라서, N-말단에 유리 아미노기를 갖고 C-말단에 유리 카르복실기를 갖는 디펩티드는 상기한 정의에서 단일 "아미노산"으로 간주되지 않는다. 2개의 인접한 아미노산 잔기 사이의 아미드 결합은 이러한 축합으로 달성되며, "펩티드 결합"으로 정의된다. 임의로, 폴리아미드 주쇄의 질소 원자 (앞서 NH로 표시됨)는 예를 들어 C1-C6-알킬, 바람직하게는 CH3으로 독립적으로 알킬화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 아미드 결합은 하기 구조를 갖는 임의의 공유 결합을 의미한다:
여기서, 카르보닐기는 한 분자에 의해 제공되고, NH-기는 그와 연결된 다른 분자에 의해 제공된다. 2개의 인접한 아미노산 잔기들 사이의 아미드 결합은 이러한 중축합으로 달성되며, "펩티드 결합"으로 정의된다. 임의로, 폴리아미드 주쇄의 질소 원자 (위에서 NH로 표시함)는 예를 들어 -C1-C6-알킬, 바람직하게는 -CH3으로 독립적으로 알킬화될 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 아미노산 잔기는 상응하는 아미노산이 또다른 아미노산과 펩티드 결합을 형성하여 유도된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 아미노산 서열은 천연 및/또는 합성/인공 아미노산 잔기, 단백질성 및/또는 비-단백질성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 비-단백질성 아미노산 잔기는 (a) 단백질성 아미노산의 호모 유사체, (b) 단백질성 아미노산 잔기의 β-호모 유사체, 및 (c) 추가의 비-단백질성 아미노산 잔기로 추가로 분류될 수 있다.
따라서, 아미노산 잔기는 상응하는 아미노산, 예를 들어 하기로부터 유도될 수 있다:
● 단백질성 아미노산, 즉 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val, 또는
● 비-단백질성 아미노산, 예를 들어
○ 측쇄가 메틸렌기로 연장된 단백질성 아미노산의 호모 유사체, 예를 들어 호모알라닌 (Hal), 호모아르기닌 (Har), 호모시스테인 (Hcy), 호모글루타민 (Hgl), 호모히스티딘 (Hhi), 호모이소루이신 (Hil), 호모루이신 (Hle), 호모리신 (Hly), 호모메티오닌 (Hme), 호모페닐알라닌 (Hph), 호모프롤린 (Hpr), 호모세린 (Hse), 호모트레오닌 (Hth), 호모트립토판 (Htr), 호모티로신 (Hty) 및 호모발린 (Hva),
○ 메틸렌기가 α-탄소와 카르복실기 사이에 삽입되어 β-아미노산을 생성하는 단백질성 아미노산 잔기의 β-호모 유사체, 예를 들어 β-호모알라닌 (βHal), β-호모아르기닌 (βHar), β-호모아스파라진 (βHas), β-호모시스테인 (βHcy), β-호모글루타민 (βHgl), β-호모히스티딘 (βHhi), β-호모이소루이신 (βHil), β-호모루이신 (βHle), β-호모리신 (βHly), β-호모메티오닌 (βHme), β-호모페닐알라닌 (βHph), β-호모프롤린 (βHpr), β-호모세린 (βHse), β-호모트레오닌 (βHth), β-호모트립토판 (βHtr), β-호모티로신 (βHty) 및 β-호모발린 (βHva),
○ 추가의 비-단백질성 아미노산, 예를 들어 α-아미노아디프산 (Aad), β-아미노아디프산 (βAad), α-아미노부티르산 (Abu), α-아미노이소부티르산 (Aib), β-알라닌 (βAla), 4-아미노부티르산 (4-Abu), 5-아미노발레르산 (5-Ava), 6-아미노헥산산 (6-Ahx), 8-아미노옥탄산 (8-Aoc), 9-아미노노난산 (9-Anc), 10-아미노데칸산 (10-Adc), 12-아미노도데칸산 (12-Ado), α-아미노수베르산 (Asu), 아제티딘-2-카르복실산 (Aze), β-시클로헥실알라닌 (Cha), 아이트룰린 (Cit), 데히드로알라닌 (Dha), γ-카르복시글루탐산 (Gla), α-시클로헥실글리신 (Chg), 프프로파르길글리신 (Pra), 피로글루탐산 (Glp), α-tert-부틸글리신 (Tle), 4-벤조일페닐알라닌 (Bpa), δ-히드록시리신 (Hyl), 4-히드록시프롤린 (Hyp), 알로-이소루이신 (aIle), 란티오닌 (Lan), (1-나프틸)알라닌 (1-Nal), (2-나프틸)알라닌 (2-Nal), 노르루이신 (Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 페닐글리신 (Phg), 피페콜산 (Pip), 사르코신 (Sar), 셀레노시스테인 (Sec), 스타틴 (Sta), β-티에닐알라닌 (Thi), 1,2,3,4-테트라히드로이소키놀린-3-카르복실산 (Tic), 알로-트레오닌 (aThr), 티아졸리딘-4-카르복실산 (Thz), γ-아미노부티르산 (GABA), 이소-시스테인 (이소-Cys), 디아미노프로피온산 (Dpr), 2,4-디아미노부티르산 (Dab), 3,4-디아미노부티르산 (γβDab), 바이페닐알라닌 (Bip), 파라-위치에서 -C1-C6 알킬, -할라이드, -NH2, -CO2H 또는 Phe(4-R) (여기서, R = -C1-C6 알킬, -할라이드, -NH2 또는 -CO2H)로 치환된 페닐알라닌, 펩티드 핵산 (PNA, 문헌 [P.E. Nielsen, Acc. Chem. Res., 32, 624-30] 참조), 또는
● 이들의 N-알킬화 유사체, 예를 들어 이들의 N-메틸화 유사체.
예를 들어 Pro, Aze, Glp, Hyp, Pip, Tic 및 Thz와 같은 시클릭 아미노산은 단백질성 또는 비-단백질성일 수 있다.
추가의 예 및 세부사항에 관한 언급은 예를 들어 문헌 [J.H. Jones, J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8]을 참고할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "비-단백질성 아미노산" 및 "비-단백질성 아미노산 잔기"는 또한 단백질성 아미노산의 유도체도 포함한다. 예를 들어, 단백질성 아미노산 잔기의 측쇄는 유도체화되어 단백질성 아미노산 잔기에 "비-단백질성"을 부여할 수 있다. 아미노산 서열을 종결하는 단백질성 아미노산 잔기의 C-말단 및/또는 N-말단의 유도체의 경우에도 동일하다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 단백질성 아미노산 잔기는 L- 또는 D-배위의 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val으로 구성된 군에서 선택된 단백질성 아미노산에서 유래될 수 있고, Thr 및 Ile에서의 두번째 키랄 중심은 R- 또는 S-배위일 수 있다. 따라서, 예를 들어 천연적으로 발생할 수 있는 아미노산 서열의 임의의 번역후 변형, 예컨대 N-알킬화는 상응하는 변형된 아미노산 잔기에 "비-단백질성"을 부여할 수 있지만, 자연계에서는 상기 아미노산 잔기가 단백질에 혼입된다. 바람직하게는, 변형된 아미노산이 N-알킬화 아미노산, β-아미노산, γ-아미노산, 란티오닌, 데히드로 아미노산, 및 알킬화 구아니딘 모이어티를 갖는 아미노산으로부터 선택된다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드모방체(peptidomimetic)"는 펩티드와 관련이 있으나 성질은 상이한 분자를 지칭한다. 펩티드모방체는 펩티드를 모방하도록 디자인된 작은 단백질-유사 쇄이다. 이것들은 전형적으로 기존의 펩티드를 분자 성질이 변경되도록 변형시켜 생성된다. 예를 들어, 이것들은 분자의 안정성 또는 생물학적 활성을 변화시키는 변형으로 생성될 수 있다. 이것은 기존의 펩티드로부터 약물-유사 화합물을 개발하는데 소정의 역할을 할 수 있다. 이러한 변형은 펩티드에 천연적으로는 일어나지 않는 변화를 포함한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드 유사체"는 그 자체로서 구조 및/또는 기능에 있어서 천연 펩티드와 유사한 합성 또는 천연 화합물을 지칭한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 무기 산 및 유기 산, 예를 들어 광산, 예컨대 탄산, 질산 또는 황산과 같은 산 (이에 제한되지 않음), 또는 유기 산, 예컨대 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족 및 헤테로시클릭의 산, 카르복실산 및 술폰산과 같은 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산 및 술파닐산 (이에 제한되지 않음)의 염을 지칭한다.
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 이하 제공되는 바와 같은 본 발명의 화학식 A, I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물에 존재하는 경우, 이러한 이성질체의 모든 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본원에 포함된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수도 있고, 또는 라세미 혼합물이 공지의 기술로 분리될 수도 있으며, 개개의 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스-이성질체와 트랜스-이성질체 둘다 본 발명의 범위에 속한다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 이것들이 평형으로 존재하든 어느 한 형태가 우세하게 존재하든 간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드"는 다음과 같은 의미를 갖는다: 짧은 서열의 뉴클레오티드, 전형적으로 20개 이하의 염기를 갖는 뉴클레오티드. 예는 문헌 ["The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" by Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006]에서 명명되고 언급된 분자가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 올리고뉴클레오티드의 예는 TTA1 [J. Nucl. Med., 2006, April, 47(4):668-78]이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "아프타머(aptamer)"는 4개 내지 100개의 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 2개 이상의 단일 뉴클레오티드가 포스포디에스테르 연결부를 통해 서로 연결된 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 아프타머는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [M Famulok, G Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology", in: "Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology" (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidelberg, 1999, Vol. 243, 123-136] 참조). 특정 표적 분자에 대해 특이성을 갖는 이러한 아프타머를 제조하는 많은 방법들이 당업자에게 공지되어 있다. 예는 WO 01/09390 A에서 제공되며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 아프타머는 치환 또는 비-치환의 천연 및 비-천연 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 아프타머는 예를 들어 자동 합성기를 사용하여 시험관내 합성될 수 있다. 본 발명에 따른 아프타머는 예를 들어 리보스 주쇄의 2'-OH기를 피리미딘 핵산의 경우에는 2'-플루오로 치환기로, 퓨린 핵산의 경우에는 2'-O-메틸 치환기로 치환함으로써 뉴클레아제 분해에 대해 안정화될 수 있다. 추가로, 아프타머의 3' 말단은 3' 뉴클레오티드를 역전시켜서 두번째 염기에 대한 3'-3' 연결부를 갖는 새로운 5'-OH기를 형성하여 엑소뉴클레아제 분해에 대해 보호될 수 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "뉴클레오티드"는 질소-함유 염기, 5-탄소 당, 및 1개 이상의 포스페이트기를 포함하는 분자를 지칭한다. 염기의 예는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실 및 티민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 비-천연의 치환 또는 비-치환 염기도 포함된다. 5-탄소 당의 예는 D-리보스 및 D-2-데스옥시리보스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 다른 천연 및 비-천연의 치환 또는 비-치환 5-탄소 당도 포함된다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 뉴클레오티드는 1개 내지 3개의 포스페이트를 포함할 수 있다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 이하 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
제1 측면에서, 본 발명은 K = LG-O인 화학식 A (화학식 I)를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
LG는 친핵성 방향족 치환 반응으로 대체되기에 적합한 이탈기이고,
K는 LG-O (여기서, -O는 친핵성 방향족 치환에 관여하고, LG와 함께 당업자에게 공지된 이탈체를 형성함)이고,
-Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 하나는
전자-끄는 기를 포함하는 군에서 선택된 제1 치환기 (-G)이고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고,
본 발명의 목적상, 용어 "전자-당기는 기" 또는 "전자-끄는 기"는 벤젠 고리에 부착되어 벤젠 고리의 전자 밀도를 감소시킬 수 있는 화학 물질 (치환기)을 지칭하며, 문헌 [Chem. Rev. (1991), 91, 165-195]의 표 1 (및 그에 언급된 참고문헌)에 σm 또는σp > 0의 값과 함께 기재되어 있으며,
-Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 적어도 하나는 서로 독립적으로 -H, -CN, -할로겐, -CF3, -NO2, -COR5 및 -SO2R5를 포함하는 군에서 선택된 추가의 치환기 (-Q)이고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고,
이때,
R4는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이고,
R5는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이며,
-Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 또다른 하나는 -A-B-D-P이고,
이때,
-A-B-D-는 결합 또는 스페이서이고,
P는 표적화제이다.
본 발명은 추가로 화학식 A를 갖는 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 유기 또는 무기 산, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 표적화제 (P)는 펩티드, 펩티드모방체, 소분자 또는 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다.
추가로, 제1 치환기 (-G)는 -H 및 함메트(Hammet) 상수 σ ≥ 0.35 (문헌 [Chem. Rev., (1991), 91, 165]의 표 1 비교)를 갖고 플루오로 또는 질소 원자를 함유하는 것들, 즉,
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4, R5 및 R6은 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수도 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 제1 치환기 (-G)는 -H 및 함메트 상수 σ ≥ 0.50 (문헌 [Chem. Rev., (1991), 91, 165]의 표 1 비교)를 갖고 플루오로 원자를 함유하는 이전 실시양태에 따른 것들, 즉,
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
별법의 실시양태에서, 제1 치환기 (-G)는 -H 및 함메트 상수 σ ≥ 0.50 (문헌 [Chem. Rev., (1991), 91, 165]의 표 1 비교)를 갖고 황 또는 플루오로 원자를 함유하는 것들, 즉,
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
별법의 실시양태에서, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고, R4 및 R5는 본원에서 상기한 바와 같이 사용됨)을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
양의 값의 함메트 상수는 전자 부족의 척도이다. 치환기와 특정 원자 (질소, 황 및/또는 플루오로)와의 특정한 조합이 특히 유리하다고 여겨진다. 예를 들어, 질소 또는 플루오로 치환기는 양의 함메트 상수와 조합되어 비교적 높은 방사화학 수율의 F-18 방사성표지화가 일어나게 하는 반면, 황 또는 플루오로 원자는 단지 약간의 부반응으로 방사성표지화 반응이 일어나게 한다고 여겨진다. 예를 들어, 치환기의 선택이 총 2개의 치환기를 갖는 트리메틸암모늄 벤젠 유도체에서 고리 플루오르화 vs. 메틸 플루오라이드 형성의 비율에 영향을 줄 수 있다는 것은 문헌에 공지되어 있다 (문헌 [Coenen, "Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions" (2006), in: P.A.Schubiger, M.Friebe, L.Lehmann, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg]의 제15면 내지 제50면, 특히 제23면 내지 제26면 검토).
본 발명의 추가의 실시양태에서, 임의의 추가의 치환기 (-Q)는 서로 독립적으로 -H, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -NO2를 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 임의의 추가의 치환기 (-Q)는 서로 독립적으로 -H, -CN, -F 및 -NO2를 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
가장 바람직하게는, 임의의 추가의 치환기 (-Q)는 서로 독립적으로 -H, -CN 또는 -F를 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, G로 한정되는 임의의 제1 치환기 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5, 및 Q로 한정되는 상기 추가의 치환기 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5는 서로 독립적으로 -H, -CN, -F, -Cl, -CF3, -NO2, -COCH3 및 -SO2CH3을 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
더욱 바람직하게는 임의의 제1 치환기 및 상기 추가의 치환기는 서로 독립적으로 -H, -CN 및 -Cl을 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, -Y1은
전자-끄는 기를 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고,
Y5는 -CN, -Cl, -F, -Br, -CF3, -NO2, -COR5 및 -SO2R5를 포함하는 군에서 선택될 수 있으며, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
가장 바람직하게는, -Y1 및 -Y5는 서로 독립적으로 -CN 및 -Cl을 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는, -Y1 및 -Y5 중 오직 하나만이 -CN 또는 -Cl일 수 있고, 다른 기는 -H이다. 따라서, 벤젠 고리에서 -K에 대해 오르토 위치인 치환기 중 하나 또는 둘다는 -CN 또는 -Cl이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 제1 치환기 (-G)는
(상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있음) 또는 또다른 전자-당기는 기를 포함하는 군에서 선택될 수 있고,
추가의 치환기 (-Q) 중 하나는 -H, -CN, 할로겐, -SO2-R5 및 -NO2 (여기서, R5는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬임)를 포함하는 군에서 선택되고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있으며,
나머지 추가의 치환기 (-Q)는 수소여서,
(여기서, RG- = LG-O-이고, -B-Y-E = -A-B-D-P [-Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 하나가 -A-B-D-P이기 때문]임)이다.
제1 치환기 (-G) 및 추가의 치환기 (-Q)를 언급하는 상기 경우 모두에서, 이것들 중 1개 이상은 -H가 아니다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R4는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬일 수 있다. 추가로, R5는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, G 및 Q는 동시에 -H일 수 없다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CN, CF3 및 -Cl로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CF3 또는 CN이다.
훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CF3 또는 -CN이지만, -G 또는 -Q 중 적어도 하나는 -CF3 또는 -CN이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, -A-는 바람직하게는 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)d-CO-, -SO-, -C≡C-CO-, -[CH2]m-E-[CH2]n-CO-, -[CH2]m-E-[CH2]n-SO2-, -C(=O)-O-, -NR10-, -O-, -(S)p-, -C(=O)NR12-, -NR12-, -C(=S)NR12-, -C(=S)O-, C1-C6 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 비-치환 및 치환 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬렌옥시, 아릴렌옥시, 아르알킬렌옥시, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(=O)O-, -NR13C(=O)NR12-, -NH-NH- 및 -NH-O-를 포함하는 군에서 선택될 수 있고,
이때,
d는 1 내지 6의 정수이고,
m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 임의의 정수이고,
-E-는 결합, -S-, -O- 또는 -NR9- (이때의 R9는 H, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬임)이고,
p는 1 내지 3의 임의의 정수이고,
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬이며,
R13은 H, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
더욱 바람직하게는, -A-는 -CO-, -SO2- 및 -C≡C-CO-를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
가장 바람직하게는, -A-는 -CO- 및 -SO2-를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
-B-는 바람직하게는 -NH- 또는 -NR'- (여기서, R'는 분지형, 고리형 또는 선형 C1-C6 알킬기임)일 수 있다.
C1-C6 알킬기는 바람직하게는 CH3 또는 C2H5일 수 있다.
-B-는 바람직하게는 -NH- 또는 -NCH3일 수 있다.
-D-는 바람직하게는 -(CH2)p-CO- (여기서, p는 1 내지 10의 정수임) 또는 -(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- (여기서, q는 1 내지 5의 정수임)일 수 있다.
별법으로, 모이어티 -B-D-는 함께 1개의 아미노산 잔기, 2개 내지 20개 아미노산 잔기의 아미노산 서열 또는 비-아미노산기일 수 있는 결합을 형성할 수 있다.
-B-D-는 바람직하게는 2개 내지 20개 아미노산 잔기의 아미노산 서열일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 아미노산 서열은 천연 또는 비-천연 아미노산 서열 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, -B-D-는 Arg-Ser, Arg-Ava, Lys(Me)2-β-ala, Lys(Me)2-ser, Arg-β-ala, Ser-Ser, Ser-Thr, Arg-Thr, S-알킬시스테인, 시스테인산, 티오알킬시스테인 (S-S-알킬) 또는 (여기서, k 및 l은 독립적으로 0 내지 4의 범위에서 선택됨)일 수 있다.
훨씬 더욱 바람직하게는, -B-D-는
-NH-(CH2)p-CO- (여기서, p는 1 내지 10의 정수임),
-NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- (여기서, q는 1 내지 5의 정수임),
-NH-시클로알킬-CO- (여기서, 시클로알킬은 C5-C8 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 C6 원자 시클로알킬로부터 선택됨), 및
-NH-헤테로시클로알킬-(CH2)v-CO- (여기서, 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 훨씬 더욱 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, v는 1 내지 4의 정수, 더욱 바람직하게는 v는 1 또는 2의 정수임)
를 포함하는 군에서 선택된 비-아미노산 모이어티일 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 각각의 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 하나는 서로 독립적으로 -H, -CN, -Cl, -F, -CF3, -NO2, -COCH3 또는 -SO2CH3, 더욱 바람직하게는 -H, -CN 및 -Cl일 수 있고, 가장 바람직하게는 Y1 및 Y5가 서로 독립적으로 -CN 또는 -Cl이거나 Y1 또는 Y5가 -CN 또는 -Cl일 수 있지만, -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 오직 1개의 잔기만이 A-B-D-P
(여기서,
-A-는 -CO- 또는 -SO2-, 더욱 바람직하게는 -CO-이고,
추가로,
-B-가 -NH- 또는 -NR'- [이때, R'는 분지형, 고리형 또는 선형의 C1 내지 C6 알킬기, 바람직하게는 CH3 또는 C2H5임], 가장 바람직하게는 B가 NH 또는 NCH3이고,
-D-가 -(CH2)p-CO- [이때, p는 1 내지 10의 정수임], 더욱 바람직하게는 -(CH2)4-CO-이거나, 또는 -D-가 -(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- [이때, q는 1 내지 5의 정수임]이거나, 또는
-B-D-가 함께 결합 또는 1개의 아미노산 잔기, 또는 2개 내지 20개 아미노산 잔기의 아미노산 서열이며,
P는 표적화제임)이고,
LG는 친핵성 방향족 치환 반응으로 대체되기에 적합한 이탈기이며,
P는 표적화제이다.
본 발명의 목적상, 용어 "표적화제"는 다음과 같은 의미를 갖는다: 표적화제는 그에 부착된 방사선핵종을 생물학적 시스템의 특정 부위로 표적화하거나 전달하는 화합물 또는 모이어티이다. 표적화제는 포유동물 신체 내에서 표적 부위에 결합하거나 축적되는 임의의 화합물 또는 화학 물질일 수 있고, 즉, 상기 화합물은 표적 부위에서 주변 조직보다 더 높은 정도로 국소화된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (예컨대 소세포 폐암), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암종, 림프양 및 골수 계통의 조혈계 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추/말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종(keratoxanthoma), 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암의 영상화에 유용하다. 가장 바람직하게는, 상기 용도는 종양의 영상화 뿐만이 아니라 염증성 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 알쯔하이머병의 영상화, 또는 혈관신생-관련 질환, 예를 들어 충실성 종양의 성장, 및 류마티스성 관절염의 영상화에도 있다.
바람직하게는, 상기 표적화제는 펩티드 또는 펩티드모방체 또는 올리고뉴클레오티드, 특히 생물학적 시스템의 특정 부위에 복합체를 표적화하는 특이성을 갖는 것이다. 생물학적 시스템 중의 특정 부위를 표적화하는데 효과적인 소분자가 표적화제로 사용될 수도 있다.
소분자는 "작은 화학 물질"일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작은 화학 물질"은 다음과 같은 의미를 갖는다: 작은 화학 물질은 분자량이 150 내지 700, 더욱 바람직하게는 200 내지 700, 더욱 바람직하게는 250 내지 700, 훨씬 더욱 바람직하게는 300 내지 700, 훨씬 더욱 바람직하게는 350 내지 700, 가장 바람직하게는 400 내지 700인 화합물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 작은 화학 물질은 1개 이상의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 추가로 함유할 수 있고, 화학식 I 및 II 화합물의 벤젠 고리 구조가 -A-B-D-를 통해 커플링되어 있는 1차 또는 2차 아민기, 티올기 또는 히드록실기를 가질 수도 있다. 이러한 표적화 모이어티는 당업계에 공지되어 있고, 따라서 이의 제조 방법도 공지되어 있다.
소분자 표적화제는 하기 참고문헌에 기재된 것들로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다: [P.L.Jager, M.A.Korte, M.N.Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P.Koopmans, P.J.Perik and E.G.E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32], [W.D.Heiss and K.Herholz, J. Nucl. Med., (2006) 47(2), 302-312] 및 [T.Higuchi and M.Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2), 131-138]. 보다 구체적으로, 소분자 표적화제의 예를 이하에 나열한다:
추가의 다양한 소분자 표적화제 및 그의 표적은 문헌 [W.D.Heiss and K.Herholz, 상기 문헌]의 표 1 및 문헌 [T.Higuchi, M.Schwaiger, 상기 문헌]의 도 1에 기재되어 있다.
추가의 바람직한 생체분자는 당, 올리고당, 다당류, 아미노산, 핵산, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 단백질, 펩티드, 펩티드모방체, 항체, 아프타머, 지질, 호르몬 (스테로이드 및 비-스테로이드), 신경전달물질, 약물 (합성 또는 천연), 수용체 효능제 및 길항제, 덴드리머(dendrimer), 풀러린, 바이러스 입자 및 다른 표적화 분자/생체분자 (예를 들어, 암 표적화 분자)이다.
P는 천연 및 비-천연 아미노산으로부터 선택될 수도 있고, 변형된 천연 및 비-천연 아미노산을 포함할 수도 있는 4개 내지 100개의 아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있다.
표적화제 (P)로서의 펩티드의 예는 소마토스타틴 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 소마토스타틴 수용체 특이적 펩티드, 신경펩티드 Y 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 신경펩티드 Y1 및 그의 유사체, 봄베신 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 가스트린, 가스트린 방출 펩티드 및 그의 유도체 및 관련 펩티드, 표피 성장 인자 (다양한 기원의 EGF), 인슐린 성장 인자 (IGF) 및 IGF-1, 인테그린 (α3β1, αvβ3, αvβ5, αIIb3), LHRH 효능제 및 길항제, 형질전환 성장 인자, 특히 TGF-α, 안지오텐신, 콜레시스토키닌 수용체 펩티드, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 그의 유사체; 뉴로텐신 및 그의 유사체, 티로트로핀 방출 호르몬, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드 (PACAP) 및 그의 관련 펩티드, 케모카인, 세포 표면 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 기질 및 억제제, 프로락틴 및 그의 유사체, 종양 괴사 인자, 인터루킨 (IL-1, IL-2, IL-4 또는 IL-6), 인터페론, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 및 그의 관련 펩티드 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
더욱 바람직하게는 표적화제 (P)는 봄베신, 소마토스타틴, 신경펩티드 Y1, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP)를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 표적화제 (P)는 봄베신, 소마토스타틴, 신경펩티드 Y1 및 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 표적화제 (P)는 봄베신 및 유도체, 및 그의 관련 펩티드 및 그의 유사체일 수 있다.
봄베신은 14개 아미노산의 펩티드로, 전립선 종양, 유방 종양 및 전이물에 존재하는 인간 GRP 수용체에 높은 특이성으로 결합하는 인간 가스트린 방출 펩티드 (GRP)의 유사체이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 봄베신 유사체는 하기 화학식 III의 서열을 갖는다:
<화학식 III>
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 A)
여기서,
T1 = T2 = H 또는 T1 = H, T2 = OH 또는 T1 = CH3, T2 = OH,
AA1 = Gln, Asn, Phe(4-CO-NH2),
AA2 = Trp, D-Trp,
AA3 = Ala, Ser, Val,
AA4 = Val, Ser, Thr,
AA5 = Gly, (N-Me)Gly,
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
AA7 = Sta, 스타틴 유사체 및 이성질체, 4-Am, 5-MeHpA, 4-Am, 5-MeHxA 및 γ-치환된 아미노산,
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly.
더욱 바람직한 실시양태에서, 봄베신 유사체는 하기 화학식 IV의 서열을 갖는다:
<화학식 IV>
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 B)
여기서,
T1 = T2 = H 또는 T1 = H, T2 = OH 또는 T1 = CH3, T2 = OH,
AA1 = Gln, Asn 또는 Phe(4-CO-NH2),
AA2 = Trp, D-Trp,
AA3 = Ala, Ser, Val,
AA4 = Val, Ser, Thr,
AA5 = βAla, (여기서, SC는 단백질성 아미노산 및 단백질성 아미노산의 상동체에 존재하는 측쇄를 나타냄)로 나타낸 바와 같은 β2- 및 β3-아미노산,
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
AA7 = Phe, Tha, Nal,
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly.
따라서, 본 발명의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 표적화제 (P)는 서열 III 또는 IV를 갖는 봄베신 유사체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 봄베신 유사체는 하기 서열을 갖는다:
따라서, 본 발명은 또한 전립선 종양, 유방 종양 및 전이물에 존재하는 인간 GRP 수용체에 특이적으로 결합하는 봄베신 유사체에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 봄베신 유사체는 서열 1 내지 서열 102의 서열을 갖는 펩티드이고, 바람직하게는 이들 중 하나를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 18F 또는 19F로부터 선택된 불소 동위원소 (F)로 추가로 표지된다. 더욱 바람직하게는, 봄베신 유사체는 18F로 방사성표지된다. 봄베신 유사체는 바람직하게는 본 발명의 방사성플루오르화 방법을 이용하여 방사성표지된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 소마토스타틴 유사체는 하기 서열을 갖는다:
더욱 바람직한 실시양태에서, 신경펩티드 Y1 유사체는 하기 서열을 갖는다:
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 펩티드는 하기 서열의 테트라펩티드이다:
발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드,
발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화제 P는 생체활성 분자와 본 발명의 화합물 (화학식 I, II, III)의 나머지 부분 사이를 연결하는 기능을 하고 -NR4, -NR4-(CH2)n-, -O-(CH2)n- 또는 -S-(CH2)n- (여기서, R4는 수소 또는 알킬이며, n은 1 내지 6의 정수임)로부터 선택된 반응 모이어티와 함께 표적 부위에 결합하기에 적합한, 앞서 언급한 생체활성 분자들 중 임의의 것의 조합을 포함할 수 있고, 이때 적합한 생체활성 분자는 펩티드, 펩티드모방체, 올리고뉴클레오티드, 또는 소분자로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, P는 -NR7-펩티드 또는 -(CH2)n-펩티드, -O-(CH2)n-펩티드 또는 -S-(CH2)n-펩티드, -NR7-소분자, 또는 -(CH2)n-소분자, -O-(CH2)n-소분자 또는 -S-(CH2)n-소분자, -NR7-올리고뉴클레오티드, 또는 -(CH2)n-올리고뉴클레오티드, -O-(CH2)n-올리고뉴클레오티드 또는 -S-(CH2)n-올리고뉴클레오티드 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, P는 -NR4-펩티드, -(CH2)n-펩티드 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)이다.
또다른 더욱 바람직한 실시양태에서, P는 -NR4-올리고뉴클레오티드 또는 -(CH2)n-올리고뉴클레오티드 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)이다.
또다른 더욱 바람직한 실시양태에서, P는 -NR4-소분자 또는 -(CH2)n-소분자 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)이다.
바람직한 실시양태에서, 단일 단계 방사성표지화 방법의 전구체 (화학식 I)는 하기하는 전구체 봄베신 유사체일 수 있다:
바람직한 실시양태에서, 상기 전구체 (화학식 I)는 하기하는 전구체 펩티드 유사체 중 하나이다:
4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드,
4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드,
3-시아노-4-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드,
4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-클로로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드,
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화제 (P)는 4개 내지 100개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 올리고뉴클레오티드는 TTA1 (실험예 부분 참조)이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 전구체 (화학식 I)는 하기하는 소분자 전구체 중 하나이다:
3-시아노-4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
,
3-시아노-4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
.
화학식 I을 갖는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 이탈기 LG는
(여기서,
T는 H 또는 Cl이고,
Q는 CH 또는 N이며,
K는 존재하지 않거나 C=O임)
를 포함하는 군에서 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, LG는 를 포함하는 군에서 선택된다.
화학식 I에 따른 화합물은 화학식 II에 따른 화합물의 전구체로서 기능하며, 여기서의 이탈기 LG-O는 표지화 반응에서 불소 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F 또는 19F, 훨씬 더욱 바람직하게는 18F로 대체된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 II를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 무기 또는 유기 산, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다:
상기 식에서, 잔기 및 치환기 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5는 화학식 I을 갖는 화합물에 대하여 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다. 특히, 이것은 잔기 및 치환기 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5, -A-, -B-, -D- 및 -P에 관하여 상기 언급한 모든 바람직한 실시양태를 포함한다.
W는 불소의 방사능 또는 비-방사능 동위원소로부터 선택된 불소 동위원소 (F)이다. 방사능 불소 동위원소는 18F로부터 선택된다. 비-방사능 "저온" 불소 동위원소는 19F로부터 선택된다.
W가 바람직하게 18F인 경우, 18F로 방사성약물 표지된 본 발명의 화학식 II를 갖는 화합물은 하기하는 화학식 IIA를 갖는다:
가장 바람직하게는, W = 19F인 경우에는 화학식 II를 갖는 화합물이 하기 화학식 IIB를 갖는다:
화학식 II를 갖는 화합물의 바람직한 실시양태에서, -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5는 서로 독립적으로 -H, -CN 및 -Cl로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5는 서로 독립적으로 CN 또는 Cl이다.
바람직한 실시양태에서, 18F 또는 19F로 표지된 화학식 II의 화합물은 하기하는 목록으로부터 선택되며, 여기서의 표적화제 (P)는 펩티드, 펩티드모방체, 더 작은 유기 분자 또는 올리고뉴클레오티드 및 상기 개시한 모든 바람직한 형태로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 II를 갖는 화합물의 표적화제 (P)는 봄베신 유사체이다:
바람직한 실시양태에서, 18F 또는 19F로 표지된 방사성약물은 하기하는 목록으로부터 선택되며, 여기서의 표적화제 (P)는 소마토스타틴 유사체이다:
바람직한 실시양태에서, 18F 또는 19F로 표지된 방사성약물은 하기하는 목록으로부터 선택되며, 여기서의 표적화제 (P)는 신경펩티드 Y1 유사체이다:
바람직한 실시양태에서, 18F 또는 19F로 표지된 방사성약물은 하기하는 목록으로부터 선택되며, 여기서의 표적화제 (P)는 테트라펩티드이다:
3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드 [19F],
3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드 [18F],
3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드 [19F],
3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드 [18F],
3-시아노-4-플루오로-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드 [19F],
3-시아노-4-플루오로-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드 [18F].
바람직한 실시양태에서, 18F 또는 19F로 표지된 방사성약물은 하기하는 목록으로부터 선택되며, 여기서의 표적화제 (P)는 소분자이다:
,
3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드,
3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
,
3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드,
3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드
,
3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드,
3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드
,
3-시아노-4-[19F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드,
3-시아노-4-[18F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드
3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드,
3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드
3-시아노-4-플루오로[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드,
3-시아노-4-플루오로[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드,
(여기서, F는 18F 또는 19F임).
제3 측면에서, 본 발명은 적절한 플루오르화제를 사용하여 화학식 II를 갖는 화합물을 제조하는 방법 (플루오르화 방법)에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식 I을 갖는 화합물을 불소 동위원소, 더욱 바람직하게는 방사능 또는 비-방사능 ("저온") 불소 동위원소 유도체, 훨씬 더욱 바람직하게는 18F 또는 19F 각각, 가장 바람직하게는 18F (방사성플루오르화)로 커플링시키는 (단일) 단계를 포함한다. 후자의 경우에, 화학식 I을 갖는 화합물을 화학식 II를 갖는 화합물로 전환시키는 시약은 플루오르화제이다. 가장 바람직하게는, 화학식 II를 갖는 화합물이 이후에 원한다면 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물로 전환될 수 있다. 이러한 플루오르화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 통상적이며 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Fluorine Chem., 27 (1985):117-191]을 참조한다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물, 복합체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물은 상기한 바와 같은 화학식 II를 갖는 임의의 바람직한 화합물, 보다 구체적으로는 화학식 IIA 및 IIB의 임의의 바람직한 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 수득하는 것에 대하여 상기한 임의의 바람직한 화합물이다.
화학식 II를 갖는 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I을 갖는 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 90℃ 이하의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 10℃ 내지 90℃ 범위에서 선택된 온도에서 수행된다.
바람직한 실시양태에서, 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 방법은 실온 내지 80℃의 반응 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 10℃ 내지 70℃ 범위에서 선택된 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 30℃ 내지 60℃ 범위에서 선택된 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 45℃ 내지 55℃ 범위에서 선택된 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물의 플루오르화, 더욱 바람직하게는 방사성플루오르화 단계는 50℃의 온도에서 수행된다.
더욱 바람직하게는, 방사능 불소 동위원소 유도체는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K18F (크라운에테르 염 크립토픽스(Kryptofix) K18F), K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F 또는 18F의 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어, [F-18] 테트라부틸암모늄 플루오라이드)이다. 가장 바람직하게는, 방사능 불소 동위원소 유도체는 K18F, H18F 또는 KH18F2이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 플루오르화제는 비-방사능 불소 동위원소이다. 더욱 바람직하게는, 상기 비-방사능 불소 동위원소는 19F 유도체, 가장 바람직하게는 19F이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 용매는 DMF, DMSO, MeCN, DMA, DMAA 또는 이것들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 상기 용매가 DMSO이다.
최종 생성물이 전구체로부터 단일 단계로 제조되는 새로운 방법이 제공된다. 단지 1개의 정제 단계만이 필요하기 때문에, 제조가 단시간 (18F의 반감기를 고려할 때)내에 수행될 수 있다. 전형적인 보결원자단 제조시에는, 100℃ 및 그보다 높은 온도가 사용되는 것이 매우 흔하다. 본 발명은 최종 생성물의 생물학적 성질을 보존하는 온도 (80℃ 이하)에서 제조를 수행하는 방법을 제공한다. 추가로, 단일 정제 단계가 임의로 수행되어, 제조가 단시간 (18F의 반감기를 고려할 때)내에 수행될 수 있다.
제10 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, N+(R1)(R2)(R3), X-, -G 및 -Q는 화학식 I을 갖는 화합물에 대하여 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다. 특히, 이것은 잔기 및 치환기 R1, R2, R3, X-, -G 및 -Q, 및 이들 잔기 및 치환기의 정의에 사용된 모든 잔기, 예를 들어 R4, R5 등에 관하여 상기 언급한 모든 바람직한 실시양태를 포함한다.
R6은 C(O)OH이다.
화학식 V의 화합물의 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CN, -CF3 및 -Cl로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CF3 또는 -CN이다.
화학식 V의 화합물의 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, -G 및 -Q는 서로 독립적으로 -H, -CF3 또는 -CN이지만, -G 또는 -Q를 포함하는 군 중 적어도 하나는 -CF3 또는 -CN이다.
화학식 VI의 바람직한 화합물은
을 포함하는 군에서 선택된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물에 대한 방사성표지 반응의 출발 물질인 화학식 I의 화합물에 대한 표적화제에 커플링되기에 적합하다.
제11 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물로부터 K가 LG-O인 화학식 I (화학식 A)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법은 화학식 V의 화합물을 표적화제, 축합제 및 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서의 표적화제는 펩티드, 펩티드모방체, 더 작은 유기 분자 또는 올리고뉴클레오티드로부터 선택되고, 축합제는 DCC, DIC, HBTU, HATU 또는 TNTU로부터 선택되며, 친핵체는 HOBt, HOAt, HOSu 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드 또는 LG-OH (LG는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된다.
본 발명의 목적상, 축합제는 카르복실산 및 아민과 반응하여 상응하는 카르복실 아미드를 생성할 수 있는 화학 물질이지만, 축합제의 수화물이 부산물로서 형성된다. 용어 '축합제'는 펩티드 결합의 형성을 위해 펩티드 화학에서 통상 사용되는 커플링제를 지칭하며, 당업자에게 공지되어 있다 ([Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach, Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000], [Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, Technical Reports, Vol. 4, No. 1, Albany Molecular Research, Inc., 1999]). 축합제의 예는 DCC, DIC, HBTU, HATU, TNTU, 및 상기 간행물에서 언급된 기타 물질 등이 있다.
본 발명의 목적상, 친핵체는, 이것과 그의 반응 파트너 모두가 결합 전자를 제공하여 이들이 화학적 결합을 형성할 수 있는 원자들의 군이다. 더욱 정확하게는, 본 명세서에서 친핵체는 N-히드록시 유도체 또는 그의 음이온이고, 이것은 전형적인 펩티드 결합 형성 반응 동안에 방향족 트리메틸암모늄기를 대체할 수 있다 ([Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach, Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000], [Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, Technical Reports, Vol. 4, No. 1, Albany Molecular Research, Inc., 1999]). 이러한 친핵체의 대표적인 예는 펩티드 합성시에 통상적으로 사용되는 활성화 첨가제 HOBt, HOAt, HOSu 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드이다.
당업자에게 공지된 전형적인 축합제를 사용하여 화학식 V의 화합물을 스페이서의 존재하에 또는 스페이서 없이 표적화제에 축합시켜 상기 정의한 바와 같은 화학식 I (화학식 A)의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 축합제는 예를 들어 DCC, DIC 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸피페리디늄 테트라플루오로보레이트이다 [J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920]. 이러한 반응의 예를 하기 반응식 3 및 4에서 도시하였다.
표지화 실시예
18F-불소 (최대 40 GBq)를 크립토픽스 222 (MeCN 1.5 mL 중 5 mg) 및 탄산세슘 (물 0.5 mL 중 2.3 mg)의 존재하에서 질소 기류하에 110℃ 내지 120℃에서 20분 내지 30분 동안 가열하여 공비 건조시켰다. 이 시간 동안, MeCN 1 mL을 3회 첨가하고 증발시켰다. 건조시킨 후, DMSO 150 ㎕ 중 전구체 (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하고, 50℃ 내지 70℃에서 5분 내지 15분 동안 가열하여 표지화가 이루어지게 하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (2.7 mL)로 희석하였다. 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC를 사용하여 분석하였다. 생성물을 정제용 방사성 HPLC로 수득하여 원하는 18F 표지된 펩티드가 얻어졌다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물, 보다 구체적으로는 화학식 IIA 및 IIB를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 포함하고, 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 항-박테리아제 및 항-진균제, 등장화제, 효소 억제제, 전달 리간드, 예컨대 글루코헵토네이트, 타르트레이트, 시트레이트 또는 만니톨 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 멸균되고 발열원이 없으며 비경구적으로 허용가능한 수용액으로 제제화될 수 있고, 이것은 임의로 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 완충제, 추가의 바이알, 사용 지침서 등을 포함할 수 있는 키트의 성분으로 제공될 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 환자에게 화학식 II, 보다 구체적으로는 검출가능한 양의 화학식 IIA를 갖는 표지된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 도입하는 것을 포함하는, 질환을 영상화하는 방법에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은 소정량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 및 임의로 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 밀폐된 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은 분말 형태의 화합물 또는 조성물, 및 상기 화합물 또는 조성물의 인간을 포함하는 동물 투여용 용액을 제조하는데 적절한 용매를 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 약제 또는 진단 영상화제로 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영술 (PET)용 영상화제로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II, 보다 구체적으로는 화학식 IIA 및 IIB를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 진단 영상화제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 II, 보다 구체적으로는 화학식 IIA 및 IIB를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 용도는 치료용 약제 또는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 영상화용 진단 영상화제와 관련이 있다. 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 용도는 표적화제를 사용하여 표적 부위에서 조직을 영상화하는 기능을 한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (예컨대 소세포 폐암), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암종, 림프양 및 골수 계통의 조혈계 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추/말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암의 영상화에 유용하다.
가장 바람직하게는, 상기 용도는 종양의 영상화 뿐만이 아니라 염증성 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 알쯔하이머병의 영상화, 또는 혈관신생-관련 질환, 예를 들어 충실성 종양의 성장, 및 류마티스성 관절염의 영상화에도 있다.
보다 구체적으로, 화학식 A를 갖는 화합물이 봄베신 또는 봄베신 유사체를 포함하는 한, 상기 화합물은 전립선 종양, 유방 종양 및 전이물에 존재하는 인간 GRP 수용체에 특이적으로 결합한다.
추가로, W가 19F 또는 다른 비-방사능 ("저온") 할로겐 원소인 화학식 II를 갖는 화합물은 생물학적 검정 및 크로마토그래피 확인에 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 화학식 IIB를 갖는 화합물의 제조에 있어서 화학식 I을 갖는 화합물의 측정제(measurement agent)로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I 및 II를 갖는 화합물 및 그의 각각의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물은 시험관내에서 화학적 합성될 수 있다. P가 펩티드인 것으로 선택된 경우, 이러한 펩티드는 일반적으로 펩티드 합성기에서 유리하게 제조될 수 있다. 바람직하게는, 특히 B-D가 아미노산 서열이고 P가 펩티드이며 이들이 함께 융합 펩티드를 형성하는 경우에는 상기 융합 펩티드가 순차적으로 합성될 수 있는데, 즉 적합하게 활성화되고 보호된 아미노산 유도체 또는 사전 제조된 아미노산 서열을 신장되는 아미노산 쇄에 추후에 부가하여 아미노산 서열 B-D를 포함하는 부분과 표적화제 P가 수득될 수 있다. 펩티드 합성에 대한 상세설명에 대하여는, 예를 들어 문헌 ([B.Gutte "Peptides: Synthesis, Structures, and Applications", Academic Press, 1995], [X.C.Chan et al. "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", Oxford University Press, 2000], [J.Jones "Amino Acid and Peptide Synthesis", 2nd ed., Oxford University Press, 2002], [M.Bodanszky et al., "Principles of Peptide Synthesis", 2nd ed., Springer, 1993])을 참고할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방사능 표지된 화학식 II의 화합물은 임의의 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 수성 염수 매질과 같은 통상의 매질, 또는 혈액 혈장 매질 중에 정맥내 주사용 제약 조성물로서 정맥내 투여될 수 있다. 이러한 매질은 또한 통상적인 제약 물질, 예를 들어 삼투압을 조정하기 위한 제약상 허용가능한 염, 완충제, 보존제 등을 함유할 수도 있다. 이중에서 바람직한 매질은 통상의 염수 및 혈장이다. 적합한 제약상 허용가능한 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 11th ed.] 및 [J. of. Pharmaceutical Science ＆ Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311] (제240면 내지 제311면의 표 참조) (상기 문헌 둘다 본원에 참고로 포함됨)을 참조할 수 있다.
제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 수성 매질 중 화학식 II를 갖는 화합물의 농도는 특정 사용 영역에 따라 달라진다. 영상화 표적 (예를 들어 종양)의 만족스러운 가시화가 달성되도록 하기 위해서는 제약상 허용가능한 담체 중에 충분량이 존재해야 한다.
본 발명에 따라, 화학식 II를 갖는 방사성표지된 화합물은 중성 복합물로서 또는 제약상 허용가능한 반대이온과의 염으로서 단일 단위 주사가능한 투여량으로 투여된다. 당업자에게 공지된 임의의 통상의 담체, 예를 들어 멸균 염수 용액 또는 혈장이, 다양한 장기, 종양 등을 본 발명에 따라 진단 영상화하기 위한 주사가능한 용액을 제조하기 위해서 방사성표지 후에 사용될 수 있다. 일반적으로, 진단제의 경우에 투여될 단위 투여량은 방사능이 약 0.1 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 1 mCi 내지 20 mCi이다. 방사성치료제의 경우에는 상기 치료 단위 투여량의 방사능이 약 10 mCi 내지 700 mCi, 바람직하게는 50 mCi 내지 400 mCi이다. 단위 투여량으로 주사될 용액은 약 0.01 mL 내지 약 30 mL이다. 정맥내 투여 후에는 진단 목적을 위해서 장기 또는 종양의 생체내 영상화를 수분 동안 수행할 수 있다. 바람직하게는, 환자에게 주사한 후에 2분 내지 2시간 동안 영상화를 수행한다. 대부분의 경우에는 투여량 중 충분량이 섬광조영 영상 촬영이 허용되는 시간의 약 0.1 이내에 영상화될 영역에 축적될 것이다. 진단 목적을 위한 섬광조영술 영상화의 임의의 통상적인 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
일반적으로, 화학식 II를 갖는 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물을 불소 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F 또는 19F, 가장 바람직하게는 18F로 표지하여 화학식 I을 갖는 화합물로부터 생성할 수 있다. 이러한 표지화 반응의 방법 및 조건은 당업자에게 공지되어 있다 ([F.Wuest, C.Hultsch, R.Bergmann, B.Johannsen and T.Henle. Appl. Radiat. Isot., 59, 43-48 (2003)], [Y.S.Ding, C.Y.Shiue, J.S.Fowler, A.P.Wolf and A.J.Plenevaux, Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990)]).
반응식 3은 화학식 I을 갖는 화합물을 생성한 후에 상기 화합물을 예를 들어 18F 또는 19F로 방사성표지화하여 화학식 II를 갖는 화합물을 수득하기 위해서 일반적으로 적용가능한 합성 경로를 예시한다. 반응식 3은 화학식 I을 갖는 임의의 화합물을 일반적으로 대표한다고 이해되는 펩티드-연결 O-벤조트리아졸릴 치환된 방향족 모이어티, 화합물 1의 형성, 및 화학식 II를 갖는 화합물을 대표하는 상응하는 18F- 또는 19F-표지된 화합물 2 각각을 수득하기 위한 이후의 직접적인 방사성표지화를 도시한다. O-벤조트리아졸릴 모이어티를 함유하는 화합물 1은 트리메틸암모늄 벤조산, 화합물 3을 수지-결합된 보호된 펩티드에 1-히드록시벤조-트리아졸-매개 커플링하면서 트리메틸암모늄을 O-벤조트리아졸로 대체하여 제조된다. 펩티드 화학 분야에 널리 공지된 방법 (문헌 [W.C.Chan and P.D.White (Editors) "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Oxford University Press (2000)] 및 상기 문헌의 참조문헌)에 따른 수지로부터의 절단을 통해 화합물 1을 수득하였다. 옥사벤조트리졸 모이어티는 표준 조건 ([F.Wuest, C.Hultsch, R.Bergmann, B.Johannsen and T.Henle. Appl. Radiat. Isot., 59, 43-48 (2003)], [Y.S.Ding, C.Y.Shiue, J.S.Fowler, A.P.Wolf and A.J.Plenevaux, Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990)])하에서 18F 또는 19F로 대체될 수 있다. 옥사벤조트리졸 모이어티는 저온 플루오라이드 (19F)로 치환될 수도 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 화학식 I을 갖는 모든 화합물의 생성 및 이후 화학식 II를 갖는 모든 화합물을 수득하기 위한 상기 화합물의 방사성표지화에 적용가능하다.
반응식 4는 화학식 I을 갖는 화합물을 생성하는 별법의 방법을 도시한다. 이 방법에 따라, 4-옥소벤조트리아졸릴벤조산, 화합물 6이 독립적으로 제조될 수 있고, 이후에 수지-결합된 B-D-P의 말단에 커플링된다. 펩티드 화학 분야에 널리 공지된 방법에 따른 수지로부터의 절단을 통해, 화학식 I을 갖는 임의의 화합물을 일반적으로 대표하는 것으로 이해되는 화합물 1을 수득하였다. 일반적으로, 이러한 방법은 화학식 I을 갖는 어떠한 화합물의 생성에도 적용가능하다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물을 제조하는 2가지 다른 독립적인 방법에 관한 것이다. 이러한 방법들은 하기 반응식 5 및 반응식 6에 예시되어 있다. 다시, 이러한 방법들은 화학식 I을 갖는 어떠한 화합물의 생성에도 적용가능하다.
중간체 6은 예를 들어 문헌 [P.Y.S.Lam, G.Charles, C.G.Clark, S.Saubern, J.Adams, M.Kristin, K.M.Averill, M.T.Chan, A.Combs. "Copper Promoted Aryl/Saturated Heterocyclic C-N Bond Cross-Coupling with Arylboronic Acid and Arylstannane" SynLett., 5, 674 (2000)]에 기재된 일반적인 방법에 따라 구리 촉진된 치환에 의해 상응하는 보론산 7로부터 제조될 수도 있다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 6은 화학식 I을 갖는 임의의 화합물을 일반적으로 대표한다고 이해되는 화합물 1로 전환시킨다.
화학식 I을 갖는 임의의 화합물을 일반적으로 대표한다고 이해되는 화합물 1은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 고체-상으로 제조할 수도 있다.
당업자는 추가의 설명 없이도 전술한 기재를 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기하는 바람직한 특정 실시양태는 단지 예시적인 것에 불과하며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 하기하는 실시예는 일반적 또는 구체적으로 기재한 본 발명의 반응물질 및/또는 실시 조건을 전술한 예에서 사용된 것으로 바꿔서 유사한 성공률로 반복될 수 있다.
본 발명의 화학식 I을 갖는 화합물은 모이어티 LG-O-(C6Y1Y2Y3Y4)-(??)의 성질에 따라 합성할 수 있다. -A-B-D-P의 펩티드 부분은 펩티드 합성 분야에 공지된 일반적으로 수립된 기술, 예를 들어 고체-상 펩티드 합성법에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 이것들은 보호 및 탈보호를 교대로 이용하는 통상의 Fmoc-고체-상 펩티드 합성법이다. 이러한 방법은 펩티드 관련 문헌에 기재되어 있다 (참고문헌: ["Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach", Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000] (약어에 대하여는 본문 설명 참조)).
일반적인 방법
표준 Fmoc 전략법 [G.B.Fields, R.L.Noble, "Solid phase peptide synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acids", Int. J. Pept. Protein Res., 1990; 35: 161-214]에 따라 링크-아미드(Rink-Amide) 수지 (0,68 mmol/g)를 사용하여 펩티드 합성을 수행하였다. 추가로 명시하지 않는다면, 모든 아미노산 잔기는 L-아미노산 잔기였다.
Fmoc - 탈보호 (일반적인 절차)
수지-결합된 Fmoc 펩티드를 DMF 중 20％ 피페리딘 (v/v)으로 5분 동안 처리하고, 2번째에는 20분 동안 처리하였다. 상기 수지를 DMF (2×), CH2Cl2 (2×) 및 DMF (2×)로 세척하였다.
HBTU / HOBT 커플링 (일반적인 절차)
DMF 중 Fmoc-Xaa-OH (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 펩티드에 첨가하고, 90분 동안 실온에서 진탕시켰다. 커플링을 60분 더 반복하고, 수지를 DMF (2×), CH2Cl2 (2×) 및 DMF (2×)로 세척하였다.
방사성표지 (일반적인 절차)
18O(p,n)18F 핵 반응을 통해 [18O]H2O를 조사하여 담체를 첨가하지 않은 수성 [18F]플루오라이드 이온을 생성하였다. 0.5 M K2CO3 5 mL로 미리 조건화하여 물 5 mL로 세척하고 공기 건조시킨 QMA SepPak를 통해 여과하여 수성 [18F]플루오라이드 (500 내지 1500 MBq)의 재가용화를 실시하였다. 18F 100 ㎕를 상기 SepPak에 통과시키고, 공기 건조시켰다. 18F를 크립토픽스 2.2.2®/MeCN/K2CO3/물 혼합물 4 mL를 함유하는 원뿔형 바이알로 용출시켰다. 생성된 용액 (50 내지 500 MBq)을 N2 기류 중에 120℃에서 4회 공비 건조시켰다. 무수 [18F]플루오라이드를 함유하는 바이알에 DMSO (300 내지 500 ㎕) 중 플루오르화 전구체 (1 내지 4 mg)를 첨가하였다. 50℃ 내지 70℃에서 15분 내지 60분 동안 인큐베이션시킨 후에, 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC (컬럼 조르박스(Column Zorbax) SB C18, 50×4.6 mm, 1.8 μ, 2 mL/분, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5％→95％ B, 7분; 또는 컬럼 에코노스피어(Column Econosphere) C18 , 53×7 mm, 3 μ, 3 mL/분 (알테크(Alltech)), 용매 A: H2O + 0.1％ TFA, 용매 B: MeCN/H2O 9/1 + 0.1％ TFA, 구배: 5％→95％ B, 7분)로 분석하였다.
4-( 벤조트리아졸 -1- 일옥시 )-3- 시아노 - 벤조일 -발릴-β- 알라닐 - 페닐알라닐 -글리신 아미드의 합성 및 표지화 (1a, 실시예 1. 반응식 3 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드를 상응하는 수지-결합된 테트라펩티드 및 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트로부터 합성한 후에 절단 및 탈보호하였다.
상기 펩티드를 DMSO 중 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2®의 존재하에 [18F] 칼륨 플루오라이드로 플루오르화하여 18F-표지된 펩티드를 수득하였다.
수지-결합된 테트라펩티드를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트 (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (1a)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 6.72분, 및 ESI-MS: m/z = 654.2 (M+H)+.
상기한 일반적인 절차에 따라 표지화를 수행하였다. F-18 표지된 생성물 ([18F]-2a)을 에코노스피어 분석용 HPLC에서 비-방사능 F-19 플루오로 표준물 [19F]-2a와의 동시 주입으로 확인하였다.
3- 시아노 -4- 플루오로 - 벤조일 -발릴-β- 알라닐 - 페닐알라닐 -글리신 아미드 (F-19 플루오로 표준물 [19F]-2a)의 합성
상기한 일반적인 절차에 따라 수지-결합된 테트라펩티드 (H-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리시닐-링크 아미드 수지)를 제조하였다. DMF 중 3-시아노-4-플루오로-벤조산 (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 ([19F]-2a)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 6.03분, 및 ESI-MS: m/z = 539.1 (M+H)+.
4-( 벤조트리아졸 -1- 일옥시 )-3- 시아노 - 벤조일 -발릴-β- 알라닐 -히스티딜(π-Me)-글리신 아미드의 합성 및 표지화 (1b, 실시예 2. 반응식 3 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드를 상응하는 수지-결합된 테트라펩티드 및 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트로부터 합성한 후에 절단 및 탈보호하였다.
상기 펩티드를 DMSO 중 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2®의 존재하에 [18F] 칼륨 플루오라이드로 플루오르화하여 18F-표지된 펩티드를 수득하였다.
수지-결합된 테트라펩티드를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트 (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 12시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (1b)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 5.22분, 및 ESI-MS: m/z = 658.1 (M+H)+.
상기한 일반적인 절차에 따라 표지화를 수행하였다. F-18 표지된 생성물 ([18F]-2b)을 에코노스피어 분석용 HPLC에서 비-방사능 F-19 플루오로 표준물 ([19F]-2b)과의 동시 주입으로 확인하였다.
3- 시아노 -4- 플루오로 - 벤조일 -발릴-β- 알라닐 - 히스티딜 (π- Me )-글리신 아미드 (F-19 플루오로 표준물 [ 19 F]-2b)의 합성:
수지-결합된 테트라펩티드 (H-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리시닐-링크 아미드 수지)를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 3-시아노-4-플루오로-벤조산 (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 ([19F]-2b)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 4.45분, 및 ESI-MS: m/z = 543.1 (M+H)+.
3- 시아노 -4-([1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-3- 일옥시 )- 벤조일 -(5- 아미노펜타노일 )- 페닐알라닐 -(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6- 메틸 ) 헵타노일 -루이신 아미드의 합성 및 표지화 (10, 실시예 3. 반응식 3 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 3-시아노-4-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드를 상응하는 수지-결합된 테트라펩티드 및 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트로부터 합성한 후에 절단 및 탈보호하였다. 상기 펩티드를 DMSO 중 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2®의 존재하에 [18F] 칼륨 플루오라이드로 플루오르화하여 18F-표지된 펩티드를 수득하였다.
수지-결합된 테트라펩티드를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트 (4 당량), HATU (4 당량), HOAT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 12시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (10)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 6.33분, 및 ESI-MS: m/z = 797.4 (M+H)+.
상기한 일반적인 절차에 따라 표지화를 수행하였다. F-18 표지된 생성물 ([18F]-2c)을 에코노스피어 분석용 HPLC에서 비-방사능 F-19 플루오로 표준물 ([19F]-2c)과의 동시 주입으로 확인하였다.
3- 시아노 -4- 플루오로 - 벤조일 -(5- 아미노펜타노일 )- 페닐알라닐 -(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6- 메틸 ) 헵타노일 -루이신 아미드 (F-19 플루오로 표준물 [ 19 F]-2c)의 합성:
수지-결합된 테트라펩티드 (H-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이시닐-링크 아미드 수지)를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 3-시아노-4-플루오로-벤조산 (4 당량), HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 테트라펩티드에 첨가하고, 4시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 ([19F]-2c)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 6.35분, 및 ESI-MS: m/z = 681.1 (M+H)+.
4-( 벤조트리아졸 -1- 일옥시 )-3- 시아노 -벤조산 메틸 에스테르 (11, 실시예 4. 반응식 4 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조산 메틸 에스테르를 (2-시아노-4-메톡시카르보닐-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트로부터 합성하였다.
3-시아노-4-(트리메틸암모늄)벤조산 메틸에스테르 트리플루오로메탄술포네이트, HOBT 및 DIPEA를 DMF 중에 용해하고, 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (11)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 8.62분, 및 ESI-MS: m/z = 295.0 (M+H)+.
4-( 벤조트리아졸 -1- 일옥시 )-3- 클로로 - 벤조일 -발릴-β- 알라닐 - 페닐알라닐 -글리신 아미드의 합성 (12, 실시예 5. 반응식 6 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-클로로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드를 상응하는 수지-결합된 테트라펩티드 및 2-클로로-4-카르복시-페닐보론산으로부터 합성한 후에 보론산 모이어티를 HOBT로 구리-매개 치환하고, 이후 절단하였다.
수지-결합된 테트라펩티드를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 보론산 유도체 (4 당량)를 DMF 중에 HBTU (4 당량), HOBT (4 당량) 및 DIPEA (4 당량)와 함께 용해하였다. 상기 용액을 수지-결합된 테트라펩티드와 함께 4시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하였다. 이어서, 상기 수지를 CH2Cl2 중 HOBT (4 당량), 아세트산구리(II) (6 당량) 및 트리에틸아민 (8 당량)의 용액 및 4Å 분자체와 함께 48시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 반응 동안, 상기 용액을 공기에 노출시켰다. 이어서, 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA/물 (80:20 v-％)로 2시간 동안 처리하여 생성물을 수지로부터 절단하였다. 생성물을 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (12)을 RP-HPLC (5％→95％ 아세토니트릴/12분)로 분석하였다: tr = 5.79분 및 ESI-MS: m/z = 663.2 (M+H)+.
5-[3- 시아노 -4-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일옥시 )- 벤조일아미노 ]-(5- 아미노펜타노일 )- 옥타펩티드 아미드의 합성 (13, 실시예 6. 반응식 3 참조):
아래 나타낸 바와 같이, 5-[3-시아노-4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)-벤조일아미노]-(5-아미노펜타노일)-옥타-펩티드 아미드를 상응하는 수지-결합된 노나펩티드 및 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로메탄술포네이트로부터 합성한 후에 절단 및 탈보호하였다. 상기 펩티드를 DMSO 중 K2CO3 및 크립토픽스 2.2.2®의 존재하에 [19F] 칼륨 플루오라이드로 플루오르화하여 19F-표지된 펩티드를 수득하였다.
수지-결합된 노나펩티드를 상기한 일반적인 절차에 따라 제조하였다. DMF 중 (4-카르복시-2-시아노-페닐)-트리메틸-암모늄 트리플루오로-메탄술포네이트 (4 당량), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 4 당량), N-히드록시숙신이미드 (NHS, 4 당량) 및 DIPEA (4 당량)의 용액을 수지-결합된 유리 아민 노나펩티드에 첨가하고, 12시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 상기 수지를 DMF (4×) 및 CH2Cl2 (4×)로 세척하여 진공하에 건조시켰다. TFA, 물, 페놀 및 트리이소프로필실란 (85:5:5:5 v-％)의 혼합물로 처리하여 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 이어서, 펩티드를 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시켜 원심분리로 용매를 제거하고, 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물 (13)을 RP-HPLC 및 ESI-MS로 분석하였다. 화합물 13은 상기한 방법에 따라 [19F] 칼륨 플루오라이드로 플루오르화할 수 있다. 플루오르화된 생성물 [19F]-2d은 조 반응 혼합물의 HPLC-MS로 확인할 수 있었다.
하기하는 절차에서, 화학식 I의 화합물 중의 LG는
(여기서, T는 H 또는 Cl이고, Q는 CH 또는 N이며, K는 존재하지 않거나 C=O임)를 포함하는 군에서 선택되었다.
트리메틸아미노기를 N-히드록시-유형의 이탈기 ( LGOH )로 치환하는 절차:
3-시아노-4-(트리메틸암모니오)벤조산 또는 그의 상응하는 알킬 에스테르를 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMPU 또는 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 임의의 용매 중에 용해하였다. 상기 용액에 상기 정의에 따른 N-히드록시-유형의 이탈기를 첨가하였다. 염기, 예컨대 3차 아민 (트리에틸아민, DIPEA), 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨 또는 유사한 염기를 첨가할 수 있다. 이어서, 상기 용액을 주위 온도, 승온 또는 극초단파 조건하에 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 또는 정상(normal phase) 크로마토그래피로 정제한 후에 생성물을 수득하였다.
보론산기를 N-히드록시-유형의 이탈기 ( LGOH )로 치환하는 절차:
치환된 4-카르복시페닐보론산 또는 그의 상응하는 알킬카르복실 에스테르를 CH2Cl2, DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMPU 또는 이들의 혼합물 중에 용해하였다. 상기 용액에 상기 정의에 따른 N-히드록시-유형의 이탈기, 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘, 아세트산구리(II) 또는 유사한 구리 염 및 분자체를 첨가하였다. 이온성 액체 (BMI 또는 관련 물질)를 첨가할 수 있다. 이어서, 상기 용액을 공기 또는 산소 분자의 존재하에 주위 온도에서 교반하였다. 별법으로, 상기 반응은 TEMPO와 같은 산화제를 가능하게는 승온하에 사용하여 수행할 수 있다. 용매를 제거하고 조 물질을 역상 또는 정상 크로마토그래피로 정제한 후에 생성물을 수득하였다.
3- 시아노 -4-( LGO )-벤조산 알킬 에스테르의 비누화 절차:
상기 알킬 에스테르를 TFA 및 물의 혼합물로 주위 온도 또는 승온하에 처리하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조 벤조산을 정상 또는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 벤조산 유도체를 문헌에 공지된 다양한 표준 커플링 조건 중 하나를 이용하여 수지-결합된 유리 아민 펩티드에 커플링시켰다.
비-방사능 화합물의 분석 데이타
화합물을 푸로셔(Purosher)® C-18 (4×125 mm, 5 ㎛ 공극 크기, 1 mL/분, 용매 A: H2O + 0.1％ TFA, 용매 B: MeCN + 0.1％ TFA, 구배: 5％→95％ B, 12분)에서 분석하였다. 생성물을 ESI-MS로 확인하였다. 순도를 UV (215 nm)로 평가하였다. 하기 표는 나타낸 화합물들의 체류 시간 및 ESI-MS 신호 관찰치를 정리한 것이다:
F-18-플루오르화 화합물의 분석 및 상응하는 트리메틸암모늄 전구체의 표지화와의 비교
F-18 방사성표지된 생성물의 확인은 에코노스피어 분석용 HPLC에서 비-방사능 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 수행하였다 (방사성표지화의 일반적인 절차 참조).
도 1은 방사성표지화에 대해 상기한 일반적인 절차에 따라 전구체 1a 및 "F-18"를 60분 동안 인큐베이션한 후 조 반응 혼합물의 방사성추적 결과를 보여준다.
도 2는 방사성표지화에 대해 상기한 일반적인 절차에 따라 전구체 13 및 "F-18"를 60분 동안 인큐베이션한 후 조 반응 혼합물의 방사성추적 결과를 비교를 위해 보여준다.
도 3은 F-19 플루오로 표준물 [19F]-2a와 동시 주입한 도 1에 따른 반응물의 방사성추적 결과 및 UV-추적 결과를 보여준다.
도 4는 F-19 플루오로 표준물 [19F]-2a와 동시 주입한 도 2에 따른 반응물의 방사성추적 결과 및 UV-추적 결과를 보여준다.
도 1 및 도 2는 F-18-2a 피크(pic)에 대하여 중첩가능하다. 도 3 및 도 4의 경우에도 마찬가지로 관찰된다.
F-18- 봄베신 유사체의 생체내 분포
도 6을 참조하며, 여기서의 봄베신 유사체는 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2이다.
이러한 봄베신 유사체의 F-18 방사성표지화는 상기 방법으로 수행하였다. 방사화학 수율은 대략 27％ (붕괴 보정치)로, 에탄올 50 ㎕ 중 76 MBq를 제공하고, HPLC에 의한 방사화학 순도는 99％ 초과이며, 비활성은 약 480 GBq/mmol이었다.
인간 전립선암 PC-3을 보유한 누드 마우스에게 동물 1 마리 당 PBS 중에 용해한 방사능 펩티드 100 ㎕ (135 kBq 함유)를 주사하였다. 차단을 위해서 미표지 가스트린-방출 펩티드 100 ㎍을 동시 주사하였다. 주사하고 1시간이 지난 후에 상기 동물을 희생시키고, 장기를 절개하여 감마-계수기에서 계수하였다. 값은 장기 중량 1 g 당 주사한 양의 백분율(％)로 표현했다.
18F-표지된 봄베신 유사체는 종양에 축적되고, 표적화제 18F-표지된 봄베신은 차단 값이 종양의 경우에는 낮고 다른 조직에서는 그렇지 않다는 점에서 특이적이라 할 수 있다고 여겨진다.
18 F-표지된 봄베신 유사체의 비교
상기한 바와 같은 프로토콜
표 1은 동물 1 마리 당 PBS 중에 용해한 방사능 펩티드 100 ㎕ (135 kBq 함유)를 주사한 인간 전립선암 PC-3을 가진 누드 마우스에서의 생체내 분포를 보여준다.
PET를 위한 봄베신 유사체: 18 F-콜린 ( FCH ) 및 18 F- FB - Lys - BN 과의 비교
도 5는 봄베신 유사체 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2의 종양-조직 비율이 18F-콜린 (FCH) 및 18F-FB-Lys-BN의 종양-조직 비율보다 2.5배 더 높음을 보여준다.
H-Y-E의 합성: 고체-상 펩티드 합성 (SPPS)은 불용성 지지체 또는 매트릭스, 예컨대 폴리스티렌에 연결된 신장되는 펩티드 쇄에 대한 아미노산 잔기의 단계별 부가를 포함한다. 아미노기가 N-보호제, 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC)기로 보호된 펩티드의 C-말단 잔기를 먼저 시판되는 지지체 (예를 들어, 링크 아미드 수지)에 고정시켰다. 상기 아미노 보호기를 적합한 탈보호제, 예를 들어 FMOC에 대하여는 피페리딘을 사용하여 제거하고, 다음 아미노산 잔기 (N-보호된 형태)를 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디-이소프로필-시클로헥실카르보디이미드 (DCCI), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)와 함께 첨가하였다. 펩티드 결합이 형성되면 상기 시약을 지지체로부터 세척해 냈다. (Y)의 최종 잔기 부가 후, 고체 지지체에 부착된 펩티드를 RG--L1--B1-OH의 커플링을 위해 준비하였다.
본원에 기재한 예 및 실시양태는 단지 예시하고자 하는 것이며, 이에 비추어 이루어지는 다양한 변형과 변화 뿐만이 아니라 본 명세서에 기재한 특징들의 조합이 당업자에게 명백할 것이고, 본 명세서의 사상과 범위 및 청구범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 전술한 기재로부터, 당업자는 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 알 수 있으며, 다양한 용도 및 조건에 맞도록 본 발명에 다양한 변화와 변형을 가할 수 있다. 본원에서 인용한 모든 명세서, 특허 및 간행물의 모든 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
<표 1>
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft <120> RADIOFLUORINATION METHODS <130> 53435AWO <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6) Seq ID 1: Gly (5) is N-methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 2: His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 3: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 4: His(6) is methylated and Sta between His (6) and Leu( 7); Seq 8: His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 17: 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 32: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 49: His(6) is N-methylated + 3 methyls and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 50: His(6) is N-methylated and 4-Am,5-MeHpA between His (6) and Leu( 7); Seq 51: Gly (5) is N-methylated and AHMHxA between His (6) and Leu( 7); Seq 82: His(6) is methylated, and FA4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 90: His(6) is methylated, and 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 91: 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Leu(7); Seq 101: His(6) is methylated, and 4-Am-5-MeHpA �4-amino-5-methylheptanoic acid - between His(6) and Leu(7); <223> <400> 1 Gln Trp Ala Val Gly His Leu 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6) Seq 7: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated, Sta-Cpa after His (6); Seq 23: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 27: Gly (5) is N-methylated and FA02010-Cpa after His (6); Seq 34: Trp(2) is DTrp, 4-Am,5-MeHxA-Cpa after His(6) ; Seq 35: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated and Sta-cpa after His (6); Seq 49: His(6) is N-methylated + 3 methyls and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 72: Gly (5) is N-methylated,and 4-Am,5-MeHpA-Cpa after His (6); Seq 73: Gly (5) is N-methylated,and Sta-Cpa after His (6); Seq 102: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated, and 4-Am-5MeHpA�4-amino-5-methylheptanoic acid -Cpa after His(6); <223> <400> 2 Gln Trp Ala Val Gly His 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 42: His(6) is methylated and Sta-Cpa after His (6); <223> <400> 3 Gln Trp Ala Val Gly Ala His Ala 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 53: Ala(5) is �la, His(6) is N-methylated, Cpa after Phe(7); Seq 59: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Tha after Phe(7); Seq 60: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Nle after Phe(7); Seq 64: Ala(5) is �la, His(6) is methylated, and Cpa after Phe(7); <223> <400> 4 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 54: Ala(5) is �la, and His(6) is N-methylated; Seq 55: Ala(5) is �la, and His(6) is DHis; Seq 65: Ala(5) is �la, and Val(4) is N-methylated; Seq 66: Ala(5) is �la, Phe(7) is N-methylated; Seq 67: Trp(2) is DTrp, and Ala(5) is �la; Seq 68: Ala(3) is DAla, and Ala(5) is �la; Seq 69: Val(4) is DVal, and Ala(5) is �la; Seq 70: Ala(5) is DAla, and Phe(7) is DPhe; <223> <400> 5 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 56: Ala(5) is �la, and Leu(7) is �Leu; Seq 71: <223> <400> 6 Gln Trp Ala Val Ala His Leu Leu 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 57: Ala(5) is �la, and ILe(7) is �Ile; <223> <400> 7 Gln Trp Ala Val Ala His Ile Leu 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 58: Ala(5) is �la, and Leu(7) is �leu , and Gly(8) is tbuGly; <223> <400> 8 Gln Trp Ala Val Ala His Leu Gly 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8) Seq 61: Ala(5) is �la, His(6) is N-methylated, and Gly(8) is tbuGly <223> <400> 9 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Gly 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(8)Seq 71:Ala(5) is �la, Ile(7) is �Ile, and Gly(8) is tbuGly; <223> <400> 10 Gln Trp Ala Val Ala His Ile Gly 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(6)Seq 77: His(5) is methylated, Sta between His(5) and Leu(6); <223> <400> 11 Gln Trp Ala Val His Leu 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7)Seq 28: Gly (5) is N-methylated, 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Gly(7), and Gly(7) is -tbuGly ; Seq 30: Gly (5) is N-methylated, His(6) is methylated,Sta between His(6) and Gly(7) and Gly(7) is -tbuGly; Seq 33: Trp (2) is DTrp, 4-Am,5-MeHpA between His(6) and Gly(7) and Gly(7) is -tbuGly; Seq 43: His(6) is methylated,Sta between His(6) and Gly(7), and Gly(7) is -tbuGly; <223> <400> 12 Gln Trp Ala Val Gly His Gly 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) sEQ 36: Trp (2) is DTrp, Sta between His(6) and Ala(7) and Ala(7) is tbuAla; Seq 74: Gly (5) is N-methylated, Sta after His(6), and Ala(7) is tbuAla; Seq 75: Gly (5) is N-methylated, 4-Am,5-MeHpA after His(6), and Ala(7) is tbuAla; <223> <400> 13 Gln Trp Ala Val Gly His Ala 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(6) sEQ 52: Ala(5) is �la, His (6) is N-methylated, and Tha-Cpa after His (6); <223> <400> 14 Gln Trp Ala Val Ala His 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> mammalian <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(7) Seq 62: Ala(5) is �la, His (6) is N-methylated, and Tha between His (6) and Gly(7), Gly(7) is -tbuGly; Seq 63: Ala(5) is �la, His (6) is methylated, and Tha between His (6) and Gly(7), Gly(7) is -tbuGly; <223> <400> 15 Gln Trp Ala Val Ala His Gly 1 5

Claims (49)

  1. 하기 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용가능한 염 또는 유기 또는 무기 산, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물:
    <화학식 A>
    상기 식에서,
    -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 하나는
    전자-끄는 기를 포함하는 군에서 선택된 제1 치환기 (-G)이고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고,
    -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 적어도 하나는 서로 독립적으로 -H, -CN, -할로겐, -CF3, -NO2, -COR5 및 -SO2R5를 포함하는 군에서 선택된 추가의 치환기 (-Q)이고, 상기 각각의 치환기는 K (LG-O)에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있고,
    이때,
    R4는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이고,
    R5는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬이며,
    -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 및 -Y5 중 또다른 하나는 -A-B-D-P이고,
    이때,
    -A-B-D-는 결합 또는 스페이서이고,
    P는 표적화제이며,
    K는 LG-O 또는 W이고,
    이때,
    LG는 친핵성 방향족 치환 반응으로 대체되기에 적합한 이탈기이고,
    W는 불소 동위원소 (F)이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 불소의 방사능 또는 비-방사능 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    LG-가
    (여기서,
    T는 H 또는 Cl이고,
    Q는 CH 또는 N이며,
    K는 존재하지 않거나 C=O임)
    를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LG-가
    를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 치환기 (-G)가
    를 포함하는 군에서 선택되고, 상기 각각의 치환기가 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치환기 (-Q)가 서로 독립적으로 -H, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -NO2를 포함하는 군에서 선택될 수 있고, 상기 각각의 치환기가 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 제1 치환기 및 상기 추가의 치환기가 서로 독립적으로 -H, -CN, -F, -Cl, -CF3, -NO2, -COCH3 및 -SO2CH3을 포함하는 군에서 선택되고, 상기 각각의 치환기가 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 제1 치환기 및 상기 추가의 치환기가 서로 독립적으로 -H, -CN 및 -Cl을 포함하는 군에서 선택되고, 상기 각각의 치환기가 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y5 중 하나가 -CN 및 -Cl을 포함하는 군에서 선택되고, 상기 각각의 치환기가 K (LG-O)기에 대해 오르토, 파라 또는 메타 위치일 수 있는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬이고, R5가 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C4 알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    -A-가 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)d-CO-, -SO-, -C≡C-CO-, -[CH2]m-E-[CH2]n-CO-, -[CH2]m-E-[CH2]n-SO2-, -C(=O)-O-, -NR10-, -O-, -(S)p-, -C(=O)NR12-, -NR12-, -C(=S)NR12-, -C(=S)O-, C1-C6 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 비-치환 및 치환 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(=O)O-, -NR13C(=O)NR12-, -NH-NH- 및 -NH-O-를 포함하는 군에서 선택되고,
    이때,
    d는 1 내지 6의 정수이고,
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 임의의 정수이고,
    -E-는 결합, -S-, -O- 또는 -NR9- (이때의 R9는 H, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬임)이고,
    p는 1 내지 3의 임의의 정수이고,
    R10 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬이며,
    R13은 H, 치환 또는 비-치환의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고,
    추가로,
    -B-가 -NH- 또는 -NR'- (이때, R'는 분지형, 고리형 또는 선형의 C1 내지 C6 알킬기임)이고,
    -D-가 -(CH2)p-CO- (이때, p는 1 내지 10의 정수임) 또는 -(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- (이때, q는 1 내지 5의 정수임)이거나, 또는
    -B-D-가 함께 결합 또는 1개의 아미노산 잔기, 2개 내지 20개 아미노산 잔기의 아미노산 서열, 또는 비-아미노산기인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -A-가 -CO-, -SO2- 및 -C≡C-CO-를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, -A-가 -CO- 및 -SO2-를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, B-D가 천연 또는 비-천연 아미노산 서열 또는 비-아미노산기인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, B-D가 Arg-Ser, Arg-Ava, Lys(Me)2-β-ala, Lys(Me)2-ser, Arg-β-ala, Ser-Ser, Ser-Thr, Arg-Thr, S-알킬시스테인, 시스테인산, 티오알킬시스테인 (S-S-알킬) 또는 (여기서, k 및 l은 독립적으로 0 내지 4의 범위에서 선택됨)인 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, B-D가
    -NH-(CH2)p-CO- (여기서, p는 1 내지 10의 정수임),
    -NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- (여기서, q는 1 내지 5의 정수임),
    -NH-시클로알킬-CO- (여기서, 시클로알킬은 C5-C8 시클로알킬로부터 선택됨), 또는
    -NH-헤테로시클로알킬-(CH2)v-CO- (여기서, 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 C5-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, v는 1 내지 4의 정수임)
    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, P가 펩티드, 펩티드모방체(peptidomimetic), 올리고뉴클레오티드 또는 소분자인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, P가 4개 내지 100개의 아미노산을 포함하는 펩티드인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, P가 봄베신, 소마토스타틴 수용체 특이적 펩티드, 소마토스타틴, 그의 유도체 및 관련 펩티드, 신경펩티드 Y, 신경펩티드 Y1, 그의 유도체 및 관련 펩티드, 가스트린, 가스트린 방출 펩티드, 그의 유도체 및 관련 펩티드, 표피 성장 인자 (다양한 기원의 EGF), 인슐린 성장 인자 (IGF) 및 IGF-1, 인테그린 (α3β1, αvβ3, αvβ5, αIIb3), LHRH 효능제 및 길항제, 형질전환 성장 인자, 특히 TGF-α, 안지오텐신, 콜레시스토키닌 수용체 펩티드, 콜레시스토키닌 (CCK) 및 그의 유사체; 뉴로텐신 및 그의 유사체, 티로트로핀 방출 호르몬, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드 (PACAP) 및 그의 관련 펩티드, 케모카인, 세포 표면 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 기질 및 억제제, 프로락틴 및 그의 유사체, 종양 괴사 인자, 인터루킨 (IL-1, IL-2, IL-4 또는 IL-6), 인터페론, 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 및 그의 관련 펩티드를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, P가 봄베신, 소마토스타틴, 신경펩티드 Y1 및 그의 유사체를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, P가 하기 화학식 III 또는 IV의 서열을 갖는 봄베신 유사체를 포함하는 군에서 선택된 화합물:
    <화학식 III>
    AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 A)
    (여기서,
    T1 = T2 = H 또는 T1 = H, T2 = OH 또는 T1 = CH3, T2 = OH,
    AA1 = Gln, Asn, Phe(4-CO-NH2),
    AA2 = Trp, D-Trp,
    AA3 = Ala, Ser, Val,
    AA4 = Val, Ser, Thr,
    AA5 = Gly, (N-Me)Gly,
    AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
    AA7 = Sta, 스타틴 유사체 및 이성질체, 4-Am, 5-MeHpA, 4-Am, 5-MeHxA 및 γ-치환된 아미노산,
    AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly)
    <화학식 IV>
    AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (유형 B)
    (여기서,
    T1 = T2 = H 또는 T1 = H, T2 = OH 또는 T1 = CH3, T2 = OH,
    AA1 = Gln, Asn 또는 Phe(4-CO-NH2),
    AA2 = Trp, D-Trp,
    AA3 = Ala, Ser, Val,
    AA4 = Val, Ser, Thr,
    AA5 = βAla, (여기서, SC는 단백질성 아미노산 및 단백질성 아미노산의 상동체에 존재하는 측쇄를 나타냄)로 나타낸 바와 같은 β2- 및 β3-아미노산,
    AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me),
    AA7 = Phe, Tha, Nal,
    AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, 이소-Bu-Gly).
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, P가 -NR7-펩티드 또는 -(CH2)n-펩티드, -O-(CH2)n-펩티드 또는 -S-(CH2)n-펩티드, -NR7-소분자, 또는 -(CH2)n-소분자, -O-(CH2)n-소분자 또는 -S-(CH2)n-소분자, -NR7-올리고뉴클레오티드, 또는 -(CH2)n-올리고뉴클레오티드, -O-(CH2)n-올리고뉴클레오티드 또는 -S-(CH2)n-올리고뉴클레오티드 (여기서, n은 1 내지 6의 정수임)인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 미분지형 또는 분지형 C1-C6 알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 메틸인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, P가 분자량 200 내지 800의 소분자인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, P가 올리고뉴클레오티드인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드,
    4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-시아노-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드,
    3-시아노-4-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드,
    4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-3-클로로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드,
    3-시아노-4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
    , 또는
    3-시아노-4-(벤조트리아졸-1-일옥시)-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
    로부터 선택된 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    를 포함하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드 [19F],
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-페닐알라닐-글리신 아미드 [18F],
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드 [19F],
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-발릴-β-알라닐-히스티딜(π-Me)-글리신 아미드 [18F],
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드 [19F],
    3-시아노-4-플루오로-벤조일-(5-아미노펜타노일)-페닐알라닐-(4(S)-아미노-3(S)-히드록시-6-메틸)헵타노일-루이신 아미드 [18F],
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[19F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드,
    3-시아노-4-[19F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-프로필)-벤즈아미드
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(2-[2-티미디닐-에톡시]-에틸)-벤즈아미드
    3-시아노-4-[F-19]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드,
    3-시아노-4-[F-18]플루오로-N-(티미디닐-헥실)-벤즈아미드
    3-시아노-4-[19F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드,
    3-시아노-4-[18F]플루오로-N-(티미디닐-부틸)벤즈아미드
    3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로-N-(트리플루오로메틸 티미디닐-헥실)벤즈아미드
    3-시아노-4-플루오로[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드,
    3-시아노-4-플루오로[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-티오펜-2-일)5-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-헥실}-벤즈아미드,
    3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2,
    4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
    3-CF3,4-F-벤조일-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2,
    3-CN,4-F-벤조일-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 또는
    3-CN,4-F-벤조일-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2 (여기서, F는 18F 또는 19F임)
    를 포함하는 화합물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, P가
    를 포함하는 군에서 선택된 화합물.
  31. K = LG-O인 화학식 A를 갖는 화합물을 불소 동위원소로 표지하는, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = W의 화학식 II를 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O의 화학식 A를 갖는 화합물을 불소 동위원소와 커플링하여 K = W인 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, W가 불소 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F인 방법.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O 또는 W의 화학식 A를 갖는 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  35. 환자에게 검출가능한 양의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = W의 화학식 A를 갖는 표지된 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 도입하는 것을 포함하는, 질환을 영상화하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, W가 18F인 방법.
  37. 소정량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 함유하는 밀폐된 바이알을 포함하는 키트.
  38. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O 또는 W의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물.
  39. 진단 영상화제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = W의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물.
  40. 양전자 방출 단층촬영술 (PET)용 영상화제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = W의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, W가 불소 동위원소, 더욱 바람직하게는 18F인 화합물.
  42. 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O 또는 W의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물의 용도.
  43. 진단 영상화제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 K = LG-O 또는 W의 화학식 A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 영상화제를 사용한 표적 부위에서의 조직 영상화를 위한 진단 영상화제의 제조에 있어서의 용도.
  45. 제44항에 있어서, 영상화제가 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 영상화제인 용도.
  46. 하기 화학식 V를 갖는 화합물:
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    N+(R1)(R2)(R3), X-, -G 및 -Q는 화학식 A를 갖는 화합물에 대하여 상기한 것과 동일한 의미를 갖고,
    R6은 -S(O)2-N(H)-CH2-C(O)OH, -S(O)2-N(Me)-CH2-C(O)OH 및 -C(O)OH를 포함하는 군에서 선택된다.
  47. 화학식 V의 화합물을 표적화제와 반응시켜서 K = LG-O인 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, K = LG-O인 화학식 A의 화합물 및 표적화제를 임의로 축합제와 반응시키는 것인 방법.
  49. 로부터 선택된 펩티드 서열.
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