TW200829275A - Radiolabelling via fluorination of aziridines - Google Patents

Description

200829275 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適於用適當氟同位素（較佳18f)標定或已經 適當氟同位素(較佳％標定之新賴化合物，製備該等化合 物之方法，包含該等化合物之組合物，包含該等化合物或 組合物之套組’及該等化合物、組合物或套組用於診斷成 像，較佳用於正電子發射斷層攝影法（PET)之用途。 【先前技術】 在腫瘤學、神經病學及心臟病學之領域中，分子成像具 有比最習知方法更早偵測疾病進展或治療功效之可能性。 在已以光學成像及MRI形式開發之若干種有前途的分子成 像技術中，正電子發射斷層攝影法（PET)由於其高敏感性 及提供定量及動力學資料之能力而受到藥物開發之特別關 注。 在最近幾年中，使用PET進行之活體内掃描已增加。 PET為醫學及研究工具。其在臨床腫瘤學中頻繁用於腫瘤 之醫學成像及癌轉移之搜尋，及用於某些彌漫性腦病（諸 如彼等引起各種類型之癡呆的腦病）之臨床診斷。由與生 物分子穩定結合之放射性核種組成的放射性示蹤劑係用於 病症之活體内成像。 在設計用作診斷劑之有效放射性藥物示蹤劑時，需要藥 物具有適當的活體内乾向及藥物動力學性質。Fritzberg等 人，J· Md” 1992, 33:394進一步陳述放射性核種化 學且相關鍵聯強調優化生物分子載體之連接及標定化學修 124846.doc 200829275 飾的需要。因此，放射性核種之類型、生物分子之類型及 用於將其彼此互相連接之方法可對放射性示蹤劑性質具有 關鍵作用。 用於PET掃描之放射性核種通常為具有短半衰期之同位 素，諸如 UC(約 20 min)、13N(約 10 min)' 15〇(約2 min)、 68Ga(約68 min)或18F(約110 min)。由於其半衰期短，因此 该等放射性核種必須於在傳遞時間上離ΡΕτ掃描器不太遠 之回旋加速器中製造。將此等放射性核種併入具有將放射 性核種運載至體内到達靶向位點（例如腫瘤）之功能的生物 學活性化合物或生物分子中。 正電子發射同位素包括碳、氮及氧。此等同位素可置換 其在靶化合物中之非放射性對應物以產生具有生物學功能 且在化學性質上與用於PET成像之原始分子一致的示蹤 劑。另一方面，UF為最習知標定同位素，此係由於其相 對長之半衰期（109.6 min)，此允許製備診斷示蹤劑且隨後 研究生物化學過程。另外，其低β +能量（635 keV)亦為有利 的。 PET示蹤劑包括或通常包括受生物學關注之分子。經開 發用於PET之生物分子已大量預定用於患者體内之特定靶 向，例如FDG、FLT、L-DOPA、甲硫胺酸及脫氧胸苷。由 於其特定用途，該等生物分子經常稱為”靶向劑”。 肽係在許多生理學過程中起關鍵作用（包括充當神經傳 遞質、激素及抗生素）的生物分子。研究已展示其在諸如 神經科學、免疫學、藥理學及細胞生物學之領域中的重要 124846.doc 200829275 性。一些肽可充當化學信息。其與靶細胞表面上之受體結 合且將配位體之生物效應傳遞至靶組織。因此，該配位體 之特異性受體結合性質可藉由用放射性核種標定配位體而 得以利用。理論上，配位體對於受體之高親和力利於放射 性標定之配位體保留在受體表現組織中。然而，仍在研究 s 何種肽可有效地經標定且該標定應在何種條件下進行。熟 知配位體肽之受體特異性可在化學反應期間改變。因此， 必須確定最佳肽構築體。 腫瘤過度表現肽特異性結合之多種受體類型。Boerman 等人，Seminar in Nuclear Medicine, 2000年 7 月，30，（3); 195-208提供與腫瘤中所涉及之受體結合之肽的未盡舉清 單，亦即，生長抑素、激脈腸肽（VIP)、與胃泌素釋放肽 (GRP)受體結合之鈐蟾肽、胃泌素、縮膽囊素（CCK)及抑 妈素。 放射性核種與生物分子之連接係藉由使得放射性核種與 生物分子之間存在或不存在連接子之多種方法進行。因 此，已知多種連接子。C.J_ Smith等人，”及<2山·oc/zem/ca/ investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: ctn in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer ' c^//心"Nucl. Med. Bio.，2003, 30(2): 101-9 揭示經放射性標 定之鈴蟾肽，其中連接子為DOTA-X，其中X為碳繫鏈 (carbon tether)。然而，放射性標記177Lu(半衰期6.5天）並 不與天然鈐蟾肽之生物半衰期匹配，此使得177Lu-DOTA- 124846.doc 200829275 χ-鈴蟾肽並非用於使腫瘤成像之適當放射性示蹤劑。 E. Garcia Garayoa 等人，⑽j characterization of new Re(CO)3/[99mTc](CO)3 bombesin ⑽α/o別以·" Nucl. Med· Bi〇l·，2007:17-28揭示一種介於放 射性核種[99mTC]與鈴蟾肽之間的間隔基，其中該間隔基 為-P-Ala+Ala-及 3,6·二氧雜 _8_ 胺基辛酸。E. Garcia Garayoa等人總結出不同間隔基並不對穩定性或對受體親 和力具有顯著影響。 上文所列之連接子已針對特定類型之放射性核種經特定 设计且確定放射性結合方法之類型及化學條件。 近年來，已將肽與用於64Cu、86γ及68^標定之巨環螯合 劑接合以用於PET應用。然而，該等放射性核種與活體内 刀解代谢相互作用，此導致不需要之生理效應及螯合連 接。 已公開使用不同前驅體或起始物質以獲得經標定之 肽的放射f生氟化作用之多種方法。由於肽之尺寸較小，因 此用經放射性標定之肽通常可達成較高的把與背景之比率 及决速血液清除帛。因此，短壽命之正電子發射斷層攝影 ()同位素為用於標定肽之潛在候選物。在許多正電 子lx射核種中’說_18似乎由於其有利的物理及核特徵而 為祆二生物’舌性肽之最佳候選物。用標定肽之主要缺 點為18F標定劑之製備費力且費時。由於肽及與一級結構 j關聯之右干官能基之複雜性質，經18F標定之肽並不能 藉由直接氟化作用來製備。因此，利用如下文所示之輔基 124846.doc 200829275 緩解與製備經18f標定之肽相關聯的困難。在文獻中已提 出若干種該等辅基，包括N-丁二醯亞胺基-4-[18F]氟苯甲 酸酯、間順丁烯二醯亞胺基-N-(對[18F]氟苄基）-苯甲醯 胺、N-(對[18F]氟苯基）順丁烯二醯亞胺及4-[18F]氟苯甲醯 甲基溴。幾乎所有當前用於用18f標定肽及蛋白質之方法 皆利用氟標定之合成組元的活性酯。 LG—RM-——一~► 18F—(^a 肽 (3 =脂族基、芳族基或雜芳族基、脂環族基 18F-〇-RM =辅基 RM=反應性部分 LG=可由18F置換之離去基 X=用於與RM反應之官能基 (Jkwi專尺，''Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticalsEur. J. Nucl. Med., 2001#-7 月，28(7):929-38提供用於PET中之經18F標定之生物學活 性肽之近期發展的回顧。

Zhang Xianzhong ^ A ，、、18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer·'、J. Nucl· Med.，2006，47 (3 ):492-501係關於上文所詳述之2步驟 方法。藉由在弱驗性條件（pH 8.5)下使Lys3胺基及Aca胺基 分別與N- 丁二醯亞胺基-4-18F-氟苯甲酸酯（18F-SFB)偶合來 用18F標定[Lys3]鈴蟾肽（[Lys3]BBN)及胺基己酸-鈴蟾肽（7-14)(Aca_BBN(7_14))。不幸地，所獲得之 18F-FB- 124846.doc -10- 200829275 [Lys3]BBN在代謝上相對不穩定，結果必須降低使用18F-FB-[Lys3]BBN之程度以得到腫瘤之可靠成像。

Poethko Thorsten^ A 5 ^Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labelled 及GD and J. Nucl. Med·，2004年 5 月， 45(5):892-902係關於一種用於標定RGD及奥曲肽 (octreotide)類似物之2步驟方法。該方法揭示放射合成經 18F標定之醛或酮及將經18F標定之醛或酮與胺氧基官能化 肽化學選擇性連接的步驟。

Poethko Thorsten 等人，”First 18F-labelled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography.f, Clin. Cancer Res., 2004 年 6 月，1， l〇( 1 1):3593-606應用2步驟方法合成具有適合於臨床常規 生長抑素-受體（sst)成像之優化藥物動力學之經18F標定的 石炭水化合物化Tyr(3) -奥克許醇（octreotate)(TOCA)類似物。 WO 2003/0 80544 A1 及 WO 2004/080492 A1係關於用於使 用上文所示之2步驟方法之用於診斷成像之生物活性肽的 放射性氟化方法。 由於18F標定之化合物的可用性以及由於用於標定生物 分子之方法的開發，18F標定之化合物的重要性日益增 加。已展示一些經18F標定之化合物產生高品質之影像。 另外，18F之較長壽命將允許較長成像時間且允許製備放 射性示蹤劑批料用於眾多患者且將示蹤劑傳遞至其他機 124846.doc -11- 200829275 構，從而使得該技術可更廣泛地為臨床研究者使用。另 外，已注意到PET相機之開發及儀器在許多PET中心之可 用性日益增加。因此，開發經18F標定之新穎示蹤劑日益 重要。 用於將18F併入較複雜生物分子（例如肽）中之若干方法係 描逃於T列參考文獻中·· European J. Nucl. Med. Μοί Imaging, 2001, 28:929-938 ； European J, NucL Med. Mol Imaging, 2004, 31:1182-1206 ； Bioconjugate Chem,, 1991 2:44-49 ; C/zem·, 2003，14:1253-1259。 此等方法為間接方法。其需要至少一個兩步驟程序用於 示蹤劑合成。因此，其為耗時的，進而由於核衰變而降低 PET影像解析度。 成功治療任何癌症之最關鍵態樣為早期偵測。同樣，正 確診斷腫瘤及癌轉移至關重要。 18F標定之肽對於受體表現組織之定量活體内受體成像 及使用PET量化受體狀態的常規應用因缺乏常規大規模合 成18F標定之肽之適當放射性氟化方法而受限制。存在對 於可快速進行而不損失受體與肽之親和力且產生正影像 (背景降低）之放射性氟化方法的明確需要，其中放射性示 縱劑為穩定的且展示增強之清除性質。 已知極少描述藉由18f打開氮丙啶之公開案： L. Tron等人呈示於12〇乞下在合成作為腺苷受體標定劑之 [18F] FNECA中經醯基活化之氮丙啶部分與up的反應。以 1%之產率得到所需產物。具有氮丙啶之前驅體大部分保 124846.doc -12 - 200829275 持未反應。{Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43 :807-8 1 5) 〇 吾人意外地發 現，藉由氮丙啶之不同活化，於低得多的溫度下可觀察到 完全轉化為所需開環產物。 W. Feindel等人藉由於100°C或145°C下18F-TBAF親核攻 擊1，3-取代之脲的氮丙啶環來以相當低的產率合成化學治 療藥物BCNU之類似物[18F] BFNU及[18F] CFNU。 1984, 62:2107-2112) 〇 在未進一步如本文所達成之轉化下，所提及之氮丙啶前 驅體不能與如胺、硫醇、羥基、羧酸官能基或複合靶向劑 之其他化學基團的化學官能基偶合。 此外，所使用之高溫不適用於如肽之本文中用作靶向劑 之敏感生物活性分子。 甚至關於冷氟化作用之公開案係處於易處理之數量且寧 可用以下各物執行： BF3〇Et2 : Synlett 2004, 12:2218-2220. ； Reel. Trav· Chim· Pays-Bas 1992, 111 (2):59-68.； HF*口比 口定（歐拉試劑（Olah’s Reagent)) : 〇/ C/zem/ca/

Research, Synopses 1983, 10:246-7. ； Journal of the

Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry， 1983， 9:2045-5 1.；

Journal of Organic Chemistry, 1981, 46(24):4938-48. ; Journal of Fluorine Chemistry， 1980, 16(3):277-83. ； Journal of Fluorine Chemistry, 124846.doc -13- 200829275 1980, 16(2): 183-7. ； Journal of Organic Chemistry, 1980， 45(26):5328-33. ； Tetrahedron Letters，1980, 21(3):289-92. ； Journal of Fluorine Chemistry， 1990， 49(2):231-46. ； Tetrahedron， 1987, 43(11):2485-92. ; Tetrahedron Letters, 1978, 35:3247-50. i Journal of Fluorine Chemistry, 1981， 18:93-96. ； Journal of Fluorine Chemistry, 1980, 16:277-84. ； Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(9):2603-2610. ; Journal of Fluorine Chemistry, 1980, 16:538-539.; 聚氟化氫口比鍵（Pyridiniumpolyhydrogenfluoride) : Journal of Fluorine Chemistry, 1983, 23:481 > DAST : 謂，1999, 55(48): 13819-13830 ;或

LiBF4 ： Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(22):5324-30 ； 而不用18F氟化作用中較佳之親核氟化試劑，諸如： TBAF : Carbohydrate Research, 2003, 338(24):2825- 34 ； Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(22):5324-53 30 ； Carbohydrate Research, 1980， 83:142-145 ;

Tetrahedron Asymmetvy, 2004, 15(20).3307-3322 > KHF2 : 1992, 230:89-106 ;或 KF ： Journal of Organic Chemistry, 2004, 69(2):335- 338 〇 18F標定之2 -氟乙基胺、-醢胺及-石黃醢胺之製備通常藉由 124846.doc -14- 200829275 應用氟乙基胺或2-溴-氟乙炫之至少兩個步驟之程序 來執行。適當氮丙啶之打開可藉由單步驟合成來傳遞該等 結構基元。 含有氮丙啶之肽係描述於若干公開案中，但其合成目 的、其取代型式及其應用與作為前驅體用於本文主張之放 射性標定的用途不同。 描述一種用於使用用於與多種硫醇親核試劑位點選擇性 接合之含有氮丙啶-2-甲酸之肽的位點選擇性及立體選擇性 肽修飾之方法。

Journal of the American Chemical Society} 2005, 的。Journai of the American Chemical 2004, 126(40): 12712-12713。 已合成一種經設計模擬精胺酸且共價結合於〗型主要組 織相容性複合體（MHC)醣蛋白HLA-B27之精胺酸特異性P2 口袋中之具有含有氮丙啶之侧鏈的配位體，其特異性烷基 、 化年脱胺酸6Ί。Proceedings 〇f the Nati〇nal Academy <

Sciences of the United States of America^ 1996, 93(20): 10945-10948 。 已製備一種基於結構考慮且類似於用於阻斷胺氧化酶之 已知策略而作為潛在LSD 1抑制劑之含有氮丙啶的離胺酸 衍 ±物。Journal of the American Chemical Society，2QQ6, 128(14):4536-4537。 已主張具有氮丙啶修飾肽之小分子作為抗抑鬱化合物以 治療罹患抑鬱症之患者。WO 99/22758 A。 124846.doc -15- 200829275 此外，氮丙唆化合物由R· Rocchiccioli等人， ”Alcaloides Peptidiques -/. Approche de la synthese des alcaloides peptidiques· 2. Prdparation d’ansapeptides ά 15， 1 7 et 18 chainons”，Tetrahedron，Υ9Ί名，3A\29H26竭元為 合成標題化合物之中間物。 I. Funaki 等人，''Synthesis of 3-aminopyrrolidin-2-ones by an intramolecular reaction of aziridinecarboxamides”， 1996，52:9909-24揭示用以產生4,5-二取代 _3-胺基-γ-内醯胺之N-取代的氮丙咬甲醯胺。 Ύ. Wdikdimiydi專 k，'、Synthesis of threo-3-methylsysteine from threonine"，Bull, Chem. Soc, Jpn·，1982，55(12):3878-81揭示3-甲基-2-氮丙啶甲酸衍生物與硫代苯甲酸之反應產 生3-甲基半胱胺酸。 K. Nakayima 等人，''Studies on 2-aziri dine car boxy lie acid· VII. Formation of dehydroamino acid peptides via isomerization of peptides containing 2-aziri dine car boxy lie acid by tertiary aminesf\ Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55( 10):323-36已揭示藉由用第三胺處理苄氧羰基-2-氮丙啶 甲酸衍生物所製備之脫氫乙内醯脲（dehydrohydantoin)衍生 物。 K· Okawa 等尺，”Studies of hydroxy amino acids, V, Synthesis and N-acylation of 3 -methyl-L-azylylglycine aier’’，C/zem· Zeiiers, 1975:591_94揭示作為經基胺 基酸衍生物之β-消去反應中之中間物的氮丙啶衍生物。 124846.doc -16- 200829275 K. Nakajima^ Α ΜΓ/ζβ reaction of peptides containing β-hydroxy-a-amino acid with Mitsunobu reagents^, Peptide 1983，20:19-24揭示2 -氮丙咬甲酸衍生物0 D. Tanner 等人，”Nucleophilic ring opening of C2-symmetric aziridines. Synthetic equivalents for the β-cation of aspartic acidf\ Tetrahedron Letters, 1990, 31(13):1903-6 ;揭示經歷親核攻擊以產生形式上衍生自天冬胺酸之β-陽離子之產物的2,3-氮丙啶-二甲酸酯。

WO 2001/32622 Α1揭示包含欲用HF氟化之（S)-( + )-2-苄 基-1-(對甲苯磺醯基）氮丙啶之煙鹼酸受體促效劑的正調節 劑。

Sz· hehd^k，、、Synthesisof5f-N-(2-[18F]Fluorethyl)-carboxamidoadenosine: A promising tracer for investigation of adenosine receptor system by PET technique'、， J· Labelled Cpd. and Radiopharm., 2000, 43:807-815¾ ^ 用以獲得標題化合物之氮丙σ定前驅體。 已主張含有氮丙啶之反應性肽配位體的製備，該等配位 體係用於藉由結合時與蛋白質反應，進而形成共價肽配位 體-蛋白質複合物來改變結合動力學。WO 98/14208 Α。 因此，本發明之一目標在於開發一種以僅一^固而非兩個 或兩個以上化學步驟以節省時間、成本及額外之放射性化 合物純化步驟來氟放射性標定（尤其18F標定）複雜生物分子 (如肽）之實用及適度技術，及提供獲得用於偵測腫瘤之基 於受體特異性肽之放射性示蹤劑的放射性氟化方法。 124846.doc -17- 200829275 【發明内容】 在弟一恶樣中，本發 俨宗曰沾品π、吞A、 ”干又1土早步驟放射性 仏疋目的而經適當活化之氮丙咬環的新賴化合物，其中無 向劑基團直接或經由適當連接子鱼 ^ 卞/、口亥虱丙啶環或與氮丙啶 衣稠a之5貝石反裱或雜環連接。 说从以城〜 寻化口物為用於單步驟 放射性標定，亦即放射性_化， 體 又仏放射性氟化之前驅 丙啶環尤其經由 及其醫藥學上可 複合物、g旨、酿 在第一態樣中，本發明係關於可藉由氮 氟同位素之開環氟化反應獲得的化合物， 接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、 胺、溶劑合物及前藥。 在第三態樣中，本發明係針對氟化化合物及其醫藥學上 可接受之無機酸有機酸的鹽、其水合物、複合物、醋、醯 胺、溶劑合物及前藥。 々在第四態樣中，本發明係關於一種藉由使根據本發明之 第一態樣的化合物與適當氟化劑於適當反應條件下反應來 製備該等化合物的方法。該方法包含使具有化學通式卜π 及III中任一者之化合物與氟化劑反應的步驟。 在弟五怨樣中，本發明係關於一種組合物，其包含根據 本發明之第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸 或有機酸的鹽、其水合物、複合物、醋、醯胺、溶劑合物 或如藥，或氟化化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有 機I的鹽、其水合物、複合物、醋、醯胺、溶劑合物或前 藥’包括用根據本發明之第四態樣的方法所製備之化合 124846.doc -18 - 200829275 物，及另外醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐 劑。 在第六態樣中’本發明係關於—種套組，其包含根據本 發明之第-態樣之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或 1機酸的鹽、其水合物、複合物、醋、醯胺、溶劑合物或 前藥（前驅體）以及以與該前驅體之混合物形式供應或用於 製造根據第三態樣之氟化化合物的可接受之載劑、稀釋 劑、賦形劑或佐劑。在另一態樣中，本發明係關於一種套 組，其包含例如呈粉末形式之根據本發明之第三態樣的氣 化化合物或其醫藥學上可接受 i ^ 卞于工』按又之無機酸或有機酸的鹽、其 水合物、複合物、醋、醯胺、溶劑合物或前藥或根據本發 明之第五態樣之組合物，及一容器，其含有用於製備該氣 化化合物或其鹽、水合物、複合物、醋、酿胺、溶劑合物 或前藥或該組合物之生理學上可接受之溶液以用於向動物 (包括人類）投藥的適當溶劑。 在第七態樣中，本發明裨‘ 5係針對如上文所定義之任何氟化 =物或其鹽、水合物、複合物、醋、酿胺、溶劑合物或 别樂，或各別組合物或套組用於診斷成像 Γ層攝影法的用途。此外，本發明係針對-種更= 之㈣化合物’其係用作藥物，更佳用作 衫斷成像❹更佳用作正電子發射斷層攝影法之成像劑。 在此：樣之另一變化形式令’本發明亦係關於更佳經， Π?且具有化學通式Π之氟化化合物，其係用於生 物檢疋及層析鑑定。 124846.doc 19 200829275 在第八態樣中，本發明係關於一種使疾病成像之方法， 其包含分別將可偵測量之具有化學通式1_1八、1_1?_；8、11_ F-A、II-F-B、ΙΠ-F-A及III-F-B或B及匕八中任一者之經標 定化合物引入患者體内。 【實施方式】 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，單獨 或作為另一基團之部分之術語”烷基”係指具有工至2〇個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、 庚基己基、癸基。燒基亦可諸如經鹵素原子、經基、 Ci-C4烧氧基或芳基（其亦可諸如經1至3個鹵素原子 取代）取代。烷基更佳為Cl_ClG烷基、Ci-C6烷基或烷 基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，單獨 或作為另一基團之部分之術語"環烷基”係指具有3至2 〇個 碳原子之烷基的單環或雙環鏈，諸如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基。環烷基更佳為Cs_Ciq環烷基或c5_ C8環烧基，最佳為(^6環烷基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，單獨 或作為另一基團之部分之術語，，雜環烷基，，係指具有3至2〇 個單環或雙環原子之環烷基；且含有碳原子及丨、2、3或4 個氧、氮或硫雜原子的基團。雜環烷基更佳為c3_Cn雜環 烷基、Cs-C8雜環烷基或C5_Cl4雜環烷基，最佳為匕雜環烷 基。 124846.doc -20- 200829275 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 π芳烧基’’係指經芳基取代之烷基，諸如苄基、二苯基甲 基、三苯基甲基、苯基乙基、苯基丁基及二苯基乙基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’’芳氧基”係指具有氧之芳基，該基團經由該氧與核連接， 其實例為苯氧基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’’烯基"及"炔基”類似地如對於烧基所定義，但分別含有至 少一個碳_碳雙鍵或參鍵。更佳為C2_C6烯基及c2_c6炔基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 π低碳非支鏈或支鏈烷基”應具有下列含義：經取代或未經 取代、直鏈或支鏈單價或二價基團，其大體上由碳及氫組 成，不含有不飽和度且具有一至八個碳原子，例如（但不 限於）甲基、乙基、正丙基、正戊基、匕卜二甲基乙基（第 三丁基）、正庚基及其類似基團。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 π芳烯基”係指與如上文所定義之烯基偶合的芳族結構（芳 基）。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 烧乳基（或烧基乳基）、方氧基及芳婦氧基”分別係指由氧 原子連接之烷基、芳基及芳烯基，其中烷基、芳基及芳烯 基部分係如上文所定義。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ”無機酸或有機酸之鹽”、”無機酸，，及，，有機酸，，分別係指= 124846.doc -21- 200829275 物酸，包括（但不限於）：諸如碳酸、硝酸、磷酸、鹽酸、 高氯酸或硫酸之酸或其酸式鹽（諸如硫酸氫鉀）；或係指適 當有機酸’其包括（但不限於）··諸如脂族酸、環脂族酸、 芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸之酸，其實例為 甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖 酸、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰胺 基苯甲酸、甲磺酸、反丁烯二酸、水揚酸、苯基乙酸、扁 桃酸、恩波酸（embonic acid)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯石黃 酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸及對胺基苯磺酸。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，或作 為另一基團之部分之術語"芳基"單獨係指在環部分中含有 6至12個碳原子，較佳在環部分中含有…丨〇個碳之單環或 雙環芳族基，諸如苯基、萘基或四氫萘基。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，單獨 或作為另一基團之部分之術語”雜芳基"係指具有5至14個 環原子；在環狀陣列中共用6、1〇或“個兀化丨）電子；且含 有石反原子及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子之基團（其中 雜芳基之實例為：噻吩基、苯幷[b]噻吩基、萘幷[2,3^]噻 吩基、噻嗯基、呋喃基、哌喃基、異苯幷呋喃基、苯幷噁 唑基、咣烯基、咄基、啡噁噻基（phen〇xythHn州、2好吡 咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3好_吲哚基、吲哚基、 吲唑基、嘌呤基、4丑_喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪 基、喑啶基、喹唑啉基、碎啉基、喋啶基、钝扒咔唑基、 124846.doc -22- 200829275

卡坐基卡啉基、啡啶基、吖啶美、g A f足丞、呸啶基、啡啉基、啡 嗓基、異噻唑基、啡喧 #、 ，、土 " °心唑基、呋吖基及啡噁嗪 基）。 無論何時使用術語經取代，皆- _ 八 自思奴表不以使用，，經取代， 之表述指示之原子上的一或多個氫經來自指定群的選擇置 換，其限制條件為不超過指定原子之正常價數，且該取代 產生化學穩定化合物，亦即足夠穩固以經受得住自反應混 合物分離至適用純度’並調配成醫藥組合物之化合物。取 代基可選自画素原子、經基、Ci_c4絲基或c6_Ci2芳基 (其亦可諸如經1至3個齒素原子取代）。 如下文本發明之描述中及巾請專利範圍中所使用，術語 "氟同位素"(F)係指敦原子元素之所有同位素。氟同位素 (F)係選自放射性或非放射性同位素。放射性I同位素係 選自UF。非放射性”冷，，氟同位素係選自bp。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "前藥”意謂任何共價鍵結之化合物，其釋放根據式π之活 性母體藥物。 如此正文通篇所使用之術語，，前藥”意謂藥理學上可接受 之衍生物，諸如酯、醯胺及磷酸酯，以致該衍生物之所得 活體内生物轉化產物為如式（I)化合物中所定義之活性藥 物。通常因此合併描述前藥之Goodman及Gilman之參考文 獻（The Pharmacological Basis 〇f Therapeutics，第 8版， McGraw-HiM，Int.編 1992，"Biotransformation of Drugs"， 第13· 1 5頁）。本發明之化合物的前藥係藉由以使得修飾在 124846.doc -23- 200829275 常規操作中或活體内裂解為母體化合物之方式修飾存在於 該化合物中之官能基來製備。本發明之化合物的前藥包括 其中例如I!基（諸如不對稱碳原子上之减）或胺基與任何 基團鍵u彼等化合物，當將前藥投予患者時，該基團裂 解以分別形成游離羥基或游離胺基。

刖藥之典型實例描述於（例如）WO 99/33795、WO 細815、W〇 99/33793及wo··中所有該等專利 皆以引用的方式併入本文中。

前藥之特徵為水溶解性優良、生物可用性增加且在活體 内谷易代謝成活性抑制劑。 如下文本發明之描述中及中請專利範圍中所使用，術語 "胺基酸序列”及"肽"在本文中定義為可藉由至少兩個胺基 酸之（聚）縮合獲得之聚醯胺。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 f•胺基酸”意謂包含至少一個胺基及至少一個羧基，但在分 子内無肽鍵之任何分子。換言之，胺基酸為具有致酸官能 基及較佳在其α位具有至少一個游離氫之胺氮，但在分子 結構内無醯胺鍵之分子。因此，在Ν末端具有游離胺基及 在(11末知具有游離竣基之二狀並不視作上文定義中之單，，胺 基酸”。兩個相鄰胺基酸殘基之間自該縮合獲得的醯胺鍵 係定義為’’肽鍵"。視情況，聚醯胺主鏈之氮原子（上文以 ΝΗ表不）可獨立地經（例如）C1 -C6烧基、較佳經cη3烧美 化。 如本文所使用之醯胺鍵意謂具有如下結構之任何共價鍵 124846.doc -24- 200829275 -C(=0)-NH-CH 或 HC-HN-(0=)C-

I I 其中羰基係由一個分子提供且nh-基團係由待連接之另一 分子提供。兩個相鄰胺基酸殘基之間自該縮聚作用獲得的 醯胺鍵係定義為"肽鍵”。視情況，聚醯胺主鏈之氮原子（上 文以NH表示）可獨立地（例如）經·Ci_C6烷基、較佳經弋私烷 基化。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，胺基 酸殘基係藉由與另一胺基酸形成肽鍵而衍生自相應胺基 酸。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，胺基 酸序列可包含天然存在及/或合成/人工胺基酸殘基、蛋白 質型及/或非蛋白質型胺基酸殘基。該等非蛋白質型胺基 酸殘基可進一步分類為（a)蛋白質型胺基酸之高類似物、 (b)蛋白質型胺基酸殘基之卜高類似物及其他非蛋白質 型胺基酸殘基。 因此’胺基酸殘基可衍生自相應胺基酸，例如衍生自 蛋白質型胺基酸’亦即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、 Gin、Giu、Gly、His、m^…

Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及 Val ;或 •非蛋白質型胺基酸，諸如 蛋白質型胺基酸之南類似物，其中侧鏈由亞甲基擴 展，例如高丙胺酸（Hal)、高精胺酸（Har)、高半胱胺 124846.doc -25- 200829275 酸（Hey)、高麩醯胺酸（Hgl)、高組胺酸（Hhi)、高異白 胺酸（Hil)、高白胺酸（Hie)、高離胺酸（Hly)、高甲硫 胺酸（Hme)、高苯丙胺酸（Hph)、高脯胺酸（Hp〇、高 絲胺酸（Hse)、高蘇胺酸（Hth)、高色胺酸（Htr)、高酪 胺酸（Hty)及高纈胺酸（Hva); 〇蛋白質型胺基酸之β-高類似物，其中已將亞甲基插入 於α-碳與羧基之間，得到β-胺基酸，例如β-高丙胺酸 (PHal)、β-高精胺酸（0Har)、β-高天冬胺酸（pHas)、β· 高半胱胺酸（PHcy)、β-高麩醯胺酸（pHgl)、β-高組胺 酸（βΗΜ)、β-高異白胺酸（pmi)、β-高白胺酸（pHle)、 β-高離胺酸（PHly)、β_高甲硫胺酸（pHme)、β-高苯丙 胺酸（βΗρΙι)、β-高脯胺酸（βΗρι〇、β-高絲胺酸 (pHse)、β·高蘇胺酸（pHth)、β_高色胺酸（βΗί〇、β_高 酪胺酸（PHty)及β-高纈胺酸（pHva); 〇其他非蛋白質型胺基酸，例如α-胺基己二酸（Aad)、β-胺基己二酸（pAad)、α-胺基丁酸（Abu)、α-胺基異丁酸 (Aib)、β-丙胺酸（pAla)、4-胺基丁酸（4-Abu)、5-胺基 戊酸（5-Ava)、6-胺基己酸（6-Ahx)、8-胺基辛酸（8-Aoc)、9 -胺基壬酸（9-Anc)、10 -胺基癸酸（l〇-Adc)、 12-胺基十.一 酸（12_Ado)、α -胺基辛二酸（Asu)、°丫 丁啶-2-甲酸（Aze)、β-環己基丙胺酸（cha)、瓜胺酸 (Cit)、脫氫丙胺酸（Dha)、γ_羧基麩胺酸（Gla)、心環 己基甘胺酸（Chg)、炔丙基甘胺酸（pra)、焦麩胺酸 (Glp)、α -苐二丁基甘胺酸（Tie)、4-苯甲酿基苯丙胺酸 124846.doc •26- 200829275 (Bpa)、δ-羥基離胺酸（Hyl)、4-羥基脯胺酸（Hyp)、別 異白胺酸（alle)、羊毛硫胺酸（Lan)、（1-萘基）丙胺酸 (Ι-Nal)、（2 -奈基）丙胺酸（2-Nal)、正白胺酸（Nle)、正 纈胺酸（Nva)、鳥胺酸（Orn)、苯基甘胺酸（Phg)、娘咬 酸（Pip)、肌胺酸（Sar)、硒代半胱胺酸（Sec)、斯達汀 (Statine，Sta)、β_噻吩基丙胺酸（Thi)、1，2,3,4-四氫 異啥淋_3_甲酸（Tic)、別蘇胺酸（aThr)、σ塞嗤燒-4-曱 酸（Thz)、γ-胺基丁酸（GABA)、異半胱胺酸（iso_ Cys)、二胺基丙酸（Dpr)、2,4-二胺基丁酸（Dab)、3,4- 二胺基丁酸（YPDab)、聯苯丙胺酸（Bip)、在對位 經-CVC6烷基、-鹵基、-NH2、-C02H或 Phe(4-R)(其中 R^-CVC6烷基、-_基、NH2或-C〇2H)取代之苯丙胺 酸；肽核酸（PNA，參看 Ρ·Ε· Nielsen，CTzem.心&， 32, 624-30); •或其N -烧基化類似物’諸如其N-甲基化類似物。 環狀胺基酸可為蛋白質型或非蛋白質型，諸如Pr〇、 Aze、Glp、Hyp、Pip、Tic及 Thz 〇 對於其他實例及詳述而言，可參考（例如）以引用的方式 併入本文中之 j.H. Jones，2003, 9，1-8。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’’非蛋白質型胺基酸”及”非蛋白質型胺基酸殘基，，亦包括蛋 白質型胺基酸之衍生物。舉例而言，蛋白質型胺基酸殘基 之侧鏈可經衍生化，由此使該蛋白質型胺基酸殘基變成 ’’非蛋白質型”。上述情況亦適用於終止胺基酸序列之蛋白 124846.doc -27- 200829275 質型胺基酸殘基之C末端及/或N末端的衍生物。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，蛋白 質型胺基酸殘基係衍生自選自由以下胺基酸組成之群的蛋 白質型胺基酸：呈L-構型或D_構型之Aia、Arg、Asn、

Asp、Cys、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys、Met、

Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及 Val ; Thr及 lie 中之第二 對掌性中心可具有R-構型或S-構型。因此，舉例而言，可 天然存在之胺基酸序列之任何轉譯後修飾（諸如N_烷基化） 使相應經修飾之胺基酸殘基變成”非蛋白質型”，儘管本質 上δ亥胺基酸殘基係併入蛋白質中。較佳地，經修飾之胺基 酸係選自Ν-烷基化胺基酸、β-胺基酸' γ_胺基酸、羊毛硫 胺酸、脫氫胺基酸及具有烷基化胍部分之胺基酸。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 1肽模擬物"係關於與肽相關，但具有不同性質之分子。肽 模擬物為經設計以模擬肽之小蛋白質樣鏈。其通常藉由修 飾現有肽以改變分子性質而產生。舉例而言，其可藉由修 飾以改變分子穩定性或生物活性而產生。此可在自現有肽 開發類藥物化合物中起作用。此等修飾包括改變為不會天 然存在之肽。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’’肽類似物”本身係指在結構及/或功能方面類似於天然存在 之肽的合成或天然化合物。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’·醫藥學上可接受之鹽”係關於無機酸及有機酸之鹽，該等 124846.doc -28- 200829275 酸諸如礦物酸，包括（但不限於）諸如碳酸、破酸或硫酸之 酉文，或有機酸，包括（但不限於）諸如脂族酸、環脂族酸、 芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸之酸，其實例為 甲&L乙^、二氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖 - 乳1文蘋果liL、反丁稀一酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰胺 基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸及對 胺基苯續酸。 若如下文所給出之本發明之具有化學通式A、I、π、ΠΙ 或IV的化合物t存在對掌性中心或另一形式之異構中心， 則該等異構體之所有形式（包括對映異構體及非對映異構 體）意欲為本文所涵蓋。含有對掌性中心之化合物可以外 消旋混合物形式或以對映異構性富集混合物形式使用，或 外消旋混合物可使用熟知技術分離且個別對映異構體可單 獨使用。在化合物具有不飽和碳_碳雙鍵之情況下，順式 異構體及反式異構體兩者皆在本發明之範疇内。在化合物 可以互變異構形式（諸如酮_烯醇互變異構體）存在之情況 下，預期各互變異構形式包括在本發明之範疇内，無論以 平衡形式存在或主要以一種形式存在。 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 养核苷酸’’應具有下列含義：短核苷酸序列，通常具有二 十個或較少鹼基。實例為（但不限於）以下著作中所命名及 引用之刀子· Svenn Klussmann之"77^ apiamers

Functional oligonuclides and their application19, Wiley- 124846.doc -29- 200829275 VCH，2006。該寡核苷酸之一實例為TTA1(J· #如A 2006年，4月，47(4):668-78) ° 如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ，，適體，，係指包含4至100個核苷酸之寡核苷酸，其中至少兩 個單核苷酸經由磷酸二酯鍵互相連接。該等適體具有與靶 分子特異性結合之能力（參見例如，M Famulok，G Mayer， nAptamers as Tools in Molecular Biology an(^ Immunology in:ffCombinatorial Chemistry in Biology，Current Topics in Microbiology and Immunologyn (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker，編），Springer Verlag Heidelberg，1999，第 243卷，123-136)。存在多種熟習此項技術者已知如何產生 該等對特定靶分子具有特異性之適體的方式。WO 01/093 90 A中給出一實例，該專利之揭示内容因此以引用 的方式併入。該等適體可包含經取代或未經取代之天然及 非天然核苷酸。適體可使用（例如）自動合成器在活體外合 成。根據本發明之適體可經穩定化以抵抗核酸酶降解，例 如藉由相對於嘧啶之核糖主鏈之2^氟取代基及相對於嘌呤 核酸中之2’-0-甲基取代基取代2f-OH基團來達成。另外， 適體之3’端可藉由用與倒數第二個鹼基之3^31鍵聯倒置3, 核苷酸以形成新的5’-OH基團而防止核酸外切酶降解。 出於本發明之目的，術語”核苷酸"係指包含含氮鹼基、 5碳糖及一或多個鱗酸酯基之分子。該驗基之實例包含（但 不限於）腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶及胸腺嘴唆。 亦包括非天然、經取代或未經取代之驗基。5碳糖之實例 124846.doc -30· 200829275 包含（但不限於）D-核糖及〇_2_脫 2脫虱核糖。亦包括其他天然 及非天然、經取代或未經取代 糖。如本發明中所使 用之核普酸可包含一至三個磷酸醋基。 如下文本發明之描述中及申嗜| 久甲。月寻利靶圍中所使用，術語 素’’係指F、c卜Br及I。 今若化合物中存在對掌性中心或另-形式之異構中心，則 :等異構體之所有形式（包括對映異構體及非對映異構體） I為本文所涵蓋。含有對掌性中心之化合物可以外消旋混 、曰人/式或以對映異構性富集混合物形式使用，或外消旋 一物可使用热知技術分離且個別對映異構體可單獨使 用在化合物具有不飽和碳-碳雙鍵之情況下，順式異構 體及反式異構體兩者皆在本發明之範疇内。在化合物可以 ^構开^式（諸如酮-烯醇互變異構體）存在之情況下，預 、 灸異構形式包括在本發明之範疇内，無論以平衡形 式存在或主要以一種形式存在。 說明書β , Α 曰通扁所使用之縮寫係以下列含義使用：

Ts Ns Cbz Bz Bn Β〇〇 Fm〇( Tr 甲苯磺醯基 硝基苯基次橫醢基 苄氧羰基 苯甲醯基 苄基 第三丁氧羰基 9-苐基甲氧羰基 三苯基甲基 124846.doc •31 - 本發明之目的传‘ 了 … 糸如下文詳述而得 在第-態樣中，本發明提供包含用 活化之氮丙啶環的新穎化合物 定目的而經適當 經由適當連接子盘兮氣八中靶向劑基團係直接或 /…亥鼠丙啶環或盥 環或雜環連接。 一虱丙啶環稠合之5員碳 在根據本發明之第一能 化合物可由化學通幻表:佳第—替代態樣中，該等

其中 —八s 2,4,6·二異丙基-苯基·磺醯基、3,4_二曱氧基_ ★ 土，、醯基、未經取代之苯基_磺醯基、經卜5個R2部分 取代之苯基-磺醯基、Ns、Cbz、Bz、Bn、BQe、Fmoc、 甲氧幾基、乙氧減、烯丙氧幾基、巧或酿基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代或直鏈或支鏈Ci_ C6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基 或雜芳燒基、OH、OR3、NH2、NHR3、n(R3)2、SH、 Sr3、鹵素、N02、C(=〇)R3、c(=0)0R3、C(=0)NHR3 或 c(=o)(nr3)2， R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈烷 基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基或雜芳烷基；

Rl及R4係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 124846.doc •32- 200829275 及支鏈c^c：6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳燒基及雜芳烷基之群； L表示適合於與靶向劑基團偶合之連接子；且 B表示靶向劑基團。 根據此第一替代態樣，本發明進一步係關於具有化學通 式I之化合物之其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的 鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 在此第一替代態樣之一較佳實施例中，R可為Ts、2,4,6· 三異丙基-苯基-磺醯基、3,4-二甲氧基-苯基_磺醯基、未經 取代之苯基-磺醯基、經1-5個R2部分取代之苯基·磺醯基或 Ns ； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci_C6烷基、 OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、〇、仏、工、 N〇2、C(-0)R、C(=0)0R3、C(=〇)NHR3、C(=0)N(R3)2 ; R3表示氫或經取代或未經取代之直鏈或支鏈^广“烷 基。 在此第一替代態樣之一更佳實施例中，R可為2,4,6_三異 丙基-笨基-石頁醯基、3,4-二甲氧基-苯基_磺醯基、未經取代 之苯基-磺醯基、經1-5個R2部分取代之苯基-磺醯基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci-C6 烧基或OR，其中R表示經取代或未經取代之直鏈或支 鏈匕-。烷基。 在此第一替代態樣之一較佳實施例中，Rl及R4可獨立地 選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈及支鏈Cl_C6烧基 124846.doc •33 · 200829275 之群。 在此第一替代態樣之一更佳實施例中，R1及R4可表示 氫。 在根據亦可使用與式I 一致之以下替代化學通式A定義之 第一態樣的此較佳第一替代態樣中： 其中 RG為與連接之一群或多群原子或反應性部分，其可 與氣同位素加合以提供化學上及生物學上穩定的鍵，

Li為反應性基團（rg)所連接之部分基團或鍵， 為官能基或含有連接連接子與間隔基之官能基之鏈， Y為一鍵或間隔基， E為生物分子。 則具有上文化學通式I之化合 若RG為N-取代之氮丙咬，則具 物可使用上文化學通式A定義：

其中J為so2、CO， 其限制條件為若J為so2， 基、NH2、NHR3、N(R3〕 基、雜芳基，其中苯環之 自直鏈或支鏈烷基， 右J為S〇2，則W為未經取代或 [R3、n(r3)2、直鏈或支鏈Ci-其中苯環之取代係獨立地或以 或經取代之笨 燒基、芳 以組合形式選 124846.doc -34· 200829275 r3為Ci-C6烷基或芳烷基， 此夕卜，若J為CO，践為未經取代或經取代之苯基、节 氧基、莱基甲基、甲氧基、乙氧基或稀丙氧基， 其中苯環之取代_立地或#合形切

CrG烷基。 硬飞叉繾 參看化學通式A，在-更佳實施例中，rg係選自包含N-_醢基氮^定基、Ν·對曱苯伽基氮丙錄、ΜΗ ^異丙基伽基氮㈣基、Ν·3,4_:甲氧基苯伽基氮丙 ，基之群。更佳地’ RG可為Ν_苯磺醯基氮丙啶基、對甲 苯確酿基氮丙絲或Ν·2,4,6•三異丙基續醯基氮丙咬基。 此外’參看化學通式Α’纟一更佳實施例中，q可為鍵 或直鏈或支鏈q-C6烷基。甚至更佳地，Li可為—鍵。 此外，參看化學通式A，纟一較佳實施例中，4可選 自包含以下基團之群：一鍵、_c(=〇)_、_(CH2)d_c卜 -SO-、-CsC_C(=0).、、侧丄_ D-[CH2]n-S02-、-C(=0)-0·、_nr1g …-〇、 m v^jp- > -C(=〇)NR12·、-C(=S)NRl2_、_c(=s)〇_、Ci(：6環烷基、烯 基、雜環烷基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或妙 取代之雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、伸烷氧基、伸^氧 基、芳烧氧基、-S02NR13-、-NR13S02-、-NR13C(=〇)q -NR13C(=0)NR12-、-nH-NH-及-ΝΗ-0-， 其中d為1至6之整數， m及η可獨立地為〇至5之任何整數； D表示一鍵、-S_、-〇-或-NR9-， 124846.doc -35- 200829275 其中R表不氫、C^Cio烷基、芳基、雜芳基或芳烷基， P可為1至3之任何整數； R10及R12獨立地表示氫、Cl-ClG烷基、芳基、雜芳基或芳 烧基，且 R13表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈烷基、 芳基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或2芳 烧基。 Λ外，參看化學通式A，更佳地，_Βι較佳係選自 -c(=0)-及-CeC-C(=0)-且甚至更佳地 _Βι•為 _c(=〇)_。 在此替代定義中，關於具有化學通式J之化合物，尺0對 應於如下部分

R-N

基團Ι^-Βι對應於L(連接子）且基團γ·Ε對應於B(靶向劑 其中E為生物分子。 本發明之較佳化合物為： -Gly-Val-pAla-Phe-Gly- 丙咬-2-甲酸_Gly_Val- 1-(甲苯_4_績醯基）·氮丙咬_2_甲酸 醢胺、 l-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基兴氮 PAla-Phe-Gly-醯胺、 1-(2,4,6·三異丙基-苯磺醯基）_氮丙啶_2_甲酸旧七· [(2R，4S，5R)-4-(1_甲氧基·環己基氧基）_5仆甲氧基-環己基 氧基甲基)-四氫-咬喃_2_基]·5_甲基_2芥二側氧基_3,6_二 124846.doc -36- 200829275 氫-2H-嘧啶-扑丙基胺甲醯基)_甲基]_醯胺。 該等 在根據本發明之第一態樣的較佳第二替代態樣中 化合物由化學通式Π表示：

II 其中 R1及R4係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 及支鏈CVC6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基及雜芳烷基之群； L表示適合於與靶向劑基團偶合且適合於適當活化氮丙 啶之連接子；且 B表示把向劑基團。 根據此第二替代態樣，本發明進—步係關於具有化學通 之化合物之其醫藥學上學上可接受之無機酸或有機酸 的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 在此第二替代態樣之一較佳實施例中，Rl&R4可獨立地 選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈及支鏈Cl_C6烷基 之群。 在根據本發明之第一態樣的較佳第三替代態樣中，該等 化合物由化學通式III表示：

R4 124846.doc -37-

III 200829275 其中 R表示Ts、2,4,6·三異丙基-苯基-續醯基、3,4·二曱氧基_ 苯基-磺醯基、未經取代之苯基_磺醯基、經1_5個112部分 取代之苯基-確醯基、Ns、Cbz、Bz、Bn、Boc、Fmoc、 甲氧幾基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、^或醯基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Cl_ C6烧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基 或雜芳烧基、OH、OR3、NH2、NHR3 ' n(R3)2、SH、 SR3、Cl、Br、I、n〇2、C(=0)R3、C(=0)〇R3、 C(=〇)NHR3 或 C(=0)N(R3)2 ; 其中R表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈 C6燒基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基或雜芳烷基； R1及R4係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 及支鏈CrC6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基及雜芳烷基之群； X表示經氫取代之N或C ; L表示適合於與靶向劑基團偶合之連接子；且 B表示乾向劑基團。 根據此第三替代態樣，本發明進一步係關於具有化學通 式III之化合物之其醫藥學上學上可接受之無機酸或有機酸 的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 在此第三替代態樣之一較佳實施例中，R可為Ts、2,4,6_ 三異丙基-苯基-磺醯基、3,4-二甲氧基-苯基-磺醯基、未經 124846.doc -38- 200829275 取代之苯基-磺醯基、經^個尺2部分取代之苯基_磺醯基或 Ns ; 其中R表不氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci-C6 烷基、OH、0R3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、 Cl、Br、I、N02、C(==0)R3、c(=〇)〇r3、c(=〇)nhr3、 C(=0)N(R3)2 ; 其中R表不氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈 烷基或芳基； R1及R4可獨立地選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈 及支鏈Ci-C6烧基之群； X可表示經氫取代之N或C ; 在另一佳實施例中，R可為Ts、2,4,6_三異丙基_苯基_磺 醯基3，4_一甲氧基-苯基-磺醯基、未經取代之苯基_磺醯 基或經1_5個R2部分取代之苯基_磺醯基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci_C6 烷基、OR3、SR3、α、Br、卜 c(=〇)r3、c(=〇)〇r3、 C(=0)NHR3 或 C(=〇)N(R3)2， 其中R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈CrG 烷基或芳基； R1及R4可獨立地選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈 及支鏈Crq烧基之群；且 X可表示N。 在所有替代態樣中，連接子_L_較佳係選自由以下基團 組成之群··經取代及未經取代之直鏈及支鏈。-^^烷基、 124846.doc -39- 200829275 環烷基、烯基、雜環烷基 經取代或經取代之雜芳基 未經取代或經取代之芳基、未 芳烧基、雜芳烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烧氧基、(哪、骨〇)〇 _、c( = 〇)NH、 -C(=〇)N-(CH2VC(哪、_c(哪(CH2)n_c(哪、媽_、 -so2nr3_ -NR3-、 C(=〇)-、 、-NR S02-、-NR3C(=〇)〇_、_nr3c(=〇)nr3、 -NH-NH- . -NH-O. . -(CH2)n-C(=0)-NR3-CH2 -soh未經取代或經取代之芳基）_(CH2)n_c(=〇)_、

其中η可為1至3 ’ -A-可表示-S-或-NR3-; 其中R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci_c6 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳 烷基。

連接子-L-可更佳地選自包含直鏈及支鏈^ —匕烷基、 •(經取代及未經取代之直鏈及支鏈Ci_C6烷基）_c(=〇)_、 -(：(=〇)·、-C(=〇)nh·、_c(=〇)N (cH2)n_c(=⑺或 卜⑺ (CH2)n-C(=〇)-之群，其中 。 此外，在所有替代態樣中，靶向劑基團B可較佳包含選 自包含肽、小分子及寡核苷酸之群的生物分子。該等生物 分子亦可為肽模擬物。 若生物分子為小分子，則連接子-L-較佳不為_c(=〇)_。 因此’在該種狀況下，-L_可較佳地·· 選自由以下基團組成之群··經取代及未經取代之直鏈及 124846.doc 200829275 支鍵Ci_C6烧基、環烧基、烯基、雜環烧基、未經取代 或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-c(=0)0-、-C(=0)NH- 、-C(=0)N-(CH2)n-C(=0)-及-C(=0)-(CH2)n-C(=0)- 、_S02-、-S02NR3. 、-NR3S02-、 -NR3C(=0)0-、-NR3C(=0)NR3-、-NR3-、-NH-NH-、 • ·ΝΗ-Ο-((：Η2)η-(：(=Ο)-ΝΚ3·0：Η2-ί：(=〇)-、-S〇2-(未經取代 或經取代之芳基）_(CH2)n_C(=0)-、

(' 0 其中η可為1至3， -A-可表不_S_或-NR3-; 其中R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈d_C6 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜 芳烷基； 或甚至更佳地： 選自包含直鏈及支鏈CVC6烷基、_(經取代及未經取代之 直鏈及支鏈Cl-C6烷基）_c(=0)_、_c(=〇)NH·、-C(=〇)N- (CH2VC(=0)-或-c(=〇HCH2)n-C(哪之群，其中 n=1_ 3 ° 無向劑基團B包含生物分子E，生物分子E可視情況與反 應部分Y連接’ Y在生物分子與化合物之其餘部分之間起 連接作用且其可為（例如）册、佩》、偶vo_ 124846.doc •41 - 200829275 或_(CH2)n-S-，其中R’為氫或烷基且η為1至6之整數。因 此，Β為Υ-Ε，其中Υ為鍵或間隔基。 在一更佳實施例中，選擇Υ為選自天然或非天然胺基酸 序列或非胺基酸基團之間隔基。 更佳地，Υ可為具有二（2)至二十（20)個胺基酸殘基之胺 基酸序列。 更佳地，Υ 可為 Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-P-ala、 Lys(Me)2-ser、Arg-p-ala、Ser-Ser、Ser_Thr、Arg-Thr ' S- 烷基半胱胺酸、半胱胺酸、硫烷基半胱胺酸（s_s_烷基）或

其中k及1為〇-4。 更佳地，Y可為選自以下各物之非胺基酸部分： NH-(CH2)p.C(=0) 其中p為2至10之整數， . 丽-(CH2-CH2-0)q-CH2-CH2-C(=0)，其巾q為 0至 5 之整數， -NH-環烷基-CO-，其中環烷基係選自C5_C8環烷基，更佳 地選自C6原子環烷基，及 -NH-雜環烷基-(CH2)v-CO-，其中雜環烷基係選自含有碳 原子及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子，更佳1至2個雜原 子，甚至更佳1個雜原子之CyC：8雜環烷基，且¥為1至4之 整數，更佳地v為1至2之整數。 E為生物分子。生物分子E較佳係選自包含肽、肽模擬 124846.doc -42- 200829275 物、小分子及寡核苷酸之群。 如下文本發明之描述中及中請專利範圍中所使用，術語 ”革巴向劑”及”生物分子”係針對使其所連接之放射性核録 向或#曰向生物系統中之特異性位點的化合物或部分。靶向 d或生物分子可為與哺乳動物體内之純點結合或於該乾 位點處積聚之任何化合物或化學實體，亦即，該化 位於該革巴位點之程度高於其定位於周圍組織之程度。 有絲向生物系統中之特定位點的小分子可用作生物分 子E。較小有機分子可為”小化學實體"。如本申請案中所 使用，術語”小化學實體”應具有下列含義：小化學實體為 具有200至800或150至7〇〇，更佳2〇〇至7〇〇，更佳至 700，甚至更佳3〇〇至700，甚至更佳35〇至7〇〇且最佳4〇〇至 700之刀子質1的化合物。如本文所使用之小化學實體可 進一步含有至少一個芳族或雜芳族環及/或亦可具有經由^ 與化學通式I、II及III之化合物中之其餘部分偶合的第一胺 及/或第二胺、硫醇或羥基。該等靶向部分在此項技術中 已知’其製備方法亦在此項技術中已知。 小分子乾向劑/生物分子可較佳地選自下列參考文獻中 所述之彼等物質：P.L· Jager，M.A. Korte，Μ·Ν· Lub-de

Hooge，A. van Waarde，Κ·Ρ· Koopmans，p.j· perik及 E.G.E. de Vries，C⑽（2005) 5，27-32 ; W.D. Heiss及 Κ· Herholz，J·胸c/· Med·, (2006) 47(2)，302-312 ;及 T. Higuchi及 M· Schwaiger，Cwrr· Car山·〇/· （2006) 8(2)， 13 1 -13 8。更特定g之’小分子乾向劑/生物分子之實例在 124846.doc -43- 200829275 下文中列出： 名稱 縮寫 靶 18F-2b-甲氧羰基_31>(4_氟 苯基)茛菪烧 CFT DAT(多巴胺轉運體） 18F-氟乙基螺哌隆 FESP D2(多巴胺2受體）、5·ΗΤ2 (Fluoroethylspiperone) (5-羥基色胺受體） 18F-氟立必利(Fallypride) D2(多巴胺2受體） 18F-阿坦色林(Altanserin) 5-HT2A受體 18F-6-脫氧-6氟納曲S同(6-deoxy-6-fluoronaltrexone， Cyclofoxy) 類鴉片受體 18F-CPFPX 腺苷A1受體 巴馬司他(Batimastat) MMP 脂肪酸及類似物 膽鹼類似物(代謝） 敗馬西尼(Flumazenil) 苯幷二氮呼受體 雷氯必利(Raclopride) D2受體 二氫睾固酮及類似物 AR 他莫昔芬(Tamoxifen)及類 似物 脫氧葡萄糖 胸苦 增殖標記物-胸苦激酶 DOPA 苯幷氮呼 Di拮抗劑 N-甲基螺哌隆及其衍生物 多巴胺受體 苯甲醯胺雷氣必利；苯曱 醯胺衍生物，例如氟立必 利、碘代苯甲醯胺；氯氮 平(clozapine)、喧的平 (quietapine) D2受體 124846.doc •44- 200829275 諾米芬辛(nomifensine)、經 取代之可卡因(cocaine)類 似物(例如茛菪烷型可卡因 衍生物）、派醋甲酯 DAT 2β-羧基甲氧基-3β-(4-碘苯 基)茛菪烷 CIT DAT CIT-FE、CIT-FM DAT 阿坦色林、司托旅隆 (setoperon)、凯坦色林 (ketanserin) 5-HT2A McN5652、 403U76衍生物 ADAM、DASP、 MADAM 5-HTT 乙醯膽鹼類似物 MP3A、MP4A、 PMP ； QNB > TKB > NMPB ^ 乙醯膽鹼受體 莨菪驗(scopolamine)、苯 紮托品(benztropine) 乙醯膽鹼受體 氟馬西尼 GABA受體 RO-15-4513 > FDG GABA受體 PK-11195 苯幷二氮呼受體 黃嘌呤類似物 CPFPX、MPDX 腺苷受體 卡吩坦尼(carfentanyl)、二 丙諾啡(diprenorphine) 類鴉片受體 在 W.D. Heiss 及 K_ Herholz，同 上之表1中及在T. Higuchi，Μ· Schwaiger，同上之圖1中給出其他多種小分子 輕向劑/生物分子及其乾。 其他較佳生物分子為糖、寡醣、多醣、胺基酸、核酸、 核苷酸、核苷、寡核苷酸、蛋白質、肽、肽模擬物、抗 體、適體、脂質、激素（固醇及非固醇）、神經傳遞質、藥 124846.doc -45- 200829275 物（合成或天然）、受體促效劑及拮抗劑、樹狀體、芙、病 毒粒子及其他靶向分子/生物分子（例如，癌症靶向分子）。 此外’生物分子E可為肽。E可為包含2至100個胺基酸， 更佳4至100個胺基酸之肽。 在本發明之另一較佳實施例中，生物分子可為選自包含 以下各物之群的肽··生長抑素及其衍生物及相關肽、生長 抑素文體特異性肽、神經肽γ及其衍生物及相關肽、神經 狀丫！及其類似物、鈴蟾肽及其衍生物及相關肽、胃泌素、 胃泌素釋放肽及其衍生物及相關肽、表皮生長因子（多種 來源之EGF)、胰島素生長因子（IGF)及IGF· 1、整合素 (α3β〗、ανβ3、ανβ5、aIIb3)、LHRH促效劑及拮抗劑、轉化 生長因子（尤其TGF-a);血管緊張素；縮膽囊素受體肽、 縮膽囊素（CCK)及其類似物；神經降壓素及其類似物、促 甲狀腺素釋放激素、垂體腺苷酸環化酶活化肽（pACAp)及 其相關肽、趨化因子、細胞表面基質金屬蛋白酶之受質及 抑制劑、促乳素及其類似物、腫瘤壞死因子、介白素（江_ 1、IL-2、IL-4或IL-6)、干擾素、激脈腸肽（VIp)及其相關 肽。該等肽包含4至1〇〇個胺基酸，其中該等胺基酸係選自 天然及非天然胺基酸且亦包含經修飾之天然及非天然胺基 酸。 在本發明之一更佳實施例中，生物分子可選自包含以下 各物之群：鈴蟾肽及鈐蟾肽類似物，較佳具有下文所列序 列之彼等物質；生長抑素及類似物，較佳具有下文所列序 列之彼等物質；神經肽Yl及其類似物，較佳具有下文所列 124846.doc -46- 200829275 序列之彼等物質；激脈腸肽（VIp)及其類似物。 在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子可選自包含 鈴蟾肽、生長抑素、神經肽Υι、激脈腸肽（VIp)及其類似 物之群。 在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子E可為鈐蟾 狀、生長抑素或神經肽Υι或其類似物。 在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子可為鈐蟾肽 或其類似物。 鈴蟾肽為14個胺基酸之肽，其為以高特異性與存在於前 列腺腫瘤、乳腺腫瘤及轉移腫瘤中之人類GRP受體結合之 人類月；必素釋放肽（grp)的類似物。在本發明之一甚至更 佳實施例中，生物分子E包含具有序列in4IV之鈴蟾肽類 似物： ΑΑγΑΑγΑΑγΑΑγΑΑγΑΑρΑΑγΑΑγΝΊ^ΚΑ 型）ΙΠ， 其中： Τι=Τ2=:Η 5 Τι=Η 5 Τ2=ΟΗ 5 Tj=CH3 5 T2=OH AA^Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2) AA2=Trp、D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Val、Ser、Thr AA5=Gly、（N-Me)Gly AA6=His、His(3-Me)、（N-Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Sta、斯達汀類似物及異構體、4-Am，5-MeHpA、 4-Am，5-MeHxA及γ-取代之胺基酸 124846.doc • 47- 200829275 AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly ; A Ai - A A2-AA3 A A々_ AA5-A A^-A A7-AAg-NTi T!(B 型）IV 5 其中：

Ti=T2=H ^ Ti=H ^ T2 = 〇H ^ Ti = CH3 ^ t2 = 〇h AA^Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2) AA2 = Trp、D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Val、Ser、Thr AA5 = pAla、如下文所示之β2-胺基酸及β3-胺基酸

其中SC表示可見於蛋白質型胺基酸及蛋白質型胺基 酸之同系物中的側鏈， AA6=His、His(3-Me)、（N_Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Phe、Tha、Nal， AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly 0 因此，在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子可選 自包含具有序列III或IV之鈴蟾肽類似物之群。 在一更佳實施例中，鈴蟾肽類似物具有以下序列：

Seq ID E • Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2 124846.doc -48- 200829275 • Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2 • Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2 • Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2 • Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2 • Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am?5-MeHpA-Leu-NH2 • SeqlD 12Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 17Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am55-MeHpA~Leu-NH2 • Seq ID 23Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2 • Seq ID 27Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH2 • Seq ID 28Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am?5-MeHpA-tbuGly-NH2 • Seq ID 30Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2 • Seq ID 32Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am?5-MeHpA-tbuGly-NH2 • Seq ID 34Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2 • Seq ID 35Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2 • Seq ID 36Gln-DTrp-Ala-Val-Gly_His-Sta-tbuAla-NH2 • Seq ID 42Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2 • Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2 • Seq ID 46Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am95-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 48Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 49Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2 • Seq ID 49Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 50Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am?5-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA-Leu-NH2 124846.doc -49- 200829275 • SeqlD 52Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH2 • SeqlD 53Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2 • SeqlD 54Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 55Gln-Trp-Ala-Val-pAla-DHis-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 56Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phLeu-Leu-NH2 • Seq ID 57Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phIle-Leu-NH2 • Seq ID 58Gln-Trp-Ala-Val-PAla-His-phLeu-tbuGly-NH2 • Seq ID 59Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH2 f

• Seq ID 60Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH2 • Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH2 • Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH2 • Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2 • Seq ID 64Gln-Trp-Ala-Val-pAla_His(3Me)-Phe-Cpa-NH2 • Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-pAla-His-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 66Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-NMePhe-Leu-NH2 • Seq ID 67Gln-DTrp-Ala-Val-pAla-His-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 68Gln-Trp-DAla-Val-pAla-His-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 69Gln-Trp-Ala-DVal-pAla-His-Phe-Leu-NH2 • Seq ID 70Gln-Trp-Ala-Val-PAla-His-DPhe-Leu-NH2 • Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-PAla-His-phIle-tbuGly-NH2 • Seq ID 72Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am?5-MeHpA-Cpa-NH2 • Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2 • Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2 • Seq ID 75Gln-Trp-Ala-Val.NMeGly-His-4-Am?5-MeHpA-tbuAla-NH2 -50- 124846.doc 200829275 • Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta，Leu-NH2 • SeqlD 82Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am?5-MeHpA-Leu-NH2 • SeqlD 90Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am?5-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2 • Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-胺基-5-曱基庚酸-Leu-NH2 • SeqlD 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-胺基-5-曱基庚 酸-Cpa-NH〗。 更佳地，鈴蟾肽類似物另外經氟原子（F)標定，其中氟 原子（F)係選自18F或19F。更佳地，用18F對鈴蟾肽類似物進 行放射性標定。較佳地使用本發明之放射性氟化方法對鈴 蟾肽類似物進行放射性標定。 上述與存在於前列腺腫瘤、乳腺腫瘤及轉移腫瘤中之人 類GRP受體特異性結合的鈐蟾肽類似物可為具有化學通式I 之部分，因為其形成生物分子，其中該生物分子可視情況 與在生物分子與本發明之化合物（式I、II)之其餘部分之間 起連接作用的反應部分Z連接，例如-NR’、-NR’-(CH2)n_ 、-0-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中R’為氫或烷基且η為1至6 之整數。鈴蟾肽類似物可為具有Seq ID 1至Seq ID 102之 序列的肽且較佳可具有其中之一者。更佳地，另外用氟同 位素（F)對鈴蟾肽類似物進行放射性標定，其中F為18F或 19F。更佳地，使用本發明之放射性氟化方法對鈴蟾肽類 似物進行放射性標定。 在一更佳實施例中，生長抑素類似物具有以下序列： 124846.doc -51 - 200829275 •SeqlD 104----c[Lys-(NMe)Phe- INal-D-Trp-Lys-Thr] • Seq ID 105 ——c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]。 在一更佳實施例中，神經肽Y!類似物具有以下序列： •Seq ID 106 -DCxs-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NHo •Seq ID 107 _DCvs-Leu-Ile-Val-Arg-Cvs-Arg-Tyr-NH，〇 ： (一-表示雙硫橋） ' 在一更佳實施例中，肽為具有以下序列中之任一者的四 肽： •綠胺醯基-β_丙胺醯基-苯丙胺醯基_甘胺醯胺 •結員胺醯基-β-丙胺醯基-組胺醯基（π_Μ^_甘胺醯胺。 在另一較佳實施例中，靶向劑Β可選自包含含有4至1〇〇 個核苷酸之寡核苷酸之群。 較佳寡核苷酸為ΤΤΑΐ(參見實驗部分）。 在本發明之另一較佳實施例中，生物分子Ε可包含適合 與靶位點結合之任何上述生物活性分子以及在生物活性分 、 子與本發明之化合物（式〗、Π、111}的其餘部分之間起連接 作用之反應部分的組合，該反應部分例如_NR，、_nr,_ (CH2)n_、·〇-((：Η2)η_4 4_(〇：Η2)η_，其中 R，為氫或烷基且打 為1至6之整數。 、根據第二態樣，本發明係針對一種藉由使合適之前驅體 刀子〃乾向劑或其前驅體反應來製備新穎化合物，較佳具 有化學通式I、Π及⑴中之任一者之化合物的方法。/、 本發明之第三態樣係關於新穎氟化化合物及其醫藥學上 可接叉之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、 124846.doc -52- 200829275 醯胺、溶劑合物及前藥。 在此第三態樣之第-替代態樣中，本發明係關於—種可 藉由本發明第一態樣之新穎化合物中的一者，更佳具有化 學通式卜π及m之化合物中的任-者之氮㈣環之開環說 化反應獲得的化合物。在此第—替代態樣中，本發明㈣ 關於其醫藥學上可接受之鹽、水合物、複合物、醋、醯 胺、溶劑合物及前藥。 有 在此第三態樣之第二替代態樣中，本發明係關於—種具 化學通式中之任一者的氟化化合物：一 R1

如上文所定義之氟同位素。 根據此第二替代態樣，本發明進一步係關於具有化學通 式I-F-A及I-F-B中之任一者之化合物的其醫藥學上可接受 之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶 劑合物及前藥。 在根據第二態樣之此較佳第二替代態樣中，本發明係關 於一種具有化學通式B之經氟標定的放射性藥物：

F__L2__B2_-Y—E B 其中 124846.doc -53- 200829275 F為氣同位素， L2為F所連接之部分基團或鍵， B2為官能基或含有連接與間隔基Y之官能基的鏈， Y為一鍵或間隔基， E為生物分子。 在一較佳實施例中，F為18F或。 更佳地，若FV8F，則、經氟標定之放射性藥物具有化學 通式B - A。

[18】F-_L2__B2_-Y--E B-A 更佳地，若F為19F，則經氟標定之藥物具有化學通式B_ B 〇

[19】F-_L2--B2—Y__E B-B 其中L2為F於β位所連接之經取代）胺基-乙基，了及臀係 如上文所定義：

HN-J-W

β 化學通式Β之Β2與化學通式Α及較佳實施例之心一致。 化學通式B之Y與化學通式a及較佳實施例之γ一致。 化學通式B之E與化學通式A及較佳實施例之E—致。 在此第三態樣之第三替代態樣中，本發明係關於一種具 有化學通式II-F-A及II-F-B中之任一者的氟化化合物： 124846.doc -54- 200829275 R4 R1

R1 R4

ll-F-A II-F-B 其中R、R1、R4、L及B具有如上文所給出之含義；ρ為 如上文所定義之氟同位素。 根據此第三替代態樣，本發明進一步係關於具有化學通 式II-F-A及II-F-B中之任一者之化合物的其醫藥學上可接 受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、 溶劑合物及前藥。 在此第三態樣之第四替代態樣中，本發明係關於一種具 有化學通式III-F-A及III-F-B中之任一者的氟化化合物：

其中R、R1、R4、L及B具有如上文所給出之含義；F為 如上文所定義之氟同位素。 根據此第四替代態樣，本發明進一步係關於具有化學通 式III-F-A及Ili-F-B中之任一者之化合物的其醫藥學上可接 夂之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、 溶劑合物及前藥。 124846.doc -55- 200829275 在第五態樣中’本發明係關於一種組合物，其包含根據 本發明之第一態樣的化合物或其醫藥學上可接受之無機酸 或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物 或前藥，例如具有化學通式I、^及m中之任一者的化合 物；及根據本發明之第三態樣的氟化化合物或其醫藥學上 可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、 酿胺、溶劑合物或前藥，例如具有化學通式Z — FPB、n_F_ A、II-F-B、ΙΠ-F-A及III-F-B中之任一者的化合物。該組 合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑 或佐劑。 在第✓、態樣中’本發明係關於一種套組，其包含一含有 預定量之第一態樣之化學通式I、II及m以及用於製造第三 態樣之化合物之可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑的 密封小瓶。 在另一態樣中，本發明係針對一種套組，其包含如上文 所定義之氟化化合物或包含該氟化化合物之組合物（例如 呈粉末形式）’及一含有用於製備化合物或組合物之溶液 以投予動物（包括人類）的適當溶劑之容器。 在第七態樣中，本發明係針對如上文所定義之任何氟化 化合物或各別組合物或套組用於診斷成像，尤其正電子發 射斷層攝影法的用途。該用途最佳用於使腫瘤成像，使發 炎性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿茲 海默氏病（Alzheimer’s disease))成像，或使血管生成相關 疾病（諸如實體腫瘤之生長）及類風濕性關節炎成像。 124846.doc -56 - 200829275 此外，本發明在其之此態樣中係針對一種經Uf同位素 標定之氟化化合物，其係用作藥物，更佳用作診斷成像劑 且更佳用作正電子發射斷層攝影法之成像劑。在此態樣之 另一變化形式中，本發明亦係關於更佳經同位素標定 且具有化學通式 I_F_A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III_F-A及 III-F-B之氟化化合物，其係用於生物檢定及層析鑑定。更 佳地，本發明係關於具有化學通式I、^及见中之任一者的 化合物用於製造作為量測劑之具有化學通式 B、II-F-A、Π-F-B、III-F-A及 III-F-B 中之任一者之化合物 的用途。 在第八態樣中，本發明進一步係關於一種使疾病成像之 方法，該方法包含將可偵測量之如上文所定義具有化學通 式 I-F-A、I-F-B、II_F-A、II-F-B、III-F_A及 III-F-B之經標 定的化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、 其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥引入患者 體内及使患者成像。 本發明之化合物適用於使多種癌症成像，該等癌症包括 (但不限於）：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、 肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢 癌、胰腺癌、胃癌 '子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮 膚癌、淋巴及骨髓系之造血腫瘤、間葉細胞起源之腫瘤、 中樞周圍神經系統之腫瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤、精 原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮 瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤（Karposi’s 124846.doc -57- 200829275 sarcoma) ° 最佳地’該用途不僅用於使腫瘤成像，且亦用於使發炎 性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿兹海 默氏病）成像，或使血管生成相關疾病（諸如實體㈣^ 長）及類風濕性關節炎成像。 由本發明提供之根據式^_Α、、n_FA、HE、 III-F-A及III_F-B之經放射性標定的化合物可於任何醫藥學 上可接受之載劑（例如習知介質，諸如水性生理食鹽水介 質）或於企漿介質中，以用於靜脈内注射之醫藥組合物形 式靜脈内投予。該等介質亦可含有習知醫藥物質，諸如用 以調節渗透壓之醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑及 其類似物。較佳介質為生理鹽水及血漿。合適之醫藥學上 可接受之載劑為熟習此項技術者所已知。就此而言，可參 考例如，Remington，s Practice 〇f pharmacy，第 u 版及 了 of. Pharmaceutical Science & Technology，第 52卷，第 5 期，9月-10月，第238-311頁參見表格第240至311頁，兩個 公開案皆以引用的方式包括在本文中。 具有化學通式 I-F-A、I_F-B、II-F-A、Π-F-B、III-F-A及 III-F-B之氟化化合物及醫藥學上可接受之載劑（例如）在水 性介質中的》辰度隨特定使用領域而變化。該醫藥學上可接 受之載劑以足夠之量存在時，可獲得成像靶（例如腫瘤）之 滿意目測。 根據本發明，以單一單位可注射劑量投予呈中性組合物 形式或呈與醫藥學上可接受之抗衡離子的鹽形式之具有化 124846.doc -58- 200829275 學通式 ha、hb、„_F_A、„_F_B、iii f a及 m_F_B 之 經放射性敎的化合物。熟習此項技術者已知之常見載劑 中的任一者（諸如無菌生理食鹽水溶液或血漿）可在放射性 標定後用於製備可注射溶液以根據本發明使多種器官、腫 瘤及其類似物診斷性成像。通常，診斷劑之待投予單位劑 !具有約0.1 mCi至約100mCi，較佳i mCd2〇mCi之放射 性。對於放射性治療劑而言，治療性單位劑量之放射性為 、勺10 mCi至700 mCl，較佳為50 mci至400 mci。待以單位 劑篁注射之溶液為約0.01 ml至約3〇 m卜出於診斷目的， 在靜脈内投藥後’活體内器官或腫瘤之成像可在幾分鐘内 進行。然巾，若須要’則在注人患者後數小時或甚至更長 時間内進行成像。在大多數情況下，^夠量之投予劑量將 在約6分鐘内在待成像之區域内積聚以允許獲取閃爍攝影 影像。出於診斷㈣，可根據本發明利㈣爍攝影成像之 任何習知方法。 因此，本發明之實施例包括包含即將用作成像劑之化合 物之F氟化作用的方法。經受氟化作用之化合物可已經 包括用於成像目的之靶向劑。本發明之較佳實施例包含形 成可包括靶向劑之前驅體分子，隨後用uF氟化，此為在 方法中製備投予動物（尤其人類）之化合物之前的最後步 驟。 使用本文所述之氮丙啶有助於該方法。因此，提議所需 PET成像劑自氮丙啶起始，接著使其經受1Sf氟化作用。 該等氮丙啶上之取代基包括經設計以隨後添加靶向劑之 124846.doc -59- 200829275 鍵聯基團或反應性基團。鍵聯基團可包括脂族或芳族分子 且容易形成與所選經適當官能化之乾向劑鍵結之一鍵。多 種該等基團在此項技術中已知。此等基團在任一侧包括羧 酉文、魏SiL氣化物及活性醋、績酸、績醯氯化物、胺、氫氧 ' 化物、硫醇等。 本文亦涵蓋在氮丙啶環與靶向劑之間提供離子鍵、疏水 •鍵及其他非共價鍵的基團。 在第四態樣中，本發明係針對一種藉由使如上文所定義 之根據第一態樣之新穎氮丙啶化合物中的一者與適當氟化 劑反應來製備該等化合物的方法。 適當條件包含（但不限於）彼等例如在熟習此項技術者已 知之典型反應容器（例如，Wheat〇n小瓶）中或在微型反應 器中進行之放射性氟化反應。該反應可藉由典型方法加 熱’例如使用油浴 '加熱塊或微波。 較佳地，該氟化劑可為k18f、h18f、研％2或啣-之四 烷基銨鹽，最佳為k18f。 可使用溶劑’其可為DMF、DMS0、MecN、DMA、 DMAA，較佳為DMSO。該等溶劑亦可為如上文所指示之 溶劑的混合物。 放射性氟化反應可在：甲基甲醢胺中在碳酸卸作為驗及 "krypt0fix"作為冠醚下來進行。但亦可使用專家熟知之其 ㈣劑。在-較佳實施例中，氟化劑為4,7，13，16,21，24_六 氧雜1，10 一氮雜雙％ [8.8 8]二十六烷冠醚鹽 Krypt〇fix K18F)、K%、h18f、KH18F2或 18f之四炫基敍 124846.doc -60- 200829275 鹽。更佳地，氟化劑為K^F、H18F或KH18F2。 所提及可能之條件包括（但不限於）：二甲亞砜及乙腈作 為溶劑且碳酸四烷基銨及碳酸四烷基鱗作為鹼。水及/或 醇可作為共溶劑包含在該反應中。放射性氟化反應係進行 1至45分鐘。較佳反應時間為3至4〇分鐘。更佳反應時間為 5至3 0分鐘。 此新穎條件包含在18F放射性標定反應中使用無機酸及/ 或有機酸。較佳地，在4放射性標定反應中使用有機 酸。更佳地，在4放射性標定反應中使用脂族、環脂 族、芳族、芳脂族、雜環羧酸及磺酸。最佳地，使用脂族 缓I’包括（但不限於）丙酸、乙酸及甲酸。 該方法可較佳於loot或較低，最佳8(rc或較低之反應 溫度下進行。 在製備具有化學通式I_F-A、I_F-B、II-F-A、IIU、 III-F-A及III-F-B中之任一者之化合物的較佳方法中，放射 性氟化具有化學通式卜：^及m中之任一者之化合物的步驟 係於4於或低於90C之溫度下，更佳於1〇。〇至9〇。〇範圍内 之溫度下，甚至更佳於室溫至8〇艺之反應溫度下，甚至更 佳於HTC至70。〇範圍内之溫度下，甚至更佳於3(rc至6(rc 範圍内之溫度下，甚至更佳於45。〇至55。〇範圍内之溫度下 且最佳於50°C之溫度下進行。 批准一種新穎方法，其中以單步驟自前驅體製備最終產 物。視情況僅進行單個純化步驟，由此該製備可在短時間 内完成（考慮到18F之半衰期）。在一典型輔基製備中，經常 124846.doc -61 - 200829275 利用100°C及較高之溫度。本發明提供於保持最終產物之 生物學性質之溫度（80°c或較低）下完成製備的方法。 標定之實例： 第一實例： 在 Kryptofix 222(5 mg於 1.5 ml MeCN 中）及碳酸铯（2.3 mg於〇·5 ml水中）存在下，藉由於氮氣流、u〇_12〇c>c下加 熱，將18F-氟化物（至多40 GBq)經共沸乾燥2〇-3〇分鐘。在 此時間内，添加3xl ml MeCN且蒸發。乾燥後，添加前驅 體（2 mg)於150 μΐ DMS0中之溶液。將反應容器密封且於 50-70°C下加熱5-15分鐘以實現標定。將反應冷卻至室溫且 用水（2.7 ml)稀釋。使用分析型HpLC分析粗反應混合物。 藉由製備型放射性HPLC獲得產物以產生所需經i8F標定之 肽。 在未作進一步詳細描述的情況下，咸信熟習此項技術者 使用先則描述可利用本發明至其最充分程度。因此，以下 較佳特定實施例應僅視作說明性的，而不以任何方式限制 本揭示案之其餘部分。 本文所引用之所有申請案、專利及公開案之整個揭示内 容係以引用的方式併入本文中。 藉由用本發明所一般或特定描述之反應物及/或操作條 件替換先前實例中所用者可同樣成功地重複以下實例。 蓉於以上描述’熟習此項技術者可容易地確定本發明之 基本特徵’且在不悖離本發明之精神及範疇的情況下，可 對本發明作出多種改變及修改以使其適合多種用法及條 124846.doc -62- 200829275 件。 用於製備化合物之通用方法 分子部分E-Z-Y-之靶向劑基團部分，較佳肽部分可便利 地根據肽合成技術中已知之通常確定的技術（諸如固相肽 合成）來製備。其可經受利用交替保護及去保護之Fm〇c固 相肽合成。此等方法在肽文獻中得以充分證明。（參考文 獻·· ”Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis，，"A practicai 叩，由 W.C· Chan 及 RD· White 編，〇xf〇rd

University Press 2000)(關於縮寫參見描述）。 實例 製備/合成前驅體化合物之實例展示如下且說明本文所 述之本發明之一些實施例。此等實例不應認為以任何方式 限制本發明之精神或範疇。此等前驅體之氮丙啶部分可易 於經氟化，諸如經18F氟化。製備冷（!9F)化合物且作為（例 如）經標定產物之HPLC分析的參考必不可少。 製備具有化學通式I、ΙΙ&ΙΠ之化合物的方法 流程1展不用於合成具有化學通式〖之化合物的可能方 式。 具有化學通式I之化合物可自商業氮丙啶丨起始來合成或 胺基醇經由該醇之甲磺酸化或甲苯磺酸化及朝向形成 氮丙咬1之親核取代來合成（未圖示）。視氮丙咬上之取代型 式而定’其可能為執行用惰性保護基(諸如三苯甲基)適當 官能化之第-步驟所必需的。若該取代型式產生更释定: 氮丙咬，則說化作用需要時分別可能直接自合成順序之開 124846.doc • 63 - 200829275 始包括缺電子活化基團。在此處所展示之程序中，首先用 二苯甲基保護氮丙啶，接著皂化甲酯2。所得酸3可轉化為 活性酯4 ’接著用甘胺酸處理或直接與甘胺酸偶合以產生 具有延伸之連接子的氮丙啶衍生物5。若n=〇，則此為必需 的，因為直接經羧酸酯官能基取代之氮丙啶的穩定性小於 經醯胺取代之氮丙啶。若η > 〇，則此連接子擴展並非必 需。在下一步驟中，裂解三苯甲基保護且可引入若干其他 基團（6)(較佳經取代之芳基磺醯基）以活化氮丙啶朝向親核 取代（氟化作用）。皂化為7產生可添加至乾向劑中以產生標 定前驅體8之基本組分。

流程1 流程2展示合成根據具有化學通式π之化合物的可能方 式。 124846.doc -64- 200829275 具有化學通式II之化合物可自適當經取代之芳基衍生物 13起始，藉由向14中引入氯磺醯基，接著添加市售純氮丙 σ定以產生經取代之氮丙淀15來合成。皂化作用產生可添加 至靶向劑中以產生標定前驅體17之基本組分16。

流程2 流程3展示合成具有化學通式III之化合物的可能方式。 具有化學通式III之化合物可自二氫吡咯20與4-氣-4-氧基 丁酸甲酯21之反應（該反應產生經取代之二氫吡咯22)起始 ( 來合成。使用以下步驟生成所需氮丙啶26 :環氧化作用 (23)，用疊氮化合物打開環氧化物（24)，甲苯磺酸化所得 醇（25)，施陶丁格還原（Staudinger reduction)該疊氮化合 ： 物、接著取代甲苯磺酸酯基（26)。可引入不同類型之活化 . 基團R，較佳為經取代之芳基磺醯基，以產生27。皂化作 用產生可直接或經由活性酯29添加至靶向劑中以產生標定 前驅體3 0之基本組分2 8。 124846.doc •65- 200829275 ^NH r1' + EV^DCM 丨 mCPBA γ〇、CH2CI2 f R1 、NNaN^DMF 0 ~ ° N; R1 r

TeCl.DCM TsO% PPh„ CHjCN R1 H20· EtjN V -► HN- RCI, NaHCO, EtOAc Γ、 ：i5 27

NaOH，THF ·Ύ、ρ 人

O 28

4物分子/ 〇H ⑶。或 Β〇Ρ· DCM, DIPEA

'生物分子 .N- 30 流程3 實驗細節可參看下文實驗部分。 產生經標定之衍生物的氟化反應，如所有該等不同類型 之氮丙ϋ定化合物之氟化反應的典型實例係在流程4中展 示。

a)類型I 生物分子

生物分子延2 A 32 γ生物分子

b)類型II

KF, K222, 溶劑

F

生物分子 17 34 124846.doc -66- 200829275

c)類型III

KF, K222, 溶劑

HN R I R 流程4 實驗部分 實例1 具有化學通式I之化合物及相應典型化合物的製備 根據流程1之製備，其中n = 〇。 I三苯甲基-氮丙啶_2_甲酸甲酯2a之製備

將3 g(29.6 mmol)氮丙啶ia溶解於50 ml二氣曱烷中，冷 卻至0°C，接著添加6.17 ml(44,51 mmol)三乙胺及9.93 g (3 5.61 mmol)三苯甲基氣。將反應混合物於室溫下攪拌2 h 且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生9.96 g(98%)之 2a 〇 ^-NMR (CDC13): 5=7.41 (m5 6H), 7.30-7.17 (m5 9H)5 3.77 (s，3H)，2.26 (dd，1H)，1.89 (dd，1H)，1.42 (dd，1H) ppm。 1-三苯甲基-氮丙啶-2-甲酸3a之製備 124846.doc -67- 200829275

將7,45 g(21.69 mmol)2a溶解於55 ml四氫咬口南中，冷卻 至0C且用34.7 ml(34.71 mmol)l N氫氧化鈉溶液處理。將 反應混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮且藉由矽膠層析法純 化殘餘物以產生6.91 g(97%)之3a。 iH-NMR (MeOD): δ=7·45 (m，6H)，7.30-7.17 (m，9H)，2.16 (dd，1H)，1.78 (dd，1H)，1.40 (dd，1H) ppm。 1_三苯甲基-氮丙啶-2-甲酸-2,5-二側氧基-吡咯啶-i-基酯4a 之製備

將910 mg(2.76 mmol)3a溶解於二氯甲烷中，添加ι·34 g (3.04 mmol)BOP 及 318 mg(2.76 mmol)N-羥基丁二醯亞胺且 將溶液冷卻至0°C。接著緩慢添加〇.76 ml(4.42 mmol)乙基 二異丙基胺且將反應於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用 二氯甲烷稀釋，用10%擰檬酸及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥 且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生760 mg(64%) 之4a 〇 W-NMR (MeOD): δ=7·45 (m，6H)，7.30-7.17 (m，9H)，2·84 (s，4H)，2.44 (m，1H)，2·09 (dd，1H)，1.60 (dd，1H) ppm。 {[1-(三苯甲基）-氮丙啶-2-羰基卜胺基}乙酸甲酯5a之製備 124846.doc -68- 200829275 妒。： 將218 mg(l· 74 mmol)甘胺酸甲酯鹽酸鹽溶解於DMF中且 用0.36 ml(2.6 mmol)三乙胺處理。於室溫下3〇 min後，添 加740 mg(1.74 mmol)4a。將反應混合物於5〇。〇下擾掉2 h 且接著濃縮。藉由石夕膠層析法純化殘餘物以產生550(79%) 之5a 〇 W-NMR (CDC13): δ=7·45 (m，6H)，7·30-7·17 (m，9H)，4.22 (dd，1H)，4·10 (dd，1H)，3.81 (s，3H)，2.05 (m，2H)，1·5〇 (dd，1H) ppm o {[1-(甲苯_4-確醯基）·氮丙咬-2-幾基]•胺基}乙酸曱酿谷⑽之 製備

6aa

將2.3 g(5.74 mm〇l)5a溶解於95 ml氯仿中，冷卻至〇〇c且 用三氟乙酸滴定直至完全轉化。將混合物用飽和碳酸氫鈉 /今液中和且濃縮。將殘餘物懸浮於95如乙酸乙酯及％ Μ 飽和奴駄氫鈉溶液，接著（π·49 mm〇1)磺醯氯中。將反應 /把〇物於至溫下攪拌隔夜。分離各相，用乙酸乙酯萃取水 相且將組合之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析 法純化殘餘物以產生（21-47%)6aa。 H-NMR (Me〇D)： δ=7.83 (d5 2H), 7.45 (d5 2H)5 3.89 (s5 124846.doc -69- 200829275 2H)，3·67 (s，3H)，3·30 (d，1H)，2.76 (d，1Η)，2·50 (d，1H)， 2.44 (s，3H) ppm o {[1-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基）-氮丙啶_2-羰基】-胺基}乙酸 甲酯6ab之製備

以與6aa類似之方式製備此化合物。 W-NMR (MeOD): δ=7·33 (s，2H)，4.33 (七重峰，2H)，3.98 (d，2Η)，3.73 (s，3Η)，3.43 (dd，1Η)，2.98 (七重峰，1Η)， 2.87 (d，1H)，2.60 (d，1H)，1·32-1·28 (m，18H) ppm。 {[l-(3,4-二甲氧基-苯磺醯基）-氮丙啶-2-羰基】-胺基}乙酸甲 酯6ac之製備

以與6aa類似之方式製備此化合物。 ^-NMR (CDC13)： 5=7.56 (dd5 1H), 7.41 (d5 1H)? 7.00 (d, 1H)，6.62 (bt，1H)，4.03 (dd，1H)，3.97 (s，3H)，3.92 (dd， 1H), 3.73 (s，3H)，3.28 (dd，1H)，2.83 (d，1H)，2.46 (d，1H) ppm 0 {[1-(甲苯磺醯基）-氮丙啶·2_羰基]-胺基}乙酸7aa之製備 124846.doc •70- 200829275

將（1.18 mmol)6aa溶解於15 ml四氫呋喃中，冷卻至〇〇c 且用0.71 ml(l.42 mmol)2 N氫氧化鈉溶液處理。將反應混 合物於室溫下攪拌2 h且濃縮。將殘餘物溶解於水中，小 心地用檸檬酸中和且用乙酸乙s旨萃取。將組合之有機相用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物7aa(9〇· 9 7 %)係未經進一步純化而使用。 !H-NMR (MeOD): 5=7.83 (d, 2H)5 7.44 (d5 2H)5 3.86 (s5 2H)，3.30 (d，1H)，2_76 (d，1H)，2.51 (d，1H)，2·44 (s，3H) ppm o {[l-(2,4,6-三異丙基-苯磺醜基）_氮丙啶_2_羰基卜胺基}乙酸 7ab之製備

以與7aa類似之方式製備此化合物。 W-NMR (MeOD): δ=7·27 (s，2H)，4.27 (七重峰，2H)，3 9〇 (d，2H)，3·99 (dd，1H)，2.93 (七重峰，iH)，2 78 (d，m)， 2.55 (d，1H)，1.30-1.23 (m5 18H) ppm 〇 {[l-{3,4-二甲氧基-苯磺醯基）-氮丙啶_2·羰基卜胺基}乙酸 7ac之製備 124846.doc -71 - 200829275

以與7aa類似之方式製備此化合物。 'H-NMR (CDCI3)： 8=7.56 (dd, 1H)5 7.39 (d5 1H), 6.99 (d5 1H)，6.78 (bt，1H)，4_09 (dd，1H)，3.96 (s，3H)，3.94 (dd， 1H)，3.95 (s，3H)，3.32 (dd，1H)，2.80 (d，1H)，2.46 (d，1H) ppm 0 1_(甲苯-4-磺醯基）_ 氮丙啶-2-甲酸-Gly_Val-pAla-Phe-Gly-醯胺8aaa之製備

將溶脹於DMF中之0.1 mm〇l結合樹脂之二肽或四肽過濾 且添加至 0.3 mmol 7aa、113.7 mg(0.3 mmol)HBTU及 104.5 μ1(〇·6 mmol)二異丙基乙胺於1.5 ml DMF中之溶液中。將 混合物震盪4 h，過濾且將剩餘樹脂用DMF及二氯甲烷洗 滌並於真空下乾燥。接著將樹脂用15 mi含有85% TFA、 5%水、5%酚及5%三異丙基矽烷之混合物處理2 h，過濾， 接著使產物於20 ml MTBE中沈澱。藉由HPLC純化沈澱物 以產生 7-23% 8aaa。 HPLC-MS (ES+): m/z (%)=672 (100) ° 1_(2,4,6-三異丙基-苯磺醢基）_氮丙啶-2-甲酸-Giy_val_ 124846.doc -72- 200829275 pAla-Phe_Gly-醯胺 8aba之製備

8aba 以與8aaa類似之方式自7ab起始來製備此化合物。 HPLC-MS (ES+)： m/z (〇/〇)=784 (100) 〇

1-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基）_氮丙啶_2-甲酸 [(2R，4S，5R)-4-(l-甲氧基-環己基氧基甲氧基_環己基 氧基甲基）-四氫-呋喃·2_基】-5-甲基_2,6_二側氧基-3,6-二 氫_211_嘧啶-1_基}_丙基胺甲醯基曱基卜醯胺8abb之製備

將60 mg(0.15 mmol)7ab溶解於4 ml二氯曱烷中，接著將 46 μ1(〇·29 mmol)DIC 及 76.5 mg(0,15 mmol)3-(3-胺基-丙 基）-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環己基氧基）_5-(l -甲氧基· 環己基氧基曱基）-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二 酉同溶解於其中。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜且濃縮。 藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生87 mg(65%)之8abb。 ^-NMR (CDC13)： 5=7.56 (s? 1H)5 7.21 (s? 2H)5 7.01 (t5 iH)，6.72 (t，1H)，6.35 (t，1H)，4.51 (m，1H)，4.28 (七重 124846.doc -73- 200829275 峰，2H)，4.16 (m，1Η)，4·08 (dd，1H)，3.97 (m，2H)，3·76 (dd，1H)，3·67 (dd，1H)，3.57 (dd，1H)，3·44 (dd，1H)，3·21 (s，3H)，3.18 (s，3H)，3.16 (m，2H)，2.92 (七重峰，ih)， 2.86 (d，1H)，2·66 (d，1H)，2.36 (m，1H)，2.05 (dd5 ih)， 1_91 (s，3H)，1.82-1.76 (m，6H)，1·54·1·37 (m，14H)，i_3〇_ 1.26 (div· d，18H) ppm。 製備典型化合物以測試氟化作用 1-三苯甲基-氮丙啶-2-甲酸苯甲醯胺9a之製備

將6 g(14.07 mmol)4a溶解於300 ml二氯甲烷中，接著添 加1.57 ml(14.07 mmol)苯甲醯胺。將反應混合物於室溫下 攪拌隔夜且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生 3.27(55%)之 9a。 'H-NMR (CDCls)： 6=7.43-7.20 (m? 20H)5 7.12 (t? 1H)? 4.76 (dd5 1H)，4.35 (dd，1H)，2.09 (dd，1H)，2.02 (d，1H)，1.52 (d，1H) ppm o 1_(甲苯-4-磺醯基）氮丙啶-2-甲酸苯甲醯胺1〇aa之製備

冷卻至0°C且用 將220 mg(0.53 mmol)9a溶解於氯仿中 124846.doc -74- 200829275 二氟乙酸滴定直至完全轉化。添加飽和碳酸氫鈉溶液直至 達到pH 6-7且濃縮溶液。將殘餘物溶解於丨5 μ乙酸乙酯 中，用15 ml飽和碳酸氫鈉溶液，接著（i.〇5 mm〇i)續醯氯 纟理。將反應混合物於室溫下擾拌隔夜。將有機相分離， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由石夕膠層析法純化殘餘物以產生 (43-65%)10aa。 ^H-NMR (CDCI3): 6=7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.26 , 4H), 7.10 (dd, 2H), 6.41 (bt, lH)5 4.36 (dd, 1H), 3.30 (dd，1H)，2.93(d，1H)，2.47(s，3H)，241(d iH)ppm。 l-(2,4,6-二異丙基-苯磺醯基）_氮丙啶_2_甲酸苯曱醯胺1〇ab 之製備

10ab 以與10aa類似之方式製備此化合物。

iH-NMR (CDCI3): δ=7·35·7·27 (m，4H) 7 17 (s 2H) 7 15 (m，1H)，6.32 (t，1H)，4.37 (dd，1H)，4.35 (dd，1H)，4.20 (七 重峰，2H)，3.42 (dd，1H)，2.91 (七重峰，1H), 2 87 (d， 1H)，2.38 (d，1H)，1.26 (d，6H)，1.19 (2d，12H) ppm。 1-(3,4-一甲氧基-本項酿基）-氣丙咬_2_曱酸苯甲酿胺1(^之 製備 124846.doc -75- 200829275

以與10aa類似之方式製備此化合物。 W-NMR (CDC13): δ=7·51 (dd，1H)，7.34-7.26 (m，5H)， 7.11-7.08 (m，1H)，6.97 (d，1H)，6·41 (bt，1H), 4.39 (dd5 1H)，4.33 (dd，1H)，3·97 (s，3H)，3.89 (s，3H)，3.29 (dd， 1H)，2.83 (d，1H)，2.42 (d，1H) ppm。 典型化合物之氟化作用 N-苄基-3_象_2_(甲苯_4_確醯基胺基）-丙醯胺iiaa之製備

將0.079 mmol之l〇aa溶解於DMSO中，接著添加32.75 mg(0.087 mmol)Kryptofix 222及 5·05 mg(0.87 mmol)KF。 將反應混合物於50°C-80°C下攪拌1 h，溶解於乙酸乙酯中 且用飽和氣化銨溶液萃取。用乙酸乙酯將組合之水相萃取 兩次。將組合之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過遽 且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生（23-71%)之 llaa ° !H-NMR (CDC13): δ-7.76 (d5 2H), 7.38-7.26 (m3 5H)? 7.19 (d，2H)，6.72 (bt，1H)，5.41 (d，1H)，4.84 (ddd，1H)，4.45 (dd，1H)，4.40 (dd，1H)，4.20 (ddd，1H)，3.95 (m，1H)，2.44 124846.doc -76- 200829275 (s，3H) ppm 〇 N-节基-3-氟-2_(2,4,6-三異丙基·笨磺釀胺基）_丙醯胺iiab 之製備

11ab 以與11 aa類似之方式製備此化合物。 h-NMR (CDCl3): δ=7_35-7.16 (m，7H)，6 84 (Μ，1H)，5 4〇 (d，m)，4.90 (舰，m), 4·51 (dd，1H)，4 4〇 (dd，1H)，4 25 (ddd，1H)，4.06 (m，1H)，4.02 (七重峰，2H)，2 91 (七重 峰，1H)，1·19 (m，18H) ppm 〇 N-节基-2-(3,4-二甲氧基-苯磺醯胺基）_3-氟_丙醯胺Uac2 製備

以與llaa類似之方式製備此化合物。 'H-NMR (CDC13)： δ=7.48 (dd5 1H)5 7.34-7.26 (m, 5H)5 7.18 (d，1H)，6.92 (d，1H)，6.71 (bt，1H)，5.43 (d，1H)，4.84 (ddd，1H)，4.45 (dd，1H)，4.41 (dd，1H)，4.26 (ddd，1H)， 3.95 (s，3H)，3.93 (m，1H)，3.90 (s，3H) ppm 0 氟化作用 124846.doc -77- 200829275 3-氟-2-(2,4,6_三異丙基苯磺醯胺基）_丙-Gly-Val-pAla-Phe_Gly-醯胺32aba之製傷

於 50°C 下用 1.2 mg(20.4 pM)KF 及 7_7 mg(20.4 pM)Kryptofix於 0.5 ml DMSO中之混合物將 4 mg(5.1 μΜ)氮 丙啶8aba處理15 min。接著藉由HPLC-MS分析反應混合 物，展示10°/。轉化為所需產物32aba。 HPLC，MS (ES+): m/z (%)=804.14 (100) 〇 3-氟-N-[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(l-甲氧基-環己基氧基）-5-(1-曱氧基-環己基氧基甲基）-四氩·呋喃-2-基]-5-甲基-2,6-二 側氧基-3,6·二氫_2H-嘧啶-1_基}_丙基胺甲醯基）-曱基】-2· (甲苯·4_磺醯基胺基）-丙醯胺32abb之製備

將 30 mg(0.033 mmol)8abb 溶解於1.5 ml DMSO中，接著 將 13.6 mg(0.036 mmol)Kryptofix K222 及 2·1 mg(0.036 124846.doc -78 - 200829275 mml)KF>谷解於其中。將反應混合物於5(rc下攪拌㈤匕直 至起始物質完全轉化。接著將混合物用乙酸乙_稀釋，用 飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生5 之 32abb ° h-NMR (CDC13): δ=7·62 (s，1Η)，7·52 (dd，1H)，7.30 (t， 1H)，7.18 (s，2H)，6.84 (d，1H)，6·34 (dd，1H)，4·89 (ddd， 1H)，4.51 (m，1H)，4.42 (ddd，1H)，4.32 (dd，1H)，4.19-4.15 (m，2H)，4.11 (七重峰，2H)，4.01-3.97 (m，2H)，3.71-3.66 (m，2H)，3.57 (dd，1H)，3.30 (m，1H)，3.21 (s，3H)，3.18 (s， 3H)，3.02 (m，1H)，2_91 (七重峰，ih)，2.40 (ddd，1H), 2.07-2.03 (m，2H)，1.88(s，3H)，1.86-1.83 (m，2H)，1.80-1.72 (m，4H)，1.60-1.45 (m，16H)，1.27-1.24 (div. d，18H) ppm o 實例2 具有化學通式II之化合物及相應典型化合物的製備 根據流程2之製備，其中n=l。 (2_氣磺醯基-3,5-二甲氧基-苯基）_乙酸甲酯i4a之製備

於-1(TC下將〇·4 ml(6 mmol)氣磺酸溶解於4 ml二氣甲烷 中，接著緩慢添加溶解於2 ml二氣甲烷中之600 mg(2.85 mmol)(3,5-二甲氧基_2-曱基-苯基）-乙酸甲酯13a。將反應 124846.doc -79- 200829275 混合物於室溫環lh’用50mi乙酸乙醋稀釋且用i〇mi 飽和碳酸氫㈣液洗滌。分離各相且用乙酸乙自旨萃取水 相。將組合之有機相用鹽水洗豸，經硫酸納乾㉟，過滤且 濃縮以產生451 mg(51%)之粗14a，其未經進_步純化=用 於下一步驟中。 •H-NMR (CDC13): δ=6.54 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.03 (s, 5H)，3.89 (s5 3H)，3.72 (s，3H)。 [2-(氮丙啶-1-磺醯基）_3,5·二甲氧基-苯基卜乙酸甲酯“a之 製備 y o=s=o

15a 於〇°C下將0.22 ml(4.2 mmol)氮丙啶溶解於3·5 ml飽和碳 酸氫鈉溶液與7 ml乙酸乙酯之混合物中，接著添加432 mg(1.4 mmol)(2-氯磺醯基-3,5-二甲氧基-苯基）_乙酸甲酯 14a。接著將反應混合物於室溫下攪拌！ h。分離各相且用 乙酸乙酯萃取水相。將組合之有機相用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生 307 mg(70%)之 15a 〇 'H-NMR (CDCls)： 6=6.52 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (s, 4H) ppm 0 實例3 具有化學通式之化合物及相應典型化合物的製備 124846.doc -80- 200829275 根據流程3之製備，其中n = i。 4_(2,5-二氫-吡咯-ι_基）_4_側氧基_丁酸甲酯22a之製備

將1 g(22.14 mmol)2,5-二氫吡咯2〇溶解於60…二氯曱烷 中且冷卻至〇°C，接著緩慢添加33 ml(26 57 mmol)4-氯-4， 側氧基丁酸甲酯21a及4·6 ml(33.21 mmol)三乙胺。將反應 混合物於室溫下攪拌2 h且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘 餘物以產生2.42 g(60%)之22a。 ^-NMR (CDCls): 6=5.86 (m? 1H)5 5.80 (m? 1H)? 4.28-4.21 (m，4H)，3.69 (s，3H)，2.70 (m，2H)，2.57 (m，2H) ppm。 4-(6-氧雜-3·氮雜-雙環[3·1·〇]己-3-基）-4-側氧基-丁酸甲酯 之製備

將2.24 g(12.23mmol)22a溶解於70 ml二氣甲烷中，接著 添加4·9 g(22.01 mmo卜77%)mCPBA。將反應混合物於室 溫下攪拌4天，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鹽及鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘 餘物以產生1.34 g(55%)之23a。 W-NMR (CDC13): δ=4.01 (d，1H)，3.86 (d，1H)，3.82 (dd， 1H)，3.78 (dd，1H)，3.73 (s，3H)，3·62 (d，1H)，3.44 (d5 1H)， 2·82·2·52 (m，4H) ppm。 4-((3S，4S)-3-疊氮基·4-羥基-吡咯啶-1-基側氧基-丁酸 124846.doc -81 - 200829275 甲酯之製備24a

將7.6 g(38.15 mmol)環氧化物23a溶解於250 ml DMF中 且用3.47 g(53.41 mmol)疊氮化鈉處理。將反應混合物於 l〇〇°C下攪拌5 h，冷卻，用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生4.6 g(5〇%)之粗 24a ’其未經進一步純化而使用。 H-NMR (CDC13，非對映異構體之混合物）：§=4.26 (m， lH)，4.03(m，lH)，3.88-3.44(m，4H)，3.67(s，3H)，2.70-2.51 (m，4H) ppm。 4-[(3S，4S)-3-疊氮基(甲苯_4_磺醯基氧基卜比咯啶小基卜 4·側氧基·丁酸甲酯25a之製備

25a 將3.91 g(16.14 mmol)24a溶解於二氣甲院中，冷卻至 〇°C ’ 接著添加 5.6 ml(40.35 mmol)三乙胺、590 mg(4.84 mmol)DMAP及5.39 g(28.25 mmol)曱苯石黃醯氯。將反應混 合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮，溶解於乙酸乙酯中，用飽 和氣化銨溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 藉由石夕膠層析法純化殘餘物以產生4 〇7 g(64%)之25a。 W-NMR (CDC13，非對映異構體之混合物）：δ = 7·82 (d，2H)， 7·79 (d，2H)，7.41 (d，2H)，7.38 (d，2H)，4.83 (m，1H)，4.76 124846.doc -82 - 200829275 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3-68 (s, 6H), 3.70-3.53 (m, 6H), 2.66 (m, 4H), 2.56-2.46 (m，4H)，2.48 (s，3H)，2·47 (s，3H) ppm。 4 (3’6· 一氮雜-雙環[3 ·1·〇]己基）-4-側氧基-丁酸甲酯26a 之製備

將820 mg(2.〇7 m〇l)25a溶解於32 ml乙腈中，接著將564 mg(2.14 mmol)s苯基膦溶解於其中。將反應混合物於室 /皿下授拌2·5 h ’接著添加〇·9 ml(49 mmol)水。於室溫下擾 拌隔仪後，添加0.8 ml(5.77 mmol)三乙胺且將混合物於室 溫下再攪拌5 h且接著濃縮。藉由NH2矽膠層析法純化殘餘 物以產生263 mg(64%)之26a。 'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.91 (d5 1H)? 3.74 (d? 1H)5 3.68 (s? 3H)，3.55 (d，1H)，3.42 (d，1H)，2.80-2.72 (bm，2H)，2·65 (dd, 2H)，2.51 (dd，2H) ppm。 4-侧氧基-4-[6-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基）_3,6·二氮雜-雙 環[3·1·〇]己-3-基]_丁酸甲醋27a之製備

將250 mg(1.26 mmol)26a溶解於24 ml乙酸乙酯及24 ml 飽和碳酸氫鈉溶液中，接著將764 mg(2.52 mmol)2,4,6-三 異丙基苯基磺醯氯溶解於其中。將反應混合物攪拌隔夜， 124846.doc -83 - 200829275 接著分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。將組合之有機相用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化石夕層 析法純化殘餘物以產生265 mg(45%)之27a。 W-NMR (CDC13): δ=7·18 (s，2H)，4.28 (七重峰，2H)，3.94 (d5 1Η)，3.79 (d，1Η)，3.70 (dd，1Η)，3.67 (s，3Η)，3·62 (dd， 1H)，3.58 (dd，1H)，3.42 (dd，1H)，2·91 (七重峰，ih)5 2.72-2.40 (m，4H)，1.27-1.24 (m，18H) ppm 〇 4_側氧基-4-[6-(2,4,6_三異丙基-苯磺醯基）-3,6•二氮雜-雙 環[3.1.0】己-3-基】-丁酸28a之製備

將 30 mg(0.065 mmol)27a溶解於 1 ml THF 中，冷卻至 〇。〇 且用0.045 ml2N NaOH處理。將反應混合物於室溫下擾拌 5 h ’濃縮、用水稀釋且用1 〇%檸檬酸水溶液將pH值調節為 4。用乙酸乙酯將水溶液萃取幾次。將組合之有機相用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以產生28 mg(96%)之28a， 其未經進一步純化而使用。 H-NMR (CDC13): δ=7·18 (s，2H)，4.27 (七重峰，2H)，3.95 (d，1Η)，3.79 (d，1Η)，3.70 (dd，1Η)，3·62 (dd，1Η)，3·58 (dd，1Η)，3·45 (dd，1Η)，2.91 (七重峰，1Η)，2.70-2.45 (m， 4H), ΐ·27-ΐ·24 (m，18H) ppm。 4側氧基-4-[6·(2,4,6-三異丙基-苯碟酿基）-3，6-二氮雜-雙 環[3·1·〇]己-3-基卜丁酸2,5-二侧氧基- η比哈唆-1-基醋29a之 124846.doc -84 - 200829275 製備

將180 mg(0.4 mmol)28a溶解於3.6 ml二氣曱烧中，接著 添加 265 mg(0,6 mmol)BOP及 50·6 mg(0.44 mmol)N-經基丁 二酿亞胺。將反應混合物冷卻至〇它，接著添加〇12 ηι1(〇·72 mmol)二異丙基乙胺。將混合物於室溫下攪拌隔 仪’用二氯甲烧稀釋，用i 0〇/〇擰檬酸、飽和碳酸氫鹽水溶 液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層 析法純化殘餘物以產生85 mg(39%)之29a。 1H-NMR (CDC13): δ=7·17 (s，2H)，4.27 (七重峰，2H)，3.97 (d，1Η)，3.77 (d，1Η)，3.70 (dd，1Η)，3.62-3.58 (m，2Η)， 3.42 (dd，1H)，2.99-2.87 (m，3H)，2.83 (s，4H)，2.58 (m， 2H)，1·28·1·22 (div. d，18H) ppm。 N-苄基-4-側氧基-4_[6_(2,4,6_三異丙基_苯磺醯基）_3,6_二 氮雜_雙環[3·1·0]己_3_基】·丁醯胺30aa之製備

A :將96 mg(〇.i8 mm〇i)29a溶解於 2 ml DMF中，接著添 加0.019 ml(0.18 mm〇i)苄基胺。將反應混合物於室溫下攪 掉隔仪且浪縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生3 1 124846.doc •85- 200829275 mg(30%)之 30aa。 B :將78 mg(0.17 mm〇l)28a溶解於4 ml二氯甲烷中，接 著添加 84·2 mg(0.19 mmol)BOP及 ι8·9 μ1(〇17 mmol)节基 胺。將混合物冷卻至0 C且添加0.044 ml(0.26 mmol)二異丙 基乙胺。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，用二氣甲烷稀 釋，用10%檸檬酸、飽和碳酸氫鹽水溶液及鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以 產生 68 mg(73%)之 30aa。 W-NMR (CDC13): δ=7.33-7.23 (m，5H)，7.17 (s，2H)，6·31 (bt，1H)，4·39 (d，2H)，4·27 (七重峰，2H)，3·90 (d，1H)， 3.77 (d，1H)，3.67 (dd，1H)，3·63_3·57 (m，2H)，3.36 (dd， 1H)，2.91 (七重峰，111)，2.61-2.43(111，411)，1.28-1.21((^· d，1 8H) ppm 〇 側氧基·4_[6-(2,4,6·三異丙基-苯確酿基二氮雜雙 環[3.1.0]己-3-基卜丁酸-pAla-Phe-醯胺30ab之製備

將 30 mg(0.067 mmol)28a 溶解於 1 ml 二氯曱烧及 〇.2 ml DMF 中’接著添加 10 42 μι(〇·067 mmol)DIC 及 18·7 mg (0·067 mmol)二肽。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜且濃 縮。藉由石夕膠層析法純化殘餘物以產生21 mg(48%)之 30ab 〇 124846.doc -86 - 200829275 MS (ES + ): m/z (0/0)=654 (100)。 4-側氧基-4_[6-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基）-3,6-二氮雜-雙 環[3·1·0]己-3-基】-丁酸3_(3_胺基-丙基）-l_[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基·環己基氧基）-5-(1-甲氧基·環己基氧基甲基）-四 氫-呋喃基】-5·甲基-1H-嘧啶-2,4_二酮3〇ac之製備

f

將50 mg(0.11 mmol)28a溶解於1·5 ml二氯曱烷中，接著 添加26·1 μ1(〇·ΐ7 mmol)DIC。30 min後，添加溶解於1⑽ 二氯甲燒中之58.1 mg(0.11 mmol)3-(3-胺基-丙基 [(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環己基氧基）-5-(1-甲氧基-環己基 氧基甲基）_四氮-咬喃-2 -基]-5 -甲基-1H -癌咬-2,4-二嗣。將 反應混合物於室溫下檟;拌隔夜，濃縮且藉由石夕膠層析法純 化殘餘物以產生61 mg(57%)之30ac。 'H-NMR (MeOD): 5=7.68 (s5 1H), 7.30 (s5 2H), 6.32 (t5 1H)，4.60 (m，1H)，4.37 (七重峰，2H)，4.19 (dd，1H)，3.98 (t，2H)，3·89 (d，1H)，3·85·3·68 (m，5H)，3.64 (dd，2H)，3.43 (d，1H)，3·24 (s，6H)，3.20 (t，2H)，2.97 (七重峰，1H)， 2.59-2.23 (m，6H)，1.95(s，3H)，1.84-1.44 (m，23H)，1.30_ 1.24 (div· d，18H) ppm o 124846.doc -87- 200829275 氟化作用 N-苄基·4-[3-故-4_(2,4,6-三異丙基-苯確醯胺基）_ϋ比哈唆 基】·4-側氧基-丁醯胺35aa之製備

將 12 mg(0.022 mmol)30aa 溶解於 〇·7 mi DMSO中，接著 添加 1·42 mg(0.024 mmol)KF 及 9.21 mg(0.〇24 mmol)Kryptofix K222。將反應混合物於5〇°c下攪拌1 h， 用飽和氣化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將組合之有 機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠 層析法純化殘餘物以產生6 mg(48%)之35aa。 MS (ESI + ): m/z (%)=560 (100)，257 (18)。 N-[((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基胺甲醯基）_甲基卜扣 [(38,48)-3-敗-4-(2,4,6-三異丙基-苯-碟酿基胺基）_11比洛咬-1-基】側氧基-丁醯胺35ab之製備

將 17 mg(0.026 mmol)30ab 溶解於 0.8 ml DMSO中，接著 添加 1.66 mg(0.029 mmol)KF 及 10.77 mg(0.029 mmol)

Kryptofix K222。將反應混合物於50°C下攪拌3 h，用飽和 氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機相用 -88 - 124846.doc 200829275 鹽水洗滌，經硫酸納乾燥，過遽且濃縮。藉由碎膠層析法 純化殘餘物以產生7·8 mg(44.5%)之35ab。 MS (ESI+): m/z (%)=674 (100)，658 (57)。 3-(3-胺基丙基）-l-[(2R，4S，5R)-4-(l-甲氧基-環己基氧基）_ 5-(1-甲氧基-環己基氧基甲基）-四氩-呋喃-2·基】-5-甲基_ 1H-嘧啶-2,4-二酮4-[3-氟-4-(2,4,6-三異丙基·苯磺醯胺基）_ 吡咯啶-1-基]-4-側氧基-丁醯胺35ac之製備

將 20 mg(0.021 mmol)30ac 溶解於 0.7 ml DMSO 中，接著 添加 1.34 mg(0.023 mmol)KF 及 8.66 mg(0.023 mmol)

Kryptoflx K222。將反應混合物於50°C下攪拌3 h，用飽和 氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機相用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法 純化殘餘物以產生5.6 mg(27%)之35ac。 MS (ESI+): m/z (%)=977 (10)，832 (47)，135 (100)。 放射性化學 通用放射性標定方法 1.典型化合物及胸苷衍生物 在 Kryptofix 222(5 mg 於 1 ml MeCN 中）及碳酸鉀（1 mg 於 124846.doc -89- 200829275 0.5 ml水中）或碳酸鉋（2.5 mg於〇 ·5 ml水中）存在下，藉由於 氮、100-120°C下加熱，將18F-氟化物共沸乾燥20-30分 鐘。在此時間内，添加2-3x1 ml MeCN且於真空下用氮氣 流蒸發以產生乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物或Kryptofix 222/Cs2C〇3複合物（至多9·9 GBq)。乾燥後，添加前驅體之 溶液（150_200 μΐ之6.8-30 mM於DMSO中）。將反應容器密 封且在50-90°C之範圍内加熱15-30分鐘以實現標定。藉由 分析型HPLC分析粗反應混合物。接著藉由共注射反應混 合物與[F-19]冷標準物來確認產物峰。 2·含有天然組胺酸之肽 在 Kryptofix 222(5 mg 於 1 ml MeCN 中）及碳酸鉋（2_5 mg 於〇_5 ml水中）存在下，藉由於氮、7〇_9〇〇c下加熱，將i8F_ 氟化物共沸乾燥15-30分鐘。在此時間内，添加2_3χι ml MeCN且於真空、氮氣流下蒸發。乾燥後，添加前驅體之 溶液（150-200 μΐ之7-9 mM於DMSO中）。將反應容器密封且 於5〇-90。(：下加熱15分鐘以實現標定。藉由分析‘型HpLC分 析粗反應混合物。接著藉由共注射反應混合物與[F_l9]冷 標準物來確認產物峰。 其他要點： i)溶劑可為 DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA 等， 較佳為DMSO。溶劑亦可為如上文所指出之溶劑的混合 物。 u)溫度耗圍可為RT-16CTC，但較佳在5〇-9〇〇c範圍内。 實例Α· 3·[ F]氟甲基苯基績酿胺基）_丙醢胺 124846.doc -90- 200829275 llaa-18F之放射性合成 用 KryptoHx 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（500 μΐ)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物自QMA輕型濾筒 (Waters)溶離至 Reactivial(10 ml)中。藉由於 ll〇°C、真空、 氮氣流下加熱10 min來移除溶劑。添加無水MeCN(l ml)且 如前所述蒸發。 再次重複此步驟以產生乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物 (2·34 GBq)。添加N-苄基-1-甲苯磺醯基氮丙啶-2-甲醯胺 10aa(2 mg)於無水DMSO(200 μΐ)中之溶液。於70°C下加熱 15 min後，將反應冷卻至室溫且用MeCN(l ml)稀釋。使用 分析型 HPLC(管柱 Nucleosil C18，25〇x4 mm，5 μΑ，1 ml/min，溶劑A : Η20，溶劑Β : MeCN，梯度為15分鐘内 10-40% B)分析粗反應混合物，併入產率為95%。藉由與F-1 9冷標準物共注射於同一管柱上來確認經f- 1 8標定之產 物0 實例B· 3-[ F]氟-N-卡基- 2-(2，4,6-三異丙基苯基石黃醢-醯胺 基）-丙醯胺llab_18F之放射性合成 用 Kryptofix 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（500 μΐ)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物自qmA輕型濾筒 (Waters)溶離至 Reactivial(10 ml)中。藉由於 ll〇°C、真空、 氮氣流下加熱10 min來移除溶劑。添加無水MeCN(l ml)且 如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物（5.9 GBq)。添加N-苄基-1_(2,4,6·三異丙 基本基石頁醯基）-氮丙咬_2_甲酿胺l〇ab(2 mg)於無水 124846.doc •91 - 200829275 DMSO(200 μΐ)中之溶液。於60°C下加熱15 min後，將反應 冷卻至室溫且用MeCN(l ml)稀釋。使用分析型HPLC(管柱 Nucleosil C18，25〇x4 mm，5 μΑ，1 ml/min，溶劑 A ·· H20，溶劑B : MeCN，梯度為20分鐘内40-95% B)分析粗 反應混合物，併入產率為97%。藉由與F-19冷標準物共注 射於同一管柱上來確認經F-18標定之產物。 實例C· 3-[18F]氟-N_苄基-2_(3,4-二甲氧基苯基磺醯-醯胺 基）-丙醯胺llac-18F之放射性合成 用 Kryptofix 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（500 μΐ)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物自QMA輕型濾筒 (Waters)溶離至 Reactivial(10 ml)中。藉由於 1〇〇。〇、真空、 氮氣流下加熱10 min來移除溶劑。添加無水MeCN(l ml)且 如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物（9.9 GBq)。添加N-苄基-l-(3,4-二甲氧基 磺醯基）-氮丙啶-2-甲醯胺l〇ac(2 mg)於無水DMSO(200 μΐ) 中之溶液。於70°C下加熱15 min後，將反應冷卻至室溫且 用MeCN(l ml)稀釋。使用分析型HPLC(管柱Nucleosil C18，250M mm，5 μΑ，1 ml/min，溶劑 a : H20，溶劑 B : MeCN，梯度為15分鐘内10_60。/〇 B)分析粗反應混合 物，併入產率為97%。藉由與F-19冷標準物共注射於同一 管柱上來確認經F-18標定之產物。 實例D· N-苄基氟_4_(2,4,6_三異丙基_苯_磺醯基 胺基）-吨嘻啶-1-基]-4-側氧基-丁醯胺35aa-18fi放射性 合成 124846.doc -92- 200829275 用 Kryptofix 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（500 μΐ)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物（5 GBq)自QMA輕型濾 筒（Waters)溶離至 Reactivial(10 ml)中。藉由於 110°C、真 空、氮氣流下加熱10分鐘來移除溶劑。添加無水MeCN(l ml)且如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥

Kryptofix 222/K2C03複合物。添加N-苄基-4-側氧基-4-[6-(2,4,6-三異丙基-苯磺醯基）-3,6-二氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-丁醯胺 30aa(2 mg，3·7 μπιοί)於無水 DMSO(200 μΐ)中之 0·0 1 85 Μ溶液。於90 °C下加熱1 5 mi η後，將反應冷卻至室 溫且用MeCN(l ml)稀釋。使用分析型HPLC(管柱 Lichrosorb RP18，25〇x4 mm，5 μΑ，1 ml/min，溶劑 A : HA，溶劑B : MeCN，梯度為30分鐘内40-95% B)分析粗 反應混合物，併入產率為96%。藉由與F-19冷標準物共注 射於同一管柱上來確認經F-1 8標定之產物。 實例E· 3-氟-2-(2,4,6-三異丙基·苯磺醯胺基）·丙-Gly-Val-pAla-Phe-Gly_醯胺32aba_18F之放射性合成 用 Kryptofix 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（5〇〇 μΐ)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物（1.78 GBq)自QMA輕型 濾筒（Waters)溶離至 Reactivial(10 ml)中。藉由於 11〇。〇、真 空、氮氣流下加熱10分鐘來移除溶劑。添加無水MeCN( 1 ml)且如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥 Kryptofix 222/K2C〇3複合物。添加1-(2,4,6-三異丙基苯績 醯基）-氮丙咬-2-甲酸-Gly-Val-pAla-Phe-Gly-醯胺 8aba(2 mg)於無水DMSO(200 μΐ)中之0.0127 Μ溶液。於6〇。(：下加 124846.doc -93- 200829275 熱15 min後，將反應冷卻至室溫且用MeCN(l ml)稀釋。使 用分析型 HPLC(管柱 Lichrosorb RP18，250x4 mm，5 μ人， 1 ml/min，溶劑A : Η20，溶劑Β : MeCN，梯度為20分鐘 内15-95% B)分析粗反應混合物，併入產率為49%。藉由與 F-19冷標準物共注射於同一管柱上來確認經]^18標定之產 物0 實例 F· 3_ 氟-N_[(3_{3_[(2R，4S，5R)-4_(1-甲氧基·環己基氧 基）-5-(1-甲氧基-環己基氧基甲基）_四氩-ϋ夫_ _2_基]-5-甲 基_2,6_二側氧基·3,6-二氩-2Η-嘧啶-1-基卜丙基胺甲醯基> 甲基】-2-(甲苯-4-磺醯基胺基）-丙醯胺32abb_18F之放射性 合成 用 Kryptofix 222(5.5 mg)、碳酸铯（2·5 mg)於水（500 μΐ) 及MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物（4.9 GBq)自QMA輕 型濾筒（Waters)溶離至Reactivial(5 ml)中。藉由於ll〇°C、 真空、氮氣流下加熱1 〇分鐘來移除溶劑。添加無水 MeCN(l ml)且如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥 KryptoHx 222/Cs2C03複合物。添加1-(2,4,6-三異丙基-苯 磺醯基）-氮丙啶-2-甲酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(l-甲氧基·環 己基氧基）-5-(1-甲氧基-環己基氧基甲基）-四氫-呋喃-2-基]-5·曱基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-l-基}-丙基胺 甲醯基）-甲基]-醯胺8abb(2 mg)於無水DMSO(200 μΐ)中之 0.011 Μ溶液。於90°C下加熱20 min後，將反應冷卻至室溫 且用MeCN(l ml)稀釋。使用分析型HPLC(管柱 LichrospherelOO RP18e，5 μιη ’ 1 ml/min，溶劑 A : H2〇， 124846.doc -94- 200829275 浴劑B · MeCN，梯度為i〇分鐘内5_95〇/〇 B + io分鐘内 iso95%)分析粗反應混合物，併入產率為87%。 將、、’工F 18 示疋之產物經由二氧化石夕遽筒（Macherey-Nagel)純化且再用丨ml MeCN沖洗。藉由將HC1丨μ(〇·5 ml)之溶液添加至經純化之化合物中且於周圍溫度下反應5 分鐘來達成去保護步驟。使用分析型HPLC進行另一注 射’接著與F-19冷標準物共注射以破認完全去保護之最終 經F-18標定的產物：87%放射化學純。 實例G· 3-(3-胺基-丙基）_i_甲氧基_環己基 氧基）-5-(1-曱氧基-環己基氧基甲基）_四氫-吱喃_2_基甲 基-1H-嘧啶-2,4-二酮4-[3-氟_4-(2,4,6·三異丙基-苯磺醯胺 基）-°比洛咬-1-基卜4-側氧基-丁酿胺35ac-18F之放射性合成 用 Kryptofix 222(5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（5〇〇 μ1)及 MeCN(l ml)中之溶液將[18F]氟化物（6.94 GBq)自QMA輕型 渡筒（Waters)溶離至Reactivial(5 ml)中。藉由於11〇。〇、真 空、氮氣流下加熱10分鐘分鐘來移除溶劑。添加無水 MeCN(l ml)且如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥

Kryptofix 222/K2C03 複合物。添加 4-側氧基-4_[6-(2,4,6_ 三 異丙基-苯磺醯基）-3,6-二氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基]-丁酸3-(3-胺基-丙基）-1-[(211，48,511)-4-(1-甲氧基-環己基氧基）-5-(1·甲氧基·環己基氧基甲基）-四氫-呋喃_2_基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮 30ac(2 mg)於無水 DMSO(200 μΐ)中之 0.0104 Μ溶液。於90°C下加熱15 min後，將反應冷卻至室溫且用 MeCN(l ml)稀釋。使用分析型 HPLC(管柱 LichrospherelOO 124846.doc -95- 200829275 RP18e，5 μηι，1 ml/min，溶劑 A : h2〇，溶劑B : MeCN， 梯度為10分鐘内5-95% B + 10分鐘内is〇95%)分析粗反應混 合物，併入產率為83%。 將經F-18標定之產物經由二氧化矽濾筒（Macherey_ Nagel)純化且再用1 mi MeCN沖洗。藉由將HCi丨m(〇 5 ml)之溶液添加至經純化之化合物中且於周圍溫度下反應5 分鐘來達成去保護步驟。使用分析型HpLc進行另一注 射’接著與F-19冷標準物共注射以確認完全去保護之最終 經F·1 8標定的產物：100%放射化學純。 對於與冷標準物共注射之反應混合物的Hplc層析圖， 請參看圖1。 P·氟胺之水解穩定性

β-氟胺基酸衍生物llab_18F於中性及鹼性條件下相當穩 定（圖2)。 P·氟胺之血漿穩定性 將675 μΐ EtOH添加至反應小瓶中且接著將7〇 μ1血衆溶 液的5份等分試樣培養不同時間段。

124846.doc -96- 200829275 1 lac-18F在與人血漿之溶液中為穩定的（圖3)。

3 5&&-18卩在與人血漿之溶液中為穩定的（圖4)。 活體外結合親和力 經由競爭性受體結合檢定，使用125I-[Tyr4]-鈐蟾肽 (Perkin Elmer ;比活性 8 1.4 TBq/mmol)作為 GRPR特異性放 射性配位體來評估鈴蟾肽類似物對於人類鈐蟾肽2受體 (GRPR)之活體外結合親和力及特異性。基於閃爍親近檢定 (SPA)技術（J.W. Carpenter等人，Μ以/2. Mo/· 5/(9/·, 2002; 7 90:3 1-49)使用含有GRPR之細胞膜（Perkin Elmer)及塗有麥 胚凝集素（WGA)之PVT珠粒（Amersham Bioscience)來執行 該檢定。 簡言之，將含有GRPR之膜及WGA-PVT珠粒混合於檢定 緩衝液（50 mM Tris/HCl pH 7.2、5 mM MgCl2、1 mM EGTA、完全蛋白酶抑制劑（Roche Diagnostics GmbH)及 0.3% PEI)中以產生約100 pg/ml蛋白質及40 mg/ml PVT-SPA珠粒之最終濃度。將配位體125l-[Tyr4]-鈴蟾肽於檢定 緩衝液中稀釋至0.5 nM。將測試化合物溶解於DMSO中以 產生1 mM儲備溶液。稍後，將其於檢定緩衝液中稀釋至8 ρΜ-1 ·5 μΜ 〇 接著如下執行檢定：首先，將10 μΐ待測試結合之化合物 溶液置於白色 384孔板（Optiplate-384，Perkin-Elmer)中。 124846.doc -97- 200829275 接著，添加20 μΐ GRPR/WGA -PVT珠粒混合物及20 μΐ配位 體溶液。於室溫下培養90分鐘後，再添加50 μΐ檢定緩衝 液，將該板密封且於室溫下以520 X g離心10 min。於 Top Count (Perkin Elmer)中量測信號歷時每孔1 min累計時 間。藉由非線性回歸，使用GraFit資料分析軟體（Erithacus Software Ltd·)計算IC5G。此外，基於測試化合物之IC50以 及Kd及配位體125I-[Tyr4]-鈐蟾肽之濃度來計算K!。以四份 重複樣品進行實驗。 H-Y-E之合成：固相肽合成（SPPS)包括將胺基酸殘基逐 步添加至與不溶性載體或基質（諸如聚苯乙烯）連接之生長 中之肽鏈中。首先將肽之C末端殘基以其受N-保護劑（苐基 甲氧羰基（FMOC))保護之胺基錨定於市售載體上（例如， Rink醯胺樹脂）。用合適之去保護劑（諸如對於FMOC而言 為哌啶）移除胺基保護基且添加下一胺基酸殘基（以N_受保 護形式）以及偶合劑，諸如二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、 二異丙基-環己基碳化二醯亞胺（DCCI)、羥基苯幷三唑 (HOBt) 〇形成肽鍵後，自載體洗去試劑。添加（Y)之最後 殘基後，將與固體載體連接之肽備用於RG—LrBi-OH之 偶合。 【圖式簡單說明】 圖1表對於與冷標準物共注射之反應混合物的HPLC層析 圖。 圖2顯示β-氟胺基酸衍生物11 ab-1 8F於中性及鹼性條件下 相當穩定。 124846.doc -98- 200829275 圖3顯示llac-18F在與人血漿之溶液中為穩定的。 圖4顯示35aa-18F在與人血漿之溶液中為穩定的。 124846.doc 99- 200829275 序列表 <110> 德商拜耳先靈製藥公司

<120> 經由氮丙啶氟化作用之放射性標定 <130> 534B4AWO <140> 096133836 <141> 2007-09-10 <150> 07090001.4 / 07090079.0 <151> 2007-01-09 / 2007-04-23 <160> 11 <170> Patentln version 3.1 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE <222>(4) .· (6) Seq ID 1: Gly (5)經N-曱基化且Sta介於His (6)與Leu (7)之 pi

Seq 2: His (6)經甲基化且Sta介於His (6)與Leu (7)之間；

Seq 3: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經曱基化且Sta介於His (6)與Leu (7)之間·

Seq 4: His (6)經甲基化且Sta介於His (6)與Leu (7)之間； 曰’

Seq 8: His (6)經甲基化且4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之間；

Seq 17: 4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之間；

Seq 32: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經甲基化且4-Am，5-MeHpA介於His (6)與Leil m之 η Seq 49: His (6)經Ν-甲基化+3個曱基且4-Am，5-MeHpA介於His⑻與Leu⑺:气·

Seq 50: His (6)經Ν-甲基化且4-紙5-MeHpA介於His (6)與Leu間；)之間，

Seq 51: Gly (5)經N-甲基化且ΑΗΜΗχΑ介於His (6)與Leu (7)之間； ’

Seq 82: His (6)經甲基化，且FA4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之間·

Seq 90: His (6)經曱基化，且4-紙 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之間.’

Sect 91: 4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之間； ’

Seg 101: His (6)經甲基化，且4-Am_5-MeHPA (4-胺基-5-甲基庚酸）介於His (6)與Leu⑺ 之間， <223> <400> 1 124846-序列表.doc 200829275

Gin Trp Ala Val Gly His Leu 1 5 <210> 2 <211〉 6 <212> PRT <213>哺乳動物 <220> <221> MISC一FEATURE <222>(4) ·· (6) Seq 7: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經曱基化，Sta-Cpa在His (6) 之後；

Seq 23: Gly ⑸經N-曱基化，His (6)經甲基化且4-Am,5-MeHpA-Cpa在His (6)之後；

Seq 27: Gly (5)經N-曱基化且FA02010-Cpa在His (6)之後；

Seq 34: Trp (2)為DTrp，4-Am，5-MeHxA-Cpa在His (6)之後；

Seq 35: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經甲基化且Sta-Cpa在His (6)之後；

Seq 49: His (6)經N-甲基化+3個甲基且4-Am, 5-MeHpA-Cpa在His (6)之後； 0 线：阶Ϊ蚤化，且4_Am，5-MeHpA-Cpa在His (6)之後；

Seq 73: Gly (5)經N-曱基化，且sta-Cpa在His (6$之後； ^说、

Seq 102: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經曱基化，且4-Am-5_MeHpA (4-胺基-5-曱基庚酸） -Cpa在His (6)之後； <223> <400> 2

Gin Trp Ala val Glv His 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC 一FEATURE <222> (5) ·. (7) Seq 42: His (6)經甲基化且Sta-Cpa在His (6)之後； <223> <400> 3

Gin Trp Ala Val Gly Ala His Ala -2- 124846-序列表.doc 200829275 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222>(5) ·. (7) Seq 53: Ala (5)為pAla， Seq 59: Ala (5)為pAla，His (6)經曱基化 Seq 60: Ala (5)為pAla，His (6)經曱基化 Seq 64: Ala (5)爲pAla，His (6)經曱基化

His (6)經N-曱基化，Cpa在Phe (7)之後 ，且Tha在Phe (7)之後； ，且Nle在Phe (7)之後； ，且Cpa在Phe (7)之後； <223> <400> 4

Gin Trp Ala val Ala His Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC-FEATURE <222>(6) .. (8) Seq 54: Ala (5)為pAla，且His (6)經N-曱基化； Seq 55: Ala (5)為pAla ，且His (6)為DHis ;

Seq 65: Ala (5)為pAla，且Val (43經N-甲基化；

Seq 66: Ala (5)為pAla，Phe (7)經N-曱基化；

Seq 67: Trp (2)為DTrp ，且Ala (5)為PAla ;

Seq 68: Ala (3)為DAla ，且Ala (5)為pAla ;

Seq 69: Val (4)為DVal ，且Ala (5)為pAla ;

Seq 70: Ala (5)為DAla ，且Phe (7)為DPhe ; <223> <400> 5

Gin Trp Ala val Ala His Phe Leu

<210> 6 <211> 8 <212> PRT 124846·序列表.doc 200829275 <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC^FEATURE <222>(6) .· (8) Seq 56: Ala (5)為pAla，且Leu (7)為phLeu ;

Seq 71: <223> <400> 6

Gin Trp Ala val Ala His Leu Leu 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC—FEATURE <222> (6) .. (8) Seq 57: Ala (5)為pAla，且ILe (7)為Phlle ; <223> <400> 7

Gin Trp Ala val Ala His lie Leu 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222> (6) ·. (8) Seq 58: Ala (5)為pAla，且Leu (7)為phleu，且Gly (8) 為tbuGIy ; <223> 124846-序列表.doc 200829275 <400> 8

Gin Trp Ala val Ala His Leu Gly 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC—FEATURE <222>(6) ·. (8) Seq 61·· Ala (5)為pAla ’ His (6)經N-甲基化，且Gly (8)為tbuGly ; <223> <400〉 9

Gin Trp Ala val Ala His Phe Gly 1 5 <210> 10 <211〉 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222>(6) ··⑻ Seq 71: Ala (5)為pAla，lie (7)為Phlle，且Gly ⑻為tbuGly ; <223> <400> 10

Gin Trp Ala val Ala His lie Gly 1 5

<210> 11 <211〉 6 <212> PRT 124846-序列表.doc 200829275 <213>哺乳動物 <220> <221> MISC一 FEATURE <222>(4) ·· (6) Seq 77: His (5)經曱基化，sta介於His (5)與Leu (6)之間； <223>

<400> 11 Gin Trp Ala val His Leu 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213>哺乳動物

<220> <221> MISC一 FEATURE <222>(5) ·· (7) Seq 28: Gly (5)經N-曱基化， Gly (7)之間，且Gly (7)為-tbuGly ;SeQ 30: Gly (5)經N-甲基化，His (6)經曱基化 且Gly (7)‘-tbuGly ;Trp (2)為DTn)，4-Am，5_MeHpA介於His (6)與Gly (7)之間 為-tbuGly ; 4 4-Am，5-MeHpA介於His (6)與 ，Sta介於His (6)與Gly (7)之間 且Gly (7)

Seq 43: His (6)經曱基化，sta介於His (6)與Gly (7)之間，且Gly (7)為_tbuGly ; <223> ’

<400> 12 Gin Trp Ala Val Gly His Gly <210> 13 <211> 7 <212> prt <213>哺乳動物 <220> <221> MISC一FEATURE…⑺^ 36:加⑵為_，此介職^ 124846-序列表.doc -6 - 200829275

Seq 74: Gly (5)經N-甲基化，Sta在His (6)之後，且Ala (7)為tbuAla ;

Seq 75: Gly (5)經N-曱基化，4-Am，5-MeHpA在His (6)之後，且Ala (7)為tbuAla ; <223> <400> 13

Gin Trp Ala val Gly His Ala 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE <222>(5) ·· (6) Seq 52: Ala (5)為pAla，His (6)經N-曱基化，且Tha-Cpa在His (6)之後； <223> <400> 14

Gin Trp Ala Val Ala His 1 5 <210> 15 <2U> 7

<212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE <222>(5) ·· (7) Seq 62: Ala (5)為pAla，His (6)經N-曱基化 Gly (7)之間，Gly (7)為-tbuGly ; ，且Tha介於His (6)與 (5)為^比，HiS (6)經甲基化，且Tha介於His (6)與G1y (7)之間，Gly (7) <223> <400> 15

Gin Trp Ala Val Ala His Gly 1 5 124846-序列表.doc

Claims (1)

1. 200829275 十、申請專利範圍： L :種化合物，其包含用於教目的而經適當活化之氮丙 D % ’其中把向劑基團係直接或經由適當連接子與該氮 丙咬環或與該氮丙《稍合之5貢碳環或雜環連接。 2.如請求項1之化合物，其具有化學通式1: / R - >l-b R I 其中 表示Ts、2,4,6-二異丙基_苯基-績醯基、二甲氧基_ 苯基-磺醯基、未經取代之苯基_磺醯基、經丨_5個r2部分 取代之苯基-磺醯基、Ns、Cbz、Bz、Bn、B()e、Fm()C、 甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、^或醯基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈CrQ 烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或 雜芳烷基、OH、OR3、丽2、NHR3、N(R3)2、SH、 SR3、_ 素、N02、C(=0)R3、C(=0)OR3、C(=〇)NHR3 或 C(=〇)(NR3)2， 其中R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Cl_c6 烧基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基或雜芳烷基； R1及R4係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 及支鍵Ci-C6院基、壤烧基、雜環烧基、芳基、雜芳基、 方烧基及雜芳烧基之群； 124846.doc 200829275 L表不適於與該靶向劑基團偶合之連接子， B表示該靶向劑基團， 及其醫筚墨/ ’、上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、硬合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 3·如請求項2之化合物，其中 R為Ts、2,4,6-三異丙基_苯基-磺醯基、3，‘二甲氧基_苯 、 ^ 未&取代之苯基-績醯基、經1-5個R2部分取 代之苯基-磺醯基或Ns ; ^中R表不氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈 烷基、OH、OR3、丽2、nhr3、n(r3)2、SH、sr3、 Cl、Br、！、N〇2、c(=〇)r3、c(=〇)〇r3、 C( = C〇NHR3、C(=0)N(R3)2 ;其中R3表示氫或經取代或 未經取代之直鏈或支鏈〇：1_(：：6烷基，且 R及R4係獨立地選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈 及支鏈C^C：6烷基之群。 4·如請求項2及3中任一項之化合物，其中 R為2,4,6-三異丙基_苯基_磺醯基、3,4_二甲氧基-苯基-磺 醯基、未經取代之苯基-磺醯基或經丨^個…部分取代之 苯基-績醯基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈 燒基或OR3，其中r3表示經取代或未經取代之直鏈或 支鏈Ci-Cs烷基，且 R1及R4表示氫。 5 ·如請求項1之化合物，其具有化學通式π : 124846.doc 200829275

   其中 R及R係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 及支鏈Ci_c6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳烧基及雜芳烷基之群； L表不適於與該靶向劑基團偶合且用於適當活化該氮丙 11定環之連接子； B表示該靶向劑基團， 及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 6 ·如請求項5之化合物，其中 R及R4係獨立地選自包含氳及經取代及未經取代之直鏈 及支鏈C1-C6烷基之群。 7·如請求項1之化合物，其具有化學通式ΠΙ:

   R4 R—N X—L-B / 其中 _苯基-石黃醯基、3,4-二甲氧基- R表示Ts、2,4,6-三異丙基_ 笨基〃 6k基、未經取代之苯基-磺醯基、經卜5個部分

   取代之本基-續基、Ns、 甲氧幾基、乙氧幾基、烯 基、烯丙氧羰基、Tr或醯基； 其中R2表示氫、 經取代或未經取代之直鏈或支鏈ei_c6 124846.doc 200829275 烧基、環燒基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或 雜芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、 SR、Cl、Br、I、n〇2、C(=0)R3、C(=0)0R3、 C(=〇)NHR3 或 C(=〇)N(R3)2 ; 其中R3表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Cl_c6 烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基或雜芳烧基； R及R4係獨立地選自包含氫、經取代及未經取代之直鏈 及支鏈C^C：6烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 芳烧基及雜芳烷基之群； X表示經氫取代之N或c ; L表示適於與該靶向劑基團偶合之連接子； B表示該靶向劑基團， 及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 8 ·如請求項7之化合物，其中 R為Ts、2,4,6-二異丙基-苯基-石黃醯基、3,4_二甲氧基-苯 基-磺醯基、未經取代之苯基_磺醯基、經1_5個“部分取 代之苯基-績醯基或Ns ; 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci-C6 烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、 C1、Br、I、N〇2、C(=0)R3、C( = 0)〇R3、 C(=0)NHR3、C(=〇)N(R3)2 ;其中R3表示氫、經取代或 未經取代之直鏈或支鏈(：1_(：;6烷基或芳基； 124846.doc -4- 200829275 R及R係獨立地選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈 及支鏈Ci-C0燒基之群； X表示經氫取代之N或C。 9·如请求項7及8中任一項之化合物，其中 R為Ts、2,4,6-三異丙基-苯基4黃醯基、3,4_二甲氧基-苯 基-磺醯基、未經取代之苯基_磺醯基或經丨_5個r2部分取 代之本基-確醜基； 其中R2表示氫、經取代或未經取代之直鏈或支鏈Ci_c6 烷基、OR3、SR3、ci、Br、I、C(=0)R3、C(=〇)〇R3、 C卜〇)MHR3或C(：=：0)N(R3)2，其中r3表示氫、經取代或 未經取代之直鏈或支鏈心-匕烷基或芳基； R及R4係獨立地選自包含氫及經取代及未經取代之直鏈 及支鍵CrC6烧基之群；且 X表不N 〇 10·如請求項1-3及5-8中任一項之化合物，其包含 甲苯_4_確醯基）_氮丙啶-2-甲酸-Gly-ValJAla-Phe-Gly-醯胺、 l-(2’4,6-二異丙基_苯磺醯基）_氮丙啶_2_甲酸 pAla-Phe-Gly_醯胺、 l-(2,4,6-三異丙基_苯磺醯基）_氮丙啶_2_甲酸 [(，-4-(1-甲氣基_環己基氧基）甲氧基-環己 基氧基甲基）-四氫·呋喃_2_基]_5_甲基_2,6_二側氧基_)，6_ 一氫_2H-嘧啶-1-基卜丙基胺甲醯基）_甲基]_醯胺。 11·如請求項1-3及5-8中任一項之化合物，其中該連接子_l_ 124846.doc 200829275 係選自包含以下各基團之群：經取代及未經取代 及支鏈c^-c：6烷基、環烷基、烯基、雜環烷基、芳基、、’ 芳基、經取代之芳基、經取代之料基、Μ基、雜^ 烷基、烷氧基、芳氧基、芳炫氧基、-C(=〇)_、_C(=〇: …C(=〇)NH·、-C(=0)N_(CH丄<(=〇)·及-c(=〇Hch / C( = 〇)~ ^ -S〇2- . .S〇2NR3. , _NR3s〇2_ ^ .NR3C( = 〇)〇_2 n' -nr3c(=0)nr3…nr3_、nh nh、NH 〇、_(、 c( ) NR -CH2-C(=〇)- ' _s〇2·(未經取代或經取代之# 基）-(CH2)n-c(=〇)-、 ^ A

   ο

   其中η為1至3 ’ ·Α_表示_s•或_nr3…其中r3表示氫、敍 取代或狀錢或支鏈Ci_(^基、祕基、_ 烷基芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 12.如清求項u及％8中任一項之化合物，其中 L係、自包含以下各基團之群：直鏈及支鏈c「C6伸烷 基（經取代及未經取代之直鏈及支鏈CkCs伸烷基）-C( 〇) ^ -C(=〇). . -C(=0)NH- > -C(=〇)N-(CH2)n-C(=〇). 及 C( 〇)'(CH2)n-C(=〇)，其中 η=Κ3。 13·如請求項“及“中任一項之化合物，其中該把向劑基 團Β包合選自包含肽、肽模擬物、小分子及寡核苷酸之 群的生物分子。 14·如明求項1_3及5-8中任一項之化合物，其中該把向劑B包 124846.doc 200829275 a、自匕s 3有2至100個胺基酸之肽之群的生物分子。 15. 一種製備如請求項⑷中任-項之化合物之方法，其係 將合適之前驅體分孚& ^ 子與數向劑或其前驅體反應。 16_ -種氟化化合物，其係藉由如請求項卜14中任—項之化 合物之氮丙㈣的開環氟化反應獲得，及其醫藥學上可 接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、 醯胺、溶劑合物及前藥。 17. —種氟化化合物，其具有化學通式中之任 一者： R1

   I-F-B 其中R、R1、R4、L及B具有如請求項i_14中任一項中所 作之定義且F為氟同位素， 及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、複合物、酯、醢胺、溶劑合物及前藥。 18. —種氟化化合物，其具有化學通式II-F-A及II-F-B中之任 一者：

   II-F-A

   II-F-B 124846.doc 200829275 其中R、R1、R4、L及B具有如請求項卜14中任一項中所 作之定義且F為氟同位素， 及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 19.種氟化化合物’其具有化學通式ni-F-A及III-F-B中之 任一者：

   F

   X- HN

   R 其中R、R1、R4、L及B具有如請求項U4中任一項中所 作之定義且F為氟同位素， 及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合 物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 20.如請求項16_19中任一項之氟化化合物，其中該氟同位素 為放射性或非放射性同位素，更佳為18F或19F。 21 ·如明求項16-19中任一項之氟化化合物，其中該放射性氟 同位素為18F。 22· 一種製備如請求項16-21中任一項之氟化化合物之方法， 其係將如請求項丨_14中任一項之化合物與適當氟化劑於 適當反應條件下反應。 23·如睛求項22之方法，其中該氟化劑為K18F、HUF、 124846.doc 200829275 KH18F2或18F·之四烷基銨鹽。 24·如請求項22及23中任一項之方法，其中該氟化劑為 K18F。 25·如請求項22及23中任一項之方法，其中反應溫度係調節 至100°C或l〇〇°C以下。 26·如請求項22及23中任一項之方法，其中反應溫度係調節 至80°C或80°C以下。 27·如請求項22及23中任一項之方法，其中使用選自包含 DMF、DMS0、MeCN、DMA、Dmaa及其混合物之群的 溶劑。 28. 如請求項22及23中任一項之方法，其中使用為刪〇之 溶劑。 29. -種組合物，其包含如請求们·14中任_項之化合物或 其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、 複合物、醋、酿胺、溶劑合物或前藥，或如請求項Μ: 中任-項之氟化化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或 有機酸的鹽、其水合物、複合物'醋、酿胺、溶劑合物 或前藥’及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或 佐劑。 30· -種套組’其包含一小瓶’該小瓶含有預定量之如請求 :Μ中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸 或有機酸的鹽、其水合物、福 ^ 後δ物、酯、醯胺、溶劑合 物或前藥及醫藥學上可接受 佐劑，其係用於製造如請求項16_21中任 壮杰•丨# A 03 w…， 载^、稀釋劑、賦形劑威 項之化合物 124846.doc 200829275 31· 一種套組，其包含例如呈粉末形式之如笋 -項之氟化化合物或其醫藥學上广項16-21十任 酸的趟甘^人 接文之無機酸或有機 酉夂的鹽、其水合物、複合物 μ , + ^ ^. 酗胺、洛劑合物或前 化化合物或其醫藥學上可接受之無機酸 的鹽、其水合物、複合物、輯、醯胺、溶劑合 =樂之如請求㈣之組合物，及含有用於製備該氣 :或組合物之溶液以將其投予包括人類之動物的 通當溶劑之容器。 32. 一種如請求項16-21中任-項之敦化化合物或其醫藥學上 可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、 醋、、醯胺、溶劑合物或前藥或如請求項29之組合物或如 月求項30及31中任一項之套組的用途，其係用於製造藥物。 33. -種如請求項16_21中任一項之敦化化合物或其醫藥學上 可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、 -曰醯胺’合剤合物或前藥或如請求項29之組合物或如 μ求項30及31中任一項之套組的用途其係用於製造診 斷成像劑。 34·如明求項33之用途，其中該診斷成像劑係用於正電子發 射斷層攝影法。 3 5.如明求項33及34中任一項之用途，其係用於使腫瘤成 像，使發炎性疾病及/或諸如多發性硬化症或阿茲海默氏 病（A1Zheimer’S disease)之神經退化性疾病成像，或使諸 如κ體腫瘤生長之血管生成相關疾病及類風濕性關節炎 成像。 124846.doc