CN101534867A

CN101534867A - 用于18f标记剂的化合物和方法

Info

Publication number: CN101534867A
Application number: CNA2007800414626A
Authority: CN
Inventors: L·莱曼; A·斯里尼瓦桑; T·布伦比; D·聚尔兹勒; T·施特尔弗尔德; K·格雷厄姆; M·卡拉姆凯姆; S·阿姆塔米
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2009-09-16
Also published as: ZA200902422B; EP1897885A1

Abstract

本发明涉及适于用¹⁸F放射性标记或已经用¹⁸F放射性标记的新化合物，制备这类化合物的方法，以及这类化合物用于诊断成像的用途。这类标记的化合物由式II表征，其中取代基G、Q、L、Y和U具有如说明书和权利要求书中定义的含义。

Description

用于18F标记剂的化合物和方法

技术领域

本发明涉及适于放射性标记或已经用卤素、更具体地用¹⁸F放射性标记的新化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的组合物，它们的诊断成像应用，包含含有预定量的这类新化合物的密封瓶的试剂盒，用作药物、用作诊断成像剂以及最具体地用作正电子发射断层扫描的成像剂的这类化合物。

背景技术

最近几年来，应用正电子发射断层扫描(PET)的体内扫描已经增加。PET既是医学工具又是研究工具。它广泛用于临床肿瘤学中肿瘤的医学成像和转移寻找，以及用于某些弥漫性脑疾病(例如导致各种类型的痴呆的那些脑疾病)的临床诊断。由稳定结合于生物分子的放射性核素组成的放射性示踪剂被用于疾病的体内成像。

在设计用作诊断剂的有效放射药物示踪剂中，药物必须具有合适的体内寻靶性质和药物代谢动力学性质。Fritzberg等(J.Nucl.Med.，1992，33：394)进一步描述，放射性核素化学及相关连接加强了优化生物分子载体、稀释剂、赋形剂或佐剂的化学修饰的连接和标记的需求。因此，放射性核素的类型、生物分子的类型以及用于将它们互相连接的方法对于放射性示踪剂性质可具有关键效应。

肽是在许多生理学过程中起关键作用的生物分子，包括作为神经递质、激素和抗生素起作用。研究已经示出它们在诸如神经科学、免疫学、药理学和细胞生物学的领域中的重要性。一些肽可充当化学信使。它们结合靶细胞表面上的受体，并且该配体的生物学效应被传递至靶组织。从而，可通过用放射性核素标记配体来开发配体的特异性受体结合性质。理论上，配体对受体的高亲和性促进放射性标记的配体在受体表达组织中的停留。然而，仍在研究何种多肽可被有效标记以及在何种条件下标记将发生。众所周知，配体肽的受体特异性可能在化学反应期间发生改变。因此，最适肽结构必须得到确定。

肿瘤过度表达肽特异性结合的各种受体类型。Boerman等(Seminar inNuclear Medicine，30(3)July，2000；pp195-208)提供了结合于与肿瘤有关的受体的肽的非穷尽性名单，即促生长素抑制素、血管活性肠肽(VIP)、结合于胃泌素释放肽(GRP)受体的铃蟾肽、胃泌素、缩胆囊素(CCK)和降钙素。

在PET扫描中使用的放射性核素通常是具有短半衰期的同位素，例如¹¹C(～20min)、¹³N(～10min)、¹⁵O(～2min)、⁶⁸Ga(～68min)或¹⁸F(～110min)。由于它们的短半衰期，放射性核素必须在以递送时间计离PET扫描仪不太远的回旋加速器中产生。将这些放射性核素掺入生物学活性化合物或生物分子中，所述生物学活性化合物或生物分子具有将该放射性核素通过靶向部位(例如肿瘤)而运载入身体的功能。

通过导致在放射性核素和生物分子之间存在或不存在连接体的各种方法进行放射性核素与生物分子的连接。从而，各种连接体是已知的。C.J.Smith等(“Radiochemical investigations of ¹⁷⁷Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH₂：an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this newradiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells.”Nucl.Med.Bio.，30(2)：101-9；2003)公开了一种放射性标记的铃蟾肽，其中连接体是DOTA-X，其中X是碳连接(carbon tether)。然而，放射性标记¹⁷⁷Lu(半衰期6，5天)与天然铃蟾肽的生物学半衰期不匹配，这使得¹⁷⁷Lu-DOTA-X-铃蟾肽对于肿瘤成像是不合适的放射性示踪剂。

E.Garcia Garayoa等(“Chemical and biological characterization of newRe(CO)₃/[^99mTc](CO)3 bombesin Analogues.”Nucl.Med.Biol.，17-28；2007)公开了在放射性核素[^99mTc]和铃蟾肽之间的间隔区，其中间隔区是-β-Ala-β-Ala-和3，6-二氧杂-8-氨基辛酸。E.Garcia Garayoa等认为不同的间隔区对于稳定性或对于受体亲和性不具有显著的效应。

上面所列的连接体已经被特异设计用于具体类型的放射性核素，并确定放射性结合方法的类型和化学条件。

更近一段时间以来，肽已经被偶联至大环螯合剂，以用⁶⁴Cu、⁸⁶Y、和⁶⁸Ga进行标记，用于PET应用。然而，这类放射性核素与体内分解代谢相互作用，导致不需要的生理效应和螯合连接。

亲核芳香族¹⁸F-氟化反应对于¹⁸F-标记的放射性药物具有巨大的价值，所述¹⁸F-标记的放射性药物被用作靶向和可视化疾病(例如实体瘤或脑部疾病)的体内成像剂。在使用¹⁸F-标记的放射性药物中一个非常重要的技术目标是放射活性化合物的迅速制备和施用，原因在于¹⁸F同位素具有大约仅仅111分钟的半衰期这一事实。

¹⁸F-标记的化合物越来越重要，原因在于其可用性以及在于标记生物分子的方法的发展。已经表明，一些用¹⁸F标记的化合物产生高质量的图像。另外，¹⁸F的较长寿命将允许较久的成像时间并允许制备用于多个患者的成批放射性示踪剂以及将示踪剂输送至其它设备，使得该技术得到临床研究人员更广泛的应用。此外，已经注意到PET照相机的开发以及在许多PET中心中该仪器的利用率正在增加。因此，开发新的¹⁸F标记的示踪剂正日益重要。

亲核芳香族¹⁸F-氟化反应对于¹⁸F-标记的放射性药物具有巨大的价值，所述¹⁸F-标记的放射性药物被用作靶向和可视化疾病(例如实体瘤)的体内成像剂。

已经公布了使用不同前体或原料获得¹⁸F-标记的肽的各种放射性氟化方法。由于肽的尺寸较小，用放射性标记的肽通常可实现较高的靶-背景比和快速的血液清除。因此，短寿命正电子发射断层扫描(PET)同位素是用于标记肽的潜在候选。在许多正电子发射核素中，氟-18由于其有利的物理和核特征而似乎是标记生物活性肽的最佳候选。用¹⁸F标记肽的主要缺点是¹⁸F标记剂的制备费力而耗时。由于肽的复杂特性和与一级结构相关的若干个官能团，¹⁸F标记的肽不通过直接氟化加以制备。因此，利用如下所示的辅基减少了与¹⁸F标记的肽的制备相关的困难。在文献中已经提出了几种这样的辅基，包括N-琥珀酰亚胺基-4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯、间马来酰亚胺基-N-(对-[¹⁸F]氟苯甲基)-苯甲酰胺、N-(对-[¹⁸F]氟苯基)马来酰亚胺、和4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴。现今正用于以¹⁸F标记肽和蛋白质的几乎所有方法都利用氟标记的合成子的活性酯。

RM＝反应性部分

LG＝可被¹⁸F取代的离去基团

X＝用于与RM反应的官能团

Okarvi等(“Recent progress in fluorine-18 labeled peptideradiopharmaceuticals.”Eur.J.Nucl.Med.，2001 Jul；28(7)：929-38))给出了用于PET的¹⁸F-标记的生物学活性肽的最新进展的综述。

Xianzhong Zhang等(“¹⁸F-labled bombesin analogs for targeting GRPreceptor-expressing prostate cancer.“J.Nucl.Med.，47(3)：492-501(2006))涉及上文详述的2-步法。[Lys3]铃蟾肽([Lys3]BBN)和氨基己酸-铃蟾肽(7-14)(Aca-BBN(7-14))通过在弱碱性条件(pH 8.5)下用N-琥珀酰亚胺基-4-¹⁸F-氟苯甲酸酯(¹⁸F-SFB)分别偶联Lys3氨基和Aca氨基而用¹⁸F标记。不过，所获得的¹⁸F-FB-[Lys3]BBN在代谢上是相对不稳定的，导致降低了¹⁸F-FB-[Lys3]BBN在可靠的肿瘤成像中的应用程度。

Thorsten Poethko等(“Two-step methodology for high-yield routineradiohalogenation of peptides：¹⁸F-labled RGD and octreotide analogs.”J.Nucl.Med.，2004 May；45(5)：892-902)涉及标记RGD和奥曲肽类似物的2-步法。该方法公开了¹⁸F-标记的醛或酮的放射性合成的步骤和将¹⁸F-标记的醛或酮化学选择性连接于氨基氧官能化肽的步骤。

Thorsten Poethko等(“First ¹⁸F-labeled tracer suitable for routine clinicalimaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emissiontomography.”Clin.Cancer Res.，2004 Jun1；10(11)：3593-606)将所述2-步法应用于¹⁸F-标记的糖化Tyr(3)-奥曲肽酸(octreotate)(TOCA)类似物的合成，具有适于临床常规促生长素抑制素-受体(sst)成像的优化药物代谢动力学。

WO 2003/080544 A1和WO 2004/080492 A1涉及用于利用上文所示2-步法进行诊断成像的生物活性肽的放射性氟化法。

任何癌症的成功治疗的最关键方面是及早检测。同样，适当诊断肿瘤和转移是关键的。

¹⁸F-标记的肽在使用PET进行受体表达组织的体内定量受体成像和受体状态的定性中的常规应用受到缺乏用于¹⁸F-标记的肽的常规大规模合成的合适放射性氟化法的限制。对于可在该肽的受体亲和性无损失且产生阳像(背景降低)的情况下快速进行的放射性氟化方法存在明确的需求，其中放射性示踪剂是稳定的并表现出增强的清除特性。

单(主要为对位)取代的苯三甲铵衍生物(1)向取代的[¹⁸F]-氟-苯衍生物(2)的转化已经在文献中报道，该取代的[¹⁸F]-氟-苯衍生物(2)本身可作为放射性药物或作为小分子和大分子的F-18标记的辅基(Irie等1982，FluorineChem.，27，(1985)，117-191；Haka等1989)(见方案1)。

方案1

仅有一些关于三甲铵取代的芳香族衍生物(所述芳香族衍生物除了三甲铵部分之外还含有两个或更多个取代基)的亲核芳香族¹⁸F-氟化反应的出版物：

Oya等用[¹⁸F]氟化钾处理三氟甲磺酸[2-氯-5-(2-二甲氨基甲酰基-苯硫基)-4-硝基-苯基]-三甲基-铵并获得期望的¹⁸F-标记的化合物(J.Med.Chem.，2002，45(21)：4716-4723)。

Li等报道了4-(N，N，N-三甲铵)-3-氰基-3′-碘二苯甲酮三氟甲磺酸盐(Bioconjugate Chemistry，2003，14(2)：287-294)的¹⁸F-氟化反应。

Enas等将三氟甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧代-茚满-5-基)-三甲基-铵转化成期望的¹⁸F-标记的化合物(J.Fluorine Chem.，1993，63(3)：233-41)。

Seimbille等和其它小组已经成功地用¹⁸F标记三氟甲磺酸(2-氯-4-硝基-苯基)-三甲基-铵(J.Labeled Compd.Radiopharm.，2005，48，11：829-843)。

三氟甲磺酸(2-苄氧基-4-甲酰-苯基)-三甲基-铵已经成功地由Langer等(Bioorg.Med.Chem.，EN；9；3；2001：677-694)在高温下(130℃)用¹⁸F进行标记。

Lang等已经通过使用[¹⁸F]氟化钾对三氟甲磺酸三甲基-(2-甲基-4-五甲基苯基甲氧羰基-苯基)-铵进行放射性标记(J.Med.Chem.，42，9，1999：1576-1586)。

三氟甲磺酸三甲基-(4-硝基-萘-1-基)-铵已经由Amokhtari等用¹⁸F标记(J.Labeled Compd.Radiopharm.；S42，1(1999)：S622-S623)。

Lemaire et al.已将三氟甲磺酸(2-甲酰-5-甲氧基-苯基)-三甲基-铵转化成期望的¹⁸F-标记的产物(J.Labeled Compd.Radiopharm.，44，2001：S857-S859)。

VanBrocklin等描述了三氟甲磺酸(2-溴-4-硝基-苯基)-三甲基-铵的¹⁸F标记(J.Labeled Compd.Radiopharm.，44；2001：S880-S882)，而Cetir CentreMedic报道了成功对三氟甲磺酸(5-氯-8-羟基-喹啉-7-基)-三甲基-铵进行¹⁸F-标记(EP 1 563 852 A1)。

D.A.Sutton等(“Evaluation of 1-fluoro-2-nitro-4-trimethylammoniobenzeneiodide，a protein-solubilizing agent”，Biochem.J.，1972，130：589-595)公开了模型衍生物，其由三甲铵取代的苯、吸电子硝基和甘氨酸、苯丙氨酸或乙酰基酪氨酸组成。

C.Lemaire等(“Highly enantioselective synthesis of no-carrier-added6-[¹⁸F]fluoro-L-dopa by chiral phase-transfer alkylation”，Eur.J.Org.Chem.，2004：2899-2904)公开了将用于制备6-[¹⁸F]氟-L-多巴的2-[¹⁸F]氟-4，5-二甲氧基苯甲醛。

L.Lang等(“Development of fluorine-18-labeled 5-HT_1A antagonists”，J.Med.Chem.，1999，42(9)：1576-1586)公开了4-(三氟甲磺酸三甲基铵)苯甲酸五甲酯和3-甲基-4-(三氟甲磺酸三甲基铵)苯甲酸五甲酯分别向¹⁸F取代的苯甲酰氯转化，然后¹⁸F取代的苯甲酰氯与WAY 100635(N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基]乙基}-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺)偶联。

S.Oya等(“New PET imaging agent for the serotonin transporter：[¹⁸F]ACF(2-[(-amino-4-chloro-5-fluorophenyl)thio]-N，N-dimethyl-benzenmethan-amine)”，J.Med.Chem.，2002，45：4716-4723)公开了三氟甲磺酸[2-氯-5-(2-二甲氨基羰基-苯硫基)-4-硝基-苯基]三甲基铵向各自的¹⁸F取代的化合物转化。

M.J.Al-Darwich等(“Enantioselective synthesis of non-carrier-added(n.c.a.)(S)-4-chloro-2-[¹⁸F]fluorophenylalanine and(S)-(α-methyl)-4-chloro-2-[18F]fluorophenylalanine”，J.Fluorine Chem.，1996，80：117-124)公开了4-氯-2-三甲铵苯甲醛三氟甲磺酸盐反应成4-氯-2-[¹⁸F]氟苯甲醛，然后4-氯-2-[¹⁸F]氟苯甲醛进一步反应得到标题化合物。

Y.Seimbille等(“Fluorine-18 labeling of 6，7-disubstituted anilino-quinazoline derivatives for positron emission tomography(PET)imaging oftyrosine kinase receptors：synthesis of ¹⁸F-Iressa and related molecular probes”，J.Labeled Cornpd.Radiopharm.，2005，48：829-843，i.a.报道了3-氯-4-三甲铵硝基苯三氟甲磺酸盐经由3-氯-4-[¹⁸F]氟-硝基苯得到3-氯-4-[¹⁸F]氟苯胺的反应。

WO 2002/44144 A1涉及使用[¹⁸F]氟化物与三甲铵苯化合物反应而制备放射性标记的成像剂的亲核反应。

WO 2006/083424 A2涉及[¹⁸F]-放射性标记的化合物及其制备。

这些提及的含有两个或更多个额外取代基的¹⁸F-标记的芳香族衍生物的大多数在未进一步转化的情况下都不能被偶联至化学官能团，如胺、硫醇、羧酸、酚或其它复杂分子(如肽)的化学基团。

更复杂的放射性药物(如肽)的¹⁸F标记在所有已知的出版物中都以两步或多步策略进行(见方案2，综述文章：Eur.J.Nucl.Med.，2001，28：929-938)。

对于这些类型的¹⁸F-标记，单取代的三甲铵苯衍生物也被使用，并在第一步中与[¹⁸F]氟化钾反应获得取代的[¹⁸F]-氟-苯衍生物。然后，这些化合物在第二步中被偶联到较大且更复杂的分子(如肽)、小分子或核苷酸(见方案2)。

方案2

尤其是4-[¹⁸F]氟苯甲醛已经用于许多F-18标记复杂分子的实例中(例如，J.Nucl.Med.，2004，45(5)：892-902)。而且，N-琥珀酰亚胺基-8-[4′-[¹⁸F]氟苄氨基]辛二酸(Bioconjugate Chem.，1991，2：44-49)、4-[¹⁸F]氟苯甲酰甲基溴和3-[¹⁸F]氟-5-硝基苯甲亚胺酸(J.Nucl.Med.，1987，28：462-470)、间-马来酰亚胺基-N-(对-[¹⁸F]氟苄基)-苯甲酰胺(J.Labeled Compd.Radiopharm.，1989，26：287-289)、N-{4-[4-[¹⁸F]氟亚苯基(氨基氧)-丁基}-马来酰亚胺(Bioconjugate Chem.，2003，14：1253-1259)、[¹⁸F]N-(4-氟苄基)-2-溴乙酰胺(Bioconjugate Chem.，2000，11：627-636)和[¹⁸F]-3，5-二氟苯基叠氮化物(以及5个衍生物)(J.Org.Chem.，1995，60：6680-6681)是已知的实例。经由对-[18F]-氟苯甲酸酯对肽进行F-18标记也是非常常见的方法，其或者通过相应的酸与额外的活化剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(DCC/HOAt)或N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑基[4，5]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1，2，3-triazolyl[4，5]pyridine-1-yl-methylene]-N-methyl-methan-aminium hexafluorophosphate N-oxide)(HATU/DIPEA，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.，2002，29：754-759)的反应或者通过分离的4-[¹⁸F]氟苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(Nucl.Med.Biol.，1996，23：365)进行。

这些化合物以及其它公开的化合物没有一种允许用¹⁸F-氟化物直接(一步)标记肽。

因此，本发明的目的是开发一种对分子(如肽、寡核苷酸或小分子靶向剂)进行¹⁸F标记的实用且温和的技术，以及提供获得用于肿瘤检测的、基于受体特异性肽的放射性示踪剂的放射性氟化方法。

发明内容

本发明的目的如下文详述加以实现。

本发明的第一方面涉及具有化学通式A(化学通式I)的新化合物，其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-，以及涉及其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。这些化合物是单步骤标记、更优选放射性标记产生本发明第二方面的新化合物的前体。

本发明的第二方面涉及新化合物(放射性药物，¹⁸F标记)，其具有化学通式A，其中K＝W(化学通式II)，并涉及其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

通过利用一步标记反应、更优选地利用氟同位素的放射性标记反应，更具体地利用¹⁸F的放射性标记反应，具有化学通式A的化合物，其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-(化学通式I)，可以被转化成具有化学通式A的化合物，其中K＝W(化学通式II)。

本发明的第三方面涉及标记、更优选放射性标记其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物的一步法，以得到其中K＝W的化学通式A的化合物。

本发明的第四方面涉及组合物，更优选涉及诊断组合物，其包含其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物或者其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。根据该第四方面，本发明还涉及组合物，更优选涉及诊断组合物，其包含放射性标记的、其中K＝W的化学通式A的化合物或者其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。

第五方面，本发明涉及疾病成像方法，所述方法包括将可检测量的标记的其中K＝W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药引入患者。

本发明的第六方面涉及制备放射性药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包括密封的小瓶，所述小瓶包含预定量的式A化合物，其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，以及任选地进一步包含可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂，其作为与化学通式I的化合物的混合物供应或独立供应，用于化学通式II的化合物的制备。更优选地，本发明涉及试剂盒，其包括粉末形式的如上文定义的化合物或组合物，以及容器，所述容器含有合适的溶剂，用于制备所述化合物或组合物的溶液，用于施用给动物，包括人。

本发明的第七方面涉及用作药物的其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物，或者其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，并且，如果K＝W，用作诊断成像剂，更具体地，用作PET成像剂。

本发明的第八方面涉及其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药在制备药物中的用途，更具体地在制备诊断成像剂中的用途，并且最具体地，在制备这样的诊断成像剂中的用途，所述诊断成像剂用于使用该成像剂在靶部位进行组织成像。

本发明的第九方面涉及铃蟾肽类似物，其特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中的人GRP受体。在优选的实施方式中，铃蟾肽类似物是具有序列Seq ID 1至Seq ID 102或下文公开的那些序列的肽。

本发明的进一步的方面涉及用于合成肿瘤成像化合物的方法和中间体，所述肿瘤成像化合物具有化学通式I和II，如下文所述。

具体实施方式

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烷基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被取代，例如被卤素原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₆-C₁₂芳基(其也可再被例如1至3个卤素原子取代)。更优选地，烷基是C₁-C₁₀烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“环烷基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指具有3至20个碳原子的单环或双环链烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。更优选地，环烷基是C₃-C₁₀环烷基或C₅-C₈环烷基，最优选C₆环烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语＂杂环烷基＂，本身或者作为另一基团的一部分，是指这样的基团，其具有环烷基的3至20个单环或双环原子，并含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子。更优选地，杂环烷基是C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈杂环烷基或C₅-C₁₄杂环烷基，最优选C₆杂环烷基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语＂芳烷基＂是指芳基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丁基和二苯乙基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语＂芳氧基＂是指具有氧并通过氧连接于核上的芳基，其例子为苯氧基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烯基”和“炔基”如对于烷基进行类似定义，但分别含有至少一个碳碳双键或三键。更优选C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“低级非支链或支链烷基”应具有下列含义：基本上由碳和氢组成的取代或未取代的、直链或支链一价或二价基团，不含有不饱和度并具有一至八个碳原子，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等等。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“芳烯基”是指连接于如上定义的烯基的芳族结构(芳基)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“烷氧基(或烷基氧基)、芳氧基、和芳烯氧基”是指分别与氧原子连接的烷基、芳基、和芳烯基，其中烷基、芳基、和芳烯基部分如上所定义。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“无机酸或有机酸盐”、“无机酸”和“有机酸”分别是指无机酸，包括但不限于：酸，例如碳酸、硝酸、磷酸、盐酸、高氯酸或硫酸或者它们的酸式盐诸如硫酸氢钾，或者是指适当的有机酸，其包括但不限于：酸，诸如脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳代脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其例子是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和磺胺酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语＂芳基＂，本身或者作为另一基团的一部分，是指在环部分含有6至12个碳原子的单环或双环芳族基，优选在环部分含有6-10个碳原子，例如苯基、萘基或四氢萘基。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“杂芳基”，本身或者作为另一基团的一部分，是指这样的基团，其具有5至14个环原子；在环阵列中共享的6、10或14个π(pi)电子；并含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的例子是：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并吡喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)和酚噁嗪基)。

无论何时使用术语“取代”，旨在表示在使用“取代”的术语中示出的原子上，一个或多个氢被选自所示基团中的基团置换，条件是不超过所示原子的正常化合价，并且取代得到化学稳定的化合物，即化合物的稳定性足够经历以可用程度的纯度从反应混合物中分离，并配制成药物组合物。取代基可选自卤素原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₆-C₁₂芳基(其可再被取代，例如被1至3个卤素原子取代)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“氟同位素”(F)是指氟原子元素的所有同位素。氟同位素(F)选自放射性同位素或非放射性同位素。放射性氟同位素选自¹⁸F。非放射性“冷”氟同位素选自¹⁹F。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“前药”是指任何共价结合的化合物，其释放式II的活性母体药物。

如全文所使用，术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得该衍生物的体内得到的生物转化产物是如式(I)化合物定义的活性药物。Goodman和Gilman的文献(The Pharmaco-logical Basis ofTherapeutics，8 ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，＂Biotransformation of Drugs＂，p 13-15)一般性地描述了前药，其由此并入。通过以使得修饰得以经常规操作切割或在体内切割成母体化合物的方式修饰存在于本发明化合物中的官能团，制备本发明化合物的前药。本发明化合物的前药包括这样的化合物，其中例如羟基(诸如在非对称碳原子上的羟基)或者氨基结合于当将所述前药施用给患者时切割而分别形成游离羟基或游离氨基的任何基团。

前药的典型例子描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792，它们都通过引用并入本文。

前药的特征在于优异的水溶解性、增加的生物利用率以及在体内容易代谢成活性抑制剂。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语＂氨基酸序列＂和“肽”在本文中被定义为通过至少两个氨基酸的(缩聚)缩合可获得的聚酰胺。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“氨基酸”是指包含至少一个氨基和至少一个羧基的任何分子，但其在分子内不具有肽键。换言之，氨基酸是这样的分子，其优选在其α位上具有羧酸官能度和具有至少一个游离氢的胺氮，但在分子结构中无酰胺键。因此，在N端具有游离氨基和在C端具有游离羧基的二肽不被认为是在上述定义中的一个“氨基酸”。两个相邻氨基酸残基之间的酰胺键——其得自这类缩合——被定义为“肽键”。任选地，聚酰胺骨架的氮原子(上文示出为NH)可以独立地进行烷基化，例如用C₁-C₆-烷基、优选CH₃进行烷基化。

如本文所使用的酰胺键是指具有下列结构的任何共价键：

或

其中羰基由一个分子提供，而NH-基团由待连接的另一分子提供。两个相邻氨基酸残基之间的酰胺键——其得自这类缩合——被定义为“肽键”。任选地，聚酰胺骨架的氮原子(上文示出为NH)可以独立地进行烷基化，例如用-C₁-C₆-烷基、优选-CH₃进行烷基化。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，氨基酸残基通过与另一氨基酸形成肽键而衍生于相应氨基酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，氨基酸序列可包括天然存在和/或合成/人工氨基酸残基、蛋白质氨基酸残基和/或非蛋白质氨基酸残基。非蛋白质氨基酸残基可进一步分类为(a)蛋白质氨基酸的同型类似物、(b)蛋白质氨基酸的β-同型类似物和(c)其它非蛋白质氨基酸残基。

因此，氨基酸残基可来源于相应的氨基酸，例如来自下列：

●蛋白质氨基酸，即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；或

●非蛋白质氨基酸，例如

○蛋白质氨基酸的同型类似物，其中侧链已被亚甲基延伸，例如高丙氨酸(Hal)、高精氨酸(Har)、高半胱氨酸(Hcy)、高谷氨酰胺(Hgl)、高组氨酸(Hhi)、高异亮氨酸(Hil)、高亮氨酸(Hle)、高赖氨酸(Hly)、高甲硫氨酸(Hme)、高苯丙氨酸(Hph)、高脯氨酸(Hpr)、高丝氨酸(Hse)、高苏氨酸(Hth)、高色氨酸(Htr)、高酪氨酸(Hty)和高缬氨酸(Hva)；

○蛋白质氨基酸的β-同型类似物，其中亚甲基已被插入α-碳和羧基之间，产生β-氨基酸，例如β-高丙氨酸(βHal)、β-高精氨酸(βHar)、β-高天冬酰胺(βHas)、β-高半胱氨酸(βHcy)、β-高谷氨酰胺(βHgl)、β-高组氨酸(βHhi)、β-高异亮氨酸(βHil)、β-高亮氨酸(βHle)、β-高赖氨酸(βHly)、β-高甲硫氨酸(βHme)、β-高苯丙氨酸(βHph)、β-高脯氨酸(βHpr)、β-高丝氨酸(βHse)、β-高苏氨酸(βHth)、β-高色氨酸(βHtr)、β-高酪氨酸(βHty)和β-高缬氨酸(βHva)；

○其它非蛋白质氨基酸，例如α-氨基己二酸(Aad)、β-氨基己二酸(βAad)、α-氨基丁酸(Abu)、α-氨基异丁酸(Aib)、β-丙氨酸(βAla)、4-氨基丁酸(4-Abu)、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、9-氨基壬酸(9-Anc)、10-氨基癸酸(10-Adc)、12-氨基十二酸(12-Ado)、α-氨基辛二酸(Asu)、铃兰氨酸(Aze)、β-环己基丙氨酸(Cha)、瓜氨酸(aitrulline，Cit)、脱氢丙氨酸(Dha)、γ-羧基谷氨酸(Gla)、α-环己基甘氨酸(Chg)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(Glp)、α-叔丁基甘氨酸(Tle)、4-苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)、δ-羟赖氨酸(Hyl)、4-羟脯氨酸(Hyp)、别异亮氨酸(aIle)、羊毛硫氨酸(Lan)、(1-萘基)丙氨酸(1-Nal)、(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、2-哌啶酸(Pip)、肌氨酸(Sar)、硒代半胱氨酸(Sec)、抑胃酶氨酸(Sta)、β-噻吩基丙氨酸(Thi)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、别苏氨酸(aThr)、噻唑烷-4-羧酸(Thz)、γ-氨基丁酸(GABA)、异半胱氨酸(iso-Cys)、二氨基丙酸(Dpr)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、3，4-二氨基丁酸(γβDab)、二苯丙氨酸(Bip)、用-C₁-C₆烷基、-卤素(halide)、-NH₂、-CO₂H或Phe(4-R)(其中R＝-C₁-C₆烷基、-卤素、-NH₂、或-CO₂H)在对位取代的苯丙氨酸；肽核酸(PNA、参见P.E.Nielsen、Acc.Chem.Res.、32、624-30)；

●或者它们的N-烷基化类似物，例如它们的N-甲基化类似物。

环氨基酸可以是蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸，例如Pro、Aze、Glp、Hyp、Pip、Tic和Thz。

对于进一步的例子和细节，可参考例如J.H.Jones，J.Peptide Sci.，2003，9，1-8，其通过引用并入本文。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“非蛋白质氨基酸”和“非蛋白质氨基酸残基”还包括蛋白质氨基酸的衍生物。例如，蛋白质氨基酸残基的侧链可以加以衍生化，从而使蛋白质氨基酸残基成为“非蛋白原的”。同样适用于终止氨基酸序列的蛋白质氨基酸残基的C端和/或N端的衍生物。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，蛋白质氨基酸残基来源于选自下列的蛋白质氨基酸：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，或L-构型或D-构型；Thr和Ile中的第二手性中心可具有R-构型或S-构型。因此，例如，可天然发生的氨基酸序列的任何翻译后修饰，例如N-烷基化，使得相应修饰的氨基酸残基成为“非蛋白原的”，尽管实际上所述氨基酸残基并入蛋白质中。优选地，修饰的氨基酸选自N-烷基化氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、羊毛硫氨酸、脱氢氨基酸、和具有烷基化胍部分的氨基酸。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“拟肽(peptidomimetic)”是指与肽相关但具有不同性质的分子。拟肽是设计来模拟肽的小蛋白样链。它们通常产生于现有肽的修饰，以改变该分子的性质。例如，它们可产生于改变分子稳定性或生物活性的修饰。这可在从现有肽开发药物类化合物中起作用。这些修饰包括对肽进行不天然发生的改变。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“肽类似物”本身是指与天然存在的肽在结构和/或功能上类似的合成或天然化合物。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指无机酸和有机酸盐，例如无机酸，包括但不限于酸，例如碳酸、硝酸、或硫酸，或者有机酸，包括但不限于：酸，诸如脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳代脂肪酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其例子是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、甲苯磺酸、和磺胺酸。

如果手性中心或另一形式的异构中心存在于如下文中给出的本发明的具有化学通式A、I、II、III或IV的化合物，则全部形式的这类异构体，包括对映异构体和非对映异构物，旨在包括在本文中。包含手性中心的化合物可以外消旋混合物或以对映体富集混合物进行使用，或者外消旋混合物可使用众所周知的技术加以分离，且各对映异构体可单独使用。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式异构体和反式异构体都在本发明的范围之内。在其中化合物可以互变异构形式(例如酮-烯醇互变异构体)存在的情况下，各互变异构形式被考虑包括在本发明的范围之内，无论其平衡存在或主要以一种形式存在。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“寡核苷酸”应具有下列含义：短的核苷酸序列，通常具有二十个或更少的碱基。例子是，但不限于，在Svenn Klussmann的书籍：“The aptamers handbook.Functionaloligonuclides and their application”，Wiley-VCH，2006中命名和引用的分子。这类寡核苷酸的例子是TTA1(J.Nucl.Med.，2006，April，47(4)：668-78)。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“适配体”是指寡核苷酸，其包含4至100个核苷酸，其中至少两个单核苷酸经磷酸二酯键彼此连接。所述适配体具有特异性结合靶分子的能力(参见，例如，M Famulok，G Mayer，“Aptamers as Tools in Molecular Biology和Immunology”，in：“Combinatorial Chemistry in Biology，Current Topics in Microbiology和Immunology”(M Famulok，CH Wong，EL Winnacker，Eds.)，Springer VerlagHeidelberg，1999，Vol.243，123-136)。普通技术人员已知许多如何合成对某一靶分子具有特异性的这类适配体的方法。例子在WO 01/09390 A给出，其公开内容通过引用由此并入。所述适配体可包括取代或未取代的天然和非天然核苷酸。适配体可使用例如自动合成仪进行体外合成。根据本发明的适配体可以通过对嘧啶的核糖骨架的2’-氟取代基和对嘌呤核酸的2’-O-甲基取代基进行2’-OH基团的取代，针对核酸酶降解进行稳定化。此外，针对核酸外切酶降解，适配体的3’端可通过转化3’核苷酸以形成新的5’-OH基团加以保护，其中与倒数第二个碱基形成3’-3’连接。

为了本发明的目的，术语“核苷酸”是指包括含氮碱基、5-碳糖和一个或多个磷酸酯基的分子。所述碱基的例子包括但不限于腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、和胸腺嘧啶。非天然、取代或未取代的碱基也可包括在内。5-碳糖的例子包括但不限于D-核糖和D-2-脱氧核糖。其它天然和非天然、取代或非取代的5-碳糖也可包括在内。本发明所用的核苷酸可包括一至三个磷酸酯。

如下文在发明描述和在权利要求书中所使用，术语“卤素”是指F、Cl、Br和I。

在本发明的第一方面，涉及具有化学通式A(化学通式I)的化合物，其中K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-：

其中：

-G选自包括以下基团的组：-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO₂、-NR⁴COCF₃、-NR⁴SO₂CF₃、-N(R⁴)SO₂R⁵、-N(CF₃)₂、-NHCSNHR⁴、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-NR⁴CN、-NHCSR⁵、-N≡C、-N＝C(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-OSO₂CF₃、-OSO₂C₆H₅、-OCOR⁵、-ONO₂、-oSO₂R⁵、-O-C＝CH₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-C(S)NH₂、-CH＝NOR⁴、-CH₂SO₂R⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CCl₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-CH＝NSO₂CF₃、-CH₂CF₃、-COR⁵、-CH＝NOR⁵、-CH₂CONH₂、-CSNHR⁵、-CH＝NNHCSNH₂、-CH＝NNHCONHNH₂、-C≡C-CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-1-吡咯基、-C(CN)＝C(CN)₂、-C-吡啶基、-COC₆H₅、-COOC₆H₅、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SOR⁵、-S(OR⁵)、-SC≡CR⁴、-SO₂R⁵、-SSO₂R⁵、-SR⁵、-SSR⁴、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵、-S-C＝CH₂、-SCOR⁵、-SOC₆H₅、-P(O)C₃F₇、-PO(OR⁵)₂、-PO(N(R⁵)₂)₂、-P(N(R⁵)₂)₂、-P(O)R⁵ ₂、和-PO(OR⁵)₂或另一吸电子基团，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位，

为了本发明的目的，术语“吸电子基团”或“吸电子基”是指连接于苯环的化学部分(取代基)，其能够降低苯环的电子密度并且其列于Chem.Rev.(1991)，91，165-195，表1(以及其中的参考文献)，具有σ_m或σ_p>0的值；

-Q是氢、低级非支链或支链烷基、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-卤素、-SO₂-R⁴、-NO₂或稠合芳基或稠合杂芳基，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位，

其中 R⁴是氢或低级非支链或支链烷基，和

R⁵是低级非支链或支链烷基，

-L-是键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-SO₂-、-C(＝O)-O-、-NR¹⁰-、-O-、-(S)_p-、-C(＝O)NR¹²-、-C(＝S)NR¹²-、-C(＝S)O-、C₁-C₆环烷基、烯基、杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烯氧基、亚芳氧基(arylenoxy)、芳烷氧基、-SO₂NR¹³-、-NR¹³SO₂-、-NR¹³C(＝O)O-、-NR¹³C(＝O)NR¹²-、-NH-NH-和-NH-O-，

其中

d是1至6的整数，

m和n独立地是0至5的任何整数，

-E-是键、-S-、-O-或-NR⁹-，

其中R⁹是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，

p是1至3的任何整数，

R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自包括H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基的组，和

R¹³是H、取代或未取代的直链或支链C₁-C₆烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，

-Y-是键或间隔基，

U是靶向剂，优选选自包括肽、拟肽、小分子和寡核苷酸的组，

K是N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-，

X^-是CF₃S(O)₂O^-、C₄F₉S(O)₂O^-、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO₄ ^-)、磷酸根阴离子、三氟乙酸根阴离子(CF₃-C(O)O^-)、或无机酸或有机酸的另一种盐的阴离子，

其中

R¹、R²和R³彼此独立选自包括取代或未取代的烷基和芳烷基的组。

本发明进一步涉及具有化学通式I的化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

在本发明的优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括以下基团的组：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-NR⁴SO₂R⁵、-NHCSNHR⁴、-NR⁴CN、-NR⁴SO₂CF₃、-N≡C、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-OSO₂R⁵、-OCF₃、-C≡N、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-COCF₃、-CF₂CF₃、-C≡CR⁴、-COR⁵、-CH₂CONH₂、-CF₃、-C≡C-CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-C(CN)＝C(CN)₂、-COC₆H₅、-SO₂CF₃、-SCOCF₃、-SO₂R⁵、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂和-PO(OR⁵)₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括以下基团的组：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-NR⁴SO₂R⁵、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-C≡N、-CONR⁴R⁵、-C≡CR⁴、-COR⁵、-CF₃、-COC₆H₅、-SO₂CF₃、-SO₂R⁵、-SO₂C₆H₅和-SO₂N(R⁵)₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括以下基团的组：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-NR⁴SO₂R⁵、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-C≡N、-CONR⁴R⁵、-C≡CR⁴、-COR⁵、-CF₃和-SO₂R⁵，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步更优选的可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括具有哈米特常数σ≥0.35的值(比较Chem.Rev.、1991、91：165、表1)并含有氟或氮原子的那些成员的组：-F、-NO、-NO₂、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N(SO₂R⁵)₂、-N(O)＝NCONH₂、-N≡C、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-NR⁴COR⁴、-OSO₂CF₃、-OCOR⁵、-ONO₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-CONR⁴R⁵、-CH＝NOR⁴、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CH＝NNHCSNH₂、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-C(CN)＝C(CN)₂、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃、-S(O)(＝NH)R⁵和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步甚至更优选的可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括上文实施方式的那些成员的组，所述成员具有哈米特常数σ≥0.50的值(比较Chem.Rev.、1991、91：165、表1)或其含有氟原子：-F、-NO、-NO₂、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N(O)＝NCONH₂、-N＝NCF₃、-N＝NCN、-OSO₂CF₃、-ONO₂、-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCN、-OCF₃、-C≡N、-C(NO₂)₃、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CR⁴(CN)₂、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-C(CN)₃、-CR⁴＝C(CN)₂、-C(CN)＝C(CN)₂、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步甚至更优选的可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括以下基团的组：-F、-NO₂、-OCF₂CF₃-OCF₃、-C≡N、-COCF₃、-CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COCF₂CF₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CN、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂和SC(CF₃)₃，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步甚至更优选的可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括具有哈米特常数σ≥0.50的值(比较Chem.Rev.、1991、91：165、表1)或者含有硫或氟原子的那些成员的组：-F、-NR⁴SO₂CF₃、-N(CF₃)₂、-N＝NCF₃、-OSO₂CF₃-OCF₂CF₃、-OCOCF₃、-OCF₃、-COCF₃、-CF₃、-CF₂Cl-CBr₃、-CClF₂、-CF₂CF₃、-CH＝NSO₂CF₃、-CF＝CFCF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COCF₂CF₂CF₃、-C(CF₃)₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-SCF₃、-SO₂CN、-SO₂R⁵、-SCOCF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SCF₂CF₃、-S(CF₃)＝NSO₂CF₃、-SO₂N(R⁵)₂、-SO₂C(CF₃)₃、-SC(CF₃)₃、-SO(CF₃)＝NSO₂CF₃、-S(O)(＝NH)CF₃和-P(O)C₃F₇，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步甚至更优选的可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-G选自包括以下基团的组：-F、-NR⁴SO₂CF₃、-OSO₂CF₃-OCF₂CF₃、-OCF₃、-COCF₃、-CF₃、-SO₂CF₃、SO₂R⁵和-SO₂N(R⁵)₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

正值的哈米特常数是缺电子的量度。具有特定原子(氮、硫和/或氟)的取代基的某些组合似乎比其它组合更有利。例如，具有正哈米特常数的组合的氮或氟取代基允许¹⁸F放射性标记具有相对高的放射化学收率，而硫或氟原子似乎保证放射性标记反应仅具有少量副反应。例如，从文献已知，取代基的选择可影响在总共两个取代基的三甲铵苯衍生物上环氟化与甲基氟形成的比率(综述Coenen，“Fluorine-18 Labeling Methods：Features andPossibilities of Basic Reactions”，2006，in：P.A.Schubiger，M.Friebe，L.Lehmann，(eds)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，p.15-50，尤其是p.23-26)。

在本发明的进一步可选实施方式中，-G选自包括以下基团的组：-F、-Cl、-Br、-NO₂、-OSO₂R⁴、-OCF₃、-C≡N、-COOR⁴、-CONR⁴R⁵、-COCF₃、-CF₂CF₃、-COR⁵、-CF₃、-C≡C-CF₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-COC₆H₅、-SO₂CF₃、-SCOCF₃、-SO₂R⁵、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂C₆H₅、-SO₂N(R⁵)₂、和-PO(OR⁵)₂，且更优选选自-F、-Cl、-Br、-NO₂、-C≡N、-CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂R⁵、-SO₂C₆H₅，或-SO₂N(R⁵)₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步优选实施方式中，-Q是-H、低级非支链或支链烷基、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-卤素、-SO₂-R⁴-、-NO₂或稠合芳基或杂芳基，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明更优选的实施方式中，-Q是-H、-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-F、-Cl、-Br或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明甚至更优选的实施方式中，-Q是-H、-CH₃、-O-CH₃、-CN、-F、-Cl或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在可选实施方式中，-Q是-H、-CN、-卤素、-SO₂-R⁴或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步可选实施方式中，-Q选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br或-NO₂，更优选选自-H、-CN、-F或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的进一步可选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-Q是-H、-CN或-F，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

在本发明的非常优选的实施方式中，相对于K＝N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-，-G和-Q的任一个，更优选-G，处于邻位，或者较不优选，处于对位。

在式I化合物的优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地选自-H、-CN、CF₃和-Cl。

在更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或CN。

在甚至更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或-CN，而至少-G或-Q是-CF₃或-CN。

在本发明的进一步优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R⁴是氢或非支链或支链C₁-C₆烷基，更优选C₁-C₄烷基，最优选氢或甲基。

在本发明的进一步优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R⁵是非支链或支链C₁-C₆烷基，更优选C₁-C₄烷基，最优选甲基。

在本发明的优选实施方式中，在具体化学通式I的化合物中，R¹、R²和R³彼此独立地选自低级非支链(线性)或支链烷基或芳烷基。

在本发明的另一个优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R¹、R²和R³彼此独立地选自包括芳烷基或低级烷基的组，而三个部分(R¹、R²、R³)之一可以结合树脂。

在本发明的另一个优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R¹、R²和R³彼此独立地选自包括芳烷基或低级烷基的组，优选C₁-C₆烷基，而三个部分(R¹、R²、R³)的至少两个部分是烷基。

在本发明的另一个优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R¹、R²和R³彼此独立地选自包括C₁-C₆烷基部分的组。

在本发明的另一个优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R¹是芳烷基，而R²和R³各自是甲基。

在本发明的另一个优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，R¹、R²和R³各自是甲基。

在本发明的进一步优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，X^-是CF₃-C(O)O^-、CF₃S(O)₂O^-、C₄F₉S(O)₂O^-。

在本发明甚至更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，X^-是CF₃-C(O)O^-或CF₃S(O)₂O^-。

在本发明的进一步优选实施方式中，-L-是键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-或-C≡C-CO-，其中d是1至6的整数。

在本发明更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-L-是-CO-、-SO₂-或-C≡C-CO-。

在本发明甚至更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，-L-是-CO-或-SO₂-。

在本发明的进一步优选实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，间隔基-Y-是天然或非天然氨基酸序列或其混合物或者非氨基酸基团。

在本发明更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，间隔基-Y-是具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列。

在本发明甚至更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，间隔基-Y-是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或

其中k和l独立地在0至4的范围内加以选择。

在本发明甚至更优选的实施方式中，在具有化学通式I的化合物中，间隔基-Y-是非氨基酸部分，其选自包括以下基团的组：

-NH-(CH₂)_p-CO-，其中p是2至10的整数，

-NH-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是0至5的整数，

-NH-环烷基-CO-，其中环烷基选自C₅-C₈环烷基，更优选C₆原子环烷基，和

-NH-杂环烷基-(CH₂)_v-CO-，其中杂环烷基选自含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子、更优选1至2个杂原子，甚至更优选1个杂原子的C₅-C₈杂环烷基，且v是1至4的整数，更优选地，v是1至2的整数。

U是靶向剂。

为了本发明的目的，术语“靶向剂”应具有下列含义：靶向剂是使与其连接的放射性核素靶向或指引其到达生物系统中具体部位的化合物或部分。靶向剂可以是结合于哺乳动物身体靶部位或在所述靶部位累积的任何化合物或化学个体，即所述化合物定位于靶部位的程度高于定位于周围组织的程度。

本发明的化合物可用于各种癌症的成像，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，淋巴样和髓细胞样谱系的血液系统肿瘤，间充质起源的肿瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺小囊癌和卡波西氏肉瘤。最优选地，所述用途不仅用于肿瘤的成像，而且用于炎症和/或神经变性疾病(例如多发性硬化或阿尔茨海默病)的成像，或者血管发生相关疾病(例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎)的成像。

优选地，靶向剂U是肽、拟肽、或寡核苷酸，特别是具有将复合物靶向生物系统中具体部位的特异性的靶向剂。有效靶向生物系统中某些部位的小分子也可用作靶向剂。

有效靶向生物系统中某些部位的小分子可用作靶向剂U。较小的有机分子可以是“小化学个体”。如在本申请中所使用，术语“小化学个体”应具有下列含义：小化学个体是分子量从200至800或从150至700、更优选从200至700、更优选从250至700、甚至更优选从300至700、甚至更优选从350至700且最优选从400至700的化合物。如本文所使用的小化学个体可进一步含有至少一个芳环或杂芳环，并还可具有伯胺或仲胺、连接的硫羟基或羟基，经由它们，具有化学通式I和II的化合物中的苯环结构经由-L-Y-连接。这类靶向部分是本领域已知的，制备它们的方法也是本领域已知的。

小分子靶向剂可优选选自下列参考文献：P.L.Jager，M.A.Korte，M.N.Lub-de Hooge，A.van Waarde，K.P.Koopmans，P.J.Perik和E.G.E.deVries，Cancer Imaging，(2005)5，27-32；W.D.Heiss和K.Herholz，J.Nucl.Med.，(2006)47(2)，302-312；以及T.Higuchi和M.Schwaiger，Curr.Cardiol.Rep.，(2006)8(2)，131-138中描述的那些。小分子靶向剂的更具体例子在下文中列出：

名称	缩写	靶标
名称	缩写	靶标	18F-2b-甲酯基-3b-(4-氟苯基)托品烷	CFT	DAT(多巴胺转运体)
18F-氟乙基螺环哌啶酮	FESP	D2(多巴胺2受体)、5-HT₂(5-羟基色胺受体)	18F-2b-甲酯基-3b-(4-氟苯基)托品烷	CFT	DAT(多巴胺转运体)
18F-氟乙基螺环哌啶酮	FESP	D2(多巴胺2受体)、5-HT₂(5-羟基色胺受体)	18F-Fallypride		D2(多巴胺2受体)
18F-阿坦色林		5-HT2A受体	18F-Fallypride		D2(多巴胺2受体)
18F-阿坦色林		5-HT2A受体	18F-Cyclofoxy		阿片受体
18F-CPFPX		腺苷A1受体	18F-Cyclofoxy		阿片受体
18F-CPFPX		腺苷A1受体	巴马司他		MMP
脂肪酸和类似物			巴马司他		MMP
脂肪酸和类似物			胆碱类似物(代谢)
氟马西尼		苯并二氮卓受体	胆碱类似物(代谢)
氟马西尼		苯并二氮卓受体	雷氯必利		D2受体
二氢睾酮和类似物		AR	雷氯必利		D2受体
二氢睾酮和类似物		AR	他莫昔芬和类似物
脱氧葡萄糖			他莫昔芬和类似物
脱氧葡萄糖			胸腺嘧啶核苷		增殖标记-胸苷激酶
DOPA			胸腺嘧啶核苷		增殖标记-胸苷激酶
DOPA			苯并氮杂卓		D₁拮抗剂
N-甲基螺环哌啶酮及其衍生物		多巴胺受体	苯并氮杂卓		D₁拮抗剂
N-甲基螺环哌啶酮及其衍生物		多巴胺受体	苯甲酰胺苯并二氮卓；苯甲酰胺衍生物，例如fallopride、碘苯甲酰胺；氯扎平、喹硫平		D₂受体
诺米芬辛、可卡因的取代类似物，例如可卡因的托品烷型衍生物、苯哌啶醋酸甲酯		DAT	苯甲酰胺苯并二氮卓；苯甲酰胺衍生物，例如fallopride、碘苯甲酰胺；氯扎平、喹硫平		D₂受体
诺米芬辛、可卡因的取代类似物，例如可卡因的托品烷型衍生物、苯哌啶醋酸甲酯		DAT	2β-羧基甲氧基-3β-(4-碘苯基)托品烷	CIT	DAT
	CIT-FE、CIT-FM	DAT	2β-羧基甲氧基-3β-(4-碘苯基)托品烷	CIT	DAT
	CIT-FE、CIT-FM	DAT	阿坦色林、司托哌隆、酮舍林		5-HT_2A

	McN5652、403U76衍生物ADAM、DASP、MADAM	5-HTT
	McN5652、403U76衍生物ADAM、DASP、MADAM	5-HTT	乙酰胆碱类似物	MP3A、MP4A、PMP；QNB、TKB、NMPB，	乙酰胆碱受体
东莨菪碱、苯甲托品		乙酰胆碱受体	乙酰胆碱类似物	MP3A、MP4A、PMP；QNB、TKB、NMPB，	乙酰胆碱受体
东莨菪碱、苯甲托品		乙酰胆碱受体	氟马西尼		GABA受体
	RO-15-4513、FDG	GABA受体	氟马西尼		GABA受体
	RO-15-4513、FDG	GABA受体		PK-11195	苯并二氮卓受体
黄嘌呤类似物	CPFPX、MPDX	腺苷受体		PK-11195	苯并二氮卓受体
黄嘌呤类似物	CPFPX、MPDX	腺苷受体	卡吩坦尼、二丙诺啡		阿片受体

进一步的各种小分子靶向剂及其靶标在同上W.D.Heiss和K.Herholz中的表1以及同上T.Higuchi、M.Schwaiger中的图1给出。

进一步优选的生物分子是糖、寡糖、多糖、氨基酸、核酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸、蛋白质、肽、拟肽、抗体、适配体、脂质、激素(类固醇激素和非类固醇激素)、神经递质、药物(合成药物或天然药物)、受体激动剂和拮抗剂、树状聚体、富勒烯、病毒颗粒和其它靶向分子/生物分子(例如，癌靶向分子)。

优选地，靶向剂U是肽。

靶向剂U可以是包含4至100个氨基酸的肽，其中氨基酸可以选自天然和非天然氨基酸，并且还可以包含修饰的天然和非天然氨基酸。

作为靶向剂U的肽的例子是但不限于促生长素抑制素及其衍生物和相关肽、促生长素抑制素受体特异性肽、神经肽Y及其衍生物和相关肽、神经肽Y₁及其类似物、铃蟾肽及其衍生物和相关肽、胃泌素、胃泌素释放肽及其衍生物和相关肽、表皮生长因子(各种起源的EGF)、胰岛素生长因子(IGF)和IGF-1、整联蛋白(α₃β₁、α_vβ₃、α_vβ₅、αIIb₃)、LHRH激动剂和拮抗剂、转化生长因子、尤其是TGF-α；血管紧张肽；缩胆囊素受体肽、缩胆囊素(CCK)及其类似物；神经降压肽及其类似物、促甲状腺素释放激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及其相关肽、趋化因子、细胞表面基质金属蛋白酶的底物和抑制剂、促乳素及其类似物、肿瘤坏死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干扰素、血管活性肠肽(VIP)及其相关肽。这类肽包括4至100个氨基酸，其中所述氨基酸选自天然和非天然氨基酸，并且还包括修饰的天然和非天然氨基酸。优选地，靶向剂U不是胰岛素。

更优选地，靶向剂U可选自包括铃蟾肽和铃蟾肽类似物的组，优选具有下文所列序列的那些；促生长素抑制素和促生长素抑制素类似物，优选具有下文所列序列的那些；神经肽Y₁及其类似物，优选具有下文所列序列的那些；血管活性肠肽(VIP)及其类似物。

甚至更优选地，靶向剂U可选自包括铃蟾肽、促生长素抑制素、神经肽Y₁及其类似物的组。

甚至更优选地，靶向剂U可以是铃蟾肽及其类似物。

铃蟾肽是十四个氨基酸的肽，其是人胃泌素释放肽(GRP)的类似物，以高特异性结合于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中存在的人GRP受体。因此，关于本发明的第九方面，提供了铃蟾肽类似物。

在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列具有式III的序列：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(A型)式III，其中：

T₁＝T₂＝H或T₁＝H，T₂＝OH或T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser、Thr

AA₅＝Gly、(N-Me)Gly

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Sta、抑胃酶氨酸类似物和异构体、4-Am，5-MeHpA、4-Am，5-MeHxA、γ-取代的氨基酸

AA₈＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、异-Bu-Gly。

在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列式IV序列：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(B型)式IV，其中：

T₁＝T₂＝H或者T₁＝H，T₂＝OH或者T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn或Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser.Thr

AA₅＝βAla、β²-和β³-氨基酸，如下文所示

其中SC表示在蛋白质氨基酸和蛋白质氨基酸的同系物中发现的侧链，

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Phe、Tha、Nal，

因此，在本发明的甚至更优选的实施方式中，靶向剂U可选自包括具有序列III或IV铃蟾肽类似物的组。

在更优选的实施方式中，铃蟾肽类似物具有下列序列：

●Seq ID P

●Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂

●Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

●Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

●Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

●Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

●Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

●Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

●Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

●Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

●Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

●Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

●Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

●Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

●Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

●Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

●Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

●Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

●Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

●Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

●Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

●Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

●Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

●Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

●Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

●Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

●Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

●Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

●Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

●Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

●Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲

基庚酸-Leu-NH₂

●Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基

-5-甲基庚酸-Cpa-NH₂

因此，本发明还涉及铃蟾肽类似物，其特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶的人GRP受体。在优选的实施方式中，铃蟾肽类似物是具有从Seq ID 1至Seq ID 102的序列的肽并优选具有它们之一。更优选地，铃蟾肽类似物用氟同位素(F)额外标记，其中氟同位素(F)选自¹⁸F或¹⁹F。更优选地，铃蟾肽类似物用¹⁸F进行放射性标记。铃蟾肽类似物优选使用本发明的放射性氟化方法进行放射性标记。

在更优选的实施方式中，促生长素抑制素类似物具有下列序列：

●Seq ID 104----c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●Seq ID 105----c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

在更优选的实施方式中，神经肽Y₁类似物具有下列序列：

●Seq ID 106-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●Seq ID 107-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

(___表示二硫桥)

在更优选的实施方式中，肽是具有下列序列的四肽：

缬氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰胺

缬氨酰-β-丙氨酰-组氨酰(π-Me)-甘氨酰胺

在进一步优选的实施方式中，靶向剂(P)可选自包括4至100个核苷酸的寡核苷酸。

在其它优选实施方式中，靶向剂U被选择为寡核苷酸。在进一步优选的实施方式中，靶向剂U可选自包括4至100个核苷酸的寡核苷酸。

优选作为靶向剂U的是包括4至100个氨基酸的肽或包括4至100个核苷酸的寡核苷酸。

优选的寡核苷酸是TTA1(见实验部分)。

在本发明的进一步优选实施方式中，靶向剂U可包括适于与反应部分一起结合靶部位的前述生物分子的任何一种的组合，所述反应部分充当所述生物活性分子和本发明的化合物(式I、II、III)的基团之间的连接，其中反应部分选自-NR⁷、-NR⁷-(CH₂)_n-、-O-(CH₂)_n-或-S-(CH₂)_n-，其中R⁷是氢或非支链或支链烷基，并且n是1至6的整数，且其中合适的生物活性分子选自肽、拟肽、寡核苷酸，或小分子。

在R⁷的优选实施方式中，烷基是非支链或支链C₁-C₆烷基，更优选甲基。

在优选的实施方式中，U是NR⁷-肽、或-(CH₂)_n-肽、-O-(CH₂)_n-肽或-S-(CH₂)_n-肽、NR⁷-小分子、或-(CH₂)_n-小分子、-O-(CH₂)_n-小分子或-S-(CH₂)_n-小分子、NR⁷-寡核苷酸、或-(CH₂)_n-寡核苷酸、-O-(CH₂)_n-寡核苷酸或-S-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

在更优选的实施方式中，U是-NR⁷-肽、-(CH₂)_n-肽，其中n是1至6的整数。

在另一个优选的实施方式中，U是-NR⁷-寡核苷酸或-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

在另一个优选的实施方式中，U是-NR⁷-小分子或-(CH₂)_n-小分子，其中n是1至6的整数。

在优选的实施方式中，用于一步放射性标记的前体选自以下列表，其中U是铃蟾肽类似物：

●Ia-1 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-2 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-3 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-4 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-5 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-6 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-7 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●Ia-8 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-9 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-10 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-11 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-12 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-13 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-14 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-AM-5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-15 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-16 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-17 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA--Leu-NH₂，

●Ia-18 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-19 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-20 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-21 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-22 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●Ia-23 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●Ia-24 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●Ia-25 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)Sta-Leu-NH₂，

在优选的实施方式中，用于一步放射性标记的前体选自以下列表，其中U是促生长素抑制素类似物：

●1a-66：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●1a-67：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

在优选的实施方式中，用于一步放射性标记的前体选自以下列表，其中U是神经肽Y₁类似物：

●1a-68：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂]

●1a-69：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂]

在优选的实施方式中，用于一步放射性标记的前体选自以下列表，其中U是小分子：

连接于苯环上的N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-基团可以被氟同位素置换，以提供化学和生物学上稳定的键。

在第二方面，本发明涉及具有化学通式A(化学通式II)的化合物，其中K＝W。

已经发现，式I的化合物可在一步放射性标记反应中出乎意料地进行¹⁸F-标记，以得到根据式A(化学通式II)的化合物，其中K＝W：

其中残基和取代基K、N⁺(R¹)(R²)(R³)、X^-、-G、-Q、-L-、-Y-和-U具有与上文对于具有化学通式I的化合物所描述的相同的含义。具体而言，这包括上文对于残基和取代基K、R¹、R²、R³、W、X^-、-G、-Q、-L-、-Y-和-U以及用于定义这些残基和取代基的所有残基例如R⁴、R⁵等所提及的所有优选实施方式。

W是氟同位素，优选放射性或非放射性(“冷”)氟同位素，更优选地，W是¹⁸F或¹⁹F，甚至更优选地，W是¹⁸F。

已经意外地发现，当Q或G选自Chem Rev.(1999)，Vol.42，No.9，165-195，表1所列的取代基且对于式I化合物具有σ_m和σ_p值<0，则一步标记的放射化学收率较低或不适于良好的或高的放射化学收率。

本发明进一步涉及具有化学通式II的化合物的药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

除非另外指出，当提及具有化学通式I的化合物本身以及其任何药物组合物时，本发明包括所有的本发明化合物的无机酸或有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

如果W是¹⁸F，则用¹⁸F进行放射药物标记的具有化学通式II的发明化合物具有下列化学通式IIA：

更优选地，当W＝¹⁹F时，则用¹⁹F进行放射药物标记的具有化学通式II的化合物具有化学通式IIB：

在式II化合物的优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地选自-H、-CN、CF₃、和-Cl。

在更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃、或CN。

在甚至更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃、或-CN，而至少-G或-Q是-CF₃或-CN。

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物化合物选自以下列表，其中U是铃蟾肽类似物：

●IIA-a-1 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-2 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-3 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-4 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-5 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-6 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-7 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIA-a-8 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-9 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-10 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-11 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-12 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-13 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-14 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a--15 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-16 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-17 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIA-a-18 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH₂，

●IIA-a-19 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-20 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-21 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIA-a-22 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-23 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-24 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-25 4-[18]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-26 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-27 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

●IIB-a-28 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-29 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-30 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-31 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-32 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-33 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-34 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-35 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-36 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-37 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-38 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-39 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-40 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-41 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-42 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-43 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-44 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-45 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-46 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-47 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-48 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-50 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-51 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

●IIB-a-52 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

●IIB-a-53 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-54 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-55 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-56 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

●IIB-a-57 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

●IIB-a-58 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-59 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

●IIB-a-60 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

●IIB-a-61 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-62 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-63 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-64 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-65 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-66 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-67 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-68 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-69 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-70 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-71 3，4-[18]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-72 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-73 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-74 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-75 4-[18]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH_2·

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-1 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a--2 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-3 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-4 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-5 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-6 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-7 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-8 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-9 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-10 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-11 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-12 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-13 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-14 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-15 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-16 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-17 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-18 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-19 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-20 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-21 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-22 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-23 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-24 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-25 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-26 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-27 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

●IIB-a-28 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-29 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-30 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-31 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-32 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-33 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-34 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-35 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-36 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-37 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-38 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-39 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-40 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-41 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-42 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-43 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

●IIB-a-44 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-45 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●IIB-a-46 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-47 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-48 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-50 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

●IIB-a-51 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

●IIB-a-52 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

●IIB-a-53 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-54 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-55 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-56 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

●IIB-a-57 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

●IIB-a-58 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-59 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

●IIB-a-60 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

●IIB-a-61 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-62 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-63 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-64 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

●IIB-a-65 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-66 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-67 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-68 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-69 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

●IIB-a-70 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

●IIB-a-71 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

●IIB-a-72 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

●IIB-a-73 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

●IIB-a-74 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

●IIB-a-75 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

●4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中U是促生长素抑制素类似物：

●IIA-a-76：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●IIA-a-77：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

●IIB-a-76：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

●IIB-a-77：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

在优选的实施方式中，用¹⁸F或¹⁹F标记的放射性药物选自以下列表，其中U是神经肽Y₁类似物：

●IIA-a-78：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-79：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-78：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

●IIA-a-79：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

在优选的实施方式中，用¹⁸F或19F标记的放射性药物选自以下列表，其中U是小分子：

3-氰基-4-氟-N-{6-[3-((2R，4S，5R

)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-

噻吩-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-

3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基

}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-{4-[3-((2R，4S，5R

)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-

呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-

3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基氨基甲酰基

]-丁基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-{2-[3-((2R，4S，5R

)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-

呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-

3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基氨基甲酰基

]-乙基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S

，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-

呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代

-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-

乙亚磺酰基}-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S

，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢

-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代

-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-

乙磺酰基}-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-N-{(2R，3R)-2，3-二羟基-4-

[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基

-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基

-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基

]-丁基}-4-氟-苯甲酰胺

3-氰基-4-[F]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺

2-氯-4-氟-N-{3-[3-((2R，4S，5

R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢

-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代

-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙基

}-苯甲酰胺

3-氰基-4-[F]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-{6-[3-((2R，4S，5R)

-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃

-2-基)-2，6-二氧代-5-三氟甲基

-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]

-己基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S

，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢

-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代

-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-

乙基氨基}-乙基)-苯甲酰胺

在第四方面，本发明还提供组合物，其包含具有化学通式I或II的化合物或者其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂可包括任何和所有溶剂、分散介质、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、酶抑制剂、传递配体例如葡庚糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或甘露醇等。这样的组合物可以被配制成无菌的、无热原的、肠胃外可接受的水溶液，其可任选地以冻干形式供应。本发明的组合物可以作为试剂盒的组分加以提供，所述试剂盒可包括缓冲剂、另外的小瓶、使用说明等等。

在第五方面，本发明涉及疾病成像的方法，所述方法包括将可检测量的具有其中K＝W的化学通式A的标记化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药引入患者。

在第六方面，本发明提供包含密封小瓶的试剂盒，所述密封小瓶含有预定量的具有化学通式I的化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药以及任选地含有药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。

在本发明的第七方面，式II化合物，包括具有化学通式IIA和IIB的化合物，被提供用作药物。因此，本发明涉及具有化学通式IIA的化合物，用作正电子发射断层扫描(PET)诊断剂，其中氟同位素是¹⁸F，以及涉及具有化学通式IIB的化合物，用作制备正电子发射断层扫描(PET)诊断剂的前体，其中氟同位素是¹⁹F。更优选地，本发明涉及具有化学通式I的化合物在制备作为诊断剂的具有化学通式IIA的化合物中的用途。最优选地，所述用途是用于肿瘤成像、炎症和/或神经变性疾病(例如多发性硬化或阿尔茨海默病)的成像、或血管发生相关疾病(例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎)的成像。

在另一方面，本发明涉及具有化学通式II的化合物，用于生物测定和色谱鉴定。更优选地，本发明涉及具有化学通式IIB的化合物，用于生物测定和色谱鉴定，其中氟同位素是¹⁹F。更优选地，本发明涉及化学通式I的化合物在制备作为计量剂的具有化学通式IIB的化合物中的用途。

在本发明的另一方面，其提供式II化合物，用作诊断成像剂，优选用作用于PET应用的成像剂。

在本发明的第八方面，其提供具有化学通式I或II的化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用于制备药物，更具体地，用于制备诊断成像剂，并且最具体地，用于制备这样的诊断成像剂，所述诊断成像剂用于使用该成像剂在靶部位进行组织成像。

本发明的化合物可用于对各种癌症进行成像，所述癌症包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，淋巴样和髓细胞样谱系的血液系统肿瘤，间充质起源的肿瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺小囊癌和卡波西氏肉瘤。

最优选地，所述用途不仅用于肿瘤的成像，而且用于炎症和/或神经变性疾病(例如多发性硬化或阿尔茨海默病)的成像，或者血管发生相关疾病(例如实体瘤的生长和类风湿性关节炎)的成像。

在优选的实施方式中，铃蟾肽类似物是具有从Seq ID 1至Seq ID 102的序列的肽并优选具有它们之一，只要具有化学通式A的化合物包括铃蟾肽或铃蟾肽类似物，该化合物特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中的人GRP受体。更优选地，铃蟾肽类似物用氟同位素(F)进行额外标记，其中氟同位素(F)选自¹⁸F或¹⁹F。更优选地，铃蟾肽类似物用¹⁸F进行放射性标记。铃蟾肽类似物优选使用本发明的放射性氟化方法进行放射性标记。

因此，根据第九方面，本发明涉及铃蟾肽类似物，其特异性结合存在于前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和转移灶中的人GRP受体。

此外，具有化学通式II的化合物，其中W是¹⁹F或其它非放射性(“冷”)卤素元素，可用于生物测定和色谱鉴定。更优选地，本发明涉及具有化学通式I的化合物在制备作为计量剂的具有化学通式IIB的化合物中的用途。

本发明提供的放射性标记的式II化合物可以在任何药学上可接受的载体(例如常规介质，诸如盐水介质)中或者在血浆介质中作为静脉注射用的药物组合物进行静脉施用。这类介质还可含有常规药物材料，例如调节渗透压的药学上可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等等。生理盐水和血浆是优选的介质。合适的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员已知的。在这方面，参考例如Remington′s Practice of Pharmacy，11^th ed.和J.of.PharmaceuticalScience & Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，第238-311页，见表，240至311页，两篇出版物都通过引用包括在本文中。

例如在含水介质中的具有化学通式II的化合物和药学上可接受的载体的浓度随着具体应用领域而变化。当可获得满意的成像靶标(例如，肿瘤)可视化时，足够量存在于药学上可接受的载体中。

根据本发明，放射性标记的具有化学通式II的化合物，或作为中性组合物或具有药学上可接受的反离子的盐，以单一单位注射剂量进行施用。本领域普通技术人员已知的任何常见载体，例如无菌盐水或血浆，可在放射性标记后被使用，用于制备注射溶液，以根据本发明对各种器官、肿瘤等进行诊断性成像。一般而言，对于诊断剂，施用的单位剂量具有约0.1mCi至约100mCi的放射活性，优选1mCi至20mCi的放射活性。对于放射治疗剂，治疗单位剂量的放射活性为约10mCi至700mCi，优选50mCi至400mCi。以单位剂量注射的溶液为大约0.01ml至大约30ml。对于静脉施用后的诊断目的，器官或肿瘤的体内成像可在大概几分钟内发生。然而，如果需要，成像在注射入患者后几小时甚至更长的时间内发生。在最多的情况下，足够量的施用剂量将在约0.1小时内在成像区域中累积，以允许进行闪烁成像。用于诊断目的的任何常规闪烁成像方法可根据本发明加以利用。

在第三方面，本发明涉及使用合适的氟化剂制备具有化学通式II的化合物的方法(氟化方法，优选地，放射性氟化方法)。所述方法包括偶联具有化学通式I的化合物与氟化剂的(单一)步骤，更优选地，氟化剂是放射性或非放射性(“冷”)氟同位素衍生物。在后一情况，将具有化学通式I的化合物转化成具有化学通式II的化合物的试剂是氟化剂。更优选地，如果需要，具有化学通式II的化合物之后可被转化成其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。可用于该氟化的试剂、溶剂和条件是常见的且是本领域普通技术人员熟知的。参见，例如J.Fluorine Chem.，27(1985)：117-19l。

在优选的实施方式中，制备其中K＝W的化学通式A的化合物的方法包括使其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物与氟同位素反应。

在所述方法的优选实施方式中，具有化学通式I的化合物和其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药是上文对于获得任何优选的具有化学通式II的化合物所描述的任何优选化合物，更具体地，任何优选的具有化学通式IIA和IIB的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，如上所述。

在制备具有化学通式II的化合物的优选方法中，具有化学通式I的化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在90℃或90℃以下的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围10℃至90℃的温度进行。

在优选的实施方式中，氟化方法、更优选放射性氟化方法在从室温至至80℃的反应温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围10℃至70℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围30℃至60℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在选自范围45℃至55℃的温度进行。

在制备式II化合物的优选方法中，式I化合物的氟化步骤、更优选放射性氟化步骤在50℃的温度进行。

更优选地，放射性氟同位素衍生物是4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷K18F(冠醚盐Kryptofix K18F)、K¹⁸F、H¹⁸F、KH¹⁸F₂、Cs¹⁸F、Na¹⁸F或¹⁸F的四烷基铵盐(例如[F-18]氟化四丁基铵)。最优选地，放射性氟同位素衍生物是K¹⁸F、H¹⁸F、或KH¹⁸F₂。

在优选的实施方式中，氟化剂是非放射性氟同位素。更优选地，非放射性氟氟同位素是¹⁹F衍生物，最优选¹⁹F。

在优选的实施方式中，本方法所用的溶剂可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA、或其混合物，优选地，所述溶剂是DMSO。

一种新方法被证明可行，其中从所述前体一步制备终产物。仅需要一个纯化步骤，从而制备可以在短时间内(考虑到¹⁸F的半衰期)完成。在典型的辅基制备中，使用极常见的100℃和更高的温度。本发明提供了在保持终产物的生物性质的温度(80℃或以下)实现所述制备的方法。此外，任选地进行单一纯化步骤，从而制备可以在短时间内(考虑到¹⁸F的半衰期)完成。

在第十方面，本发明涉及具有化学通式V的化合物：

其中N⁺(R¹)(R²)(R³)、X^-、-G、和-Q，具有与上文对于具有化学通式I的化合物所描述的相同的含义。这具体包括上文对于残基和取代基R¹、R²、R³、X^-、-G、和-Q以及用于定义这些残基和取代基的所有残基例如R⁴、R⁵等所提及的所有优选实施方式。

R⁶选自包括-S(O)₂-N(H)-CH₂-C(O)OH、-S(O)₂-N(Me)-CH₂-C(O)OH和C(O)OH的组。

在优选的实施方式中，R⁶选自包括-S(O)₂-N(Me)-CH₂-C(O)OH和C(O)OH的组。

在更优选的实施方式中，R⁶是C(O)OH。

在式V化合物的优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地选自-H、-CN、CF₃、和-Cl。

在式V化合物的更优选实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃，或CN。

在式V化合物的甚至更优选的实施方式中，-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或-CN，而包含-G或-Q的组的至少一个成员是-CF₃或-CN。

优选的式V化合物选自包括以下化合物的组

三氟-甲磺酸(4-羧基- 三氟-甲磺酸(4-羧基-

2-氰基-苯基)-三甲基-铵； 2-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵；

三氟-甲磺酸[4-(羧基甲基-

甲基-氨磺酰)-2-氰基-苯基]-三甲基-铵；

式V化合物适于被偶联至靶向剂，得到式I化合物，其是得到式I或式A化合物的放射性标记反应的起始材料。

式A

在第十一方面，本发明涉及从式V化合物合成式I(式A)化合物的方法。

使用本领域普通技术人员已知的典型缩合剂，式V化合物可以被缩合至具有或不具有间隔基的靶向剂，以获得如上定义的式I(式A)化合物。合适的缩合剂是例如DCC、DIC和四氟硼酸4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶(J.Am.Chem.Soc.2005，127，48，16912-16920)。这类反应的实例描述于方案3和4。

标记实例：

第一实例：

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气流下在110-120℃加热20-30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(可达40GBq)。在该时间内，加入3×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入前体(2mg)在150μl DMSO中的溶液。密封反应容器并在50-70℃加热5-15分钟，以实现标记。反应冷却至室温，并用水(2.7ml)稀释。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物。产物通过制备型放射HPLC获得，以得到期望的¹⁸F标记肽。

第二实例：

含有非天然组氨酸类似物的模型化合物和肽

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮下在100-120℃加热20-30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(可达100GBq)。在该时间内，加入2-3×1ml MeCN并在真空下或利用氮气流加以蒸发。干燥后，加入前体溶液(100-300μl，0.0025-0.08M mg，在DMSO中)。密封反应容器并在50-90℃加热5-15分钟，以实现标记。通过HPLC，分析粗反应混合物。通过共注入反应混合物和F19冷标准物，确认产物峰。反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC，进行纯化。收集产物峰，用水(10-20ml)稀释，并固定在C18分离柱。用EtOH(1-2ml)从该柱洗脱纯的F18-标记产物。

含有天然组氨酸的肽

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮下在100-120℃加热20-30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(可达100GBq)。在该时间内，加入2-3×1ml MeCN并在真空下或利用氮气流加以蒸发。干燥后，加入前体溶液(100-300μl，0.0025-0.08M mg，在DMSO中)。密封反应容器并在50-90℃加热5-15分钟，以实现标记。通过HPLC，分析粗反应混合物。通过共注入反应混合物和F19冷标准物，确认产物峰。反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC，进行纯化。收集产物峰，用水(10-20ml)稀释，并固定在C18分离柱。用EtOH(1-2ml)从该柱洗脱纯的F18-标记产物。

在无进一步的阐述的情况下，可认为，本领域普通技术人员，使用前面的描述，可完全利用本发明。因此，下列优选的具体实施方式被理解为仅仅是阐述本公开内容的剩余部分，且无论如何不被理解为以任何方式限制本公开内容的剩余部分。

本文引用的所有申请、专利和出版物的全部内容通过引用并入本文。

对于在前述实例中使用的那些，通过替代本发明的一般性或具体描述的反应物和/或操作条件，可以重复下列实施例，达到类似的成功。

从前述描述，本领域普通技术人员容易确定本发明的必要特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可对本发明进行各种变化和改变，以使其适应各种用途和条件。

化合物制备的一般方法

根据肽合成领域中已知的一般性建立的技术，如固相肽合成，可方便地制备分子-L-Y-U的肽部分。它们是经得起检验的Fmoc-固相肽合成，采用交替的保护和去保护。这些方法在肽文献中进行了充分的论述。(参考文献：“Fmoc solid phase peptide Synthesis”A practical approach”，W.C.Chan和P.D.White著，Oxford University Press 2000)(对于缩写，见Descriptions)。

在下列两个示意性实例中，给出了如何使用化学通式I化合物制备化学通式II化合物。下文作为方案给出的方法原则上适于使用式I的全部范围的化合物产生式II的全部范围的化合物。给出下文提出的实施例仅用来举例说明标记具有化学通式I的化合物以得到具有化学通式II的化合物的一种方式，而不被理解成将本发明限制为本文示例的方法。

方案3描述了形成具有化学通式I的、含有肽的、三甲铵取代芳族部分并随后直接放射性标记成相应的具有化学通式II的¹⁸F-标记化合物的合成路线的实例。

该合成从市售2-氟-5-甲酰-苄腈(3)开始，2-氟-5-甲酰-苄腈(3)通过已知的氧化方法转化成相应的酸(4)，例如使用铬试剂、锰试剂或技术人员熟知的并可从——但不限于——在书籍“Modern oxidation methods”Jan-ErlingB

ckvall，Wiley-VCH，2004中描述和引用的方法中得到的其它典型试剂。可用的方法是，例如，在磷酸盐缓冲叔丁醇溶液中用亚氯酸钠氧化。

方案3

酸(4)可用甲醇和乙酰氯转化成相应的甲酯(Helv.Chim.Acta，2005，88，7：1630-1657)。但其它烷基酯(例如，乙酯)的制备和其它酯化方法，包括在碱性条件下的变型，也是可能且有用的，并且是技术人员熟知的。可以例如在DMSO和碳酸钾的悬浮液中，通过亲核芳族取代反应，用二甲胺或盐酸二甲胺进行氟化物(5)的置换(例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，23，2000：2603-2606)。有用的其它溶剂可选自、但不限于乙腈和DMF。在常压或增加的压力下(例如1-10bar)，在沸二氯甲烷中，用甲基碘、三氟甲磺酸甲酯或其它烷基化剂对苯胺(6)进行季铵化(quarternisation)。可用于该反应的其它溶剂可选自但不限于丙酮和二氯乙烷。通过反相柱层析，可以纯化粗产物。可在沸三氟乙酸和水中(Bioorg.Med.Chem.，2003，11：4189-4206)或在其它酸性条件下切割甲酯(7)。通过技术人员熟知的方法，酸(8)通过固相合成(如方案3所示)偶联至结合固相的肽，以获得酰胺(9)(或酯)。用于这类偶联的典型缩合剂是二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，但其它缩合剂(参见例如Chan和White(“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis-APractical Approach”)也是可能的。然后，通过酸化，将树脂结合肽从树脂切割下来，以获得释放肽(10)。通过非常取决于连接体的类型的其它合适方法进行切割也是可能的。从树脂切割肽的方法是技术人员非常熟知的，且描述于文献中(例如，Chan和White-“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis-APractical Approach”)。在70℃±45℃，在二甲亚砜中，用[¹⁸F]氟化钾、碳酸钾和Kryptofix(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂-双环[8.8.8]二十六烷)转化该纯化的肽(10)，以获得期望的¹⁸F-标记肽(11)。可用于该放射性氟化的试剂和溶剂是技术人员自许多年前即常见、熟知的，并描述于许多出版物(例如，J.Fluorine Chem.，27(1985)：117-191)。意外地发现，放射性氟化确实发生并且温度可降至<90℃，以便所述肽不受损害或降解。进行式I化合物的放射性氟化的优选温度范围为10℃至90℃。更优选温度范围为10℃至70℃。甚至更优选的温度范围是35℃至65℃。进一步优选的温度范围是45℃至55℃。对于进行具有化学通式I的化合物的放射性氟化以获得具有化学通式II的化合物而言，最优选的温度是50℃。

如方案4所示制备三甲铵衍生物的另一个例子：在二氯甲烷和二异丙基乙胺中用仲胺肌氨酸甲酯将市售磺酰氯12偶联成磺酰胺13，以清除氯化氢。可用于该反应的其它试剂可以是但不限于DMF、THF、二噁烷、二氯乙烷、乙醚和叔丁醚。其它可用的碱可以是但不限于三甲胺、N-甲基吗啉、NMP和碳酸氢钠。

方案4

然后，在二甲亚砜中，在芳族亲核取代反应中用盐酸二甲铵和碳酸钾处理磺酰胺13，以获得二甲基苯胺14。在二氯甲烷或二氯乙烷中，用三氟甲磺酸甲酯或甲基碘将苯胺衍生物14季铵化成铵盐15。得到的酯15在酸性条件下切割，例如在沸三氟乙酸和水中进行(Bioorg.Med.Chem.，2003，11：4189-4206)。通过技术人员熟知的方法，将酸16缩合至树脂结合肽。用于这类偶联的典型缩合剂是二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺，但其它缩合剂也是可能的并被描述。实例给出于、但不限于在Chan和White的书籍-“Fmoc Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach”中描述和引用的方法。然后，通过酸化，将树脂结合三甲铵肽17肽从树脂切割下来，以获得释放肽(18)。通过非常取决于连接体的类型的其它合适方法进行切割也是可能的。从树脂切割肽的方法是技术人员非常熟知的。实例给出于、但不限于在Chan和White的书籍-“Fmoc Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis-A Practical Approach”中描述和引用的方法。在70℃±45℃，在二甲亚砜中，用[¹⁸F]氟化钾、碳酸钾和Kryptofix(4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂-双环[8.8.8]二十六烷)转化该纯化的肽(18)，以获得期望的¹⁸F-标记肽(19)。可用于该放射性氟化的试剂和溶剂是技术人员常见、熟知的，并描述于许多出版物(例如，J.Fluorine Chem.，27(1985)：117-191)。除了碳酸钾作为碱之外，碳酸四烷基铵也是可能的。意外地发现，放射性氟化在给出的温和温度下确实发生，以便所述肽不受损害或降解。进行式I化合物的放射性氟化的优选温度范围为10℃至90℃。更优选的温度范围是10℃至70℃。甚至更优选的温度范围是35℃至65℃。进一步优选的温度范围是45℃至55℃。对于进行具有化学通式I的化合物的放射性氟化以获得具有化学通式II的化合物而言，最优选的温度是50℃。

更复杂的肽也可以在一步F-18标记步骤中进行直接标记：在70℃，在DMSO中进行下列氟化反应(20→21；方案5)，15分钟的反应时间。

出乎意料地，具有这类复合类型的未保护官能度的分子可在这些温和条件下容易地进行F-18标记，其中F-18氟化物的掺入高。图6的色谱以峰示出了放射性形式的期望产物，而非放射性标准物在UV-色谱(与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱)中共洗脱。

F-18标记复杂肽的另一实例在下列方案6中示出：

此外，下列HPLC-色谱分别表示相应的F-18和F-19氟-肽(23和22)的放射性和UV形式。还在70℃，在DMSO中，以15分钟反应时间进行氟化反应。各自的色谱示于图7(与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱)。

F-18标记小分子也是可能的。例如化合物24(WO 2007/16538 A2)可与三甲铵苯甲酸衍生物25缩合，获得用于F-18标记的前体26(方案7)。F-18氟化物的掺入得以实现，获得F-18标记的化合物27(相应的非放射性参比标准物被公布(WO 2007/16538 A2))。

寡核苷酸的F-18标记的例子示于方案8。利用三嗪缩合剂，用具有式III的三甲铵衍生物装备TTA1(Nucleic Acids Research，2004，Vol.32，No.19，5757-5765)(J.Am.Chem.Soc.2005，127，48，16912-16920)。随后的F-18放射性标记以合理的收率获得，尽管比活性相对校对，原因在于在非优化环境下纯化F-18标记的化合物这一事实。

实施例：

实施例A：

X ^- N ⁺ (R ¹ )(R ² )(R ³ )--(C ₆ H ₄ (-G；-Q))--L--Y--U(Ia)的合成

H-Y-U的合成：固相肽合成(SPPS)包括向增长的肽链逐步添加氨基酸残基，所述肽链连接于不溶性载体或基质，例如聚苯乙烯。所述肽的C-末端残基首先锚定于市售载体(例如，Rink酰胺树脂)，其氨基用N保护剂芴基甲氧羰基(FMOC)加以保护。用FMOC的合适去保护剂(例如哌啶)除去该氨基保护基，并且用偶联剂例如(二环己基碳二亚胺(DCC)、二-异丙基-环己基碳二亚胺(DCCI)、羟基苯并三唑(HOBt))加入下一氨基酸残基(N-受保护形式)。肽键一经形成，试剂从载体洗去。在最后的残基(Y)加入后，连接于固相载体的肽准备进行X^-N⁺(R¹)(R²)(R³)--(C₆H₄(-G；-Q))--L-OH的偶联。

X ^- N ⁺ (R ¹ )(R ² )(R ³ )--(C ₆ H ₄ (-G))--L--Y--U(Ia)的合成

Ia：L＝CO，X ^- ＝CF ₃ SO ₃ ^-

(CH₃)₃N⁺-(C₆H₄(-G))-L-OH

-G＝-CN，-CF₃，-F以及指定的其它基团

5(G＝CN)，8(G＝CF₃)，11(G＝F)

将X^-N⁺(R¹)(R²)(R³)--(C₆H₄(-G))--L-OH(5、8或11，2-4当量)与4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐一起加入树脂-Y--U--树脂在DMF中的悬浮液(0.1至0.25mmol)。

实施例B描述了5、8和11的制备。

在3-8小时后，用DMF和二氯甲烷洗涤树脂。使用TFA:二异丙基硅烷:苯酚:水混合物，从树脂分离肽Ia)，伴随着氨基酸保护基的去除。采用C₁₈-反相柱，使用合适的TFA:H₂O:0.1 TFA梯度，通过HPLC纯化产物。产物通过质谱鉴定。

Ia-1：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂：分子量：计算值：1422.73，实测值：711.86((M⁺+1)/2)

表1列出了用于F-18标记的所有三甲铵化合物前体Ia-1-Ia-25。

实施例B

X ^- N ⁺ (R ¹ )(R ² )(R ³ )--(C ₆ H ₄ (-G))--L-OH 5(-G＝-CN)的制备

a)3-氰基-4-氟-苯甲酸的合成：

向15.0g(97.6mmol)2-氟-5-甲酰-苄腈(Aldrich)、150ml蒸馏水(dest.water)和630ml叔丁醇的搅拌溶液加入40.8g(361mmol)亚氯酸钠和35.9g(230mmol)磷酸氢二钠二水合物。反应混合物搅拌过夜，并倒入稀释的盐酸水溶液(pH＝3.5)。用盐酸水溶液将pH值调节至pH＝3.5。该水溶液用二氯甲烷/异丙醇(10:1)萃取三次(trice)。干燥合并的有机相(硫酸钠)并浓缩。通过用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取、用水溶液酸化并随后进行过滤，纯化残余物。获得固体粗产物1，收率90％(14.5g，87.8mmol)，并且固体粗产物1用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：166(M⁺+1，77)，

元素分析：

计算值：C 58.19％ H 2.44％ F 11.51％ N 8.48％

实测值：C 58.81％ H 2.42％ F 11.41％ N 8.47％

b)3-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯2的合成：

在0℃向16.0g(96.9mmol)1和161ml甲醇的搅拌悬浮液逐滴加入30.4g(387.6mmo1)乙酰氯。反应混合物搅拌过夜、过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用稀释的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)纯化残余物。获得期望的产物2，收率为78.1％(13.5g；75.7mmol)。

MS-ESI：180(M⁺+1，57)，

元素分析：

计算值：C 60.34％ H 3.38％ F 10.60％ N 7.82％

测定值：C 60.51％ H 3.39％ F 10.57％ N 7，80％

c)3-氰基-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯3的合成：

向24.0g(134mmol)2和240ml二甲亚砜的搅拌溶液加入13.2g(161mmol)盐酸二甲胺和38.9g(281mmol)碳酸钾。反应混合物搅拌过夜，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物3，收率94％(25，7g，126mmol)，且该粗产物3用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺+1，59)，

元素分析：

计算值：C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％

实测值：C 64.79％ H 5，95％ N 13.69％

d)三氟甲磺酸(2-氰基-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵4的合成：

向6.16g(30.2mmol)3和110ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入50.0g(302mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。反应混合物搅拌过夜并加入乙醚。三分之一的溶剂体积蒸发后，期望的产物沉淀，并倾析出其余溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物4，收率69％(20.8mmol，7.68g)。

MS-ESI：219(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 42.39％ H 4.10％ F 15.47％ N 7.61％

实测值：C 42.42％ H 4.12％ F 15.41％ N 7.59％

e)三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲基-铵5的合成：

使4.01g(10.9mmol)4、95ml蒸馏水和95ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物5，收率为93％(3.59g，10.1mmol)，并且粗化合物5用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 40.68％ H 3.70％ F 16.09％ N 7.91％

实测值：C 40.72％ H 3.71％ F 16.06％ N 7.91％

RG-L ₁ -B ₁ -OH 8(G＝CF ₃ )的制备

a)4-二甲氨基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯6：

向4.48g(22.5mmol)4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得期望的产物6，收率72％(4，00g，16，2mmol)。

MS-ESI：248(M⁺+1，78).

元素分析：C 53.44％ H 4.89％ F 23.05％ N 5.67％

实测值： C 53.46％ H 4.91％ F 23，04％ N 5.64％

b)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-3-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵7：

向3.09g(12.5mmol)6和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物7，收率69％(3.55g，8，63mmol)。

MS-ESI：262(M⁺，87)，

元素分析：

计算值：C 37.96％ H 3.68％ F 27.71％ N 3.41％

测定值：C 38.01％ H 3.63％ F 27.69％ N 3.41％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-三氟甲基-苯基)-三甲铵8：

使2.84g(6，92mmol)7、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为89％(2.45g；6.16mmol)，并且粗化合物8用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：248(M⁺，59)，

元素分析：

计算值：C 36.28％ H 3.30％ F 28.69％ N 3.53％

测定值：C 36.30％ H 3，32％ F 28.67％ N 3，52％

X ^- N ⁺ (R ¹ )(R ² )(R ³ )--(C ₆ H ₄ (-G))--L-OH 10(-G＝-F)的制备

a)3-氟-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯9：向38.7g(225mmol)3，4-二氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和600ml二甲亚砜的搅拌溶液加入22.3g(270mmol)盐酸二甲胺和65.4g(473mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在55℃搅拌5h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物9，收率为71％(31.5g，160.0mmol)，且油状粗产物9用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：198(M⁺+1，72).

元素分析：

计算值：C 60.91％ H 6.13％ F 9.63％ N 7.10％

实测值：C 60.99％ H 6.15％ F 9.60％ N 7.07％

b)三氟甲磺酸(2-氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵10的合成：

向3.90g(19.8mmol)9和70ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入32.5g(198mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物在室温搅拌2.5天，并加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物10，收率为80％(5.72g，15.84mmol)。

MS-ESI：212(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 39.89％ H 4.18％ F 21.03％ N 3.88％

实测值：C 39.93％ H 4.20％ F 21.01％ N 3.84％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2-氟-苯基)-三甲基-铵11的合成：

使4.00g(11.1mmol)10、96ml蒸馏水和96ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品11，收率为92％(3.54g，10.2mmol)，并且粗化合物11用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：198(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 38.04％ H 3.77％ F 21.88％ N 4.03％

实测值：C 38.10％ H 3.79％ F 21.81％ N 4.00％

实施例C：

F-(C ₆ H ₄ (-G))--L--Y--U(IIB-a)的合成

为了鉴定¹⁸F-(C₆H₄(-G))--L--Y—U，根据下面所示的方案制备参比标准物¹⁹F-(C₆H₄(-G))--L--Y—U。

F-(C₆H₄(-G)-L-OH

1(G＝CN)，12(G＝CF₃)，13(G＝F)

化合物1、12和13从市场上购买。

根据实施例A所描述的方法进行H-Y--U--RESIN的合成和¹⁹F-(C₆H₄(-G))--L-OH的偶联。

IIB-a-1：4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，分子量，计算值：1382.62，实测值：691.9((M⁺+1)/2)

表2列出了为了进行从用于F-18标记的Ia-1-Ia-25得到的产物的色谱鉴定而制备的所有F-19化合物(IB-a-1至IIB-a-25)以及结合亲和性。该表列出了在用于选择高亲和性类似物的SA分析中使用的所有其它F-19化合物。结合常数的测量描述于实施例D。

实施例D：

使用¹²⁵I-[Tyr⁴]-铃蟾肽(Perkin Elmer；比活性81.4 TBq/mmol)作为GRPR-特异性放射性配体，经由竞争性受体-结合测定，评价铃蟾肽类似物对人铃蟾肽2受体(GRPR)的体外亲和性和特异性。使用含GRPR的细胞膜(Perkin Elmer)和麦胚凝集素(WGA)-包被的PVT珠(Amersham Bioscience)，基于闪烁亲近测定法(SPA)技术(J.W.Carpenter et al.，Meth.Mol.Biol.，2002；190：31-49)，进行该测定。

简言之，含GRPR的膜和WGA-PVT珠在测定缓冲液(50mM Tris/HClpH7.2、5mM MgCl₂、1mM EGTA、完全蛋白酶抑制剂(Roche DiagnosticsGmbH)和0.3％ PEI)中混合，得到大约100μg/ml蛋白质和40mg/ml PVT-SPA珠的终浓度。配体¹²⁵I-[Tyr⁴]-铃蟾肽在测定缓冲液中稀释至0.5nM。测试化合物溶解于DMSO中，得到1mM储液，稍后它们在测定缓冲液中稀释至8pM-1.5μM。

然后，如下进行所述测定：首先，将10μl待测试结合性的化合物的溶液放入白色384孔板(Optiplate-384，Perkin-Elmer)。其次，加入20μlGRPR/WGA-PVT珠混合物和20μl配体溶液。在室温温育90分钟后，加入另外50μl测定缓冲液，密封该板，并在室温以520xg离心10分钟。每孔在TopCount(Perkin Elmer)中测量信号1min的积分时间。使用GraFit数据分析软件(Erithacus Software Ltd.)，通过非线性回归，计算IC₅₀。而且，基于测试化合物的IC₅₀以及配体¹²⁵I-[Tyr⁴]-铃蟾肽的K_D和浓度，计算K_I。采用一式四份的样品，进行实验。

对于所有冷F-19化合物测量的结合亲和性都列于表2中。

实施例E：

一般放射性标记方法

在5mL Wheaton小瓶中，在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml CH₃CN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)或碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气流下在110-120℃加热20-30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(可达40GBq)。在该时间内，加入3×1ml CH₃CN并蒸发。干燥后，加入Ia-1(2mg)在150μl DMSO中的溶液。密封反应容器并在50-70℃加热5-15分钟，以实现标记。反应冷却至室温，并用水(2.7ml)稀释。使用分析型HPLC(ColumnZorbax SB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：7分钟内，5％-95％ B，或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％ TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：7分钟内，5-95％ B)，分析粗反应混合物。F-18标记的产物IIA-a-1通过共注入冷F-19氟标准物(IB-a-1)，在Econsphere分析型HPLC上加以确认。

通过制备型放射HPLC，获得产物IIA-a-1，以得到期望的F-18标记的肽。

Ia-1、IIA-a-1和IIB-a-1的HPLC示于图1和2中。

根据图1的HPLC的条件：

柱：C-18，梯度：A：10％ CH₃CN：90％ H₂O，B：90％ CH₃CN：10％ H₂O，含有0.1％ TFA(UPLC)；流速：2mL，1％ A至99％ B，2min内。

根据图2的HPLC的条件：

柱：C-18，梯度：A：10mM K₂HPO₄ pH：9.04；B：10mM K₂HPO₄ pH：9.04/ACN 3/7；流速：2mL，5％ A至95％ B，7分钟内。停留时间IIA-a-1-5.01min。IIB-a-1-4.89min。

以相似的方式，用F-18分别标记表1中示出的化合物(Ia-2至Ia-22)，产生F-18标记的肽IIA-a-2至IIA-a-22(表3)。IIA-a-2至IIA-a-22的色谱行为分别与IIB-a-2至IIB-a-22进行比较，以在啮齿动物研究和成像中进行完全表征。

IIA-a-1的人血清稳定性：

为证明临床前用途和临床用途，必须建立所述化合物在人血清中的稳定性。70μL含有F-18标记的肽(5.89MBq/mL)的人血清在37℃温育90min。以不同间隔取出等分试样，并通过HPLC评价纯度。在两种不同的条件下在...(？)中评价纯度。磷酸氢钾缓冲体系被用作流动相，以测量连接的F-18标记的稳定性。

HPLC色谱适于图3。HPLC的条件：柱：C-18，梯度：A：10mM K₂HPO₄pH：9.04；B：10mM K₂HPO₄ pH：9.04/ACN 3/7；流量：2mL，5％ A至95％ B，7min内。

三氟乙酸体系被用作流动相，以测量完整分子的稳定性。

柱：C-18，梯度：A：10％ CH₃CN：90％ H₂O，B：90％ CH₃CN：10％ H₂O，含有0.1％ TFA(图4中的色谱)。

上面的实验清楚地表明，在本发明的化合物中，F-18同位素以及本发明的靶向分子[18]F-C₆H₄(-G，-Q)--L--Y—(IIA)在人血清中是稳定的。

以相似的方式，用F-18分别标记表1中示出的化合物(Ia-1至Ia-22)，产生F-18标记的肽IIA-a-1至IIA-a-22(表3)。IIA-a-1至IIA-a-22的色谱行为分别与IIB-a-1至IIB-a-22进行比较，以在啮齿动物研究和成像中进行完全表征。

实施例1

a)2-氯-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(1a)

向4.00g(20.6mmol)2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和60ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.03g(24.7mmol)盐酸二甲胺和5，97g(43.2mmol)碳酸钾。反应混合物搅拌过夜并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物1a，收率99％(4.36g，20.4mmol)，且该粗产物1a用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：213/215(M⁺+1，64/48).

元素分析：

计算值：C 56.21％ H 5.66％ N 6.56％

测定值：C 56.39％ H 5，67％ N 6.54％

b)三氟甲磺酸(3-氯-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵的合成(1b)

向4.49g(21.0mmol)1a和75ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入34.5g(210mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。在室温搅拌反应混合物2天。加入17g(10mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)并在40℃搅拌反应混合物20h。反应混合物冷却至20℃并加入乙醚。期望的化合物沉淀，并倾析出溶剂，且用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物1b，收率为86％(6.86g，18.1mmol)。

MS-ESI：228/230(M⁺，81)，

元素分析：

计算值：C 38.15％ H 4.00％ F 15.09％ N 3.71％

测定值：C 38.18％ H 4.02％ F 15.04％ N 3.70％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-氯-苯基)-三甲基-铵(1c)的合成

使0.5g(1.32mmol)1b、12ml蒸馏水和12ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品1c，收率为98％(471mg，1.3mmol)，且该粗化合物1c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：214/216(M⁺，89/56)，

元素分析：

计算值：C 36.32％ H 3.60％ F 15.67％ N 3.85％

测定值：C 36.37％ H 3.63％ F 15.61％ N 3.83％

d)(4-三甲铵-2-氯-苯甲酰基)-Trp-Ala-Val-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(1d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的72.8mg(0.2mmol)1c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Trp(Boc)-Ala-Val-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的69.4mg(0.2mmol)1c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(1d)，收率30.0％-16.2mg(0.0195mmol)。

MS-ESI：683/685(M⁺，39/26)

e)[¹⁸F]-(4-氟-2-氯-苯甲酰基)-Trp-Ala-Val-Leu-NH₂(1e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(316MBq，33μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入1d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物1e。

实施例2

a)3-氰基-4-氟-苯甲酸(2a)的合成

向15.0g(97.6mmol)2-氟-5-甲酰-苄腈(Aldrich)、150ml蒸馏水和630ml叔丁醇的搅拌溶液加入40.8g(361mmol)亚氯酸钠和35.9g(230mmol)磷酸氢二钠二水合物。反应混合物搅拌过夜并倒入稀盐酸水溶液(pH＝3.5)。通过盐酸水溶液将pH值再调节至pH＝3.5。该水溶液用二氯甲烷/异丙醇(10:1)萃取三次。干燥合并的有机相(硫酸钠)并浓缩。通过用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取、用水溶液酸化并随后进行过滤，纯化残余物。获得固体粗产物2a，收率90％(14.5g，87.8mmol)，并且固体粗产物2a用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：166(M⁺+1，77)，

元素分析：

计算值：C 58.19％ H 2.44％ F 11.51％ N 8.48％

测定值：C 58.81％ H 2.42％ F 11.41％ N 8.47％

b)3-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(2b)的合成

在0℃向16.0g(96.9mmol)2a和161ml甲醇的搅拌悬浮液逐滴加入30.4g(387.6mmol)乙酰氯。反应混合物搅拌过夜、过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用稀释的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)纯化残余物。获得期望的产物2a，收率为78.1％(13.5g；75.7mmol)。

MS-ESI：180(M⁺+1，57)，

元素分析：

计算值：C 60.34％ H 3.38％ F 10.60％ N 7.82％

测定值：C 60.51％ H 3.39％ F 10.57％ N 7.80％

c)3-氰基-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(2c)的合成

向24.0g(134mmol)2b和240ml二甲亚砜的搅拌溶液加入13.2g(161mmol)盐酸二甲胺和38.9g(281mmol)碳酸钾。反应混合物搅拌过夜，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物2c，收率94％(25.7g，126mmol)，且该粗产物2c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺+1，59)，

元素分析：

计算值：C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％

测定值：C 64.79％ H 5，95％ N 13.69％

d)三氟甲磺酸(2-氰基-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(2d)的合成

向6.16g(30.2mmol)2c和110ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入50.0g(302mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。反应混合物搅拌过夜并加入乙醚。三分之一的溶剂体积蒸发后，期望的产物沉淀，并倾析出其余溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物2d，收率69％(20.8mmol，7.68g)。

MS-ESI：219(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 42.39％ H 4.10％ F 15.47％ N 7.61％

测定值：C 42.42％ H 4.12％ F 15.41％ N 7.59％

e)三氟甲磺酸(4-羧基-2-氰基-苯基)-三甲基-铵(2e)的合成

使4.01g(10.9mmol)2d、95ml蒸馏水和95ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物2e，收率为93％(3.59g，10.1mmol)，并且粗化合物2e用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 40.68％ H 3.70％ F 16.09％ N 7.91％

测定值：C 40.72％ H 3.71％ F 16.06％ N 7.91％

f)肽(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Arg-Ala-His(π-Me)-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(2f)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Arg(Pbf)-Ala-His(π-Me)-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(2f)，收率为27.0％-14.9mg(0.0176mmol)。

MS-ESI：698(M⁺，100).

g)[¹⁸F]-(4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Arg-Ala-His(π-Me)-Leu-NH₂(2g)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(356MBq，38μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入2f(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热10min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物(2g)。

实施例3

a)3-氟-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(3a)

向38.7g(225mmol)3，4-二氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和600ml二甲亚砜的搅拌溶液加入22.3g(270mmol)盐酸二甲胺和65.4g(473mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在55℃搅拌5h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物3a，收率为71％(31.5g，160.0mmol)，且油状粗产物3a用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：198(M⁺+1，72).

元素分析：

计算值：C 60.91％ H 6.13％ F 9.63％ N 7.10％

测定值：C 60.99％ H 6.15％ F 9.60％ N 7.07％

b)三氟甲磺酸(2-氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(3b)的合成

向3.90g(19.8mmol)3a和70ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入32.5g(198mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物在室温搅拌2.5天，并加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物3b，收率为80％(5.72g，15.84mmol)。

MS-ESI：212(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 39.89％ H 4.18％ F 21.03％ N 3.88％

测定值：C 39.93％ H 4.20％ F 21.01％ N 3.84％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2-氟-苯基)-三甲基-铵(3c)的合成

使4.00g(11.1mmol)3b、96ml蒸馏水和96ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物3c，收率为92％(3.54g，10.2mmol)，并且粗化合物3c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：198(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 38.04％ H 3.77％ F 21.88％ N 4.03％

测定值：C 38.10％ H 3.79％ F 21.81％ N 4.00％

d)(4-三甲铵-3-氟-苯甲酰基)-Gly-Thr-Tyr-Ala-NH₂-三氟甲磺酸盐(3d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的69.4mg(0.2mmol)3c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Gly-Thr(OtBu)-Tyr(O-tBu)-Ala-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的69.4mg(0.2mmol)3c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(3d)，收率为41.6％-20.0mg(0.027mmol)。

MS-ESI：590(M⁺，100)

e)(3-氟-4-[¹⁸F]-氟-苯甲酰基)-Gly-Thr-Tyr-Ala-NH₂(3e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(405MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入3d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物3e。

实施例4

a)2-氟-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(4a)

向3.87g(22.5mmol)2，4-二氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在55℃搅拌5h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得期望产物4a，收率为55％(2.44g，12.4mmol)。

MS-ESI：198(M⁺+1，86).

元素分析：

计算值：C 60.91％ H 6.13％ F 9.63％ N 7.10％

测定值：C 60.95％ H 6.14％ F 9.59％ N 7.08％

b)三氟甲磺酸(3-氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(4b)的合成

向2.46g(12.5mmol)4a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物在室温回流2天。用二氯乙烷小心替换溶剂。使反应混合物回流2天并冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物4b，收率为80％(3.61g，10.0mmol)。

MS-ESI：212(M⁺，77)，

元素分析：

计算值：C 39.89％ H 4.18％ F 21.03％ N 3.88％

测定值：C 39.94％ H 4.21％ F 21.00％ N 3.85％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-氟-苯基)-三甲基-铵(4c)的合成

使2.50g(6.92mmol)4b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物4c，收率为100％(2.40g；6.92mmol)，并且粗化合物4c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：198(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 38.04％ H 3.77％ F 21.88％ N 4.03％

测定值：C 38.09％ H 3，80％ F 21.82％ N 4.01％

d)(4-三甲铵-2-氟-苯甲酰基)-Lys(N-二甲基)-Ala-Gly-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(4d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的69.4mg(0.2mmol)4c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Lys(N-二甲基)-Ala-Gly-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的69.4mg(0.2mmol)4c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(4d)，收率为45.0％-24.7mg(0.0293mmol)。

MS-ESI：596(M⁺，100)

e)(2-氟-4-[¹⁸F]-氟-苯甲酰基)-Lys(N-二甲基)-Ala-Gly-Leu-NH₂(4e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(385MBq，39μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入4d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热10min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物4e。

实施例5

a)4-二甲氨基-2.3-二氟-苯甲酸甲酯(5a)

向4.28g(22.5mmol)2，3，4-三氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在55℃搅拌5h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物5a，收率为69％(3.34g，15.5mmol)。

MS-ESI：216(M⁺+1，81).

元素分析：C 55.81％ H 5.15％ F 17.66％ N 6.51％

测定值： C 55.90％ H 5.19％ F 17.63％ N 6.48％

b)三氟甲磺酸(2，3-二氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(5b)

向2.69g(12.5mmol)5a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物5b，收率为82％(3.88g，10.3mmol)。

MS-ESI：230(M⁺，34)，

元素分析：

计算值：C 38.00％ H 3.72％ F 25.04％ N 3.69％

测定值：C 38.04％ H 3.74％ F 25.00％ N 3.67％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2，3-二氟-苯基)-三甲基-铵(5c)

使2.63g(6，92mmol)5b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物5c，收率为89％(2.24g；6.16mmol)，并且粗化合物5c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：216(M⁺，77)，

元素分析：

计算值：C 36.17％ H 3.31％ F 26.01％ N 3.83％

测定值：C 36.21％ H 3.32％ F 26.00％ N 3.81％

d)(4-三甲铵-2.3-二氟-苯甲酰基)-Val-Arg-Ser-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(5d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的73mg(0.2mmol)5c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-Arg(Pbf)-Ser(OtBu)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的73mg(0.2mmol)5c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(5d)，收率为39.5％-19.6mg(0.0256mmol)。

MS-ESI：616(M⁺，100)

e)(2，3-二氟-4-[¹⁸F]-氟-苯甲酰基)-Val-Arg-Ser-Gly-NH₂(5e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(319MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入5d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物5e。

实施例6

a)4-二甲氨基-2，6-二氟-苯甲酸甲酯(6a)

向4.28g(22.5mmol)2，4，6-三氟-苯甲酸甲酯(Apollo)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在55℃搅拌5h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物6a，收率为74％(3.59g，16.7mmol)。

MS-ESI：216(M⁺+1，69).

元素分析：C 55.81％ H 5.15％ F 17.66％ N 6.51％

测定值： C 55.89％ H 5.18％ F 17.64％ N 6.49％

b)三氟甲磺酸(2，6-二氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(6b)

向2.69g(12.5mmol)6a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物6b，收率为78％(3.70g，9.75mmol)。

MS-ESI：230(M⁺，55)，

元素分析：

计算值：C 38.00％ H 3.72％ F 25.04％ N 3.69％

测定值：C 38.05％ H 3.73％ F 25.01％ N 3.68％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2，6-二氟-苯基)-三甲基-铵；(6c)

使2.63g(6.92mmol)6b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物6c，收率为92％(2.38g；6.37mmol)，并且粗化合物6c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：216(M⁺，70)，

元素分析：

计算值：C 36.17％ H 3.31％ F 26.01％ N 3.83％

测定值：C 36.20％ H 3.33％ F 25.99％ N 3.82％

d)(4-三甲铵-2，6-二氟-苯甲酰基)-Gly-Pro-Phe-Val-NH₂-三氟甲磺酸盐(6d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的73mg(0.2mmol)6c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Gly-Pro-Phe-Val-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的73mg(0.2mmol)6c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(6d)，收率为19.6％-9.75mg(0.0127mmol)。

MS-ESI：616(M⁺，100)

e)(2，6-二氟-4-[¹⁸F]-氟-苯甲酰基)-Gly-Pro-Phe-Val-NH₂(6e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(320MBq，37μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入6d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物6e。

实施例7

a)2-溴-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(7a)

向5.24g(22.5mmol)2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(Rarechemicals)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在70℃搅拌11h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物7a，收率为70％(4.08g，15.8mmol)。

MS-ESI：258/560(M⁺+1，88/83).

元素分析：C 46.53％ H 4.69％ N 5.43％

测定值： C 46，60％ H 4.71％ N 5.42％

b)三氟甲磺酸(3-溴-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(7b)

向2.69g(12，5mmol)7a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物7b，收率为69％(3.66g，8.63mmol)。

MS-ESI：273/275(M⁺+1，78/72)，

元素分析：

计算值：C 34.14％ H 3.58％ F 13.50％ N 3.32％

测定值：C 34.17％ H 3.59％ F 13.47％ N 3.31％

c)三氟甲磺酸(3-溴-4-羧基-苯基)-三甲基-铵；(7c)

使2.92g(6.92mmol)7b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物7c，收率为87％(2.46g；6.02mmol)，且粗化合物7c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：258/260(M⁺，64/59)，

元素分析：

计算值：C 32.37％ H 3.21％ F 13.96％ N 3.43％

测定值：C 32.41％ H 3.22％ F 13.94％ N 3.42％

d)(4-三甲铵-2-溴-苯甲酰基)-Gly-Phe-Ile-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(7d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的81.6mg(0.2mmol)7c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Gly-Phe-Ile-Gly-NH2(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的81.6mg(0.2mmol)7c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(7d)，收率为24.6％-12.5mg(0.016mmol)。

MS-ESI：633/635(M⁺，100/88)

e)[¹⁸F]-(2-溴-4-氟-苯甲酰基)-Gly-Phe-Ile-Gly-NH₂(7e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(336MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入7d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热12min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物7e。

实施例8

a)4-二甲氨基-2-硝基-苯甲酸甲酯(8a)

向4.48g(22.5mmol)4-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(J.Fluorine Chem.；63；1-2；(1993)；25-30)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌7h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物8a，收率为61％(3.08g，13.7mmol)。

MS-ESI：225(M⁺+1，71).

元素分析：C 53.57％ H 5.39％ N 12.49％

测定值： C 53.60％ H 5.40％ N 12.47％

b)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-3-硝基-苯基)-三甲铵(8b)

向2.80g(12.5mmol)8a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物8b，收率为45％(2.18g，5.63mmol)。

MS-ESI：239(M⁺，89)，

元素分析：

计算值：C 37.12％ H 3.89％ F 14.68％ N 7.21％

测定值：C 37.15％ H 3.90％ F 14.67％ N 7.19％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-硝基-苯基)-三甲基-铵(8c)

使2.68g(6，92mmol)8b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为96％(2.48g；6.64mmol)，其粗化合物8c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：225(M⁺，66)，

元素分析：

计算值：C 35.30％ H 3.50％ F 15.23％ N 7.48％

测定值：C 35.31％ H 3，50％ F 15.23％ N 7.47％

d)(4-三甲铵-2-硝基-苯甲酰基)-Ser-Thr-Val-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(8d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的75.0mg(0.2mmol)8c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Ser(Ot-Bu)-Thr(OtBu)-Val-Gly-NH2(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的75.0mg(0.2mmol)8c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(8d)，收率35％(16.3mg，0.0228mmol)。

MS-ESI：569(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(2-硝基-4-氟-苯甲酰基)-Ser-Thr-Val-Gly-NH₂(8e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(376MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入8d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与冷F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物8e。

实施例9

a)2-氰基-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(9a)

向4.03g(22.5mmol)2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.，35；24；(1992)；4613-4627)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌9h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物9a，收率为85％(3，90g，19.1mmol)。

MS-ESI：205(M⁺+1，81).

元素分析：C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％

测定值： C 64.72％ H 5.95％ N 13，70％

b)三氟甲磺酸(3-氰基-4-甲氧羰基-苯基)-三甲铵；(9b)

向2.55g(12.5mmol)9a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物9b，收率为78％(3.59g，9.75mmol)。

MS-ESI：219(M⁺+1，79)，

元素分析：

计算值：C 42.39％ H 4.10％ F 15.47％ N 7.61％

测定值：C 42.41％ H 4.11％ F 15.42％ N 7.60％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-氰基-苯基)-三甲基-铵；(9c).

使2.55g(6，92mmol)9b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为86％(2.10g；5.95mmol)，且粗化合物9c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 40.68％ H 3.70％ F 16.09％ N 7.91％

测定值：C 40.69％ H 3，71％ F 16.07％ N 7，90％

d)(4-三甲铵-2-氰基-苯甲酰基)-Arg-Val-Gly-Phe-NH₂-三氟甲磺酸盐(9d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的71.0mg(0.2mmol)9c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Arg(Pbf)-Val-Gly-Phe-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的71.0mg(0.2mmol)9c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(9d)，收率38％(20.0mg，0.0247mmol)。

MS-ESI：665(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(2-氰基-4-氟-苯甲酰基)-Arg-Val-Gly-Phe-NH₂(9e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(309MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入9d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物9e。

实施例10

a)4-二甲氨基-3-甲磺酰-苯甲酸甲酯(10a)

向5，23g(22.5mmol)4-氟-3-甲磺酰-苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.；40；13；1997；2017-2034)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌7h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物10a，收率为56％(3，24g，12，6mmol)。

MS-ESI：258(M⁺+1，81).

元素分析：C 51.35％ H 5.88％ N 5.44％

测定值： C 51.37％ H 5.90％ N 5.42％

b)三氟甲磺酸(2-甲磺酰-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(10b)

向3，22g(12，5mmol)10a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物10b，收率为58％(3，05g，7，25mmol)。

MS-ESI：272(M⁺，88)，

元素分析：

计算值：C 37.05％ H 4.31％ F 13.52％ N 3.32％

测定值：C 37.09％ H 4.33％ F 13.50％ N 3.31％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2-甲磺酰-苯基)-三甲铵(10c)

使2，91g(6，92mmol)10b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为96％(2，70g；6.64mmol)，且粗化合物10c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：258(M⁺，93)，

元素分析：

计算值：C 35.38％ H 3.96％ F 13.99％ N 3.44％

测定值：C 35.39％ H 3，96％ F 13.97％ N 3，44％

d)(4-三甲铵-3-甲磺酰-苯甲酰基)-Gly-Phe-Val-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(10d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的81.0mg(0.2mmol)10c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Gly-Phe-Val-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的81.0mg(0.2mmol)10c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(10d)，收率33％-17，7mg(0.021mmol)。

MS-ESI：675(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(3-甲磺酰-4-氟-苯甲酰基)-Gly-Phe-Val-Leu-NH₂(10e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(399MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入10d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物10e。

实施例11

a)4-二甲氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(11a)

向4，48g(22.5mmol)4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.；6；8；1998；1185-1208)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物11a，收率为69％(3，48g，15，5mmol)。

MS-ESI：225(M⁺+1，74).

元素分析：C 53.57％ H 5.39％ N 12.49％

测定值： C 53.62％ H 5.42％ N 12，46％

b)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-2-硝基-苯基)-三甲铵(11b)

向2，80g(12，5mmol)11a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物11b，收率为71％(3，44g，8，88mmol)。

MS-ESI：239(M⁺，82)，

元素分析：

计算值：C 37.12％ H 3.89％ F 14.68％ N 7.21％

测定值：C 37.14％ H 3.91％ F 14.67％ N 7.20％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2-硝基-苯基)-三甲基-铵(11c)

使2.68g(6，92mmol)11b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为93％(2，41g；6.44mmol)，且粗化合物11c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：225(M⁺，66)，

元素分析：

计算值：C 35.30％ H 3.50％ F 15.23％ N 7.48％

测定值：C 35.32％ H 3，51％ F 15.21％ N 7，46％

d)(4-三甲铵-3-硝基-苯甲酰基)-Thr-Val-Phe-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(11d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的75，0mg(0.2mmol)11c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Thr(OtBu)-Val-Phe-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的75，0mg(0.2mmol)11c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(11d)，收率为56％(30.1mg，0.0364mmol)。

MS-ESI：686(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(3-硝基-4-氟-苯甲酰基)-Thr-Val-Phe-Leu-NH₂(11e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(344MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入11d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在65℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物11e。

实施例12

a)4-二甲氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(12a)

向4，48g(22.5mmol)4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物12a，收率为72％(4，00g，16，2mmol)。

MS-ESI：248(M⁺+1，100).

元素分析：C 53.44％ H 4.89％ F 23.05％ N 5.67％

测定值： C 53.48％ H 4.90％ F 23.03％ N 5.65％

b)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-2-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵(12b)

向3.09g(12.5mmol)12a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物12b，收率为69％(3.55g，8，63mmol)。

MS-ESI：262(M⁺，67)，

元素分析：

计算值：C 37.96％ H 3.68％ F 27.71％ N 3.41％

测定值：C 38.00％ H 3.62％ F 27.68％ N 3.40％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-2-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵(12c)

使2.84g(6，92mmol)12b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为89％(2.45g；6.16mmol)，且粗化合物12c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：248(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 36.28％ H 3.30％ F 28.69％ N 3.53％

测定值：C 36.29％ H 3.31％ F 28.67％ N 3.51％

d)(4-三甲铵-3-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(12d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(12d)，收率21.5％-10.9mg(0.014mmol)。

MS-ESI：636(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(3-三氟甲基-4-氟-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(12e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(356MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入12d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热18min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物12e。

实施例13

a)4-二甲氨基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(13a)

向4，48g(22.5mmol)4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物13a，收率为72％(4，00g，16，2mmol)。

MS-ESI：248(M⁺+1，78).

元素分析：C 53.44％ H 4.89％ F 23.05％ N 5.67％

测定值： C 53.46％ H 4.91％ F 23，04％ N 5.64％

b)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-3-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵(13b)

向3，09g(12，5mmol)13a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物13b，收率为69％(3，55g，8，63mmol)。

MS-ESI：262(M⁺，87)，

元素分析：

计算值：C 37.96％ H 3.68％ F 27.71％ N 3.41％

测定值：C 38.01％ H 3.63％ F 27.69％ N 3.41％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-3-三氟甲基-苯基)-三甲铵(13c)

使2，84g(6，92mmol)13b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为89％(2，45g；6.16mmol)，且粗化合物13c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：248(M⁺，59)，

元素分析：

计算值：C 36.28％ H 3.30％ F 28.69％ N 3.53％

测定值：C 36.30％ H 3，32％ F 28.67％ N 3，52％

d)(4-三甲铵-2-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(13d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)13c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)13c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基·叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(13d)。

MS-ESI：640(M⁺，100)

e)([¹⁸F]-4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(13e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(321MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入13d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在75℃加热20min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物13e。

实施例14

a)4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(14a)

向21.2g(96.9mmol)4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸(JRD-Fluoro)和161ml甲醇的搅拌悬浮液在0℃逐滴加入30.4g(387，6mmol)乙酰氯。反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)加以纯化。获得期望的产物14a，收率为75％(17.3g；72.7mmol)。

MS-ESI：239(M⁺+1，66)，

元素分析：

计算值：C 45.39％ H 2.54％ F 31.91％

测定值：C 45.41％ H 2，52％ F 31.89％

b)4-二甲氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(14b)

向5.36g(22.5mmol)14a和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物14b，收率为69％(4，09g，15.5mmol)。

MS-ESI：264(M⁺+1，100).

元素分析：C 50.20％ H 4.60％ F 21.65％ N 5.32％

测定值： C 50.22％ H 4.61％ F 21，64％ N 5.31％

c)三氟甲磺酸(4-甲氧羰基-2-三氟甲氧基-苯基)-三甲基-铵(14c)

向3，29g(12，5mmol)14b和50ml二氯乙烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物14c，收率为57％(3，06g，7，13mmol)。

MS-ESI：278(M⁺，82)，

元素分析：

计算值：C 36.54％ H 3.54％ F 26.68％ N 3.28％

测定值：C 36.56％ H 3.56％ F 27.67％ N 3.26％

d)三氟甲磺酸(4-羧基-2-三氟甲氧基-苯基)-三甲铵(14d).

使2，95g(6，92mmol)14c、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为94％(2，68g；6.50mmol)，且粗化合物14d用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：264(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 34.87％ H 3.17％ F 27.58％ N 3.39％

测定值：C 34.89％ H 3，19％ F 27.56％ N 3，38％

e)(4-三甲铵-3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(14e)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的82.6mg(0.2mmol)14d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的82.6mg(0.2mmol)14d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(14e)，收率为28％-14，6mg(0.0182mmol)。

MS-ESI：653(M⁺，100)

f)([¹⁸F]-4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(14f)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(321MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入14e(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在65℃加热10min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物14f。

实施例15

a)5-二甲氨基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(15a)

向4，48g(22.5mmol)5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物15a，收率为72％(4，00g，16，2mmol)。

MS-ESI：248(M⁺+1，100).

元素分析：C 53.44％ H 4.89％ F 23.05％ N 5.67％

测定值： C 53.45％ H 4.90％ F 23，05％ N 5.65％

b)三氟甲磺酸(3-甲氧羰基-4-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵(15b)

向3.09g(12.5mmol)15a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物15b，收率为69％(3，55g，8，63mmol)。

MS-ESI：262(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 37.96％ H 3.68％ F 27.71％ N 3.41％

测定值：C 38.00％ H 3.69％ F 27.68％ N 3.40％

c)三氟甲磺酸(3-羧基-4-三氟甲基-苯基)-三甲基-铵(15c)

使2.84g(6.92mmol)15b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为89％(2.45g；6.16mmol)，且粗化合物15c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：248(M⁺，45)，

元素分析：

计算值：C 36.28％ H 3.30％ F 28.69％ N 3.53％

测定值：C 36.31％ H 3，31％ F 28.68％ N 3，51％

d)(5-三甲铵-2-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-Trp-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(15d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的79.4mg(0.2mmol)15c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Trp(N-Boc)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)15c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(15d)，收率为26％-13，9mg(0.017mmol)。

MS-ESI：675(M⁺，100)

e)([¹⁸F]-5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-Trp-Gly-NH₂(15e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(316MBq，33μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入15d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在75℃加热18min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SBC18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物15e。

实施例16

a)2-溴-5-二甲氨基-苯甲酸甲酯(16a)

向5，24g(22.5mmol)2-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(Rarechemicals)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在70℃搅拌11h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物16a，收率为70％(4，08g，15.8mmol)。

MS-ESI：258/560(M⁺+1，90/81).

元素分析：C 46.53％ H 4.69％ N 5.43％

测定值： C 46，59％ H 4.72％ N 5.41％

b)三氟甲磺酸(4-溴-3-甲氧羰基-苯基)-三甲铵(16b)

向2，69g(12，5mmol)16a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物16b，收率为79％(4，17g，9，88mmol)。

MS-ESI：272/274(M⁺，89/80)，

元素分析：

计算值：C 34.14％ H 3.58％ F 13.50％ N 3.32％

测定值：C 34.16％ H 3.60％ F 13.48％ N 3.30％

c)三氟甲磺酸(4-溴-3-羧基-苯基)-三甲基-铵(16c).

使2，92g(6，92mmol)16b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物16c，收率为87％(2，46g；6.02mmol)，且粗化合物16c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：258/260(M⁺，78/69)，

元素分析：

计算值：C 32.37％ H 3.21％ F 13.96％ N 3.43％

测定值：C 32.40％ H 3，22％ F 13.95％ N 3，41％

d)(5-三甲铵-2-溴-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(16d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的81.4mg(0.2mmol)16c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Arg(Pbf)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的81.4mg(0.2mmol)16c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(16d)，收率为52％(27，2mg，0，0338mmol)。

MS-ESI：655/657(M⁺，100/82)

e)[¹⁸F]-(2-溴-5-氟-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂(16e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(334MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入16d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热20min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物16e。

实施例17

a)5-二甲氨基-2-甲磺酰-苯甲酸甲酯(17a)

向5，23g(22.5mmol)5-氟-2-甲磺酰-苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.；40；13；1997；2017-2034)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌7h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物17a，收率为56％(3，24g，12，6mmol)。

MS-ESI：257(M⁺+1，75).

元素分析：C 51.35％ H 5.88％ N 5.44％

测定值： C 51.37％ H 5.88％ N 5，42％

b)三氟甲磺酸(4-甲磺酰-3-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(17b)

向3，22g(12，5mmol)17a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物17b，收率为58％(3，05g，7，25mmol)。

MS-ESI：272(M⁺，69)，

元素分析：

计算值：C 37.05％ H 4.31％ F 13.52％ N 3.32％

测定值：C 37.07％ H 4.33％ F 13.48％ N 3.31％

c)三氟甲磺酸(3-羧基-4-甲磺酰-苯基)-三甲基-铵(17c)

使2，91g(6，92mmol)17b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为96％(2，70g；6.64mmol)，且粗化合物17c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：258(M⁺+1，69)，

元素分析：

计算值：C 35.38％ H 3.96％ F 13.99％ N 3.44％

测定值：C 35.40％ H 3，97％ F 13.96％ N 3，43％

d)(5-三甲铵-2-甲磺酰-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(17d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的81.0mg(0.2mmol)17c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Arg(Pbf)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的81.0mg(0.2mmol)17c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(17d)，收率为33％(17，2g，0.0214mmol)。

MS-ESI：656(M⁺，100)

e)[¹⁸F]-(2-甲磺酰-5-氟-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂(17e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(366MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入17d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在70℃加热18min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物17e。

实施例18

a)2-氯-5-二甲氨基-苯甲酸甲酯(18a)

向4，00g(20，6mmol)2-氯-5-氟-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2，03g(24，7mmol)盐酸二甲胺和5，97g(43，2mmol)碳酸钾。反应混合物搅拌过夜并在65℃利用高真空旋转蒸发进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物18a，收率为99％(4，46g，20，9mmol)，其用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：213/215(M⁺+1，78/53).

元素分析：

计算值：C 56.21％ H 5.66％ N 6.56％

测定值：C 56.29％ H 5，68％ N 6.55％

b)三氟甲磺酸(4-氯-3-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(18b)的合成

向4.49g(21.0mmol)18a和75ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入34，5g(21.0mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。反应混合物在室温搅拌2天。加入17g(10mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)，且反应混合物在40℃搅拌20h。反应混合物冷却至20℃，并加入乙醚。期望的化合物沉淀，并倾析出溶剂，且用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物18b，收率为86％(6，78g，18，1mmol)。

MS-ESI：227/229(M⁺，78/21)，

元素分析：

计算值：C 38.15％ H 4.00％ F 15.09％ N 3.71％

测定值：C 38.17％ H 4.03％ F 15.05％ N 3.70％

c)三氟甲磺酸(3-羧基-4-氯-苯基)-三甲基-铵(18c)的合成

使0.5g(1，32mmol)18b、12ml蒸馏水和12ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物18c，收率为98％(471mg，1，3mmol)，且粗化合物18c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：214/216(M⁺，89/51)，

元素分析：

计算值：C 36.32％ H 3.60％ F 5.67％ N 3.85％

测定值：C 36.37％ H 3，63％ F 15.61％ N 3，83％

d)(5-三甲铵-2-氯-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(18d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的73.0mg(0.2mmol)18c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Arg(Pbf)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的73.0mg(0.2mmol)18c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(18d)，收率为31％-15，3mg(0.020mmol)。

MS-ESI：611/613(M⁺+1，100/41).

e)[¹⁸F]-(5-氟-2-氯-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂(18e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(384MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入18d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在80℃加热20min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物18e。

实施例19

a)5-二甲氨基-2-硝基-苯甲酸甲酯(19a)

向4，48g(22.5mmol)5-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(Rarechem)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌8h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物19a，收率为69％(3，49g，15，5mmol)。

MS-ESI：225(M⁺+1，52).

元素分析：C 53.57％ H 5.39％ N 12.49％

测定值： C 53.61％ H 5.40％ N 12，47％

b)三氟甲磺酸(3-甲氧羰基-4-硝基-苯基)-三甲铵(19b)

向2，80g(12，5mmol)19a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物19b，收率为71％(3，44g，8，88mmol)。

MS-ESI：239(M⁺，69)，

元素分析：

计算值：C 37.12％ H 3.89％ F 14.68％ N 7.21％

测定值：C 37.14％ H 3.91％ F 14.66％ N 7.20％

c)三氟甲磺酸(3-羧基-4-硝基-苯基)-三甲基-铵(19c)

使2，46g(6，92mmol)19b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为93％(2，41g；6.44mmol)，且粗化合物19c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：225(M⁺，96)，

元素分析：

计算值：C 35.30％ H 3.50％ F 15.23％ N 7.48％

测定值：C 35.34％ H 3，52％ F 15.23％ N 7，47％

d)(2-硝基-5-三甲铵-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(19d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的75，0mg(0.2mmol)19c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的75，0mg(0.2mmol)19c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，获得19d，收率为42％(20，8mg，0.0273mmol)。

MS-ESI：614(M⁺，100).

e)[¹⁸F]-(5-氟-2-硝基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(19e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(311MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入19d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在70℃加热12min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物19e。

实施例20

a)2-氯-4-二甲氨基-5-甲磺酰-苯甲酸甲酯(20a)

向6，00g(22.5mmol)2-氯-4-氟-5-甲磺酰-苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.；40；13；1997；2017-2034)和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在65℃搅拌15h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物20a，收率为59％(3，87g，13，3mmol)。

MS-ESI：292/294(M⁺+1，69/23).

元素分析：C 45.29％ H 4.84％ N 4.80％

测定值： C 45.31％ H 4.86％ N 4，78％

b)三氟甲磺酸(5-氯-2-甲磺酰-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(20b)

向3，65g(12，5mmol)20a和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物20b，收率为58％(3，31g，7，25mmol)。

MS-ESI：307(M⁺，100)，

元素分析：

计算值：C 34.25％ H 3.76％ F 12.50％ N 3.07％

测定值：C 34.24％ H 3.80％ F 12.47％ N 3.06％

c)三氟甲磺酸(4-羧基-5-氯-2-甲磺酰-苯基)-三甲铵(20c)

使3，16g(6，92mmol)20b、60ml蒸馏水和60ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为83％(2，53g；5.74mmol)，且粗化合物20c用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：293(M⁺，48)，

元素分析：

计算值：C 32.62％ H 3.42％ F 12.90％ N 3.17％

测定值：C 32.64％ H 3，44％ F 12.89％ N 3，16％

d)(2-氯-5-甲磺酰-4-三甲铵-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(20d)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的88，4mg(0.2mmol)20c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的88，4mg(0.2mmol)20c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺.将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物20d，收率为43％(23，2mg，280mmol)。

MS-ESI：681/683(M⁺，100).

e)[¹⁸F]-(2-氯-4-氟-5-甲磺酰-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(20e)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(322MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入20d(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物20e。

实施例21

a)2-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯(21a)的合成

在0℃向16，0g(96，9mmol)2-氰基-5-氟-苯甲酸(Apollo)和161ml甲醇的搅拌悬浮液逐滴加入30.4g(387，6mmol)乙酰氯。反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)加以纯化。获得期望的产物21a，收率为86.0％(14，9g；83.3mmol)。

MS-ESI：180(M⁺+1，100)，

元素分析：

计算值：C 60.34％ H 3.38％ F 10.60％ N 7.82％

测定值：C 60.41％ H 3，39％ F 10.58％ N 7，79％

b)2-氰基-5-二甲氨基-苯甲酸甲酯(21b)的合成

向4.03g(22，5mmol)21a和60.0ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.23g(27.0mmol)盐酸二甲胺和6.54g(47.3mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在65℃搅拌15h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物21b，收率为89.0％(4.09g，20.0mmol)。

MS-ESI：205(M⁺+1，100)，

元素分析：

计算值：C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％

测定值：C 64.75％ H 5，94％ N 13.68％

c)三氟甲磺酸(4-氰基-3-甲氧羰基-苯基)-三甲铵(21c)

向2.55g(12.5mmol)21b和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20，5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物21c，收率为88％(4，05g，11.0mmol)。

MS-ESI：219(M⁺，71)，

元素分析：

计算值：C 42.39％ H 4.10％ F 15.47％ N 7.61％

测定值：C 42.41％ H 4.13％ F 15.45％ N 7.60％

d)三氟甲磺酸(3-羧基-4-氰基-苯基)-三甲基-铵(21d)的合成

使4，01g(10.9mmol)21c、95ml蒸馏水和95ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物21d，收率为96％(3，70g，10，5mmol)，且粗化合物21d用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：205(M⁺，76)，

元素分析：

计算值：C 40.68％ H 3.70％ F 16.09％ N 7.91％

测定值：C 40.70％ H 3，72％ F 16.07％ N 7，90％

e)肽(5-三甲铵-2-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(21e)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)21d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Arg(Pbf)-Gly-NH2(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)21d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物21e，收率为38％(18，6mg，0.0247mmol)。

MS-ESI：603(M⁺，100)，

f)[¹⁸F]-(5-氟-2-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂(21f)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(345MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入21e(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物21f。

实施例22

a)2-氯-4，5-二氟-苯甲酸甲酯(22a)的合成

在0℃向5，0g(26mmol)2-氯-4，5-二氟-苯甲酸(Apollo)和50ml甲醇的搅拌悬浮液逐滴加入7，41ml(104mmol)乙酰氯。反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)加以纯化。获得期望的产物22a，收率为84％(4，51g，21.8mmol)。

MS-ESI：207/209(M⁺+1，64/22).

元素分析：

计算值：C 46.51％ H 2.44％ F 18.39％

测定值：C 46.59％ H 2.46％ F 18.35％

b)2-氯-4-二甲氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(22b)

向23.1g(112mmol)22a和231ml二甲亚砜的搅拌溶液加入10.0g(123mmol)盐酸二甲胺和32.4g(234mmol)碳酸钾。反应混合物在压热器中在60℃搅拌24h，并在65℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物22b，收率为89.5％(23.1g 100mmol)。

MS-ESI：232/234(M⁺+1，55/18).

元素分析：

计算值：C 51.85％ H 4.79％ F 8.20％ N 6.05％

测定值：C 51.89％ H 4，81％ F 8，18％ N 6，03％

c)三氟甲磺酸(5-氯-2-氟-4-甲氧羰基-苯基)-三甲基-铵(22c)

向7.06g(30.5mmol)22b和100ml二氯乙烷的搅拌溶液逐滴加入50g(305mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。在90℃搅拌反应混合物24小时，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物22c，收率为91.1％(11.0g；27.8mmol)。

MS-ESI：246/248(M⁺，100/32).

计算值：C 36.42％ H 3.57％ F 19.20％ N 3.54％

测定值：C 36，46％ H 3.58％ F 19.18％ N 3.51％

d)三氟甲磺酸(4-羧基-5-氯-2-氟-苯基)-三甲基-铵(22d)的合成

使2.0g(5.05mmol)22c、45ml蒸馏水和45ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗产物22d，且粗化合物22d用于下一步骤而无需纯化。获得期望的粗化合物22d，收率为76％(1，46g，3，84mmol)。

MS-ESI：232/234(M⁺，68/21).

计算值：C 34.61％ H 3.17％ F 19.91％ N 3.67％

测定值：C 34，66％ H 3.19％ F 19.94％ N 3.66％

e)肽(4-三甲铵-2-氯-5-氟-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(22e)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的76mg(0.2mmol)22d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的76mg(0.2mmol)22d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得22e，收率为37％(18.6mg，0，0241mmol)。

MS-ESI：620/622(M⁺，100/34).

f)[¹⁸F]-(4-三甲铵-2-氯-5-氟-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(22f)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(319MBq，33μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入22e(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在90℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物22f。

实施例23

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Gly-Tyr-βAla-Val-NH₂(23a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Gly-Tyr(OtBu)-βAla-Val-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物23a，收率为40％(19，8mg(0.0176mmol))。

MS-ESI：609(M⁺，67).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Gly-Tyr-βAla-Val-NH₂(23b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(356MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入23a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物23b。

实施例24

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Ava-His(π-Me)-Sta-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(24a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Ava-His(π-Me)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物24a，收率为38％(21.6mg(0.023mmol))。

MS-ESI：727(M⁺，77).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Ava-His(π-Me)-Sta-Leu-NH₂(24b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(377MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入24a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物24b。

实施例25

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-N-MeGly-His(π-Me)-Sta-Leu-NH₂-三氟甲磺酸盐(25a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-N-MeGly-His(Tr)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物25a，收率为29％(16，0mg(0.0189mmol))。

MS-ESI：698(M⁺，75).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-N-MeGly-His(π-Me)-Sta-Leu-NH₂(25b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(382MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入25a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物25b。

实施例26

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(26a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Arg(Pbf)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物26a，收率为47％(20.3mg，0.0305mmol)。(19，5mg(0.026mmol)).

MS-ESI：603(M⁺，100).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂(26b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(344MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入26a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物26b。

实施例27

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂三氟甲磺酸盐(27a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物27a，收率为33％(16，0mg(0.0215mmol))。

MS-ESI：597(M⁺，100).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(27b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(367MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入27a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物27b(图5；与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱)。

实施例28

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Leu-NH₂三氟甲磺酸盐(28a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-His(π-Me)-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物28a，收率为57％(29，8mg(0.037mmol))。

MS-ESI：654(M⁺，100).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Leu-NH₂(28b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(356MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入28a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物28b。

实施例29

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂三氟甲磺酸盐(29a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物29a，收率为46％(22，2mg(0.0299mmol))。

MS-ESI：593(M⁺，100).

[¹⁸F]-(4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Phe-Gly-NH₂(29b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(333MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入29a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物29b。

实施例30

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Trp-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(30a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Trp(Boc)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物30a，收率为41％(20，8mg(0.021mmol))。

MS-ESI：632(M⁺，100).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Trp-Gly-NH₂(30b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(368MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入30a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物30b。

实施例31

(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Tyr-Gly-NH₂三氟甲磺酸盐(31a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Tyr(OtBu)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物31a，收率为36％(17，7mg(0.0234mmol))。

MS-ESI：609(M⁺，100).

[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Tyr-Gly-NH₂(31b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(339MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入31a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物31b。

实施例32

a)(4-三甲铵-3-三氟甲基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(32a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的79.4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基·叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(32a)，收率为59％(24，2mg(0.0384mmol))。

MS-ESI：598(M⁺，88)

b)[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(32b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(318MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入32a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物32b。

实施例33

a)(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Lys-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(33a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Lys(Boc)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物33a，收率为52％(24，5mg(0.0338mmol))。

MS-ESI：575(M⁺，100).

b)[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Lys-Gly-NH₂(33b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(301MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入33a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物33b。

实施例34

a)(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Met-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(34a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-Met-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的肽树脂，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物34a，收率为37％(17，4mg(0.024mmol))。

MS-ESI：577(M⁺，100).

b)[¹⁸F]-4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-Val-βAla-Met-Gly-NH₂(34b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(383MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入34a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物34b。

实施例35

a)(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(35a)的合成

在0℃向6.90g(0.05mol)盐酸肌氨酸和19.5g(0.15mol)二异丙基乙胺在70.0ml二氯甲烷中的悬浮液逐滴加入在50.0ml二氯甲烷中的11.5g(0.055mol)3-氰基-4-氟-苯磺酰氯(Aldrich)。搅拌悬浮液4h。将悬浮液倒在150ml的搅拌过的冰/水混合物上。分离水相，并用二氯甲烷萃取两次。合并的二氯甲烷相用稀盐酸溶液洗涤，随后用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析(己烷:乙酸乙酯)纯化油状粗产物35a。获得期望的产物35a，收率为58，2％(8.32g；29.1mmol)。

MS-ESI：287(M⁺+1,100).

元素分析：C 46.15％ H 3.87％ F 6.64％ N 9.79％

测定值： C 46.16％ H 3.88％ F 6.65％ N 9.80％

b)(3-氰基-4-二甲氨基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(35b)的合成

向5.72g(20.0mmol)35a和60ml二甲亚砜的搅拌溶液加入2.03g(24，7mmol)盐酸二甲胺和5，97g(43.2mmol)碳酸钾。反应混合物搅拌过夜，并在60℃利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。获得油状粗产物35b，收率为95％(5.92g，19.9mmol)，其用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：312(M⁺+1,100).

元素分析：C 50.15％ H 5.50％ N 13.50％

测定值： C 50.18％ H 5.52％ N 13.48％

c)三氟甲磺酸[2-氰基-4-(甲氧羰基甲基-甲基-氨磺酰)-苯基]-三甲基-铵(35c)的合成

向3.89g(12.5mmol)35b和50ml二氯甲烷的搅拌溶液逐滴加入20.5g(125mmol)三氟甲磺酸甲酯(Aldrich)。使反应混合物回流2天，然后冷却至室温。加入乙醚。期望的化合物沉淀并倾析溶剂。用大量乙醚充分(十次)洗涤固体。固体利用油泵真空进行干燥并通过(C-18)RP-柱层析(乙腈/水-梯度1:99至80:20)进行纯化。获得期望的化合物35c，收率为43％(2，55g，5,375mmol)。

MS-ESI：326(M⁺，100).

元素分析：C 37.89％ H 4.24％ F 11.99％ N 8.84％

测定值： C 37.92％ H 4.26％ F 11.96％ N 8.86％

d)三氟甲磺酸[4-(羧基甲基-甲基-氨磺酰)-2-氰基-苯基]-三甲基-铵(35d)

使2，38g(5，0mmol)35c、50ml蒸馏水和50ml三氟乙酸的溶液回流2天。反应混合物进行蒸发，利用油泵真空进行干燥过夜，并用乙醚处理。过滤所得的固体，用乙醚充分洗涤，并通过油泵真空进行干燥。获得固体粗品，收率为79％(1.82g；3，95mmol)，且粗化合物35d用于下一步骤而无需纯化。

MS-ESI：312(M⁺，100).

元素分析：C 36.44％ H 3.93％ F 12.35％ N 9.11％

测定值： C 36.47％ H 3.95％ F 12.33％ N 9.10％

e)(4-三甲铵-3-氰基-苯磺酰基)-Gly-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(35e)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的82，4mg(0.2mmol)35d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.065mmol结合Rink-树脂的H-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的82mg(0.2mmol)35d和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂，以获得期望的产物(35e)，收率为55％-30.5mg(0.036mmol)。

MS-ESI：705(M⁺，100).

f)[¹⁸F]-(4-氟-3-氰基-苯磺酰基)-Val-βAla-His(π-Me)-Gly-NH₂-三氟甲磺酸盐(35f)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(344MBq，33μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入35e(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物35f。

实施例36

a)N-(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-6-氟-多巴胺-三氟甲磺酸盐(36a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。搅拌溶液20min并加入34mg(0.2mmol)交感神经类似6-氟多巴胺(J.Fluorine Chem.；74；1；1995；113-122，CAS Nr.71144-39-3)。强烈搅拌反应混合物8h。反应混合物在真空下蒸发，用二氯甲烷:异丙醇混合物(10:1)稀释，并用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过RP柱层析(水:乙腈梯度)纯化油状粗品，并获得期望的产物36a，收率为44％(45mg，0.088mmol)。

MS-ESI：358(M⁺，100).

元素分析：C 47.34％ H 4.17％ F 14.98％ N 8.28％

测定值： C 47.36％ H 4.19％ F 14.97％ N 8.27％

b)[¹⁸F]-N-(4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-6-氟-多巴胺-三氟甲磺酸盐(36b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(356MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入36a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物36b。

实施例37

a)N-(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-二去甲基他莫昔芬-三氟甲磺酸盐(N-(4-Trimethylammonium-3-cyano-benzoyl)-didemethyltamoxifen-triflate salt)(37a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。搅拌该溶液20分钟并加入0.2mmol雌激素拮抗剂二去甲基他莫昔芬(didemethyltamoxifen)(J.Pharm.Sci.；82；9；(1993)；927-933，CAS Nr.80234-20-4)。强烈搅拌反应混合物8h。反应混合物在真空下蒸发，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化油状粗品，并获得油状粗产物37b，收率为56％(76mg，0.112mmol)。

MS-ESI：531(M⁺，100).

元素分析：C 63.61％ H 5.34％ F 8.38％ N 6.18％

测定值： C 63.64％ H 5.35％ F 8.37％ N 6.17％

b)[¹⁸F]-N-(4-氟-3-氰基-苯甲酰基)二去甲基他莫昔芬(37b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(337MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入37a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物37b。

实施例38

a)N-(4-三甲铵-3-氰基-苯甲酰基)-alaphen-三氟甲磺酸盐(38a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。搅拌溶液20min并加入49mg(0.2mmol)alaphen(Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；9；3；(1975)；p.158；CAS Nr.15269-42-8)。强烈搅拌反应混合物8h。反应混合物在真空下蒸发，用二氯甲烷:异丙醇混合物(10:1)稀释，并用水洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过RP柱层析纯化油状粗品，并获得期望的产物38a，收率为64％(77mg，0.13mmol)。

MS-ESI：394(M⁺，100)

元素分析：C 53.38％ H 5.84％ F 11.01％ N 8.12％

测定值： C 53.41％ H 5.85％ F 11.00％ N 8.11％

b)[¹⁸F]-N-(4-氟-3-氰基-苯甲酰基)alaphen(38b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(364MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入38a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19氟标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物38b。

实施例39

a)3-氰基-4-(三甲铵)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-(4-氨基-5-甲基-庚酸)-Leu-NH₂三氟乙酸盐(39a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将溶液加入0.025mmol结合Rink-树脂的H-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-(4-氨基-5-甲基-庚酸)-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物39，收率为35％(12，2mg，0.012mmol)。

MS-ESI：1237(M⁺，100)，

b)3-氰基-4-[18F]氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-(4-氨基-5-甲基-庚酸)-Leu-NH₂(39b)的合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(2475MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-(4-氨基-5-甲基-庚酸)-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)(其通过例如在Chan和White的书籍-“Fmoc Solid PhasePeptide Synthesis-A Practical Approach”中描述和引用的标准固相Fmoc-肽法进行合成)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，将反应混合物转移至含有水(4ml)的小瓶。用150μl DMSO洗涤该反应小瓶，并且这也被转移至该含有水的小瓶。将该溶液转移至半制备型HPLC(柱：ACE5μ C18，250 x 10mm，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：30％B，2ml/min，5min，然后30-70％ B，3ml/min，10min)，并收集期望的F18产物峰(253MBq，20.4％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ACE 3μ C18 50×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：0％2min，然后0％B至95％B，7min)上，确认F-18标记的产物。

实施例40

a)3-氰基-4-(三甲铵)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(□Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(40a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.025mmol结合Rink-树脂的H-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(□Me)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物40a，收率为28％(10.8mg，0.007mmol)。

MS-ESI：1423(M⁺，100).

b)3-氰基-4-[18F]氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(□Me)-Sta-Leu-NH₂(40b)的合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(2475MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)(其通过例如在Chan和White的书籍-“Fmoc Solid PhasePeptide Synthesis-A Practical Approach”中描述和引用的标准固相Fmoc-肽法进行合成)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，将反应混合物转移至含有水(4ml)的小瓶。用150μl DMSO洗涤该反应小瓶，并且这也被转移至该含有水的小瓶。将该溶液转移至半制备型HPLC(柱：ACE5μ C18，250 x 10mm，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：30％B，2ml/min，5min，然后30-70％ B，3ml/min，10min)并收集期望的F18产物峰(144MBq，11.5％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ACE 3μ C18 50×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：0％2min，然后0％B至95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例41

a)3-氰基-4-(三甲铵)-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(41a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.025mmol结合Rink-树脂的H-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物41a，收率为24％(9，0mg，0.006mmol)。

MS-ESI：1394(M⁺，100)

b)3-氰基-4-[18F]氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(41b)的合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(1419MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2三氟乙酸盐(2mg)(其通过例如在Chan和White的书籍-“Fmoc Solid PhasePeptide Synthesis-A Practical Approach”中描述和引用的标准固相Fmoc-肽法进行合成)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在50℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：Zorbax Bonus 5μC18，250 x 9.2mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：29-34％ B，3ml/min，20min)并收集期望的F18产物峰(150MBq，21.1％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Zorbax Bonus 5μC18 250×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水9/1+0.1％ TFA，梯度：29％B至34％B，20min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例42

a)3-氰基-4-(三甲铵)-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(42a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.025mmol结合Rink-树脂的H-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的70.8mg(0.2mmol)2e和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物42a，收率为32％(11，1mg，0.008mmol)。

MS-ESI：1267(M⁺，100)

b)3-氰基-4-[18F]氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(42b)的合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥18F-氟化物(869MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2三氟乙酸盐(2mg)(其通过例如在Chan和White的书籍-“Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis-A Practical Approach”中描述和引用的标准固相Fmoc-肽法进行合成)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在50℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：Zorbax Bonus 5μ C18，250 x 9.2mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：34-38％ B，3ml/min，20min)并收集期望的F18产物峰(184MBq，37.8％d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column Zorbax Bonus5μ C18 250×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：34％B至38％B，20min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例43

a)3-三氟甲基-4-(三甲铵)-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(43a)的合成

向在1.5ml二氯甲烷中的79.4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入0.025mmol结合Rink-树脂的H-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(装载0.68mmol/g)，其通过标准方案制备。强烈振荡该混合物4小时。过滤该混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。重复该偶联步骤。因此，向在1.5ml二氯甲烷中的79，4mg(0.2mmol)12c和0.25ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液加入65mg(0.5mmol)二异丙基乙胺和0.031ml(0.2mmol)二异丙基碳二亚胺。将该溶液加入洗涤过的结合Rink-树脂的肽，且混合物再次强烈振荡4h。过滤混合物，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤。树脂用0.85ml三氟乙酸、0.05ml蒸馏水、0.05ml苯酚、0.05ml三异丙基硅烷的混合物处理3h。将混合物加入约9ml冰冷的甲基叔丁基醚。通过离心分离固体。将水加入所述固体，且上清液进行冷冻干燥。通过制备型RP-18 HPLC-MS纯化残余物，其中梯度为水:乙腈，0.1％三氟乙酸作为共溶剂。获得期望的化合物43a，收率为29％(11.5mg，0.0072mmol)。

MS-ESI：1480(M⁺，100)

b)3-三氟甲基-4-[18F]氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂(43b)的合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥18F-氟化物(835MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-三氟甲基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)(其通过例如在Chan和White的书籍-“Fmoc Solid PhasePeptide Synthesis-A Practical Approach”中描述和引用的标准固相Fmoc-肽法进行合成)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：ACE 5μ C18 250 x 10mm，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：20％，2min，然后20-60％ B，20min，3ml/min)并收集期望的F18产物峰(78MBq，29.0％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(ColumnACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mM K₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H2O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例44

a)三氟甲磺酸[4-(1-苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-4-基氨基甲酰基)-2-三氟甲基-苯基]-三甲基-铵(44a)的合成

向30mg(1.3mmol)氢化钠在2ml干THF中的悬浮液逐滴加入在1ml干THF中的275mg(1mmol)1-苄基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-4-基胺(J.Med.Chem.2004，47，1413)。在室温搅拌该溶液30min。加入794mg(2mmol)12c、650mg(5mmol)二异丙基乙胺和0.31ml(2.0mmol)二异丙基碳二亚胺在8ml DMF中搅拌的溶液。在室温搅拌反应混合物4小时，并在65℃，利用高真空旋转蒸发仪进行缩减。残余物用乙醚稀释并过滤。通过RP柱层析(MeCN:水)纯化该滤饼，以在冷冻干燥后获得44a，收率25％(163mg，0.25mmol)。

MS-ESI：505(M⁺，100)

元素分析：

计算值：C 55.04％ H 4.31％ N 8.56％

测定值：C 55.02％ H 4.32％ N 8.55％

b)[F-19]-N-(1-苄基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-4-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺(44b)的合成

向装有Kryptofix222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(364MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入44a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，在7min内)。通过与非放射性F-19标准物(J.Med.Chem.2004，47，1413-1422)共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物44b。

实施例45

a)三甲基-(2-硝基-4-{2-[(2-吡啶-2-基-喹啉-4-羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-苯基)三氟甲磺酸铵盐(45a)的合成

向328mg(1mmol)2-[(2-吡啶-2-基-喹啉-4-羰基)-氨基]-乙基-氯化铵(Tetrahedron，(2004)，8729-8738)和325mg(2.5mmol)二异丙基乙胺的溶液加入748mg(2mmol)12c、650mg(5mmol)二异丙基乙胺和0.31ml(2.0mmol)二异丙基碳二亚胺的溶液，该溶液之前在8ml DMF中搅拌20min。搅拌反应混合物20小时，并在真空中浓缩。残余物用乙醚处理-倾析上清液，而固体溶于水-乙腈中。通过RP-柱层析纯化产物。获得期望的产物45a，收率为31％(201mg，0.31mmol)。

MS-ESI：500(M⁺，100)

元素分析：

计算值：C 51.85％ H 4.20％ N 12.96％

测定值：C 51.86％ H 4.19％ N 12.95％

b)[F-18]-2-吡啶-2-基-喹啉-4-羧酸[2-(4-氟-3-硝基-苯甲酰基氨基)-乙基]-酰胺(45b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(387MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入45a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，7分钟；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，7分钟)。通过与非放射性F-19标准物(Tetrahedron 60(2004)8729-8738)共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物45b。

实施例46

a)三氟甲磺酸{2-氟-4-[4′-((S)-1-甲氧羰基-2-甲基-丙基氨磺酰)-二苯基-4-基氨基甲酰基]-苯基}-三甲基-铵(46a)的合成

向362mg(1mmol)(S)-2-(4′-氨基-二苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(WO2007/16538A2)和325mg(2.5mmol)二异丙基乙胺的溶液加入694mg(2mmol)3c、650mg(5mmol)二异丙基乙胺和0.31ml(2.0mmol)二异丙基碳二亚胺的溶液，该溶液之前在8ml DMF中搅拌20min。搅拌反应混合物20小时，并在真空中浓缩。残余物用乙醚处理；倾析上清液，而固体粗产物溶于水-乙腈中。通过RP-柱层析纯化产物。获得期望的产物46a，收率为38％(263mg，0.38mmol)。

MS-ESI：543(M⁺，100)

元素分析：

计算值：C 50.36％ H 4.81％ N 6.07％

测定值：C 50.38％ H 4.80％ N 6.07％

b)[F-18]-(S)-2-[4′-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-二苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(46b)的合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(321MBq，35μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入46a(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5-95％ B，7min)。通过与非放射性F-19标准物(Tetrahedron 60(2004)8729-8738)共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认F-18标记的产物46b。

实施例47

[F-18](4-氟-3-氰基-苯甲酰基)-TTA1(47)的合成

向70.8mg(0.2mmol)2e在0.25ml乙腈中的搅拌溶液加入33mg(0.25mmol)二异丙基乙胺和66mg(0.2mmol)四氟硼酸4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓(J.Am.Chem.Soc.2005，127，48，16912-16920)。搅拌该反应40min。在无进一步纯化的情况下将五微升的反应溶液加入溶于20μl缓冲液(pH～7)的1.2mg(100nmol)TTA1(Nucleic Acids Research，2004，Vol.32，No.19，5757-5765)。加入柠檬酸溶液(pH～6)。在37℃温育1小时后，使用具有10kD截留膜的旋转滤器(spin filter)(

MY-10，Amiconbioseparations)，通过旋转过滤，纯化产物。用酸化的水(pH～6-柠檬酸)洗涤滤器上的残余物三次。通过HPLC分析测定纯度。

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(316MBq，33μl)。通过在氮气流下，在120℃加热10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。

加入上文提及的TTA1-三甲铵-溶液。在80℃加热15min后，使用分析型HPLC(Column Zorbax SB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：MeCN，梯度：0.1％-25％ B，7mi；或Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 1/1+0.1％ TFA，梯度：0.1-25％ B，7min)，分析粗反应混合物。通过与冷F-19标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，分析该F-18标记的产物。

实施例A1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(63MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入在300μlDMSO中的0.04M 3-氰基-4-三甲铵苯甲酸甲酯三氟甲磺酸盐溶液。密封反应容器，并在50℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mMK₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，掺入收率为93.5％。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column Altech Econsphere C18 RP，53×7mm，3μ，3ml/min(Agilent)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5％B至95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例B1.3-三氟甲基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(73MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入在300μlDMSO中的0.04M 3-三氟甲基-4-三甲铵苯甲酸甲酯三氟甲磺酸盐溶液。密封反应容器，并在50℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mMK₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，掺入收率为86.6％。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column Zorbax SB，50×4.6mm，1.8μ，3ml/min(Agilent)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5％B至95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例C1.2-氯-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(307MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入1mg2-氯-4-三甲铵苯甲酸甲酯三氟甲磺酸盐在100μl DMSO中的溶液。密封反应容器，并在50℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mMK₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，掺入收率为70.0％。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column Zorbax SB，250×4.6mm，5μ，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5％B至95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

图9：与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱

实施例D1.2-氟-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(839MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入1mg 2-氟-4-三甲铵苯甲酸甲酯三氟甲磺酸盐在100μl DMSO中的溶液。密封反应容器，并在70℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC，分析粗反应混合物(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mMK₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，掺入收率为86.1％。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column Zorbax SB，250×4.6mm，5μ，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5％B至95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例E.3-氟-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(751MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入1mg 3-氟-4-三甲铵苯甲酸甲酯三氟甲磺酸盐在100μl DMSO中的溶液。密封反应容器，并在50℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC(Column ZorbaxSB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H₂O，溶剂B：水，梯度：5％-95％B，7min)，分析粗反应混合物，掺入收率为85.4％。

实施例F1.(3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟-苯磺酰基氨基)-乙酸甲酯的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(123MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入1mg(3-氰基-4-三甲铵苯磺酰基-氨基)-乙酸甲酯三氟甲磺酸盐在300μl DMSO中的溶液。密封反应容器，并在70℃加热15min，以实现标记。使用分析型HPLC(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mM K₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％B，7min)，分析粗反应混合物，掺入收率为77.6％。

实施例G1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-D-Ala-D-Phe-NH ₂ 的放射性合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(1160MBq，80μl)。通过在氮气流下在120℃加入10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-D-Ala-D-Phe-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，反应冷却至室温并用水(2.7ml)稀释。使用分析型HPLC(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mM K₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mMK₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，分析粗反应混合物。通过制备型放射HPLC获得产物，以得到301MBq(51％ d.c.)[柱：Phenomenex Luna C18，250 x 10mm，5μ，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：5％B，5min，2ml/min，5％B，1min，3ml/min，然后5-60％ B，19min，3ml/min]。

实施例H1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Val-βAla-Phe-Gly-NH ₂ 的放射性合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(454MBq，50μl)。通过在氮气流下在120℃加入10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Val-□Ala-Phe-Gly-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，7min)。通过与F-19冷标准物共注入，在Econsphere分析型HPLC上，确认该F-18标记的产物。

实施例11.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Val-βAla-Arg-Gly-NH ₂ 的放射性合成

向装有Kryptofix 222(5mg)、碳酸钾(1mg，在500μl水中)和MeCN(1.5ml)的Wheaton瓶(5ml)加入含氟水(316MBq，33μl)。通过在氮气流下在120℃加入10min，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，并如以前进行蒸发。再次重复该步骤。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Val-βAla-Arg-Gly-NH₂三氟乙酸盐(ZK6005341，2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在50℃加热15min后，使用分析型HPLC分析粗反应混合物(Column Zorbax SB C18，50×4.6mm，1.8μ，2ml/min，溶剂A：H2O，溶剂B：MeCN，梯度：5％-95％ B，在7分钟内；或者Column Econosphere C18，53×7mm，3μ，3ml/min(Alltech)，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：5-95％ B，7min)。

实施例J1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Val-βAla-His(Me)-Gly-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(123MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。干燥后，加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Val-□Ala-Arg-Gly-NH₂三氟乙酸盐(ZK6012623，2mg)在无水DMSO(300μl)中的溶液。在70℃加热5min后，使用分析型HPLC，分析粗反应混合物(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mM K₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％ B，7min)，掺入收率为77.0％。通过与F-19冷标准物共注入，在用于分析反应混合物的同一分析柱上，确认该F-18标记的产物。

图10：与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱

实施例K1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His- FA01010-Leu-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(2475MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，将反应混合物转移至含有水(4ml)的小瓶。用150μl DMSO洗涤该反应小瓶，并且这也被转移至该含有水的小瓶。将该溶液转移至半制备型HPLC(柱：ACE 5μC18，250 x 10mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：30％B，2ml/min，5min，然后30-70％B，3ml/min，10min)并收集期望的F18产物峰(253MBq，20.4％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ACE 3μ C18 50×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：0％2min，然后0％B至95％B，7min)上，确认F-18标记的产物。

图11：与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱

实施例L1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(2475MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，将反应混合物转移至含有水(4ml)的小瓶。用150μl DMSO洗涤该反应小瓶，并且这也被转移至该含有水的小瓶。将该溶液转移至半制备型HPLC(柱：ACE5μ C18，250 x 10mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：30％B，2ml/min，5min，然后30-70％ B，3ml/min，10min)并收集期望的F18产物峰(144MBq，11.5％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ACE 3μ C18 50×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：0％2min，然后0％B至95％B，7min)上，确认F-18标记的产物。

图12：与冷标准物共注入的反应混合物的HPLC色谱

实施例M1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(1419MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在50℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：Zorbax Bonus 5μC18，250 x 9.2mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：29-34％ B，3ml/min，20min)并收集期望的F18产物峰(150MBq，21.1％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Zorbax Bonus 5μC18 250×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水9/1+0.1％ TFA，梯度：29％B至34％B，20min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例N1.3-氰基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Va1-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸钾(1mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(869MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-氰基-4-三甲铵苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在50℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：Zorbax Bonus 5μ C18，250 x 9.2mm，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：34-38％ B，3ml/min，20min)并收集期望的F18产物峰(184MBq，37.8％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ZorbaxBonus 5μ C18 250×4.6mm，1ml/min(Agilent)，溶剂A：H2O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％ TFA，梯度：34％B至38％B，20min)上，确认该F-18标记的产物。

实施例O1.3-三氟甲基-4-[ ¹⁸ F]氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH ₂ 的放射性合成

在Kryptofix 222(5mg，在1.5ml MeCN中)和碳酸铯(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通过在氮气下在120℃加热30分钟，共沸干燥¹⁸F-氟化物(835MBq)。在该时间内，加入2×1ml MeCN并蒸发。加入3-三氟甲基-4-三甲铵苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu NH₂三氟乙酸盐(2mg)在无水DMSO(150μl)中的溶液。在70℃加热15min后，反应混合物用水(4ml)稀释，并转移至半制备型HPLC(柱：ACE 5μ C18250x10mm，溶剂A：H₂O+0.1％TFA，溶剂B：MeCN/水 9/1+0.1％TFA，梯度：20％，2min，然后20-60％ B，20min。3ml/min)并收集期望的F18产物峰(78MBq，29.0％ d.c.)。通过与F-19冷标准物共注入，在分析型HPLC(Column ACE C18，50×4.6mm，3μ，2ml/min，溶剂A：10mM K₂HPO₄，在H₂O中，溶剂B：10mM K₂HPO₄，在MeCN/H₂O(7:3)中，梯度：5％-95％B，7min)上，确认该F-18标记的产物。

3-氰基活化的铃蟾肽前体的一般结构

前体	序列
前体	序列	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA1010-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA1010-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	l，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2	l，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Fa01010-Cpa-NH2
	Dioxa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Fa01010-Cpa-NH2
	Dioxa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

用F-18标记的3-氰基活化的铃蟾肽的一般结构

F18标记的	序列
F18标记的	序列	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA1010-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA1010-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2	Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2

	Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2		Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2		Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2		Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2		Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2		Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2		Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2		1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2		1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2		Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Fa01010-Cpa-NH2
	Dioxa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2		Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Fa01010-Cpa-NH2
	Dioxa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2		Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

3-三氟甲基活化的铃蟾肽前体的一般结构

前体	序列
前体	序列	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

用F-18标记的3-三氟甲基活化的铃蟾肽的一般结构

F18标记的	序列
F18标记的	序列	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA01010-Leu-NH2
	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
	Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2	Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

氨基酸缩写

所有的天然氨基酸用3字母密码表示。除非另外说明，所有的氨基酸都具有L构型。

Sta-抑胃酶氨酸

His(3Me)-3-甲基组氨酸

Ava-5-氨基戊酸

AOC-8-氨基辛酸

tBuGly-叔丁基甘氨酸

tBuAla-叔丁基丙氨酸

βhLeu-β-高亮氨酸

βhIle-β-高异亮氨酸

Lys(Me)₂-□-N，N-二甲基赖氨酸

DOA-3，6-二氧杂-8-氨基辛酸

4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸

4-Am-5-MeHxA-4-氨基-5-甲基己酸

1，4-顺式-ACHC-1，4-顺式-氨基环己烷羧酸

AHMHxA-(3R，4S)-4-氨基-3-羟基-5-甲基己酸

F-18-铃蟾肽类似物的生物分布

见图13

其中铃蟾肽类似物是Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2

经由所述方法，用F-18进行铃蟾肽类似物的放射性标记。在50μl乙醇中，放射化学收率为约27％(经衰变校正)，得到76MBq，其中通过HPLC，放射化学纯度>99％，而比活性为～480GBq/mmol。

以每只动物100μl溶解于PBS中、含有135kBq的放射性肽，注射携带人前列腺癌PC-3的裸鼠。为了封闭(blocking)，共注入100μg未标记的胃泌素释放肽。注射后一小时，处死动物，并解剖器官，以在γ计数器中进行计数。值以每克器官重量的注射剂量百分比表示。

	1h％ID/g	1h封闭％ID/g
	1h％ID/g	1h封闭％ID/g	肿瘤(％ ID/g)	1，00±0，01	0，18±0，03
血液(％ ID/g	0，05±0，01	0，12±0，00	肿瘤(％ ID/g)	1，00±0，01	0，18±0，03
血液(％ ID/g	0，05±0，01	0，12±0，00	肌肉(％ ID/g	0，02±0，00	0，03±0，02
胰腺(％ ID/g	0，34±0，03	0，10±0，02	肌肉(％ ID/g	0，02±0，00	0，03±0，02
胰腺(％ ID/g	0，34±0，03	0，10±0，02	肝脏(％ ID/g	0，35±0，13	0，39±0，05
肾脏(％ ID/g	0，24±0，02	0，71±0，12	肝脏(％ ID/g	0，35±0，13	0，39±0，05
肾脏(％ ID/g	0，24±0，02	0，71±0，12
肿瘤/组织-比率
肿瘤/组织-比率			T/血液	21，03±11，92	1，57±0，22
T/肌肉	59，99±29，53	6，31±3，27	T/血液	21，03±11，92	1，57±0，22

可见，18F-标记的铃蟾肽类似物在肿瘤中累积，并且靶向剂¹⁸F-标记的铃蟾肽是特异性的，因为在肿瘤情况下，封闭值低，而对于其它组织则未发生改变(inchanged)。

¹⁸ F-标记的铃蟾肽类似物的比较

方案如上

表1

表1示出了在携带人前列腺癌PC-3的裸鼠中的生物分布，其中以每只动物100μl溶解于PBS中、含有135kBq的放射性肽注射裸鼠。

PET的铃蟾肽类似物：与18F-胆碱(FCH)和18F-FB-Lys-BN进行比较

图8表明，铃蟾肽类似物Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2的肿瘤-组织比比18F-胆碱(FCH)和18F-FB-Lys-BN高2.5倍。

H-Y-E的合成：固相肽合成(SPPS)包括向增长的肽链逐步添加氨基酸残基，所述肽链连接于不溶性载体或基质，例如聚苯乙烯。所述肽的C-末端残基首先锚定于市售载体(例如，Rink酰胺树脂)，其氨基用N保护剂芴基甲氧羰基(FMOC)加以保护。用FMOC的合适去保护剂(例如哌啶除)去该氨基保护基，并且用偶联剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二-异丙基-环己基碳二亚胺(DCCI)、羟基苯并三唑(HOBt))加入下一氨基酸残基(N-受保护形式)。肽键一经形成，将试剂从载体洗去。在最后的残基(Y)加入后，连接于固相载体的肽准备进行RG--L₁--B₁-OH的偶联。

可以理解，本文所述的实施例和实施方式仅为了阐释性的目的，并且本领域普通技术人员将想到根据这些实施例和实施方式的各种改变和变化以及与本申请中描述的特征的组合，并且它们将包括在所描述的发明的精神和范围内以及所述权利要求的范围内。根据前面的描述，本领域普通技术人员容易确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和变化以适应各种用途和条件。本文引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容通过引用并入本文。

序列表

<110>拜耳先灵医药股份有限公司

<120>用于18F标记剂的化合物和方法

<130>53436AWO

<140>

<141>

<160>11

<170>PatentIn version 3.1

<210>1

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq ID 1：Gly(5)is N-methylated and Sta between His(6)and

Leu(7)；

Seq 2：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；

Seq 3：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta between His(6)

and Leu(7)；

Seq 4：His(6)is methylated and Sta between His(6)and Leu(7)；

Seq 8：His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 17：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 32：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA

between His(6)and Leu(7)；

Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA between His(6)

and Leu(7)；

Seq 50：His(6)is N-methylated and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 51：Gly(5)is N-methylated and AHMHxA between His(6)and Leu(7)；

Seq 82：His(6)is methylated，and FA4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 90：His(6)is methylated，and 4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq 91：4-Am，5-MeHpA between His(6)and Leu(7)；

Seq101：His(6)is methylated，and 4-Am-5-MeHpA-4-amino-5-methylheptanoic

acid-between His(6)and Leu(7)；

<223>

<400>1

<210>2

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq 7：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta-Cpa

after His(6)；

Seq 23：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and 4-Am，5-MeHpA-Cpa

after His(6)；

Seq 27：Gly(5)is N-methylated and FA02010-Cpa after His(6)；

Seq 34：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHxA-Cpa after His(6)；

Seq 35：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated and Sta-cpa after His

(6)；

Seq 49：His(6)is N-methylated+3 methyls and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His

(6)；

Seq 72：Gly(5)is N-methylated，and 4-Am，5-MeHpA-Cpa after His(6)；

Seq 73：Gly(5)is N-methylated，and Sta-Cpa after His(6)；

Seq 102：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，and

4-Am-5MeHpA-4-amino-5-methylheptanoic acid-Cpa after His(6)；

<223>

<400>2

<210>3

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 42：His(6)is methylated and Sta-Cpa after His(6)；

<223>

<400>3

<210>4

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 53：Ala(5)is BAla，His(6)is N-methylated，Cpa after

Phe(7)；

Seq 59：Ala(5)is BAla，His(6)is methylated，and Tha after Phe(7)；

Seq 60：Ala(5)is BAla，His(6)is methylated，and Nle after Phe(7)；

Seq 64：Ala(5)is BAla，His(6)is methylated，and Cpa after Phe(7)；

<223>

<400>4

<210>5

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 54：Ala(5)is BAla，and His(6)is N-methylated；

Seq 55：Ala(5)is BAla，and His(6)is DHis；

Seq 65：Ala(5)is BAla，and Val(4)is N-methylated；

Seq 66：Ala(5)is BAla，Phe(7)is N-methylated；

Seq 67：Trp(2)is DTrp，and Ala(5)is BAla；

Seq 68：Ala(3)is DAla，and Ala(5)is BAla；

Seq 69：Val(4)is DVal，and Ala(5)is BAla；

Seq 70：Ala(5)is DAla，and Phe(7)is DPhe；

<223>

<400>5

<210>6

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 56：Ala(5)is BAla，and Leu(7)is BhLeu；

Seq 71：

<223>

<400>6

<210>7

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 57：Ala(5)is BAla，andILe(7)is BhIle；

<223>

<400>7

<210>8

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 58：Ala(5)is BAla，and Leu(7)is Bhleu，and Gly(8)is

tbuGly；

<223>

<400>8

<210>9

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 61：Ala(5)is BAla，His(6)is N-methylated，and Gly(8)

is tbuGly

<223>

<400>9

<210>10

<211>8

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(6)..(8)Seq 71：Ala(5)is BAla，Ile(7)is BhIle，and Gly(8)is tbuGly；

<223>

<400>10

<210>11

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..(6)Seq 77：His(5)is methylated，Sta between His(5)and Leu(6)；

<223>

<400>11

<210>12

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 28：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA between His(6)

and Gly(7)，and Gly(7)is-tbuGly；

Seq 30：Gly(5)is N-methylated，His(6)is methylated，Sta between His(6)and

Gly(7)and Gly(7)is-tbuGly；

Seq 33：Trp(2)is DTrp，4-Am，5-MeHpA between His(6)and Gly(7)and Gly(7)is

-tbuGly；

Seq 43：His(6)is methylated，Sta between His(6)and Gly(7)，and Gly(7)is

-tbuGly；

<223>

<400>12

<210>13

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)sEQ 36：Trp(2)is DTrp，Sta between His(6)and Ala(7)and

Ala(7)is tbuAla；

Seq 74：Gly(5)is N-methylated，Sta after His(6)，and Ala(7)is tbuAla；

Seq 75：Gly(5)is N-methylated，4-Am，5-MeHpA after His(6)，and Ala(7)is

tbuAla；

<223>

<400>13

<210>14

<211>6

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(6)sEQ 52：Ala(5)is BAla，His(6)is N-methylated，and Tha-Cpa

after His(6)；

<223>

<400>14

<210>15

<211>7

<212>PRT

<213>mammalian

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(7)Seq 62：Ala(5)is BAla，His(6)is N-methylated，and Tha

between His(6)and Gly(7)，Gly(7)is-tbuGly；

Seq 63：Ala(5)is BAla，His(6)is methylated，and Tha between His(6)and

Gly(7)，Gly(7)is-tbuGly；

<223>

<400>15

Claims

1.具有化学通式I的化合物

其中

-Q是氢、非支链或支链的低级烷基、芳基、杂芳基、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-卤素、-SO₂-R⁴、-NO₂或稠合芳基或稠合杂芳基，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位，

其中 R⁴是氢或非支链或支链低级烷基，和

R⁵是非支链或支链低级烷基，

-L-是键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-CO-、-[CH₂]_m-E-[CH₂]_n-SO₂-、-C(＝O)-O-、-NR¹⁰-、-O-、-(S)_p-、-C(＝O)NR¹²-、-C(＝S)NR¹²-、-C(＝S)O-、C₁-C₆环烷基、烯基、杂环烷基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-SO₂NR¹³-、-NR¹³SO₂-、-NR¹³C(＝O)O-、-NR¹³C(＝O)NR¹²-、-NH-NH-和-NH-O-，

其中

d是1至6的整数，

m和n独立地是0至5的任何整数，

-E-是键、-S-、-O-或-NR⁹-，

其中R⁹是H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，

p是1至3的任何整数，

R¹⁰和R¹²独立地选自包括H、C₁-C₁₀烷基、芳基、杂芳基或芳烷基的组，和

Y 是键或间隔基，

U 是靶向剂，

X^- 是CF₃S(O)₂O^-、C₄F₉S(O)₂O^-、碘阴离子、溴阴离子、氯阴离子、高氯酸根阴离子(ClO₄ ^-)、磷酸根阴离子、三氟乙酸根阴离子(CF₃-C(O)O^-)、或无机酸或有机酸的另一种盐的阴离子，

K 是N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W，

其中

R¹、R²和R³彼此独立选自包括取代或未取代的烷基和芳烷基的组，

W 是氟同位素，

和其药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

2.权利要求1所述的化合物，其中W＝¹⁸F或¹⁹F，更优选¹⁸F。

3.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-L-是键、-CO-、-SO₂-、-(CH₂)_d-CO-、-SO-或-C≡C-CO-，并且其中d是1至6的整数。

4.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-L-是-CO-、-SO₂-或-C≡C-CO-。

5.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-L-是-CO-或-SO₂-。

6.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-G选自包括-F、-Cl、-Br、-NO₂、-NR⁴SO₂R⁵、-NR⁴COR⁴、-NR⁴COOR⁵、-C≡N、-CONR⁴R⁵、-C≡CR⁴、-COR⁵、-CF₃和-SO₂R⁵的组，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

7.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-Q是-H、-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-F、-Cl、-Br或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

8.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-Q是-H、甲基、-O-甲基、-CN、-F、-Cl、-Br或-NO₂，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

9.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-Q是-H、-CN或-F，其中各个取代基对于K基团可以在邻位、对位或间位。

10.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-G和-Q彼此独立地是H、-CF₃或-CN，而至少-G或-Q是-CF₃或-CN。

11.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁴是氢或者非支链或支链C₁-C₆烷基。

12.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁵是非支链或支链C₁-C₆烷基。

13.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R¹、R²和R³彼此独立地选自包括芳烷基或低级烷基的组，而R¹、R²、R³中的至少两个是烷基。

14.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R¹是芳烷基，而R²和R³各自是甲基。

15.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R¹、R²和R³各自是甲基。

16.前述权利要求任一项所述的化合物，其中X^-是CF₃-C(O)O^-、CF₃S(O)₂O^-或C₄F₉S(O)₂O^-。

17.前述权利要求任一项所述的化合物，其中X^-是CF₃-C(O)O^-或CF₃S(O)₂O^-。

18.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述间隔基Y是天然或非天然氨基酸序列或其混合物或者非氨基酸基团。

19.前述权利要求任一项所述的化合物，其中所述间隔基Y是具有两个(2)至二十个(20)氨基酸残基的氨基酸序列。

20.前述权利要求任一项所述的化合物，其中Y是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或

其中k和l独立地在0至4的范围内加以选择。

21.前述权利要求任一项所述的化合物，其中-Y-是非氨基酸部分，其选自包括以下基团的组：

-NH-(CH₂)_p-CO-，其中p是2至10的整数，

-NH-(CH₂-CH₂-O)_q-CH₂-CH₂-CO-，其中q是0至5的整数，

-NH-杂环烷基-(CH₂)_v-CO-，其中杂环烷基选自含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的C₅-C₈杂环烷基，且v是1至4的整数，更优选地，v是1至2的整数。

22.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U是靶向剂，其选自包含肽、拟肽、小分子和寡核苷酸的组。

23.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U是包含4至100个氨基酸的肽。

24.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U选自包括以下物质的组：促生长素抑制素及其衍生物和相关肽、促生长素抑制素受体特异性肽、神经肽Y及其衍生物和相关肽、神经肽Y₁及其类似物、铃蟾肽及其衍生物和相关肽、胃泌素、胃泌素释放肽及其衍生物和相关肽、表皮生长因子(各种起源的EGF)、胰岛素生长因子(IGF)和IGF-1、整联蛋白(α₃β₁、α_vβ₃、α_vβ₅、αIIb₃)、LHRH激动剂和拮抗剂、转化生长因子、尤其是TGF-α；血管紧张肽；缩胆囊素受体肽、缩胆囊素(CCK)及其类似物；神经降压肽及其类似物、促甲状腺素释放激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及其相关肽、趋化因子、细胞表面基质金属蛋白酶的底物和抑制剂、促乳素及其类似物、肿瘤坏死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干扰素、血管活性肠肽(VIP)及其相关肽。

25.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U选自包括铃蟾肽、促生长素抑制素、神经肽Y₁和其类似物的组。

26.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U选自包括具有式III或IV的序列的铃蟾肽类似物的组：

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(A型)III，其中：

T₁＝T₂＝H或T₁＝H，T₂＝OH或T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser、Thr

AA₅＝Gly、(N-Me)Gly

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Sta、抑胃酶氨酸类似物和异构体、4-Am，5-MeHpA、

4-Am，5-MeHxA、γ-取代的氨基酸

AA₈＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、异Bu-Gly

AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-AA₇-AA₈-NT₁T₂(B型)IV，其中：

T₁＝T₂＝H或T₁＝H，T₂＝OH或T₁＝CH₃，T₂＝OH

AA₁＝Gln、Asn或Phe(4-CO-NH₂)

AA₂＝Trp、D-Trp

AA₃＝Ala、Ser、Val

AA₄＝Val、Ser.Thr

AA₅＝βAla、β²-和β³-氨基酸，如下所示

AA₆＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)

AA₇＝Phe、Tha、Nal，

AA₈＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、异Bu-Gly。

27.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U是NR⁷-肽、或-(CH₂)_n-肽、-O-(CH₂)_n-肽或-S-(CH₂)_n-肽、NR⁷-小分子、或-(CH₂)_n-小分子、-O-(CH₂)_n-小分子或-S-(CH₂)_n-小分子、NR⁷-寡核苷酸、或-(CH₂)_n-寡核苷酸、-O-(CH₂)_n-寡核苷酸或-S-(CH₂)_n-寡核苷酸，其中n是1至6的整数。

28.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁷是氢或非支链或支链C₁-C₆烷基。

29.前述权利要求任一项所述的化合物，其中R⁷是氢或甲基。

30.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U是分子量为200至800的小分子。

31.前述权利要求任一项所述的化合物，其中U是寡核苷酸。

32.前述权利要求任一项所述的化合物，其包括

·Ia-1 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-2 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-3 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-4 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-5 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-6 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-7 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·Ia-8 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-9 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-10 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-11 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-12 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-13 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-14 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-AM-5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-15 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-16 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-17 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA--Leu-NH₂，

·Ia-18 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-19 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-20 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-21 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-22 4-(三甲铵)-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·Ia-23 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·Ia-24 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·Ia-25 4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)Sta-Leu-NH₂，

·1a-66：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

·1a-67：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

·1a-68：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂]

·1a-69：4-(三甲铵)-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂]

和

33.权利要求1-32任一项所述的化合物，其选自

·IIA-a-1 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-2 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-3 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-4 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-5 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-6 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-7 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIA-a-8 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a-9 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-10 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-11 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-12 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a-13 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a-14 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a--15 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-16 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a-17 4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIA-a-18 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH₂，

·IIA-a-19 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-20 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-21 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIA-a-22 4-[18]氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌啶基-4-羰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-(哌嗪-1-基-乙酰基)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-反式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-14-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a--2 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-3 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-4 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-5 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-6 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-7 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-8 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-9 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-10 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-11 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-12 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-13 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-14 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-15 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-16 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-17 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-18 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-19 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-20 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-1，4-顺式-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-21 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-22 4-[19]-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-23 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-24 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-25 4-[19]-氟-3-氰基-苯甲酰基-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-26 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-27 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂，

·IIB-a-28 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-29 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-30 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·IIB-a-31 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-32 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-33 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-34 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-35 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-36 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·IIB-a-37 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-38 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-39 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-40 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-41 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-42 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-43 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂，

·IIB-a-44 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-45 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂，

·IIB-a-46 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-47 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-48 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-49 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-50 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂，

·IIB-a-51 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂，

·IIB-a-52 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂，

·IIB-a-53 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂，

·IIB-a-54 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-55 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-56 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂，

·IIB-a-57 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂，

·IIB-a-58 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-59 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂，

·IIB-a-60 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂，

·IIB-a-61 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-62 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-63 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-64 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂，

·IIB-a-65 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-66 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂，

·IIB-a-67 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-68 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-69 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂，

·IIB-a-70 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂，

·IIB-a-71 3，4-[19]-二氟苯甲酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂，

·IIB-a-72 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂，

·IIB-a-73 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂，

·IIB-a-74 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂，

·IIB-a-75 4-[19]-氟-3-氰基-苯磺酰基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂，

·IIA-a-76：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nall-D-Trp-Lys-Thr]

·IIA-a-77：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

·IIB-a-76：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]

·IIB-a-77：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]

·IIA-a-78：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

·IIA-a-79：4-[18]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

·IIA-a-78：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

·IIA-a-79：4-[19]氟-3-氰基-苯甲酰基-Ava-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH₂

3-氰基-4-氟-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-噻吩-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-{4-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧化-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基氨基甲酰基]-丁基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-{2-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧化-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙亚磺酰基}-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙磺酰基}-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-4-氟-N-(2-{2-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙基硫烷基}-乙基)-苯甲酰胺

3-氰基-N-{(2R，3R)-2，3-二羟基-4-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丁基}-4-氟-苯甲酰胺

3-氰基-4-[F]氟-N-(胸苷基-丙基)-苯甲酰胺

2-氯-4-氟-N-{3-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙基}-苯甲酰胺

3-氰基-4-[F]氟-N-(2-[2-胸苷基-乙氧基]-乙基)-苯甲酰胺；

3-氰基-4-氟-N-{6-[3-((2R，4S，5R)-4-羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-2，6-二氧化-5-三氟甲基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-己基}-苯甲酰胺

或

其中氟(F)是¹⁸F和¹⁹F。

34.权利要求1至32任一项所述的化合物，其中U选自包括以下序列的组：

·Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA--Leu-NH₂

·Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂

·Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

·Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

·Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

·Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

·Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

·Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

·Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

·Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

·Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

·Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

·Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

·Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

·Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

·Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Leu-NH₂

·Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Cpa-NH₂。

35.制备权利要求1-34任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物的方法，在该方法中，用氟同位素标记权利要求1-32任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物。

36.权利要求35所述的方法，其包括使权利要求1-32任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物与氟同位素偶联的步骤，以形成权利要求1-35任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物，其中K、R¹、R²、R³、X^-和W如上述权利要求所定义。

37.组合物，其包含权利要求1-35任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。

38.疾病成像的方法，所述方法包括将可检测量的经标记的权利要求1-35任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药引入患者。

39.试剂盒，其包括密封的小瓶，所述小瓶包含预定量的权利要求1-35任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药。

40.权利要求1-35任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作药物。

41.权利要求1-35任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作诊断成像剂。

42.权利要求1-35任一项所述的其中K＝W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药，用作正电子发射断层扫描(PET)的成像剂。

43.权利要求1-35任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药在制备药物中的用途。

44.权利要求1-35任一项所述的其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-或W的化学通式A的化合物，或其药学上可接受的无机酸或有机酸盐、其水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物和前药在制备诊断成像剂中的用途。

45.权利要求44所述的用途，用于制备PET成像的诊断成像剂。

46.具有化学通式V的化合物：

其中N⁺(R¹)(R²)(R³)、X^-、-G、和-Q具有与上文对于具有化学通式A的化合物所描述的相同的含义，和

47.其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的式A的化合物的制备方法，其是使式V化合物与靶向剂反应而进行。

48.权利要求47所述的方法，其中任选地用缩合剂使其中K＝-N⁺(R¹)(R²)(R³)X^-的式A的化合物与所述靶向剂反应。

49.肽序列，其选自

·Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH₂

·Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH₂

·Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH₂

·Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH₂

·Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH₂

·Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH₂

·Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH₂

·Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH₂

·Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH₂

·Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH₂

·Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH₂

·Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH₂

·Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH₂

·Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH₂

·Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH₂

·Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH₂

·Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH₂

·Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH₂

·Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH₂

·Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH₂

·Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH₂

·Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH₂

·Seq ID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH₂

·Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂

·Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH₂