CN103974762A - 用于多步放射化学的反应器 - Google Patents

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Abstract

堆叠型反应器容器提供用于进行化学反应的两个单独的反应容器隔室且特别适合多步化学反应且用于结合到用于自动操作的盒中。

Description

用于多步放射化学的反应器
发明领域
本发明涉及在自动平台上的多步放射化学领域。更具体地讲，本发明涉及用于点击化学(click chemistry)的反应器。
发明背景
Kuboyama等(Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 249-255)已经突出显示了放射性标记复合物和具有氟-18的通常昂贵生物分子的挑战。需要用于标记以可能最小的量存在的生物分子的放射化学方法。对于该目的的一种可能的解决方案是制备放射性标记的合成子(例如[18F]氟乙基叠氮化物)且使用诸如Cu催化的Huisgen“点击”反应的快速且高产率的反应将其偶合到生物分子载体。在该生物分子昂贵、只能以小量得到的情况下或在需要高度有效的比活性的情况下，该放射性标记的合成子在与该生物分子偶合之前必须以化学纯和放射化学纯的形式得到。
这类方法可以两步“单釜”法进行，其中将该生物分子偶合到在含有合成子前体化合物的粗反应混合物中的放射性标记的合成子。已经表明，当该方法在一个反应器中进行时，该两步“单釜”法“点击标记”的产率可能较低。这部分地归因于生物分子(例如，载体-炔烃缀合物，其中偶合发应为Cu催化的Huisgen)被例如甲苯磺酰基乙基叠氮化物的未标记的前体消耗。关于此的一种方法是使用两步法，其中将标记的(例如)氟乙基叠氮化物纯化(通过蒸馏或色谱法)且在第二步骤中将其偶合到炔烃(Glaser, M. & Robins, E. G. 'Click labelling' in PET radiochemistry(在PET放射化学中的“点击标记”)，Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 52, 407-414 (2009)；Glaser, M.等，18F-标记RGD肽的方法：氨氧基[18F]氟苯甲醛缩合与使用2-[18F]氟乙基叠氮化物的“点击标记”及用[18F]氟丙硫醇的S-烷基化的比较(Methods for 18F-labeling of RGD peptides: Comparison of aminooxy [18F]fluorobenzaldehyde condensation with 'click labeling' using 2-[18F]fluoroethylazide, and S-alkylation with [18F]fluoropropanethiol)，Amino Acids 37, 717-724 (2009)；Glaser, M. & ?rstad, E. 用于正电子发射断层摄影的采用2-[18F]氟乙基叠氮化物的“点击标记”('Click labeling' with 2-[18F]fluoroethylazide for Positron Emission Tomography)，Bioconj.Chem. 18, 989-993 (2007))。
已经提议用于[18F]氟乙基叠氮化物的固体负载型前体(树脂-连接基团-载体或RLV)可为以清洁方式在不进行色谱法或蒸馏的情况下产生该前体的有效方法。为了实施该方法，需要加热[18F]氟化物与RLV的反应的某一方式。这可能需要第二反应加热器，该第二反应加热器可为简单的筒式加热器。还已经提议使用RLV的两步标记可使用标准的FASTlab?反应加热器通过使用以下来实现：分区反应器(partitioned reactor)(诸如在与本申请同一日期提交的题为“分区反应容器”的案号PH-1170P的申请人共同转让的专利申请中公开的那种)和固体负载型铜催化剂(例如，Steve Ley等，Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 1562-1568；Steve Ley等，Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4017-4021)。该分区反应器方法可能需要氟化物在存在RLV前体下干燥且还将需要改进的反应容器。
因此，本领域需要可在自动合成器上进行两步点击标记反应以允许在具有单个加热元件的单个反应器中放射标记生物分子、同时需要少化学量的该生物分子的装置。
发明概述
本发明提供了具有两个反应容器的反应器容器。所述反应容器可以垂直堆叠的配置提供，使得可将来自下部反应容器的加热的反应物流体提供到上部反应容器。此外，流体可在第一反应容器和第二反应容器之间往复移动以便在所述第二反应容器中更完全地反应。
在一个实施方案中，本发明提供了用于自动合成器的反应器容器，其中一个反应容器位于在所述合成器上的加热井内。在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于FASTlab?合成器反应容器的反应器容器，其提供直接安装到装配在所述第一反应容器中的鲁尔中心浸管(central dip tube luer)的第二反应隔室。
当与固体负载型前体组合使用时，本发明将允许两步放射化学仅使用一个反应加热器进行。这还将具有来自第一步骤的过量前体在第二步骤期间将不在相同的反应介质中的优点。这将降低副产物的形成，增加产率且允许在所述第二步骤中使用较少量的所述第二前体。这可降低该方法物料的总体成本，特别是如果第二前体为昂贵的肽。
虽然将叠氮化物-炔烃“点击”放射化学用作该方法的可能应用的实例，但是本领域普通技术人员应了解本发明可施用到其他多步化学反应。
一个例示性实施方案包括具有第一反应容器和第二反应容器的反应器容器。所述第一反应容器包括限定第一容器腔室的第一容器体，所述第一容器体包括第一开口、第二开口和第三开口，所述第一开口、所述第二开口和所述第三开口各自限定与所述第一容器腔室流体连通的贯穿通道。所述第一反应容器还包括细长滴管，所述细长滴管具有限定第一开口端、相对的第二开口端和在其间流体连通地延伸的细长滴管通道的细长管状体。所述滴管以不漏流体(fluid-tight)的连接方式经过所述第二开口。所述第二反应容器包括限定第二容器腔室的第二容器体。所述第二容器体包括第一开口和第二开口，所述第一开口和所述第二开口各自限定与所述第二容器腔室流体连通的通道。所述第二容器腔室中包含反应物介质。
另一例示性实施方案包括进行多级化学反应的盒。所述盒包括细长歧管，所述细长歧管包括第一端阀和第二端阀及沿在其间的歧管流动路径定向的多个内部阀门。所述歧管限定在各个阀门之间的细长歧管流动路径。所述盒还包括本发明的反应容器、支承在阀门上的至少一个泵装置、容纳可导引到所述歧管流动路径中的内含物的至少一个试剂小瓶和跨接所述阀门中的两个的至少一个反应容器。
又一例示性实施方案包括进行多级化学反应的方法，其包括以下步骤：
(a) 将[18F]氟化物捕集在筒上；
(b) 用洗脱剂洗脱捕集的[18F]氟化物以经由反应容器的侧臂进入本发明的反应器中；
(c) 经由侧臂或滴管添加反应溶剂且加热所述反应溶剂以允许氟化物复合物溶解；
(d) 经所述滴管汲取热氟化物溶液到固体负载型前体，保持所述热氟化物溶液在所述固体负载型前体处，且使所述溶液返回到所述反应容器中以便再次加热；
(e) 重复所述汲取步骤，直至氟化物结合水平可以接受；
(f) 将[18F]标记的合成子的溶液导引到所述反应器中或任选使用清洁溶剂洗去RLV。
附图简述
图1为本发明的“堆叠型”双反应器的示意图。
图2表示通过线2-2取得的图1的反应器的横截面图。
图3表示结合了图1的反应器的盒。
图4表示用于可适合“堆叠型”双反应器的化学的概括性反应方案。
图5表示适于“堆叠型”双反应器的化学的实例。
图6表示适合“堆叠型”双反应器的放射性碘化化学的实例。 优选实施方式的详述
现在参考图1和图2，本发明提供了具有第一反应容器12和第二反应容器14的反应器10。反应器10可提供在自动合成盒上，诸如用于由GE Healthcare, Liege Belgium出售的FASTlab?合成器，虽然认为本发明有用地由其他合成盒施用或用于具有供本发明的反应容器用的加热器的其他自动合成器并且能够以本发明的方式用反应容器操作。FASTlab?盒是匹配FASTlab?合成器且由FASTlab?合成器操作的一次性盒。第一反应容器12理想地按尺寸制作以装配在含有加热元件的加热井中，使得在反应容器12内的反应可在高温下发生且因此提供加热的输入材料到第二反应容器14。第二反应容器14因此可从加热井中自由地伸出，进入标准室内条件。反应器10理想地由耐受热应力且耐受向其中提供的任何流体的合适聚合材料制成。第二反应容器14理想地具有安置在附近的绝热夹套16以维持从第一容器提供的材料的高温。
第一反应容器12包括限定第一容器腔室22的第一容器体20并且包括第一开口24、第二开口26和第三开口28。定义为24、26和28的开口分别限定与第一容器腔室22流体连通的贯穿通道25、27和29。第一反应容器12还支承具有限定第一开口端34、相对的第二开口端36和在其间流体连通地延伸的细长滴管通道38的细长管状体32的细长滴管30。滴管30以与第二开口26不漏流体连接的方式经过通道27。理想地提供滴管30的第二开口端36以与容器体20的底部表面21具有配准的间隔，虽然精确的间隔可由反应器10支持的合成方法所决定。
第二反应容器14包括限定第二容器腔室42的细长第二容器体40。第二容器体40包括分别限定第一孔口45和第二孔口47的相对的第一开口44和第二开口46。孔口45和47与第二容器腔室42流体连通。第二反应容器14还支承在腔室42中的反应物介质48。反应物介质48可为支承与提供到腔室42中的流体化学反应的RLV的玻璃料。滴管30的第一末端34敞开，与腔室42流体连通，使得从第一反应容器12提供的流体经滴管30传送到腔室42。类似地，从第二反应容器14传送到第一反应容器12的流体将经滴管30从第二腔室42传送到第一腔室22。
反应器10理想地按尺寸制作以使得第一反应容器12装配到自动合成器(诸如FASTlab?)的加热井中。在本发明的一个实施方案中，第二反应容器14可为筒，其结合有玻璃料且包括在孔口47周围的阳型鲁尔装配件50和提供在孔口45周围的阴型鲁尔装配件54的鲁尔盖52，与SPE筒类似。该配置允许在嵌入该玻璃料中的RLV上的反应在不需要第二反应加热器的情况下进行。这是可能的，因为氟化物的热溶液可直接通到第二反应容器14中。RLV筒，即容器14，还可装配有绝热体16以避免在腔室42内的快速冷却。
虽然该观点在图5使用“点击化学”作为实例，但如果该概念奏效，则可将“堆叠型”反应器施用到基于放射化学的其他合成子(其他合成子和/或其他放射性同位素等，如在图4和图6中所示)。一个反应器堆叠在另一反应器顶上且使用两个反应器使用一个加热器的该配置可适用于其他合成方法或自动放射化学平台，这两个反应器具有绝热夹套。本领域技术人员还应该清楚的是固体负载型前体(RLV) 48可供选地带有炔烃官能团，而不是叠氮化物官能团。在这种情况下，该第二前体将具有叠氮化物官能团，而不是炔烃官能团。该合成子RLV可设计成使得其具有低挥发性且因此在22中的溶液的体积可在根据需要加入该第二前体和催化剂之前通过蒸发而减少。
现在参考图3，本发明提供了用于进行多步化学反应的盒110。盒110特别适合进行放射化学合成方法。盒110可形成为用于合成化合物的一次性即可弃式装置。盒110可移动地安装到诸如FASTlab?的合成装置，使得所需要的连接可在盒110与其他部件如放射性同位素源、构造成接收产物流体或废物的分配小瓶以及运动的流体源之间产生。
盒110理想地包括具有平坦的主要前表面且限定其中支承歧管112的外壳空腔的聚合物外壳(未示出)。盒110包括反应器容器10且容器开口24和28分别与阀门7和25经细长流体导管60和62分别流体连通地连接。鲁尔装配件54经细长流体导管64与阀门8连接。反应器容器10按尺寸制作以使得第一反应容器12可放置在合成器的加热空腔内，从而可将热施用到在腔室22中发生的反应。
如在图3中所示，盒110可连接到HPLC纯化系统(未示出)，使得合成器能够从阀门19导引流体到该HPLC系统且随后将纯化的流体自此送回盒110以便另外加工如配制。纯化的流体返回到盒110可通过经细长导管将HPLC收集级分的小瓶连接到阀门18来提供。
QMA筒442安置在歧管位置4和5之间，而第二分离筒444安置在歧管位置22和23之间。QMA筒442用于在合成开始时捕集和释放氟化物。虽然这些固相分离筒示出在这些位置上，但本发明预期固相提取筒可根据标记化合物的需求而配置在歧管上的位置17-20处以允许纯化和加工。第二分离筒444用于溶剂交换或配制。一段长度的TygonTM管材146连接在歧管阀21和产物收集小瓶148之间，产物收集小瓶148分配所配制的药物物质。小瓶148理想地支承排气针149以允许小瓶148内的气体自此逸散，同时该小瓶用从盒110分配的产物流体填充。虽然该盒的一些管材或导管确定为或将确定为由特殊材料制成，但本发明预期在盒110中应用的管材可由任何合适的聚合物形成且可根据需要具有任何长度。
继续参考图3，歧管110包括分别在阀门2、12、13、14和16处的直立的中空小瓶外壳150、152、154、156和158。小瓶外壳150、152、154、156和158包括限定分别用于接收含有用于反应的试剂的小瓶的小瓶空腔160、162、164、166和168的圆柱形壁150a、152a、154a、156a和158a。各试剂小瓶试剂容器包括限定敞开式容器嘴和与所述容器嘴流体连通的容器空腔及密封所述容器嘴的可刺破隔膜的容器体。各隔膜可被大钉或从支承其相应试剂外壳的歧管阀门伸出的套管刺破。本发明预期各容器体适合保持与相应试剂外壳的圆柱形壁在与相应大钉间隔的第一位置和所述相应大钉延伸穿过隔膜进入容器空腔的第二位置的可滑动地接合。在该第二位置，该容器空腔将与其相应阀门的阀门开口流体连通，以使得试剂可汲取到歧管中并根据需要导引用于放射合成方法。
盒110理想地包括具有支承在阀门15处的第一末端和支承自此延伸的细长中空大钉172的相对第二末端的细长中空支承外壳170。大钉172设计成刺穿水容器174的隔膜，水容器174理想地供应注射用水以便在合成过程中使用。盒110还包括可由该合成装置接合的多个泵以提供流体穿过歧管的动力。阀门3、11和24各自支承分别与向上敞开式阀门开口流体连通的注射器泵176、178和180，这些注射器泵各自包括可通过合成器装置往复移动的可滑动活塞。注射器泵176理想地为1ml注射器泵，其包括可通过合成装置往复移动以汲取和泵送流体穿过歧管112和附件的细长活塞杆177。
阀门6支承具有限定敞开式细长空腔184的圆柱形壁182a的细长中空外壳182。放射性同位素如[18F]氟化物在具有H2[18O]目标水的溶液中提供且在歧管阀门6处引入。在合成起始之前将放射性同位素源与外壳182连接。阀门1支承延伸到废物收集小瓶187的一段管材186，废物收集小瓶187在氟化物已经通过QMA筒142除去之后收集富集废物的水。该氟化物将使用来自小瓶外壳150的选自但不限于Kryptofix 2.2.2、碳酸钾或碳酸氢盐、四烷基铵盐、甲磺酸钾溶液、膦嗪碱性溶液、叔丁醇钾的溶液从筒142中洗脱并经反应容器开口24传送到第一反应容器12。
阀门9、10和17分别支承在其上的鲁尔盖192、194和196以密封其向上敞开式阀门开口。注射器泵178和180可为5ml注射器泵，其分别包括可通过合成装置往复移动以汲取和泵送流体穿过歧管112和附件的细长活塞杆179和181。流体经歧管112的移动另外与阀门1-25的截止旋塞的位置、在气体开口121a和123a处提供动力气体以及诸如施用到开口120(可能经由与其连接的废物小瓶135)的真空一致。该动力气体和该注射用水可经由歧管112泵送以帮助操作盒110。
盒110与诸如FASTlab合成器的自动合成器匹配，FASTlab合成器具有可旋转的臂，这些臂接合阀门1-25的各个截止旋塞且可将各截止旋塞以所要的定向安置以在整个盒操作中导引流体流动。该合成器还包括一对龙头(spigot)，其各自以不漏流体连接的方式插入连接器121和123的开口121a和123a中。这两个龙头分别提供氮气源和真空到歧管112以帮助流体转移经过盒110且根据本发明操作盒110。注射器柱塞177、179和181的自由末端通过配合来自合成器的构件而接合，因此其可在注射器175、178和180内分别对其施加往复运动。含有水的瓶174装配到合成器，随后压到大钉172上以在各种所包括的注射器的操作下提供用于驱动化合物的流体通路。反应器10的反应容器12将放置在合成器的加热井内且产物收集小瓶148与废物小瓶187连接。该合成器包括从通常为小瓶的放射性同位素源延伸的放射性同位素输送导管或自回旋加速器到传送柱塞的输出线路。该传送柱塞可通过该合成器从第一上升位置移动以允许该盒附接到该合成器，其可移动到第二下降位置，其中该柱塞在歧管阀门6处插入外壳182中。该柱塞在歧管阀门6处提供与外壳182的密封接合，使得通过该合成器施用到歧管112的真空将汲取放射性同位素穿过放射性同位素传送导管并进入歧管112以便加工。另外，在开始该合成过程之前，该合成器的臂将试剂小瓶压到在它们的歧管阀门处它们的相应套管上。最后，导管133与开口120连接且横跨废物小瓶135，使得小瓶135的空腔与开口120流体连通。废物小瓶135也被排气针137刺穿，排气针137允许气体穿过，而不允许液体穿过。导管139从排气孔137延伸到在该合成器上的真空开口(未示出)。随后可开始该合成过程。
本发明还考虑了提供盒110作为可组装以进行放射合成方法的试剂盒(kit)的一部分。该试剂盒理想地提供了具有所需长度的管材以及将放置在试剂外壳中的试剂的盒110。该试剂盒还可提供安置在试剂外壳内在第一位置处的试剂容器，使得它们的相应隔膜与它们的相应阀门的下层大钉间隔开。
利用反应器10的标记程序可举例说明但并非限制地如下进行：
1. 将来自储集器的[18F]氟化物导引穿过阀门6和5进入导管145并捕集在QMA筒142上。[18F]氟化物用典型洗脱剂从筒142洗脱并导引经过阀门5、6和7，经过导管60并进入反应器10的反应容器。
2. 氟化物+洗脱剂用流经滴管30和/或开口28的氮气干燥(虽然干燥步骤根据所使用的洗脱剂的类型可能并不一定需要)。
3. 反应溶剂经滴管30或开口28加到腔室22中并加热以让氟化物复合物溶解。
4. 将热的氟化物溶液经滴管30汲取到RLV腔室48中，短暂地保持且随后推回反应室22中以便再次加热。
5. 重复步骤4，直至氟化物结合水平可以接受。
6. 将[18F]氟乙基叠氮化物的溶液推进反应容器12中或任选使用清洁溶剂将RLV 48洗到12中。
7. 反应器温度可根据需要由合成器调节。
8. 将炔烃和铜催化剂的溶液加到第一腔室22中。
9. 让偶合反应在第一腔室22中完成。
10. 反应混合物经滴管30汲取穿过RLV玻璃料以让过量的炔烃与RLV-叠氮化物反应。
11. 在重复洗涤下将半粗产物经滴管30移出或如果需要，则将反应器/RLV玻璃料移到稀释容器中。
12. 通过SPE筒144和/或可存在于盒的位置17-20处的其他筒纯化。
13. 配制成可注射的溶液。
虽然已经示出并描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将显而易见，可以在不脱离本发明教导的情况下进行改变和改进。在上述说明书和附图中列出的事实仅以举例说明来提供，而并非用以限制。当基于现有技术以恰当的观点来看时，本发明的实际范围意欲在以下权利要求书中限定。

Claims (25)

1.反应容器，其包括：
包括限定第一容器腔室的第一容器体的第一反应容器，所述第一容器体包括第一开口、第二开口和第三开口，所述第一开口、所述第二开口和所述第三开口各自限定与所述第一容器腔室流体连通的贯穿通道，所述第一反应容器还包括具有限定第一开口端、相对的第二开口端和在其间流体连通地延伸的细长滴管通道的细长管状体的细长滴管，所述滴管以不漏流体连接的方式经过所述第二开口；和
包括限定第二容器腔室的第二容器体的第二反应容器，所述第二容器体包括第一开口和第二开口，所述第一开口和所述第二开口各自限定与所述第二容器腔室流体连通的通道；所述第二容器腔室中包含反应物介质。
2.权利要求1的反应器容器，其中所述反应物介质为固体负载型前体。
3.权利要求1的反应器容器，其中所述反应物介质为固体负载型试剂。
4.权利要求1的反应器容器，其中所述滴管的所述第二开口端邻近所述第一容器体的底部表面安置。
5.权利要求1的反应器容器，其还包含在所述第二反应容器的至少一部分周围安置的绝缘材料。
6.权利要求1的反应器容器，其中所述第一反应容器的所述第二开口匹配地接合所述第二反应容器的所述第一开口。
7.权利要求1的反应器容器，其中细长导管在所述第一反应容器的所述第二开口与所述第二反应容器的所述第一开口之间延伸。
8.权利要求2的反应器容器，其中玻璃料支承树脂-连接基团-载体。
9.权利要求1的反应器容器，其中所述第一反应容器按尺寸制作并成型以装配在构造成导引流体进入所述反应器容器和导引流体离开所述反应器容器的合成装置的加热空腔内。
10.进行多级化学反应的盒，其包括：
包括第一端阀和第二端阀及沿在其间的歧管流动路径定向的多个内部阀门的细长歧管，所述歧管限定在所述阀门中的每一个之间的细长歧管流动路径；
权利要求1的反应容器；
支承在阀门上的至少一个泵装置；
容纳可导引到所述歧管流动路径中的内含物的至少一个试剂小瓶；和
跨接所述阀门中的两个的至少一个反应容器。
11.权利要求9的盒，其中
所述端阀包括至少两个阀门开口和截止旋塞，所述截止旋塞安置成使其相应两个阀门开口中的任一个彼此流体连通或使其相应阀门开口中的每一个彼此流体隔开，其中所述至少两个阀门开口中的一个自其相应端阀对外打开；
所述多个内部阀门包括三个阀门开口和截止旋塞，所述截止旋塞安置成使至少两个所述内部阀门开口彼此流体连通，且其中对于各阀门所述阀门开口中的两个与邻近阀门的阀门开口流体连通且所述第三阀门开口自其相应内部阀门对外打开，且
其中与其对外敞开的阀门开口流体连通的所述阀门中的每一个支承连接器、细长敞开式小瓶外壳、注射器泵和细长敞开式进口外壳之一，各阀门支承小瓶外壳，所述小瓶外壳还支承延伸到所述小瓶外壳中的细长中空大钉。
12.权利要求10的盒，其中所述第一反应容器的所述第一开口与所述歧管的第一阀门经在其间延伸的细长导管连接且所述第二反应容器的所述第二开口与所述歧管的第二阀门经在其间延伸的细长导管连接。
13.权利要求11的盒，其还包括各自支承在不同阀门上的三个泵机构。
14.权利要求12的盒，其中所述泵机构为注射器泵。
15.权利要求9的盒，其中所述第一反应容器按尺寸制作以放置到合成器装置的加热空腔中。
16.权利要求9的盒，其中所述反应容器包括在所述第二反应容器中的固体负载型催化剂。
17.进行多级化学反应的方法，其包括以下步骤：
(g) 将[18F]氟化物捕集在筒上；
(h) 用洗脱剂洗脱所述捕集的[18F]氟化物以经反应容器的侧臂进入权利要求1的反应器中；
(i) 经由侧臂或滴管添加反应溶剂且加热所述反应溶剂以允许氟化物复合物溶解；
(j) 经所述滴管汲取所述热氟化物溶液到固体负载型前体，保持所述热氟化物溶液在所述固体负载型前体处，且使所述溶液返回到所述反应容器中以便再次加热；
(k) 重复所述汲取步骤，直至氟化物结合水平可以接受；
(l) 将[18F]标记的合成子的溶液导引到所述反应器中并任选使用清洁溶剂洗去所述RLV。
18.权利要求17的方法，其还包括调节在所述第一反应容器中的反应温度的步骤。
19.权利要求18的方法，其还包括将第二前体和催化剂的溶液加到所述第一反应器中的步骤。
20.权利要求17的方法，其还包括在所述第一反应器中完成偶合反应的步骤。
21.权利要求19的方法，其还包括在所述第二反应容器中使过量的第二前体与所述固体负载型前体或RLV反应的步骤。
22.权利要求17的方法，其还包括将通过所述方法形成的半粗产物移到稀释容器的步骤。
23.权利要求17的方法，其中所述氟化物和洗脱剂在所述第一反应容器中用流经滴管和/或左侧臂的氮气干燥。
24.权利要求17的方法，其还包括使用固相筒纯化的步骤。
25.权利要求24的方法，其中纯化步骤还包括将所得制剂作为可注射溶液提供。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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