JP2008008770A - Ｒｉ化合物合成装置及びｒｉ化合物合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】反応物質の量を減らすために微量の反応物質を取り扱うことができ、かつ流路壁面に吸着される生成物を減らすことで放射性同位元素標識化合物の収率を向上することができるＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法を提供する。
【解決手段】ＲＩ化合物合成装置１は、互いに連結された第１反応部Ａ１と第２反応部Ａ２との間で放射性同位元素化合物のスピペロン溶液を往復移動させる流体往復部２５と、流体往復部２５に[¹¹C]ヨウ化メチルを導入する原料導入部２８と、を備えている。そして、原料導入部２８は、流体が通過する流体流路Ｌ２と、流体流路Ｌ２上に設けられ流体流路Ｌ２を通過する流体に[¹¹C]ヨウ化メチルを供給する原料供給部２７と、を有している。
【選択図】図１

Description

本発明は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法に関するものである。

従来、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いられるＲＩ化合物の合成は、ホットセル中において、数ｍＬの容積をもつ容器を用いて行われていた。このような反応容器が用いられてきた理由として、サイクロトロンで精製される放射性同位元素と、反応物質との価格の問題があった。従来の臨床用ＰＥＴ検査で用いられる薬剤の反応物質の価格は安く、コストの高い放射性同位元素を重視して、大過剰量の反応物質を用いて合成を行ってきた。このような合成方法に適していたのが、数ｍＬの容積をもつ容器であった。しかし、新しいＰＥＴ薬剤の開発を行う場合、反応物質は市販されていないか、市販されていても非常に高価であり、従来のように大過剰量の反応物質を用いて合成を行うことは難しい。そこで、一回の合成に用いる反応物質の量を減らすことができる合成装置が望まれている。

一つの解決方法として、反応スケールを小さくし、反応物質の物質量を減らして反応を行う方法がある。このような反応では、反応スケールを小さくすることで、反応物質の濃度は維持または向上させることができ、反応効率・反応速度の向上が期待できる。従って、反応物質の物質量を大幅に減らしながら、放射性同位元素の物質量を可能な範囲で増やすことで、実質的に従来の反応並みの収量を確保できると期待されている。

類似した技術としては、下記特許文献１に記載のＲＩ化合物合成装置が知られている。この合成装置は、反応物質の量を減らすことを目的としたものではなく、従来の放射性合成をより迅速かつ効率的に実行することを目的としたものであるが、上記目的にも使用可能であると考えられる。この合成装置が備える反応チップ上には、２つの入口ポート各々から導入された液体の反応物質が通過する第１流路及び第２流路と、この第１流路と第２流路との合流点から下流に延びる第３流路とが、微細加工により形成されている。このような反応チップにおいて、導入された２つの反応物質は、それぞれ第１流路と第２流路を通過して第３流路で合流し、第３流路を通過する間に混合され反応する。そして、反応により発生した生成物が、第３流路の下流側に設けられた出口ポートから回収される。このような反応チップを用いた合成装置によって、反応物質を反応させ、生成物を得ることが提案されている。
特開２００５−５２０８２７号公報

しかしながら、上記合成装置の反応チップにおいては、反応時間を確保するために、２つの反応物質が接触する第３流路は、ある程度の長さが必要である。そして、このような微細な流路においては、液体と流路壁面との接触面積が液体の体積に対して大きいので、流路の壁面に吸着され回収困難となる生成物の割合が多く、その結果、生成物の収率が低下するという問題があった。

そこで、本発明は、反応物質の量を減らすために微量の反応物質を取り扱うことができ、かつ流路壁面に吸着される生成物を減らすことで放射性同位元素標識化合物の収率を向上することができるＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法を提供することを目的とする。

本発明のＲＩ化合物合成装置は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置において、互いに連結された第１及び第２の反応部を有し、第１の反応部と第２の反応部との間で放射性同位元素化合物の第１の原料を含む原料流体を往復移動させる流体往復部と、流体が通過する流体流路と、流体流路上に設けられ流体流路を通過する流体に放射性同位元素標識化合物の第２の原料を供給する原料供給部と、を有し、流体往復部に第２の原料を導入する原料導入部と、を備えたことを特徴とする。

この合成装置では、第１の原料を含む原料流体が、流体往復部における第１の反応部と第２の反応部との間で往復移動する。そして、この流体往復部には、原料導入部の原料供給部から供給される第２の原料が導入される。従って、流体往復部では、第１の原料及び第２の原料が混合されて第１及び第２の反応部の間で往復しながら反応するので、第１及び第２の原料を含む流体が反応中に通過する流路の長さを全体として短くすることができる。そして、流路を短くすることで、反応に係る流体と流路壁面との接触面積を全体として小さくすることができ、反応により生成した放射性同位元素標識化合物のうち、流路壁面に吸着される放射性同位元素標識化合物の量が少なくなり、その結果、放射性同位元素標識化合物の収率を向上させることができる。

また、本発明のＲＩ化合物合成装置は、第２の原料を流体流路に通過させ、第２の原料を予め原料供給部に保持させる原料準備手段を更に備えてもよい。また、この場合、原料供給部は、気体として流体流路を通過する第２の原料を捕集すると共に、予め捕集した第２の原料の気体を、流体流路を通過する液体に溶解させる構成としてもよい。

また、本発明のＲＩ化合物合成装置は、第１の反応部の温度を制御する第１の温度制御手段を更に備えることが好ましい。この構成によれば、第１の反応部の温度を適切に制御することで、放射性同位元素標識化合物の合成反応を促進することができる。

また、本発明のＲＩ化合物合成装置は、第２の反応部の温度を制御する第２の温度制御手段を更に備えることが好ましい。この構成によれば、第２の反応部の温度を適切に制御することで、放射性同位元素標識化合物の合成反応を促進することができる。

また、本発明のＲＩ化合物合成方法は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成方法において、互いに連結された第１及び第２の反応部を有する流体往復部において、前記第１の反応部と前記第２の反応部との間で前記放射性同位元素化合物の第１の原料を含む原料流体を往復移動させる流体往復工程と、流体が通過する流体流路と、前記流体流路上に設けられ前記流体流路を通過する流体に前記第２の原料を供給する原料供給部とを有する原料導入部によって、前記流体往復部に前記放射性同位元素化合物の第２の原料を導入する原料導入工程と、を備えたことを特徴とする。

この合成方法では、第１の原料を含む原料流体が、流体往復部における第１の反応部と第２の反応部との間で往復移動する。そして、この流体往復部には、原料導入部の原料供給部から供給される第２の原料が導入される。従って、流体往復部では、第１の原料及び第２の原料が混合されて第１及び第２の反応部の間で往復しながら反応するので、第１及び第２の原料を含む流体が反応中に通過する流路の長さを全体として短くすることができる。そして、流路を短くすることで、反応に係る流体と流路壁面との接触面積を全体として小さくすることができ、反応により生成した放射性同位元素標識化合物のうち、反応装置の流路壁面に吸着される放射性同位元素標識化合物の量が少なくなり、その結果、放射性同位元素標識化合物の収率を向上させることができる。

本発明のＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法によれば、反応物質の量を減らすために微量の反応物質を取り扱うことができ、かつ流路壁面に吸着される生成物を減らすことで放射性同位元素標識化合物の収率を向上することができる。

以下、図面を参照しつつ本発明に係るＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法の好適な実施形態について詳細に説明する。

（第１実施形態）
図１に示すマイクロシリンジ合成装置１は、スピペロン（第１の原料）と[¹¹C]ヨウ化メチル（第２の原料）とを反応させ、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いられる放射性同位元素標識化合物（ＲＩ化合物）の[¹¹C]メチルスピペロンを合成する装置である。この装置１において、第１の原料のスピペロンは、1 mg/mLのスピペロンDMF溶液20μＬとNaHのDMF溶液1μＬ（NaH 0.1 mg程度を含む）との混合溶液（以下、「原料溶液」という）として導入され、第２の原料の[¹¹C]ヨウ化メチルは、[¹¹C]ヨウ化メチルガスと不活性ガスとの混合ガス（以下、「原料ガス」という）として導入される。

この合成装置１は、恒温箱３と、恒温箱３内に格納された２本のマイクロシリンジ１０，２０を備えている。このマイクロシリンジ１０，２０としては、容量２５０μＬのガスタイトタイプのものが使用される。このマイクロシリンジ１０は、シリンダ１０ａと、このシリンダ１０ａに対して上下に往復動可能なピストン１０ｂとを備えている。このシリンダ１０ａとピストン１０ｂとで画成される空間により、上記２種類の原料を混合し反応させるための第１反応室（第１の反応部）Ａ１が構成されている。このマイクロシリンジ１０には、ピストン１０ｂを上下動させるシリンジポンプＰ１０が取り付けられている。

また、同様に、マイクロシリンジ２０は、シリンダ２０ａと、このシリンダ２０ａに対して上下に往復動可能なピストン２０ｂとを備えている。このシリンダ２０ａとピストン２０ｂとで画成される空間により、上記２種類の原料を混合し反応させるための第２反応室（第２の反応部）Ａ２が構成されている。このマイクロシリンジ２０には、ピストン２０ｂを上下動させるシリンジポンプＰ２０が取り付けられている。なお、上記シリンジポンプＰ１０，Ｐ２０としては、液体の導入及び排出における流速の調整が可能なものを採用することが好ましい。また、マイクロシリンジ１０，２０の容量は反応液の量に応じて変更することが好ましい。また、汎用的なマイクロシリンジの容量としては、５０μＬから５００μＬを採用するのが好適である。

恒温箱３は、マイクロシリンジ１０，２０及びシリンジポンプＰ１０，Ｐ２０を格納する構造体３ａと、構造体３ａを更に覆う断熱体（不図示）及びヒータ（不図示）とを備えている。更に、恒温箱３には、温度制御装置（第１の温度制御手段，第２の温度制御手段）５が接続されており、この温度制御装置５によって構造体３ａ内の温度が制御され、反応室Ａ１，Ａ２における反応温度を制御することが可能である。

この恒温箱３の構造体３ａには、マイクロシリンジ１０，２０及びシリンジポンプＰ１０，Ｐ２０等の取扱いを可能にすべく開閉可能な窓を設けることが好ましい。また、この窓の一部を透明にすれば、窓を閉めたまま内部が観察できるので更に好ましい。恒温箱３のヒータは、構造体３ａの内部に設置してもよい。また、ホットプレートのようなものに構造体３ａをおいて構造体３ａを外部から加熱してもよい。また、構造体３ａ内部の気体が加熱される際、温度勾配を小さくし、且つ、加熱効率を向上させるため、構造体３ａ内にはファンを設置することが好ましい、

このマイクロシリンジ１０には、チューブＣ３が接続されており、このチューブＣ３は、反応室Ａ１に出入りする液体を通過させる流路Ｌ３を画成している。このチューブＣ３には切り替えバルブＶ１が接続されており、この切り替えバルブＶ１に更に接続されたチューブＣ１は、原料溶液を通過させる流路Ｌ１を画成している。同様に、マイクロシリンジ２０には、チューブＣ４が接続されており、このチューブＣ４は、反応室Ａ２に出入りする液体を通過させる流路Ｌ４を画成している。このチューブＣ４には切り替えバルブＶ２が接続されており、この切り替えバルブＶ２に更に接続されたチューブＣ５は、流路Ｌ５を画成している。なお、切り替えバルブＶ１，Ｖ２は、恒温箱３の構造体３ａ内に格納されている。

また、流路Ｌ３と流路Ｌ４とは、切り替えバルブＶ１，Ｖ２を介し、チューブＣ２に画成された流路Ｌ２（流体流路）によって連結される。切り替えバルブＶ１はＴ字形の流路を有しており、このＴ字型流路を回転させることで、流路Ｌ１と流路Ｌ３とのみを連結する状態１、流路Ｌ３と流路Ｌ２とのみを連結する状態２、流路Ｌ１と流路Ｌ３と流路Ｌ２とを連結する状態３、及び流路Ｌ１と流路Ｌ２とのみを連結する状態４の４つの状態に切り替えることが可能である。また、同様に、切り替えバルブＶ２もＴ字形の流路を有しており、このＴ字型流路を回転させることで、流路Ｌ５と流路Ｌ４とのみを連結する状態１、及び流路Ｌ４と流路Ｌ２とのみを連結する状態２、流路Ｌ５と流路Ｌ４と流路Ｌ２とを連結する状態３、及び流路Ｌ５と流路Ｌ２とのみを連結する状態４の４つの状態に切り替えることが可能である。

そして、上記第１反応室Ａ１と第２反応室Ａ２とは、このようなバルブＶ１，Ｖ２を適宜切り替えることにより連結され、互いの間で流体を往復移動させることが可能な流体往復部２５を構成する。

また、チューブＣ２の流路Ｌ２上には、ガス捕集器２７が設けられている。流路Ｌ２に原料ガスが導入され、このガス捕集器２７に原料ガスが通過すると、ガス捕集器２７は、この原料ガスに含まれる[¹¹C]ヨウ化メチルガスのみを捕集する。その後、流路Ｌ２に液体が流通され、ガス捕集器２７に液体が通過すると、ガス捕集器２７に捕集されていたガスがこの液体に溶解する。すなわち、この流路Ｌ２（流体流路）とガス捕集器（原料供給部）２７とは、第１反応室Ａ１と第２反応室Ａ２との間を行き来する流体に対して、第２の原料である[¹¹C]ヨウ化メチルを供給可能な原料導入部２８を構成する。

このようなガス捕集器２７の具体的な構成としては、以下のようなものが考えられる。例えば、図２（ａ）に示すように、ガス捕集器２７は、流体を通過させる管状部２７ａと、その管状部２７ａ内部の温度を調整可能とする温度調節装置２７ｂを備えている。この場合、温度調節装置２７ｂにより管状部２７ａ内部を[¹¹C]ヨウ化メチルの沸点以下の温度に冷却した状態で、原料ガスを管状部２７ａに通過させる。このことで、管状部２７ａの[¹¹C]ヨウ化メチルが凝集して管状部２７ａ内壁に付着するので、[¹¹C]ヨウ化メチルを捕集することができる。そして、溶媒を管状部２７ａに通過させると、捕集されていた[¹¹C]ヨウ化メチルガスが溶媒に溶解する。また、[¹¹C]ヨウ化メチルを捕集するための温度と[¹¹C]メチルスピペロンの合成反応に適した温度とには差異がある場合が多いので、温度調整装置２７ｂは、[¹¹C]ヨウ化メチルの捕集後速やかに上記合成反応に適した温度まで昇温できる能力を有することが好ましい。

また、この場合、[¹¹C]ヨウ化メチルガスが付着する面の表面積を拡大するため、図２（ｂ）に示すように、管状部２７ａ内部に粒状の充填物２７ｃを挿入しても良く、図２（ｃ）に示すように、内部にスポンジ状の構造をもつ管状部２７ｄを採用してもよい。

また、例えば、図３（ａ）に示すように、ガス捕集器２７が備える管状部２７ｅとしては、物理的或いは化学的に[¹¹C]ヨウ化メチルガスを吸着し易い内壁面を有するものを用いてもよい。このようなガス捕集器２７により、上記温度調節装置２７ｂを省略して[¹¹C]ヨウ化メチルを捕集することができる。

また、この場合も、[¹¹C]ヨウ化メチルガスが付着する面の表面積を拡大するため、図３（ｂ）に示すように、管状部２７ｅ内部に、物理的或いは化学的に[¹¹C]ヨウ化メチルガスを吸着し易い表面をもつ粒状の充填物２７ｆを挿入しても良く、図３（ｃ）に示すように、内部にスポンジ状の構造をもつ管状部２７ｈを採用してもよい。

更に、図４に示すように、[¹¹C]ヨウ化メチルガスを溶解する液体を充填した容器をガス捕集器２７としてもよい。この場合、流路Ｌ２に液体が通過すると、[¹¹C]ヨウ化メチルガスが溶解した容器内の液体が、流路Ｌ２に流れ出て行くことで、[¹¹C]ヨウ化メチルガスが反応系に供給される。

再び図１を参照すると、上記チューブＣ１の他端には、ロータリバルブＶ３が接続されている。このロータリバルブＶ３には、それぞれ流路Ｌ１１，Ｌ１２，Ｌ１３，Ｌ１４を画成するチューブＣ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１４の一端が、更に接続されている。そして、ロータリバルブＶ３は、一端が流路Ｌ１に連結され他端が選択的に他の流路Ｌ１１，Ｌ１２，Ｌ１３，Ｌ１４に連結可能な連結用流路を有している。ロータリバルブＶ３は、この連結用流路を回転させることで、流路Ｌ１を流路Ｌ１１に連結する状態１、流路Ｌ１を流路Ｌ１２に連結する状態２、流路Ｌ１を流路Ｌ１３に連結する状態３、及び流路Ｌ１を流路Ｌ１４に連結する状態４の４つの状態に切り替えることが可能である。

また、チューブＣ５の他端には、ロータリバルブＶ４が接続されている。このロータリバルブＶ４には、それぞれ流路Ｌ２１，Ｌ２２，Ｌ２３，Ｌ２４を画成するチューブＣ２１，Ｃ２２，Ｃ２３，Ｃ２４の一端が、更に接続されている。そして、ロータリバルブＶ４は、一端が流路Ｌ５に連結され他端が選択的に他の流路Ｌ２１，Ｌ２２，Ｌ２３，Ｌ２４に連結可能な連結用流路を有している。ロータリバルブＶ４は、この連結用流路を回転させることで、流路Ｌ５を流路Ｌ２１に連結する状態１、流路Ｌ５を流路Ｌ２２に連結する状態２、流路Ｌ５を流路Ｌ２３に連結する状態３、及び流路Ｌ５を流路Ｌ２４に連結する状態４の４つの状態に切り替えることが可能である。なお、この装置１を３種類以上の反応液が必要なＲＩ化合物の合成に用いる場合には、バルブＶ３又はバルブＶ４に接続される反応液用の容器を追加してもよい。

上記チューブＣ１１，Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ２１，Ｃ２２，Ｃ２３の他端は、それぞれ、バイアル瓶１１，１２，１３，２１，２２，２３に挿入されている。バイアル瓶１１には、原料溶液が格納されており、バイアル瓶２１には、溶媒としてのＤＭＦが格納されている。また、チューブＣ１４には原料ガスの発生源２６が接続され、流路Ｌ１４は原料ガスを装置１内に導入するための導入路として機能する。この原料ガスに含まれる不活性ガスは、装置１内で消費されずに流路Ｌ２４から排出される。

上記バイアル瓶１１，２１には、加圧装置１５，１６がそれぞれ接続されており、瓶内部を加圧することによって第１及び第２反応液が、スムーズにチューブＣ１１，Ｃ２１に吸い上げられる。また、このバイアル瓶１１，２１にはインサートが挿入されているので、数〜数十μリットルの液量を効率的にチューブＣ１１，Ｃ２１から吸い上げることができる。なお、このような加圧装置１５，１６やインサートは、必須のものではなく、省略してもよい。

バイアル瓶１２には、反応室Ａ１，Ａ２及び流路Ｌ１〜Ｌ５の洗い込みを行うための洗い込み用溶媒としてエタノールが格納されている。また、バイアル瓶１３には、反応室Ａ１，Ａ２及び流路Ｌ１〜Ｌ５を洗浄するための洗浄液が格納されている。バイアル瓶２２には、第１及び第２反応液の反応によって生じる[¹¹C]メチルスピペロンが回収される。また、バイアル瓶２３には、反応室Ａ１，Ａ２及び流路Ｌ１〜Ｌ５を洗浄した後の廃液が回収される。なお、バイアル瓶２２を省略し、チューブＣ２２は、[¹¹C]メチルスピペロンの精製を行うための精製系に直接接続してもよい。

更に、合成装置１は、上記マイクロシリンジ１０，２０、切り替えバルブＶ１，Ｖ２、ロータリバルブＶ３，Ｖ４の動作を制御するための制御装置１７を備えている。この制御装置１７は、シリンジポンプＰ１０，Ｐ２０に電気信号を送信することで、マイクロシリンジ１０，２０のピストン１０ｂ，２０ｂの往復動を制御する。また、制御装置１７は、各バルブＶ１〜Ｖ４に電気信号を送信することで、バルブＶ１〜Ｖ４の流路を回転させ状態の切り替えを制御する。

なお、上記切り替えバルブＶ１，Ｖ２に代えて、回転するＴ字形の流路を有する三方活栓を用いてもよいし、チューブＣ１〜Ｃ５それぞれにシャットオフバルブを取り付けてもよい。また、１つの六方切り替えバルブ等を用いてバルブＶ１，Ｖ２の機能を持たせることも可能である。また、流路Ｌ１（又は流路Ｌ５）と、複数の流路とを選択的に連結できるものであれば、ロータリバルブＶ３，Ｖ４に代えて採用してもよい。例えば、チューブＣ１（又はチューブＣ５）の端部を分岐させ、分岐した各岐にバルブを取り付けるようにすれば、ロータリバルブＶ３，Ｖ４の機能を持たせることが可能である。

また、チューブＣ１〜Ｃ５，Ｃ１１〜Ｃ１４，Ｃ２１〜２４としては、フューズドシリカキャピラリーチューブ、プラスチックチューブ又は金属チューブ等を用いることができる。ここで、好適なプラスチックチューブの例としては、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン樹脂）製、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）製のチューブが挙げられる。また、好適な金属チューブの例としては、ステンレススチール製のチューブ等が挙げられる。また、この合成装置１で反応させる試薬や合成する化合物によっては、上記フューズドシリカキャピラリーチューブの内壁面を表面処理したものを用いた方がよい場合もある。このようなチューブを用いることで、チューブ内壁面への化合物の付着を抑制することができる。また、チューブＣ１〜Ｃ５，Ｃ１１〜Ｃ１４，Ｃ２１〜２４の好適な内径は、０．１〜０．５ｍｍである。

以上のような合成装置１の構成に基づき、この合成装置１のＲＩ化合物合成処理における動作について説明する。なお、以下の合成装置１の動作は、シリンジポンプＰ１０，Ｐ２０の駆動によるピストン１０ｂ，２０ｂの上下動、及びバルブＶ１〜Ｖ４の状態の切り替えを、制御装置１７で制御することにより行われる。また、このとき、温度制御装置５によって、予め恒温箱３内の温度が[¹¹C]メチルスピペロンの合成処理に適した温度である約５０℃に加熱されている。

（ガス捕集工程）
まず、バルブＶ１，Ｖ３を切り替えて、流路Ｌ２と流路Ｌ１とを連結すると共に、流路Ｌ１と流路Ｌ１４とを連結する。また、バルブＶ２，Ｖ４を切り替えて、流路Ｌ２と流路Ｌ５とを連結すると共に、流路Ｌ５と流路Ｌ２４とを連結する。この状態で、流路Ｌ１４に原料ガス発生源２６からの原料ガスを導入すると、原料ガスは、流路Ｌ１を通過して流路Ｌ２を流動しガス捕集器２７を通過する。このとき、原料ガス中の[¹¹C]ヨウ化メチルガスは、ガス捕集器２７によって捕集され、不活性ガスのみが流路Ｌ２から流路Ｌ５へ排出される。不活性ガスは、流路Ｌ２４を経て系外へ排出される。このように原料ガス発生源２６や原料ガスをガス捕集器２７に導入するための各流路が、原料準備手段として機能するので、第２の原料である[¹¹C]ヨウ化メチルガスを、ガス捕集器２７に予め捕集させることができる。なお、ここでは、窒素ガスが上記不活性ガスとして用いられる。

（反応液導入工程）
次に、バルブＶ１，Ｖ３を切り替えて、流路Ｌ３と流路Ｌ１とを連結すると共に、流路Ｌ１と流路Ｌ１１とを連結する。また、切り替えバルブＶ２，Ｖ４を切り替えて、流路Ｌ４と流路Ｌ５とを連結すると共に、流路Ｌ５と流路Ｌ２１とを連結する。更に、ピストン１０ｂ，２０ｂは、最下点に移動させる。この状態で、シリンジポンプＰ１０，Ｐ２０を動作させピストン１０ｂ，２０ｂを上昇させる。このとき、バイアル瓶１１の原料溶液は、流路Ｌ１１→流路Ｌ１→流路Ｌ３を通じて、全量が反応室Ａ１に導入される。また、バイアル瓶２１のＤＭＦは、流路Ｌ２１→Ｌ５→Ｌ４を通じて、全量が反応室Ａ２に導入される。なお、この工程においては、加圧装置１５，１６によってバイアル瓶１１，２１内部が加圧されているので、反応室Ａ１，Ａ２には原料溶液，ＤＭＦがそれぞれスムーズに導入される。

（反応液混合工程）
次に、バルブＶ１，Ｖ２を切り替えて、流路Ｌ３と流路Ｌ２とを連結すると共に、流路Ｌ４と流路Ｌ２とを連結すると、反応室Ａ１と反応室Ａ２とが、流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４を介して連通される。この状態で、ピストン１０ｂを更に上昇させながら、同じ速さでピストン２０ｂを下降させると、反応室Ａ２のＤＭＦが流路Ｌ４→流路Ｌ２→流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に移動する。このとき、ＤＭＦが流路Ｌ２のガス捕集器２７を通過すると、ガス捕集器２７に捕集されていた[¹¹C]ヨウ化メチルガスを溶解し、[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液となる。その後、この溶液は、流路Ｌ２を流動し流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に移動する。そして、反応室Ａ１内では、原料溶液と上記[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液とが混合され、スピペロンと[¹¹C]ヨウ化メチルとが反応することになる。

（混合液往復工程）
その後、ピストン２０ｂを上昇させながら、同じ速さでピストン１０ｂを下降させると、原料溶液と上記[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液との上記混合液が、反応室Ａ１から、流路Ｌ３を通じて排出され、更に流路Ｌ２→流路Ｌ４を通じて反応室Ａ２に導入される。更に、その後、逆にピストン１０ｂを上昇させながら、同じ速さでピストン２０ｂを下降させると、第１及び第２反応液は、反応室Ａ２から、流路Ｌ４を通じて排出され、更に流路Ｌ２→流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に導入される。

以上のようなピストン１０ｂ，２０ｂの上下動を、交互に周期的に繰り返すことで、反応室Ａ１と反応室Ａ２との間で、上記混合液を１分間（例えば２回）往復させる。このように、合成装置１では、マイクロシリンジ１０，２０を採用しているので、ピストン１０ｂ，２０ｂの操作により、混合液を反応室Ａ１，Ａ２間でスムーズに往復させることができる。そして、このような混合液の往復移動により、ガス捕集器２７に捕集されていた[¹¹C]ヨウ化メチルガスは、混合液中に十分に溶解する。また、反応室Ａ１，Ａ２及び流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４において、原料溶液と上記[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液とが互いに十分に接触するので、両者が徐々に混合され、均一の液体となる。また、このとき、反応室Ａ１と流路Ｌ３との接続部、及び反応室Ａ２と流路Ｌ４との接続部においては、流路の内径が不連続的に変化することから、混合液は、この接続部において流動が乱され、更に適切に混合され、反応が促進される。

（生成物回収工程）
そして、第１の原料であるスピペロンと第２の原料である[¹¹C]ヨウ化メチルとが反応し、十分に[¹¹C]メチルスピペロンが生成された後、この生成物溶液を反応室Ａ２に移動させた状態で、バルブＶ２を切り替えて流路Ｌ４と流路Ｌ５とを連結する。また、バルブＶ４を切り替えて流路Ｌ５と流路Ｌ２２とを連結する。この状態でピストン２０ｂを下降させると、反応室Ａ２内の生成物溶液が、流路Ｌ４→流路Ｌ５→流路Ｌ２２を通じて回収用のバイアル瓶２２に排出される。

（洗い込み工程）
その後、バルブＶ１，Ｖ３を切り替えて流路Ｌ３と流路Ｌ１とを連結し、流路Ｌ１と流路Ｌ１２とを連結する。この状態でピストン１０ｂを上昇させると、バイアル瓶１２内のエタノールが反応室Ａ１に導入される。そして、上述した第１及び第２反応液の往復動作と同様に、エタノールを反応室Ａ１，Ａ２間で例えば１回往復させた後、バイアル瓶２２に排出させる。このように、反応室Ａ１，Ａ２及び各流路Ｌ１〜Ｌ５に洗い込み溶媒としてのエタノールを通過させることで、反応室Ａ１，Ａ２及び各流路Ｌ１〜Ｌ５内に残った[¹¹C]メチルスピペロンを回収することができる。

（装置洗浄工程）
また、上記洗い込み工程と同様の操作により、反応室Ａ１，Ａ２及び各流路Ｌ１〜Ｌ５に、バイアル瓶１３内に準備された洗浄液を通過させて洗浄することも可能である。なお、この場合の洗浄液は、最終的に廃液用のバイアル瓶２３に排出され廃棄される。

以上のように、合成装置１及び上記合成方法によれば、上記の流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４は、反応室Ａ１，Ａ２への原料の導入路としての機能、生成物の排出路としての機能、及び原料を混合し反応させる反応路としての機能を兼ね備えている。このように、少ない流路を繰り返し用いながら混合液を通過させているので、混合液の通過に関わる流路を全体として短くすることができる。また、混合液中の第１の原料であるスピペロンと第２の原料である[¹¹C]ヨウ化メチルとが、２つの反応室Ａ１，Ａ２の間で、流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４を繰り返し通過しながら互いに接触する。更に、マイクロシリンジ１０，２０を用いることで、反応室Ａ１と流路Ｌ３との接続部、及び反応室Ａ２と流路Ｌ４との接続部においては、流路の内径が不連続的に変化する。従って、混合液は、この接続部において流動が乱されて適切に混合され、反応が促進される。よって、流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４を短くしたとしても、十分に第１及び第２反応液が接触し、反応して[¹¹C]メチルスピペロンが生成される。

以上の理由により、合成装置１及び上記合成方法によれば、チューブＣ３，Ｃ２，Ｃ４を短くし、生成物溶液が接触するチューブ内壁面の面積を小さくすることができる。その結果、チューブ内壁面に付着し回収困難となってしまう[¹¹C]メチルスピペロンを少なくすることができ、[¹¹C]メチルスピペロンの収率を向上することができる。

なお、上記反応液導入工程において、反応室Ａ１，Ａ２への原料溶液又はＤＭＦの導入の前に、ロータリバルブＶ３，Ｖ４を切り替えて流路Ｌ１，Ｌ５を空のポートに連結し、ピストン１０ｂ，２０ｂを上昇させる操作を行ってもよい。この操作により、反応室Ａ１，Ａ２内にそれぞれ数〜数十μＬの空気等の気体が導入され、その後、この気体の下方に原料溶液又はＤＭＦが導入されることになる。このように、原料溶液又はＤＭＦとピストン１０ｂ，２０ｂとの間に気体が存在すると、上記生成物回収工程においては、この気体によって生成物溶液が押し出される。その結果、反応室Ａ１，Ａ２及び各流路内に[¹¹C]メチルスピペロンが取り残されることが抑制されるので、このＲＩ化合物の収率を向上することができる。

また、上記反応液混合工程の前に、ピストン１０ｂ，２０ｂの双方を下降させる方向に加圧する操作を行ってもよい。この操作によれば、原料溶液とＤＭＦとの間に挟まれるように残留する気泡を、加圧により小さくしたり、溶解させたりすることができるので、反応液混合工程において原料溶液と[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液とが互いに接触しやすくなり、反応を促進することができる。

また、上記反応液混合工程の後には、必ずしも上記反応液往復工程を行う必要はなく、反応液混合工程において十分な混合及び反応がなされれば、その後、反応液往復工程を省略し、反応室Ａ１から混合液を直接バイアル瓶２２に回収してもよい。

また、上記反応液導入工程においては、反応室Ａ１に原料溶液を導入した後、反応室Ａ２にＤＭＦを導入する工程を省略してもよい。この場合、反応液混合工程において、最初に、反応室Ａ１の原料溶液を反応室Ａ２に移動させる操作を行うことで、原料溶液が流路Ｌ２のガス捕集器２７を通過する。このとき、原料溶液に[11C]ヨウ化メチルガスが溶解し、スピペロンと[11C]ヨウ化メチルとの２つの原料を含んだ状態で原料溶液が反応室Ａ２に導入され、この原料溶液中でスピペロンと[11C]ヨウ化メチルとの反応が進行する。

（第２実施形態）
図５に示すマイクロシリンジ合成装置３１は、上述の合成装置１におけるバルブＶ１，Ｖ２に代えて、２ポジション−１０ポートのバルブＶ３３を備えている。なお、図２は、合成装置３１の要部のみを示すものであり、例えば、バルブＶ３，Ｖ４に接続されたチューブＣ１１〜Ｃ１３，Ｃ２１〜Ｃ２３、シリンジポンプＰ１０，Ｐ２０、温度制御装置５、制御装置１７、加圧装置１５，１６等が省略されている。また、この合成装置３１において、上記合成装置１と同一又は同等な構成については、図面に同一符号を付し、その説明は省略する。

この合成装置３１において、バルブＶ３３が、第１のポジション（図２（ａ）参照）に切り替えられると、流路Ｌ１と流路Ｌ３、流路Ｌ５と流路Ｌ４がそれぞれ連結され、流路Ｌ１４と流路Ｌ２と流路Ｌ２４とがこの順に連結される。この状態で、流路Ｌ１４に原料ガス発生源２６からの原料ガスを導入すると、原料ガスは、流路Ｌ２を流動しガス捕集器２７を通過するので、上述のガス捕集工程を行うことができる。また、この状態では、バルブＶ３→流路Ｌ１→流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に原料溶液を導入すると共に、バルブＶ４→流路Ｌ５→流路Ｌ４を通じて反応室Ａ２にＤＭＦを導入することができるので、上述の反応液導入工程を行うことができる。

続いて、バルブＶ３３が、第２のポジション（図２（ｂ）参照）に切り替えられると、反応室Ａ１と反応室Ａ２とが、流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４を介して連通されるので、上述の反応液混合工程及び混合液往復工程を行うことができる。その後、バルブＶ３３を第１及び第２ポジションに適宜切り替えることで、上述の生産物回収工程、洗い込み工程、及び装置洗浄工程を行うことができる。

このような合成装置３１及び上記合成方法によっても、第１実施形態に係る合成装置１及び合成方法と同様の作用効果を得ることができる。

（第３実施形態）
図６に示すマイクロシリンジ合成装置５１は、３本のマイクロシリンジ１０，２０，３０を備えている点で、上述の合成装置１とは異なる。この合成装置５１において、上記合成装置１と同一又は同等な構成については、図面に同一符号を付し、その説明は省略する。

このマイクロシリンジ３０は、マイクロシリンジ１０，２０と同様に構成されており、マイクロシリンジ３０のシリンダ３０ａとピストン３０ｂとにより第３反応室Ａ３が画成されている。また、ピストン３０ｂの動作は、制御装置１７により、シリンジポンプＰ３０を介して制御されている。

このマイクロシリンジ３０には、流路Ｌ７を画成するチューブＣ７の一端が接続されている。このチューブＣ７の他端には、チューブＣ１が接続されＴ字形の流路を有する切り替えバルブＶ５３が接続されている。また、チューブＣ３とチューブＣ２とを接続するバルブＶ５１は、回転するＴ字形の流路を有する三方活栓を構成しており、流路Ｌ６を画成するチューブＣ６によりバルブＶ５３に接続されている。このバルブＶ５１，バルブＶ５３の状態の切り替えは、制御装置１７により制御されている。

このような合成装置５１の構成に基づき、この合成装置５１のＲＩ化合物合成処理における動作について説明する。

（ガス捕集工程）
まず、バルブＶ３，Ｖ５３、Ｖ５１，Ｖ２，Ｖ４を切り替えて、流路Ｌ１４，Ｌ１，Ｌ６，Ｌ２，Ｌ５，Ｌ２４をこの順に連結させる。この状態で、流路Ｌ１４に原料ガス発生源２６からの原料ガスを導入することで、上記合成装置１と同様に、ガス捕集器２７に、第２の原料である[¹¹C]ヨウ化メチルガスを、予め捕集させることができる。

（反応液導入工程）
次に、バルブＶ５３，Ｖ３を切り替えて、流路Ｌ７と流路Ｌ１とを連結すると共に、流路Ｌ１と流路Ｌ１１とを連結する。また、切り替えバルブＶ２，Ｖ４を切り替えて、流路Ｌ４と流路Ｌ５とを連結すると共に、流路Ｌ５と流路Ｌ２１とを連結する。更に、ピストン１０ｂ，２０ｂ，３０ｂは、最下点に移動させる。この状態で、シリンジポンプＰ３０，Ｐ２０を動作させてピストン３０ｂ，２０ｂを上昇させる。このとき、バイアル瓶１１の原料溶液は、流路Ｌ１１→流路Ｌ１→流路Ｌ７を通じて、全量が反応室Ａ３に導入される。また、バイアル瓶２１のＤＭＦは、流路Ｌ２１→Ｌ５→Ｌ４を通じて、全量が反応室Ａ２に導入される。

（反応液混合工程）
次に、バルブＶ５３，Ｖ２を切り替えて、流路Ｌ６と流路Ｌ７とを連結すると共に、流路Ｌ４と流路Ｌ２とを連結する。更に、流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ６が互いに連結されるように、バルブＶ５１を切り替える。このような操作により、反応室Ａ１，Ａ２，Ａ３がすべて連通されることになる。そして、この状態で、ピストン２０ｂ、３０ｂを同じ速度で下降させながら、ピストン１０ｂをその２倍の速度で上昇させる。このとき、反応室Ａ３の原料溶液は、流路Ｌ７→流路Ｌ６→流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１（第１の反応部）に移動する。また、反応室Ａ２（第２の反応部）のＤＭＦは、流路Ｌ４→流路Ｌ２（流体流路）→流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に移動する。このとき、ＤＭＦが流路Ｌ２のガス捕集器２７を通過する際に、ガス捕集器２７に捕集されていた[¹¹C]ヨウ化メチルガスを溶解し、[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液として反応室Ａ１に導入される。

この操作により、原料溶液及び[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液がバルブＶ５１内で合流し混合されながら流路Ｌ３を通じて反応室Ａ１に導入される。この場合、上述の合成装置１における反応液混合工程に比して、第１及び第２反応液の接触面積が大きいので、反応液がより効率よく混合され、反応が更に促進される。

（混合液往復工程）
その後、流路Ｌ３と流路Ｌ２のみが連結されるように、バルブＶ５１の切り替えを行うことで、反応室Ａ１と反応室Ａ２のみが流路Ｌ３，Ｌ２，Ｌ４を通じて連通される。この状態でピストン１０ｂ，２０ｂを交互に上下動させ、原料溶液と[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液との混合液を反応室Ａ１と反応室Ａ２との間で往復させると、原料溶液と上記[¹¹C]ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液が互いに十分に接触し、[11C]メチルスピペロンが生成される。その後、生成物回収工程、洗い込み工程、装置洗浄工程を上述の合成装置１と同様に行い、処理を終了する。

なお、上記反応液混合工程において十分な混合及び反応がなされれば、混合液往復工程を省略し、反応室Ａ１から混合液を直接バイアル瓶２２に回収してもよい。また、混合液往復工程では、混合液を、反応室Ａ１，Ａ３間、又は反応室Ａ２，Ａ３間で往復させてもよい。

このような合成装置５１及び上記合成方法によっても、第１実施形態に係る合成装置１及び合成方法と同様の作用効果を得ることができる。

（第４実施形態）
図７に示すマイクロシリンジ合成装置７１は、第１実施形態の合成装置１におけるマイクロシリンジ１０に代えて、チューブＣ３に接続されたチャンバーＡ７１（第１の反応部）とポンプＰ７１とを備えている。ポンプＰ７１は、チャンバーＡ７１に接続され制御装置１７の制御によって流体を吸引又は吐出する。この流体としては、ガスや、反応液と混合しない性質を持つ液体などが好適である。このようなポンプＰ７１の動作により、チャンバーＡ７１内の圧力を変化させ、第１及び第２反応液をチャンバーＡ７１に導入したり、チャンバーＡ７１から排出したりすることができる。また、同様に、この合成装置７１は、マイクロシリンジ２０に代えて、チューブＣ４に接続されたチャンバーＡ７２（第２の反応部）とポンプＰ７２とを備えており、第１及び第２反応液をチャンバーＡ７２に導入したり、チャンバーＡ７２から排出したりすることができる。

このような合成装置７１によっても、第１実施形態に係る合成装置１と同様の方法でＲＩ化合物の合成を行うことができ、同様の作用効果を得ることができる。なお、この合成装置７１において、上記合成装置１と同一又は同等な構成については、図面に同一符号を付し、その説明は省略する。

本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。例えば、上記実施形態では原料溶液として、溶液を用いているが、懸濁液としてもよい。また、上記各実施形態は、ＰＥＴ用の放射性薬剤の合成装置及び合成方法であるが、本発明は、ＰＥＴ用以外の放射性薬剤の合成装置及び合成方法にも適用が可能である。

本発明に係るＲＩ化合物合成装置の第１実施形態を示す図である。 （ａ），（ｂ），（ｃ）は、ガス捕集器の例を示す図である。 （ａ），（ｂ），（ｃ）は、ガス捕集器の他の例を示す図である。 ガス捕集器の更に他の例を示す図である。 （ａ），（ｂ）は、本発明に係るＲＩ化合物合成装置の第２実施形態を示す図である。 本発明に係るＲＩ化合物合成装置の第３実施形態を示す図である。 本発明に係るＲＩ化合物合成装置の第４実施形態を示す図である。

符号の説明

１，３１，５１，７１…マイクロシリンジ合成装置（ＲＩ化合物合成装置）、５…温度制御装置（第１の温度制御手段，第２の温度制御手段）、１０…マイクロシリンジ、１７…制御装置（制御手段）、２０…マイクロシリンジ、２５…流体往復部、２６…ガス供給源（原料準備手段）２７…ガス捕集器（原料供給部）、２８…原料供給部、Ａ１…第１反応室（第１の反応部）、Ａ２…第２反応室（第２の反応部）、Ａ７１…チャンバー（第１の反応部）、Ａ７２…チャンバー（第２の反応部）、Ｌ２…流路（流体流路）、Ｐ７１…ポンプ、Ｐ７２…ポンプ。

Claims (6)

1. 放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置において、
   互いに連結された第１及び第２の反応部を有し、前記第１の反応部と前記第２の反応部との間で前記放射性同位元素化合物の第１の原料を含む原料流体を往復移動させる流体往復部と、
   流体が通過する流体流路と、前記流体流路上に設けられ前記流体流路を通過する流体に前記放射性同位元素標識化合物の第２の原料を供給する原料供給部と、を有し、前記流体往復部に前記第２の原料を導入する原料導入部と、
   を備えたことを特徴とするＲＩ化合物合成装置。
2. 前記第２の原料を前記流体流路に通過させ、前記第２の原料を予め前記原料供給部に保持させる原料準備手段を更に備えたことを特徴とする請求項１に記載のＲＩ化合物合成装置。
3. 前記原料供給部は、
   気体として前記流体流路を通過する前記第２の原料を捕集すると共に、予め捕集した前記第２の原料の気体を、前記流体流路を通過する液体に溶解させることを特徴とする請求項１又は２に記載のＲＩ化合物合成装置。
4. 前記第１の反応部の温度を制御する第１の温度制御手段を更に備えることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のＲＩ化合物合成装置。
5. 前記第２の反応部の温度を制御する第２の温度制御手段を更に備えることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のＲＩ化合物合成装置。
6. 放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成方法において、
   互いに連結された第１及び第２の反応部を有する流体往復部において、前記第１の反応部と前記第２の反応部との間で前記放射性同位元素化合物の第１の原料を含む原料流体を往復移動させる流体往復工程と、
   流体が通過する流体流路と、前記流体流路上に設けられ前記流体流路を通過する流体に前記第２の原料を供給する原料供給部とを有する原料導入部によって、前記流体往復部に前記放射性同位元素化合物の第２の原料を導入する原料導入工程と、を備えたことを特徴とするＲＩ化合物合成方法。

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