JP5465369B2

JP5465369B2 - Ｒｉ化合物合成装置及びｒｉ化合物合成方法

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Publication number: JP5465369B2
Application number: JP2006211217A
Authority: JP
Inventors: 一志船越; 浩一郎塚根
Original assignee: Sumitomo Heavy Industries Ltd
Current assignee: Sumitomo Heavy Industries Ltd
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2026-08-02
Also published as: JP2008037767A

Description

本発明は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法に関するものである。

従来、このような分野の技術として、図４に示すように、Ｙ字形（又はＴ字形）のマイクロチャンネルを有するマイクロリアクタ１０１が知られている（例えば、下記特許文献１参照。）。このマイクロリアクタ１０１では、原料供給源１０３ａ，１０３ｂからそれぞれ供給され微小流路１０５ａ，１０５ｂを流動する原料Ａ，Ｂの溶液が、基板１０７上に形成されたＹ字形の混合流路１０９で混合されて反応し、取り出し流路１１１から生成物溶液が取り出される。原料は、通常、シリンジポンプやＨＰＬＣ用ポンプ等の送液装置によって供給源１０３ａ，１０３ｂから押し出されることで、微小流路１０５ａ，１０５ｂを流動する。

この種のマイクロリアクタは、微小空間を反応の場とすることから、次のような特徴がある。（１）反応のスケールを小さくできるため、原料として消費する試薬の量を少なくすることができる。（２）拡散距離が小さいため、原料の混合が効率的かつ高速に起こる。（３）容器の単位体積当たりの表面積が大きいので、熱交換率が大きい。（４）原料溶液の単位体積当たりの表面積が大きいので、界面反応が効率よく起こる。これらの特徴は、試験管やフラスコといったマクロな反応容器を用いた反応にはないメリットである。
特表２００５−５２０８２７号公報

しかしながら、この種のマイクロリアクタでは、単位体積当たりの容器の表面積が大きいので、容器壁面に吸着され回収困難となる生成物の割合が大きくなるというデメリットがある。特に、上記のマイクロリアクタでは、溶液が一定の流速で流路を絶えず流れ続けている必要があり、その結果、溶液と容器壁面との接触面積が大きくなってしまう。そのため、生成物の壁面への吸着量も大きくなり、収率が低下してしまう。このようなＲＩ化合物合成、特にＰＥＴ薬剤の微少量合成（マイクロリットルスケール）において、原料の放射性核種はサイクロトロンから少量しか得られないため、生成物の壁面への吸着は大きな問題となる。

そこで、本発明は、放射性同位元素標識化合物の収率を向上することができるＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法を提供することを目的とする。

本発明のＲＩ化合物合成装置は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置において、放射性元素標識化合物の原料を輸送する輸送流体が流動する輸送流路と、輸送流路上の第１のポイントにおいて放射性元素標識化合物の第１の原料を輸送流路に注入する第１の注入部と、第１の原料が、輸送流路上の第２のポイントに到達したときに、当該第２のポイントにおいて放射性元素標識化合物の第２の原料を輸送流路に注入する第２原料注入手段と、輸送流体の流動を調整して、第２のポイントよりも下流の位置における第１及び第２の原料の移動を制御する送液制御部と、を備えたことを特徴とする。

このＲＩ化合物合成装置では、輸送流路で輸送流体が流動し、輸送流路上の第１のポイントにおいて第１の原料が注入される。その後、この第１の原料が輸送流体により輸送されて輸送流路上の第２のポイントに到達すると、その第２のポイントにおいて第２の原料が注入される。このため、第２のポイントでは、第１及び第２の原料が接触し混合される。さらに、この第１及び第２の原料が輸送流体に輸送されながら輸送流路を下流に移動すると、輸送流体の流動の調整により第１及び第２の原料の移動が制御される。このように、第１及び第２の原料が混合された状態で、輸送流路上での移動が制御されるので、混合された第１及び第２の原料が十分に反応して放射性同位元素標識化合物が生成されるまで輸送流路上に留まらせることができる。従って、輸送流路の長さを調整し、原料及び生成物と流路壁面との接触面積を小さくすることが可能になるので、流路壁面に吸着される生成物の量が少なくなり、その結果、放射性同位元素標識化合物の収率を向上させることができる。

また、この場合、送液制御部は、輸送流路上の第２のポイントよりも下流の位置に到達した第１及び第２の原料を停止させるように輸送流体の流動を調整することが好ましい。この構成によれば、第１及び第２の原料が混合された状態で、輸送流路上で停止するので、混合された第１及び第２の原料が十分に反応して放射性同位元素標識化合物が生成される。すなわち、輸送流路上で停止状態で第１及び第２の原料の反応が進行するので、輸送流路の長さを短くすることができる。

また、第２原料注入手段は、第２ポイントにおいて輸送流路に合流するように設けられ、第２の原料を輸送する輸送流体を第２のポイントに向けて流動させる支流流路と、支流流路上の第３のポイントにおいて第２の原料を支流流路に注入する第２の注入部と、を有する構成としてもよい。

また、この場合、第２のポイントと第１のポイントとの間における輸送流路の容量と、第２のポイントと第３のポイントとの間における支流流路の容量と、を等しくすることが好ましい。このような構成によれば、第１の原料が第２ポイントに到達するタイミングに合わせて第２の原料を注入するためには、第１の注入部による輸送流路への第１の原料の注入と、第２の注入部による支流流路への第２の原料の注入と、のタイミングを同時にする制御を行い、なおかつ、輸送流路及び支流流路中を流動する輸送流体の流量を等しくすればよい。従って、第１及び第２の輸送流体の流動の制御や、第１及び第２の入部の制御が容易になる。

また、本発明のＲＩ化合物合成方法は、放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成方法において、放射性元素標識化合物の原料を輸送する輸送流体を輸送流路で流動させ、輸送流路上の第１のポイントにおいて放射性元素標識化合物の第１の原料を輸送流路に注入する第１の注入工程と、第１の原料が、輸送流路上の第２のポイントに到達したときに、当該第２のポイントにおいて放射性元素標識化合物の第２の原料を輸送流路に注入する第２の注入工程と、輸送流体の流動を調整して、第２のポイントよりも下流の位置に到達した第１及び第２の原料の移動を制御する送液制御工程と、を備えたことを特徴とする。

このＲＩ化合物合成方法では、輸送流路で第１の輸送流体が流動し、輸送流路上の第１のポイントにおいて第１の原料が注入される。その後、この第１の原料が輸送流体により輸送されて輸送流路上の第２のポイントに到達すると、その第２のポイントにおいて第２の原料が注入される。このため、第２のポイントでは、第１及び第２の原料が接触し混合される。さらに、この第１及び第２の原料が輸送流体に輸送されながら輸送流路を下流に移動すると、輸送流体の流動の調整により第１及び第２の原料の移動が制御される。このように、第１及び第２の原料が混合された状態で、輸送流路上での移動が制御されるので、混合された第１及び第２の原料が十分に反応して放射性同位元素標識化合物が生成されるまで合成装置の輸送流路上に留まらせることができる。従って、合成装置の輸送流路の長さを調整し、原料及び生成物と流路壁面との接触面積を小さくすることが可能になるので、合成装置の流路壁面に吸着される生成物の量が少なくなり、その結果、放射性同位元素標識化合物の収率を向上させることができる。

本発明のＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法によれば、放射性同位元素標識化合物の収率を向上することができる。

以下、図面を参照しつつ本発明に係るＲＩ化合物合成装置及びＲＩ化合物合成方法の好適な実施形態について詳細に説明する。

図１及び図２に示すＲＩ化合物合成装置１は、1mg/mLのスピペロンDMF溶液20μＬとNaHのDMF溶液1μＬ（NaH0.1 mg程度を含む）との混合溶液（以下「第１反応液」という）と、[¹¹C]ヨウ化メチルを捕集したDMF溶液20μＬ（以下「第２反応液」という）と、を混合し反応させ、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いられる放射性同位元素標識化合物（ＲＩ化合物）の[¹¹C]メチルスピペロンを合成する装置である。

この合成装置１は、上記第１及び第２反応液を溶解させないで輸送するための輸送液（輸送流体）をそれぞれ送出する２つのマイクロシリンジ１１，２１を備えている。マイクロシリンジ１１，２１の容量としては、５０μＬから５００μＬを採用するのが好適である。

マイクロシリンジ１１には、流路Ｌ１１（輸送流路）に送出される輸送液の流量を調整するためのシリンジポンプ１３が取り付けられている。シリンジ１１から流路Ｌ１１に送出された輸送液は、第１ポイントＰ１に設けられた後述の６方切替バルブＶ１を経て、流路Ｌ１２（輸送流路）に移動する。

上記第１ポイントＰ１においては、図３に示すように、２つの状態を取ることが可能な６方切替バルブＶ１が、流路Ｌ１１と流路Ｌ１２の間に接続されている。また、このバルブＶ１には、第１反応液の供給源である原料注入器１４に接続された流路Ｌ１４と、供給源１４からの第１反応液が一時的に貯留されるループ流路Ｌ１５と、第１の反応液が排出される流路Ｌ１６とが接続されている。上記バルブＶ１が第１状態にあるときには、流路Ｌ１１と流路Ｌ１２とが直接連結され、供給源１４とループ流路Ｌ１５と流路Ｌ１６が連結される（図３（ａ）参照）。一方、バルブＶ１が第２状態にあるときには、流路Ｌ１１と流路Ｌ１２とが上記ループ流路Ｌ１５を介して連結される（図３（ｂ）参照）。

再び図１及び図２を参照すると、マイクロシリンジ１１と同様に、マイクロシリンジ２１には、流路Ｌ２１（支流流路）に送出される輸送液の流量を調整するためのシリンジポンプ２３が取り付けられている。シリンジ２１から流路Ｌ２１に送出された輸送液は、第３ポイントＰ３に設けられた後述の６方切替バルブＶ２を経て、流路Ｌ２２（支流流路）に移動する。

上記第３ポイントＰ３においては、図３に示すように、２つの状態を取ることが可能な６方切替バルブＶ２が、流路Ｌ２１と流路Ｌ２２の間に接続されている。また、このバルブＶ２には、第２反応液の供給源である原料注入器２４に接続された流路Ｌ２４と、供給源２４からの第２反応液が一時的に貯留されるループ流路Ｌ２５と、第２の反応液が排出される流路Ｌ２６とが接続されている。上記バルブＶ２が第１状態にあるときには、流路Ｌ２１と流路Ｌ２２とが直接連結され、供給源２４とループ流路Ｌ２５と流路Ｌ２６が連結される（図３（ａ）参照）。一方、バルブＶ２が第２状態にあるときには、流路Ｌ２１と流路Ｌ２２とが上記ループ流路Ｌ２５を介して連結される（図３（ｂ）参照）。

このように、マイクロシリンジ１１，第１ポイントＰ１のバルブＶ１及び流路Ｌ１１，Ｌ１２と、マイクロシリンジ２１，第３ポイントＰ３のバルブＶ２及び流路Ｌ２１，Ｌ２２と、は、互いに同等の構成を有している。特に、流路Ｌ１２と流路Ｌ２２とは、容量が等しくなるように、流路長と流路径とが等しく形成されている。

そして、流路Ｌ２２と上記流路Ｌ１２とは、合流点Ｐ２（第２のポイント）においてＴ字状（又はＹ字状）に合流しており、この合流点Ｐ２からは、更に下流側に流路Ｌ３１（輸送流路）が延びている。この流路Ｌ３１の一部は、ウォーターバス５に浸漬され、温度調整されている。なお、流路Ｌ３１の温度調整を行うためには、ウォーターバス５に代えて、オイルバスやヒータ等の温度調整手段を用いてもよい。更に、合成装置１は、上記のシリンジポンプ１３，２３及びバルブＶ１，Ｖ２の動作を制御するための制御装置３を備えている。

なお、上記各流路Ｌ１１〜Ｌ１６，Ｌ２１〜Ｌ２６，Ｌ３１の好適な内径は、０．１〜０．５ｍｍである。

以上のような合成装置１を用いて、上記第１反応液と第２反応液とを反応させ、放射性同位元素標識化合物（ＲＩ化合物）の[¹¹C]メチルスピペロンを合成する方法について説明する。なお、以下の合成装置１の動作は、制御装置３によりシリンジポンプ１３，２３の駆動とバルブＶ１，Ｖ２の切替え動作とを制御することにより行われる。また、このとき、ウォーターバス５の温度が[¹¹C]メチルスピペロンの合成処理に適した温度である約５０℃に加熱されている。

まず、マイクロシリンジ１１，２１には、輸送液が充填される。この輸送液としては、原料溶液に無制限に溶解しない物質を選択することが好ましい。例えば、原料溶液が水溶液である場合であれば、輸送液としてジエチルエーテルを用いることが好ましい。また、例えば、原料溶液が水溶液である場合、輸送液としてエタノールを用いると、原料溶液と輸送液とが無制限に溶解するので好ましくない。このような選択に基づき、第１及び第２反応液にほとんど溶解しない液体であるヘプタンを輸送液として採用する。また、ここでは、ヘプタンに限定されず、イソオクタン、ｎ−ヘキサンを輸送液として用いてもよい。

そして、バルブＶ１，Ｖ２は、双方とも第１状態にセットされる。この状態で、反応に必要な微少量の第１反応液が原料供給器１４から供給されると、第１反応液は、流路Ｌ１４を通じてループ流路Ｌ１５に充填される。また、反応に必要な微少量の第２反応液が原料供給器２４から供給されると、第２反応液は、流路Ｌ２４を通じてループ流路Ｌ２５に充填される。更に、シリンジポンプ１３，２３の駆動によりマイクロシリンジ１１，２１のピストンが押下され、流路Ｌ１１，Ｌ１２，Ｌ３１，Ｌ２１，Ｌ２２に輸送液が流動する。

次に、バルブＶ１，Ｖ２が、双方とも同じタイミングで第２状態に切り替えられると、マイクロシリンジ１１からの輸送液は、流路Ｌ１１→ループ流路Ｌ１５→流路Ｌ１２の順に流れることになる。そして、ループ流路Ｌ１５に充填されていた第１反応液は、輸送液にほとんど溶解せず、更に、流路Ｌ１１，Ｌ１５，Ｌ１２が細いことも相俟って、前後を輸送液に挟まれて流路Ｌ１２→流路Ｌ３１に押し流されていく。また、同様にして、第２反応液は輸送液にほとんど溶解せず前後を輸送液に挟まれて流路Ｌ２２→流路Ｌ３１に押し流されていく。このように、原料供給器１４及びバルブＶ１は、第１ポイントＰ１で輸送液に第１反応液を注入する第１の注入部として機能し、原料供給器２４及びバルブＶ２は、第３ポイントＰ３で輸送液に第２反応液を注入する第２の注入部として機能する。

そして、このとき、シリンジポンプ１３，２３は、２つのマイクロシリンジ１１，２１から送出される輸送液の流量が等しくなるように制御される。また、前述のとおり、流路Ｌ１２と流路Ｌ２２との容量は等しくなるように形成されている。このような条件により、それぞれ第１ポイントＰ１及び第３ポイントＰ３で同時に注入された上記第１反応液と第２反応液とは、ちょうど同じタイミングで合流点Ｐ２に到達する。そして、第１反応液と第２反応液は、合流点Ｐ２において接触し混合され、その後、輸送液に前後を挟まれた状態で、流路Ｌ３１の下流側へ流れていく。このように、流路Ｌ２１，Ｌ２２及びバルブＶ２は、合流点Ｐ２において第２反応液を注入する第２原料注入手段を構成する。

そして、第１反応液と第２反応液とが、ウォーターバス５の位置に到達したところで、シリンジポンプ１３，２３が停止され、第１反応液と第２反応液とは、流路Ｌ３１のウォーターバス５に浸漬された位置で停止する。従って、混合された第１反応液と第２反応液とは、５０℃の温度下で十分に反応し、[¹¹C]メチルスピペロンが生成する。そして、停止の約１分後、再びシリンジポンプ１３，２３が駆動され輸送液を下流側に送出することで、生成した[¹¹C]メチルスピペロンは、流路Ｌ３１の下流端に設置された容器３３に回収される。

以上のように、ＲＩ化合物合成装置１及び上述の合成方法では、第１及び第２反応液がタイミングよく輸送されることにより合流点Ｐ２で混合され、混合された状態で流路Ｌ３１上でウォーターバス５内で停止するので、十分な反応時間を確保することができる。従って、流路Ｌ３１を短くしても、第１及び第２反応液が十分に反応して[¹¹C]メチルスピペロンが生成する。その結果、流路Ｌ３１を短くすることができ、生成物と流路壁面との接触面積を小さくすることができるので、流路壁面に吸着される生成物の量が少なくなり、その結果、生成物[¹¹C]メチルスピペロンの収率を向上させることができる。

特に、この例のＰＥＴ薬剤のように、使用する試薬の量が少量の場合や、長い反応時間を必要とする合成にあっては、ＲＩ化合物合成装置１及び上述の合成方法が好適に使用できる。

また、この装置１において、流路Ｌ１２と流路Ｌ２２とは、容量が等しくなるように形成されているので、マイクロシリンジ１１，２１からの流量を等しくし、バルブＶ１，Ｖ２の切替えのタイミングを合わせるといった簡単な制御により、第１反応液と第２反応液とが、ちょうど合流点Ｐ２において接触し混合される。このように、複雑な制御を要することなく、微小流路上における第１反応液と第２反応液との接触・混合を実現することができる。

また、ＲＩ化合物合成装置１及び上述の合成方法によれば、反応時間が異なる合成を行う場合にも流路Ｌ３１の長さを変える必要がなく、第１及び第２反応液の流路Ｌ３１での停止時間を変えればよい。従って、反応時間が異なる他の化合物の合成にもシリンジポンプ１３，２３の制御を変更するだけで、同じ装置を用いることができる。

なお、本発明は、前述した実施形態に限定されるものではない。例えば、上記合成装置１では、各流路Ｌ１１〜Ｌ１６，Ｌ２１〜Ｌ２６，Ｌ３１の輸送液を流動させ流速を調整する手段として、マイクロシリンジ１１，２１及びシリンジポンプ１３，２３を用いているが、これらに代えて、例えば、ＨＰＬＣ用ポンプといった他の送液手段を用いてもよい。また、流路Ｌ３１のウォーターバス５に浸漬された位置で第１及び第２反応液を一旦停止させる制御を行っているが、当該位置における第１及び第２反応液の流速を低下させる制御を行ってもよい。また、輸送液に代えて、気体を用いて第１及び第２反応液を輸送してもよい。また、容器３３を省略し、流路Ｌ３１の下流側出口を、生成物の精製を行うための精製系に直接接続してもよい。

本発明に係るＲＩ化合物合成装置の一実施形態を示す図である。図１の合成装置の構成を示すブロック図である。（ａ）は、バルブの第１状態を示す図であり、（ｂ）は、バルブの第２状態を示す図である。従来の合成装置を示す図である。

符号の説明

１…ＲＩ化合物合成装置、３…制御装置（送液制御部）、１３，２３…シリンジポンプ（送液制御部）、１４…原料供給器（第１の注入部）、Ｌ１１，Ｌ１２，Ｌ３１…流路（輸送流路）、Ｌ２１，Ｌ２２…流路（支流流路、第２原料注入手段）、Ｐ１…第１のポイント、Ｐ２…合流点（第２のポイント）、Ｐ３…第３のポイント、Ｖ１…バルブ（第１の注入部）、Ｖ２…バルブ（第２の注入部、第２原料注入手段）。

Claims

放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成装置において、
前記放射性同位元素標識化合物の第１の原料及び第２の原料と混和しない輸送流体のみが流動する第１の輸送流路を有し、前記輸送流体及び前記第１の原料が流動する第１の流路と、
前記第１の流路内の前記輸送流体の流量を調整する第１の流量調整部と、
前記第１の輸送流路へ前記第１の原料を注入する第１の注入部と、
前記輸送流体のみが流動する第２の輸送流路を有し、前記輸送流体及び前記第２の原料が流動する第２の流路と、
前記第２の流路内の前記輸送流体の流量を調整する第２の流量調整部と、
前記第２の輸送流路へ前記第２の原料を注入する第２の注入部と、
前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流点を有し、前記合流点よりも下流で温度調整手段内を通過する第３の流路と、
前記第１の流量調整部、前記第１の注入部、前記第２の流量調整部、及び前記第２の注入部のそれぞれの動作を制御する制御部と、を備え、
前記制御部は、
前記第１の流量調整部を制御して、前記第１の流路へ前記輸送流体を流動させ、
前記第１の注入部を制御して、前記第１の流路内で前後を前記輸送流体に挟まれるように前記第１の原料を前記第１の輸送流路へ注入し、
前記第２の流量調整部を制御して、前記第２の流路へ前記輸送流体を流動させ、
前記第２の注入部を制御して、前記第２の流路内で前後を前記輸送流体に挟まれるように前記第２の原料を前記第２の輸送流路へ注入し、
前記第１の流量調整部及び前記第２の流量調整部を制御して、前記第１の原料と前記第２の原料とを同じタイミングで前記合流点に到達させて前記第１の原料と前記第２の原料とを接触、混合させ、混合された前記第１の原料及び前記第２の原料を前記第３の流路内で前後を前記輸送流体で挟まれるように流動させ、混合された前記第１の原料及び前記第２の原料の前記温度調整手段内での移動を制御することを特徴とするＲＩ化合物合成装置。
前記制御部は、
前記輸送流路上の前記合流点よりも下流の位置に到達した前記第１及び第２の原料を停止させるように前記輸送流体の流動を調整することを特徴とする請求項１に記載のＲＩ化合物合成装置。
前記合流点と前記第１の注入部との間における前記第１の流路の容量と、
前記合流点と前記第２の注入部との間における前記第２の流路の容量と、が等しいことを特徴とする請求項１又は２に記載のＲＩ化合物合成装置。
放射性同位元素を反応させて、放射性同位元素標識化合物を得るＲＩ化合物合成方法において、
前記放射性同位元素標識化合物の第１の原料及び第２の原料と混和しない輸送流体のみを第１の輸送流路で流動させると共に、前記輸送流体及び前記第１の原料を第１の流路で流動させる第１の流動工程と、
前記第１の流路内の前記輸送流体の流量を調整する第１の流量調整工程と、
前記第１の輸送流路へ前記第１の原料を注入する第１の注入工程と、
前記輸送流体のみを第２の輸送流路で流動させると共に、前記輸送流体及び前記第２の原料を第２の流路で流動させる第２の流動工程と、
前記第２の流路内の前記輸送流体の流量を調整する第２の流量調整工程と、
前記第２の輸送流路へ前記第２の原料を注入する第２の注入工程と、
前記第１の流量調整工程、前記第１の注入工程、前記第２の流動工程、及び前記第２の注入工程のそれぞれの動作を制御する制御工程と、を備え、
前記制御工程は、
前記第１の流量調整工程を制御して、前記第１の流路へ前記輸送流体を流動させ、
前記第１の注入工程を制御して、前記第１の流路内で前後を前記輸送流体に挟まれるように前記第１の原料を前記第１の輸送流路へ注入し、
前記第２の流量調整工程を制御して、前記第２の流路へ前記輸送流体を流動させ、
前記第２の注入工程を制御して、前記第２の流路内で前後を前記輸送流体に挟まれるように前記第２の原料を前記第２の輸送流路へ注入し、
前記第１の流量調整工程及び前記第２の流量調整工程を制御して、前記第１の原料と前記第２の原料とを同じタイミングで、前記第１の流路と前記第２の流路とが合流する合流点に到達させて前記第１の原料と前記第２の原料とを接触、混合させ、混合された前記第１の原料及び前記第２の原料を、前記合流点よりも下流の第３の流路内で前後を前記輸送流体で挟まれるように流動させ、混合された前記第１の原料及び前記第２の原料の前記第３の流路内での移動を制御することを特徴とするＲＩ化合物合成方法。