CN114761100A - 分离镓-68的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

从辐照的Zn靶制备无载体Ga‑68溶液的工艺、包括所述工艺中使用的部件的系统、以及包括通过所述工艺制备的Ga‑68的组合物。纯化Ga‑68是通过将包含Zn‑68、Ga‑68和固体靶组件金属的辐照靶溶液连续地进料到包含三个色谱柱的系统中来完成的。

Description

分离镓-68的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月12日提交的美国临时专利申请号62/914,476的权益，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
正电子发射断层扫描(PET)是一种使用正电子发射放射性示踪剂来跟踪人类和动物的生化、分子和/或病理生理过程的成像方法。在PET系统中，正电子发射同位素充当信标，用于识别研究中疾病和病理过程的确切位置，而无需对人体进行手术探查。与更传统的侵入性方法(诸如探查性手术)相比，使用这些非侵入性成像方法，对患者来说疾病的诊断可能更舒适。
一种此类示例性放射性药剂组包括镓-68(Ga-68)。镓-68(Ga-68)是一种可用于医疗用途的镓的正电子发射放射性同位素。Ga-68具有几个理想的医疗用途特性，包括短的半衰期(t1/2：68min)和高的正电子发射分支比(β+％：89％)。Ga-68示踪剂可用于脑、心脏、骨骼、肺或肿瘤成像。具体而言，Ga-68可用于产生用作正电子发射断层扫描(PET)成像技术中的示踪剂分子的放射性标记化合物。它与螯合剂形成稳定的络合物，例如DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)和HBED-CC(N,N'-双-[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸)。
传统上，Ga-68由68Ge/Ga-68发生器产生，以用于PET成像。不幸的是，尽管当前的技术水平能够提供Ga-68，但是使用68Ge/Ga-68发生器仍然有局限性。例如，使用68Ge/Ga-68发生器产生的Ga-68的活度由于母核素68Ge(t1/2：271d)的衰变而随时间降低。此外，已洗脱的镓中Ge-68的潜在穿流是使用68Ge/Ga-68发生器制造Ga-68的不良可能结果。68Ge/Ga-68发生器扩大规模并且能够提供医疗用途预计需要的Ga-68数量的能力存在问题，部分原因是产生足够数量的68Ge的能力受到限制。
尽管用回旋加速器产生Ga-68提供了一种方法来满足对Ga-68的大量需求，同时消除了与使用68Ge/Ga-68发生器生产相关的缺点，包括生产过程期间68Ge穿流的可能性(例如，如在国际专利申请PCT/CA2018/000146中所公开的)，但仍然需要高效快速分离使用加速粒子束辐照的固体锌靶产生的Ga-68。具体地，需要分离使用加速粒子束辐照的固体锌靶产生的Ga-68，产生的Ga-68满足或超过欧洲药典(Ph.Eur.)草案专著3109中规定的所有要求。本公开满足了这些需求和其他需求。
发明内容
根据本公开的目的，如本文所体现和广泛描述的，本公开在一方面涉及从固体靶组件制备无载体Ga-68溶液的工艺、包括所公开的工艺中使用的部件的系统、以及包含通过所公开的工艺制备的Ga-68的组合物。
在各个方面，公开了从固体靶组件制备无载体Ga-68溶液的工艺，该工艺包括：将辐照靶溶液吸附到包含第一色谱树脂的第一色谱柱上；用第一色谱洗涤溶液洗涤第一色谱柱；用第一色谱柱洗脱溶液从第一色谱柱洗脱第一洗脱溶液；将第一洗脱溶液吸附到包含第二色谱树脂的第二色谱柱上；从第二色谱柱收集第二色谱柱流出溶液；将第二色谱柱流出溶液吸附到包含第三色谱树脂的第三色谱柱上；以及用第三色谱柱洗脱溶液从第三色谱柱洗脱无载体Ga-68溶液；其中辐照靶溶液包括通过溶解固体靶组件的辐照靶部分的至少一部分而形成的溶液；其中辐照靶溶液包括Zn-68、Ga-68和固体靶组件金属；其中固体靶组件包括金属盘(包括前表面和后表面)和设置在该盘的顶面上的辐照靶部分；其中辐照靶部分包含Zn-68和Ga-68的混合物；其中第一色谱树脂包括异羟肟酸色谱树脂；其中第一色谱柱洗涤溶液具有浓度大于约4.5M的强酸；其中第一色谱柱洗脱溶液具有浓度小于约3.5M的强酸；其中第二色谱树脂包括烷基氧化膦色谱树脂；其中第三色谱树脂包括烷基正磷酸色谱树脂；并且其中第三色谱柱洗脱溶液可选地包含浓度小于约0.2M的强酸。
本文还公开了包含从通过所公开的工艺制备的无载体Ga-68溶液获得的Ga-68的Ga-68组合物。
还公开了包含所公开的Ga-68组合物的成像试剂，例如，成像试剂诸如68Ga-PSMA-617、68Ga-PSMA-11、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC或它们的组合。
对于本领域技术人员，在检查以下附图和详细描述后，本公开的其他系统、方法、特征和优点将会或变得显而易见。旨在将所有这样的附加系统、方法、特征和优点包括在本说明书中，包括在本公开的范围内，并且受到所附权利要求书的保护。此外，所述方面的所有可选和优选的特征和修改都可用于本文教导的公开内容的所有方面。此外，从属权利要求的各个特征以及所述方面的所有可选和优选的特征和修改都是可相互组合和互换的。
附图说明
参考以下附图可以更好地理解本公开的许多方面。附图中的组分不一定按比例绘制，而是重点放在清楚地说明本公开的原理上。此外，在附图中，相同的附图标记在多个视图中表示对应的部分。
图1示出了使用加速粒子束辐照的固体锌靶产生Ga-68的代表性工艺。
图2示出了具有靶背衬的辐照靶的代表性摄影图像。
图3A至图3C示出了用于高效快速分离使用加速粒子束辐照的固体锌靶产生的Ga-68的本公开的代表性工艺。图3A示出了压缩分离收集的洗脱液或柱洗穿材料的所公开的工艺。图3B示出了所公开的工艺，其中(例如，使用所公开的系统诸如图5所示的系统)将柱材料直接施加到下一个柱，通过利用阀将废物或不需要的材料从柱中引导出来，并将适当的材料引导至下一个柱或进行收集。图3C示出了图3B中描述的工艺的变体，但进一步包括制备溶解的辐照靶的步骤。
图4示出了所公开的工艺和系统(例如，如图3所示)的特定方面。
图5示出了用于执行图3B所示的所公开的工艺的所公开的系统。
图6A至图6C示出了靶的代表性摄影图像。图6A示出了在辐照之后的68-Zn靶。图6B示出了在所公开的溶解步骤之后的辐照的68-Zn靶。图6C示出了图6A所示的辐照靶的背面。
本公开的其他优点将在随后的说明书中部分地阐述，并且将从说明书中部分地显而易见，或者可通过本公开的实践获知。本公开的优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例性和说明性的，而不是对所要求保护的公开内容的限制。
具体实施方式
受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，所公开的组合物和方法所属领域的技术人员将想到本文所公开的许多修改和其他方面。因此，应当理解，本公开不限于所公开的具体方面，并且修改和其他方面旨在被包括在所附权利要求书的范围内。技术人员将认识到本文描述的各方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导内容中并且被本文的权利要求所涵盖。
尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。
如本领域技术人员在阅读本公开内容后将显而易见的，本文描述和说明的单独方面中的每个方面都具有分立的组分和特征，在不脱离本公开的范围或实质的情况下，这些组分和特征可以容易地与其他若干方面中的任何一个方面的特征分离或组合。
任何所列举的方法可按照所列举的事件的顺序或按照逻辑上可能的任何其他顺序来执行。也就是说，除非另有明确说明，否则绝不旨在将本文中阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤按照特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体说明步骤限于特定顺序的情况下，在任何方面绝不旨在意指顺序。这适用于任何可能的非明示解释基础，包括有关步骤安排或操作流程的逻辑问题、源自语法组织或标点符号的简单含义，或规范中描述的各个方面的数量或类型。
本文提及的所有公布以引用方式并入本文以公开和描述与所引用的这些公布相关的方法和/或材料。提供本文讨论的公布仅由于它们的公开先于本申请的申请日期。本文中的任何内容均不应被解释为承认本公开因在先公开而无权早于此类公布。此外，本文提供的公布日期可能与实际公布日期不同，这可能需要独立确认。
虽然可以在特定法定类别诸如系统法定类别中描述和要求保护本公开的各个方面，但这只是为了方便起见，并且本领域技术人员将理解本公开的每个方面可在任何法定类别中被描述并要求保护。
还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。还应当理解，术语，诸如在常用词典中定义的那些术语，应被解释为具有与其在规范和相关技术的上下文中的含义一致的含义，并且除非本文明确定义，否则不应被解释为理想化的或过于正式的。
在描述本公开的各个方面之前，除非另外指定，否则应提供并应使用以下定义。附加术语可以在本公开的别处定义。
参考编号词汇表
以下是参考编号的词汇表和每个编号所使用的参考术语。本文在附图和具体实施方式中自始至终使用参考编号。应当理解，相同的编号在其他地方使用时具有相同的含义。
参考编号词汇表。
Figure BDA0003592000650000051
Figure BDA0003592000650000061
定义
如本文所用，“包括”应解释为指定所提及的所述特征、整体、步骤或组分的存在，但不排除一个或多个特征、整体、步骤或组分或其分组的存在或添加。此外，术语“由”、“包含”、“包括”、“涉及”和“诸如”中的每一个都以其开放的、非限制性的意义使用，并且可以互换使用。此外，术语“包含”旨在包括由术语“基本上由...组成”和“由...组成”所涵盖的示例和方面。类似地，术语“基本上由...组成”旨在包括由术语“由...组成”涵盖的示例。
如本文所用，术语“和/或”包括相关联的列出的项目中的一者或多者的任何和所有组合。当表达式诸如“至少一个”在元素列表之前时，会修改整个元素列表，并且不是修改列表中的单个元素。
如本文所用，可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS建议命名法来给出化合物(包括有机化合物)的命名法。当存在一个或多个立体化学特征时，可采用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学优先级、E/Z规范等。如果给定了名称，本领域技术人员可通过使用命名约定系统地简化化合物结构，或者通过可商购获得的软件诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.)，容易地确定化合物的结构。
提及“一种”化学化合物是指该化学化合物的一个或多个分子，而不限于该化学化合物的单个分子。此外，该一个或多个分子可以相同或可以不相同，只要它们都属于该化学化合物的类别即可。因此，例如，“一种”化学化合物被解释为包括该化学物质的一个或多个分子，其中这些分子可以相同也可以不相同(例如，不同的同位素比率、对映异构体等)。
除非上下文另有明确规定，否则在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指对象。因此，例如，提及“色谱树脂”、“放射性核素”或“强酸”，包括但不限于两种或更多种此类色谱树脂、放射性核素或强酸等。
应当注意，在本文中比率、浓度、量和其他数值数据可以范围格式表示。还应当理解，每个范围的端点无论是相对于另一端点还是独立于另一端点都是重要的。还应当理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中除了公开为值本身之外，也公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约10”。范围可在本文中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值“约10”，则也公开了“10”。
当表示范围时，另一方面包括从该一个特定值和/或到另一个特定值。例如，当所述范围包括限制中的一个或两个限制时，排除这些所包括的限制中的一个或两个限制的范围也被包括在本公开中，例如短语“x到y”包括从“x”到“y”的范围以及大于“x”且小于“y”的范围。该范围也可表示为上限，例如“约x、y、z或更小”，并且应解释为也包括“约x”、“约y”和“约z”的特定范围以及“小于x”、小于y和“小于z”的范围。同样，短语“约x、y、z或更大”应解释为包括“约x”、“约y”和“约z”的特定范围以及“大于x”、“大于y”和“大于z”的范围。此外，短语“约‘x’至‘y’”包括“约‘x’至约‘y’”，其中‘x’和‘y’是数值。
应当理解，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，因此，应以灵活的方式解释为不仅包括明确列举为范围限制的数值，而且包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围，就如同明确地列举了每个数值和子范围一样。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应解释为不仅包括明确列举的约0.1％至约5％的值，而且还包括指定范围内的单个值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％和约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
如本文所用，术语“约”、“大约”、“等于或约”和“基本上”是指所讨论的量或值可以是准确值或提供与权利要求书中所列举和本文所教导的等效结果或效果的值。即，应当理解，量、大小、配方、参数和其他数量和特性不是也不必是准确的，而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小的，从而反映容差、转换因子、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其他因素，从而获得等效结果或效果。在某些情况下，无法合理测定提供等效结果或效果的值。在这种情况下，除非另外指定或意指，否则通常应当理解，如本文所用，“约”和“等于或约”表示指示±10％变化的标称值。一般地讲，量、尺寸、配方、参数或其他数量或特性是“约”、“大约”或“等于或约”，无论是否明确说明如此。应当理解，在定量值之前使用“约”、“大约”或“等于或约”的情况下，除非另有特别说明，否则该参数还包括特定定量值本身。
如本文所用，术语“镓-68”、“Ga-68”和“68-Ga”可互换使用，并且是指正电子发射放射性同位素68Ga(Z＝31；N＝37；同位素质量＝67.9279801；t1/2＝67.71分钟)。Ga-68可用于医疗用途。Ga-68具有两个理想的医疗用途特性：短的半衰期(t1/2：68min)和高的正电子发射分支比(β+％：89％)。Ga-68可经由固体靶中的68Zn(p,n)Ga-68反应进入回旋加速器中。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现组合物或材料的物理性质的期望修改的量。例如，将材料与色谱树脂结合的强酸的“有效量”是指足以引起溶液中的材料与色谱树脂定量(例如＞90％)结合的量或浓度。
如本文所用，术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。
除非另有说明，否则本文提及的温度基于大气压(即一个大气压)。从辐照的Zn靶中纯化Ga-68的工艺
在各个方面，本文公开了从固体靶组件制备无载体Ga-68溶液的工艺，该工艺包括：将辐照靶溶液吸附到包含第一色谱树脂的第一色谱柱上；用第一色谱洗涤溶液洗涤第一色谱柱；用第一色谱柱洗脱溶液从第一色谱柱洗脱第一洗脱溶液；将第一洗脱溶液吸附到包含第二色谱树脂的第二色谱柱上；从第二色谱柱收集第二色谱柱流出溶液；将第二色谱柱流出溶液吸附到包含第三色谱树脂的第三色谱柱上；以及用第三色谱柱洗脱溶液从第三色谱柱洗脱无载体Ga-68溶液；其中辐照靶溶液包括通过溶解固体靶组件的辐照靶部分的至少一部分而形成的溶液；其中辐照靶溶液包括Zn-68、Ga-68和固体靶组件金属；其中固体靶组件包括金属盘(包括前表面和后表面)和设置在该盘的顶面上的辐照靶部分；其中辐照靶部分包含Zn-68和Ga-68的混合物；其中第一色谱树脂包括异羟肟酸色谱树脂；其中第一色谱柱洗涤溶液具有浓度大于约4.5M的强酸；其中第一色谱柱洗脱溶液具有浓度小于约3.5M的强酸；其中第二色谱树脂包括烷基氧化膦色谱树脂；其中第三色谱树脂包括烷基正磷酸色谱树脂；并且其中第三色谱柱洗脱溶液可选地包含浓度小于约0.2M的强酸。
Ga-68具有68分钟的短的半衰期。因此，所公开的工艺提供了改进的衰变校正分离化学，其提供最佳处理时间同时保持合适的Ga-68产率。
在各个方面，辐照靶溶液包括通过溶解固体靶组件的辐照靶部分的至少一部分而形成的溶液。图2中示出了代表性固体靶组件，该固体靶组件包括辐照靶和靶背衬。在通过合适的回旋加速器粒子束辐照之前，辐照靶包含Zn-68，例如，Zn-68可以约95重量％至约99.9重量％的重量％量存在。在合适的辐照之后，辐照靶包含Ga-68，表示Zn-68的至少一部分转化为Ga-68。在国际专利申请号PCT/CA2017/000146中描述了将Zn-68的至少一部分转化为Ga-68的合适固体靶组件装置和辐照方法，该专利的全部内容并入本文。
辐照靶溶液可通过溶解固体靶组件，特别是在辐照之后溶解辐照靶形成，即溶解如国际专利申请号PCT/CA2017/000146中所述的使用回旋加速器粒子束辐照从Zn-68转化而富含Ga-68的材料形成。固体靶组件的溶解主要可以是在辐照后辐照靶的溶解，但是可包括靶背衬的部分或完全溶解。溶解可通过使固体靶组件与合适的酸例如盐酸、硝酸和/或乙酸接触来实现。在一些方面，可通过添加少量氧化剂诸如过氧化氢和/或通过加热来加速使用乙酸的溶解。可将所得乙酸盐溶液蒸发并吸收在盐酸中用于随后的标准离子交换分离。在其他方面，溶解方法可使用盐酸或硝酸。在一些情况下，使用可选择性溶解锌的硝酸可能是有利的，而硝酸的氧化特性会增加金属铝上天然氧化物层的厚度，从而保护其免受酸的侵蚀。锌的溶解进行得很快，并且可使用宽的浓度范围。在另一方面，将盐酸用于溶解方法可能是有利的。用于溶解的酸溶液传统上是强酸性的，通常是盐酸(HCl)，但也可使用硝酸(HNO3)和乙酸(CH3COOH)。通常，溶解的靶溶液可能含有＞5N HCl。在一些情况下，在所公开的工艺中使用的辐照靶溶液是具有可＜1N HCl或＜1N HNO3的酸浓度的液体靶。
例如，固体靶组件可与靶组件溶解溶液接触，该靶组件溶解溶液包括合适的酸，例如浓度为约4.5M至12.2M、约8M至约12.2M、约12M至约12.2M，任何前述范围内的任何浓度子范围，或前述范围内的一个浓度或一组浓度值的强酸诸如盐酸。与固体靶组件接触的溶液(包括合适的酸)的pH具有约0.7至约4、约1至约2、约1.5至2的pH，任何前述范围内的任何pH子范围，或前述范围内的任一个pH或一组pH值。固体靶组件与靶组件溶解溶液于合适的温度接触合适的时间段，例如于约10℃至约100℃的温度接触约30秒至约30分钟，从而形成辐照靶溶液。
由典型的固体或液体回旋加速器靶制备的用于产生放射性镓同位素的辐照靶溶液可由大量的锌、铁以及有时还有铝和其他金属组成。例如，当使用如本文所述的溶解方法从如上文所述的固体靶进行处理时，典型的辐照靶溶液将包含100mg至400mg Zn、μg量的Fe以及有时还有高达20mg铝。
在各个方面，辐照靶溶液可包含约1mg至约5000mg Zn-68，体积为约0.5mL至约20mL。在另一方面，辐照靶溶液可包含约50mg至约500mg Zn-68，体积为约1mL至约5mL。在又一方面，辐照靶溶液可包含约250mg至约350mg Zn-68，体积为约2mL至约3mL。
在本文所公开的工艺中，将辐照靶溶液吸附到包含第一色谱树脂的第一色谱柱可以约0.1mL/min至约30mL/min、约1mL/min至约6mL/min、约2mL/min至约4mL/min的流速，或任何前述范围内的流速子范围，或任何前述范围内的一个流速值或一组流速值执行。
第一色谱树脂可以是包含异羟肟酸和/或异羟肟酸官能团的合适的色谱树脂，即异羟肟酸色谱树脂。异羟肟酸色谱树脂可具有约10μm至约300μm、约50μm至约150μm、约50μm至约100μm的粒径，或为任何前述范围内的子范围的粒径范围，或任何前述范围内的一个粒径值或一组粒径值。用于上文所述的辐照靶溶液的第一色谱树脂的量可以为约20mg至约10g、约100mg至约500mg、约200mg至约300mg，或为任何前述范围内的子范围的树脂量范围，或任何前述范围内的一个树脂量值或一组树脂量值。
在如上所述执行辐照靶溶液到第一色谱柱上的吸附步骤的条件下，Ga-68将与第一色谱树脂的异羟肟酸官能团结合，而离子诸如锌和铝对第一色谱树脂的结合亲和力低，并且被认为会流出色谱柱。
在名称为“用大网状异羟肟酸树脂进行螯合离子交换(Chelating ion exchangewith macroreticular hydroxamic acid resins)”(Richard James Philips，Iowa StateUniversity，1980年)的论文中描述了用于制备合适的异羟肟酸色谱树脂的示例性方法。合适的树脂也可商购获得，例如可从Triskem International(Bruz，France)获得的ZR树脂和相关的树脂。
在将辐照靶溶液吸附到第一色谱柱之后，可用第一色谱洗涤溶液对其进行洗涤。第一色谱洗涤溶液可与溶解步骤中使用的溶解溶液大体相似。第一色谱洗涤溶液包括合适的酸，例如浓度为约4.5M至12.2M、约8M至约12.2M、约12M至约12.2M，任何前述范围内的任何浓度子范围，或前述范围内的一个浓度或一组浓度值的强酸诸如盐酸。第一色谱洗涤溶液的pH可具有约0.7至约4、约1至约2、约1.5至2的pH，任何前述范围内的任何pH子范围，或前述范围内的任一个pH或一组pH值。可以约0.1mL/min至约30mL/min、约1mL/min至约6mL/min、约2mL/min至约4mL/min的流速，或任何前述范围内的流速子范围，或任何前述范围内的一个流速值或一组流速值提供第一色谱洗涤溶液。第一色谱洗涤溶液的体积可为约4mL至约50mL、约8mL至约20mL、约12mL至约18mL；或任何前述范围内的体积子范围；或任何前述范围内的一个体积值或一组体积值。执行上述洗涤步骤以进一步从柱中冲洗掉可能存在于第一色谱树脂中的任何锌或铝离子。
在完成用第一色谱洗涤溶液洗涤第一色谱柱之后，使用第一色谱洗脱溶液从第一色谱柱洗脱Ga-68。第一色谱洗脱溶液包括合适的酸，例如浓度为约0.2N至约3.5N、约0.5N至约3N、约1N至约2N；或任何前述范围内的任何浓度子范围；或前述范围内的一个浓度或一组浓度值的强酸诸如盐酸。第一色谱洗脱溶液的体积可为约2mL至约20mL、约5mL至约10mL、约6mL至约8mL；或任何前述范围内的体积子范围；或任何前述范围内的一个体积值或一组体积值。可以约0.1mL/min至约10mL/min、约1mL/min至约4mL/min、约1.5mL/min至约2.5mL/min，或任何前述范围内的流速子范围，或任何前述范围内的一个流速值或一组流速值将第一色谱洗脱溶液提供给第一色谱柱。
来自第一色谱柱的洗脱液，即第一洗脱溶液，可直接提供给第二色谱柱而无需进一步处理。也就是说，可将第一洗脱溶液直接装载到第二色谱柱上。在所公开的条件下，据信Ga-68在本文所述的条件下通常不与第二色谱树脂结合，而某些污染物诸如铁离子将在这些条件下与第二色谱树脂结合。
第二色谱树脂可以是包含二烷基正磷酸官能团，例如二(2-乙基己基)正磷酸(HDEHP)官能团的合适的色谱树脂。第二色谱树脂可具有约10μm至约300μm、约20μm至约150μm、约50μm至约150μm的粒径，或为任何前述范围内的子范围的粒径范围，或任何前述范围内的一个粒径值或一组粒径值。用于上文所述的辐照靶溶液的第二色谱树脂的量可以为约100mg至约1g、约300mg至约700mg、约450mg至约550mg，或为任何前述范围内的子范围的树脂量范围，或任何前述范围内的一个树脂量值或一组树脂量值。合适的树脂也可商购获得，例如可从Triskem International(Bruz，France)获得的LN树脂(例如LN、LN2或LN3)和相关的树脂。
由于Ga-68不与第二色谱树脂结合，因此它将流出第二色谱柱并且流出体积可直接提供给包含第三色谱树脂的第三色谱柱。Ga-68据信在本文所述的条件下通常与第三色谱树脂结合，而可能存在的其他污染物在这些条件下不与第三色谱树脂结合。第三色谱树脂是合适的树脂，诸如包含三烷基氧化膦官能团，例如三辛基氧化膦(TOPO)官能团的树脂。第三色谱树脂可具有约10μm至约300μm、约20μm至约150μm、约50μm至约100μm的粒径，或为任何前述范围内的子范围的粒径范围，或任何前述范围内的一个粒径值或一组粒径值。用于上文所述的辐照靶溶液的第三色谱树脂的量可以为约20mg至约10g、约100mg至约300mg、约150mg至约250mg，或为任何前述范围内的子范围的树脂量范围，或任何前述范围内的一个树脂量值或一组树脂量值。合适的树脂也可商购获得，例如可从Triskem International(Bruz，France)获得的TK200树脂和相关的树脂。
在将第二色谱柱流出体积吸附到第三色谱柱之后，可用合适的第三色谱柱洗脱溶液洗脱所需的Ga-68，该第三色谱柱洗脱溶液基本上包括水或低浓度的合适酸，例如强酸诸如盐酸。如果第三色谱柱洗脱溶液包括合适的酸，例如强酸诸如盐酸，则合适的酸可以约0.001N至约0.2N、约0.001N至约0.1N、约0.01N至约0.05N的浓度；或任何前述范围内的任何浓度子范围；或前述范围内的一个浓度或一组浓度值存在。第三色谱洗脱溶液的体积可为约1mL至约100mL、约1mL至约20mL、约2mL至约5mL；或任何前述范围内的体积子范围；或任何前述范围内的一个体积值或一组体积值。可以约0.1mL/min至约30mL/min、约1mL/min至约6mL/min、约2mL/min至约4mL/min，或任何前述范围内的流速子范围，或任何前述范围内的一个流速值或一组流速值将第三色谱洗脱溶液提供给第三色谱柱。
现在参考图1，用于Ga-68的辐照和纯化的代表性工艺10，该工艺使用加速粒子束辐照的固体锌靶产生Ga-68。也就是说，图1中所示的工艺包括在制造合适的辐照靶和辐照所述靶的整个工艺方案内所公开的分离和纯化工艺。
Ga-68的辐照和纯化工艺10可包括制造靶的步骤21，即制造包含Zn-68的合适靶。在PCT/CA2018/000146中描述了制造包含Zn-68的合适靶的合适方法，该专利的全部内容并入本文。靶的锌材料包括包含Zn-68的组合物。在另一方面，锌材料主要含有锌的稳定(非放射性)同位素锌Zn-68(至少90％)，并且还含有痕量的其他锌同位素，诸如Zn-64、Zn-66、Zn-67和/或Zn-70和其他元素诸如Al、As、Ca、Cd、Co、Cr、Cu、Fe、K、Mg、Mn、Na、Pb、Si和/或Sn。锌材料可放置在由化学惰性金属(诸如贵金属或难熔金属)或任何其他具有高导热性的材料制成的靶背衬材料上，该背衬材料适合进行机械或其他改性，并易于与锌(诸如银、铜或铝)结合。背衬材料具有足够的坚固性，可在直径大约10mm的束斑上消散至少大约10μA的示例性质子束电流和大约15MeV的能量。
制造靶步骤21之后可以是安装靶步骤22，即将靶安装(或转移)到使靶处于合适回旋加速器的束路径中的辐照装置。安装靶步骤22之后是辐照靶步骤23，即上文所述的锌靶的辐照。辐照靶步骤23包括用合适的质子束辐照靶预先确定的时间段，例如用具有高达100μA的电流、不超过12.7MeV的束能量和直径大约10mm的束斑的质子束辐照。在又一方面，装置10被辐照至少5分钟并且不超过大约数小时。锌靶的辐照靶步骤23还产生其他同位素，诸如Ga-64、Ga-66、Ga-67和Ga-70。这些其他放射性同位素会随时间衰减(即2分钟至3天)。在辐照之后，在辐照的锌靶材料中形成的Ga-68可使用所公开的工艺与辐照靶分离。
然后将在辐照靶步骤23中产生的辐照靶从辐照站转移到包括本公开的所公开系统的处理站。一旦进入处理站，靶经受溶解步骤，其中辐照的锌材料在溶解步骤24中溶解。在溶解步骤24中产生的溶液可被转移到所公开的纯化系统50中以执行纯化步骤40。所公开的纯化系统50的出口允许在收集步骤27中收集纯化的Ga-68。在一些方面，所公开的纯化步骤40可进一步包括溶解步骤24和/或收集步骤27。因此，所公开的纯化系统50可进一步包括用于执行溶解步骤25和/或收集步骤27的部件和/或设备。如下文所述，所公开的纯化系统40可进一步包括控制元件，这些控制元件包括计算机控制的或致动的阀和泵。
现在参考图3A至图3C，这些图公开了所公开的纯化系统40的不同详细方面和步骤。例如，图3A是所公开的纯化系统40，其中所需的洗脱液或流出材料被离散地收集，然后将它们吸附在柱上或者在工艺的下一步骤中收集它们。在另一方面，图3B示出了所公开的纯化系统40，其中所需的洗脱液或流出材料直接吸附在柱上或者在工艺的下一步骤中通过阀收集它们，这些阀可将废物或不需要的材料从下一个柱或下一步骤中引导出来，并且在需要时可调整或转动相同的阀以将所需的洗脱液或流出材料引导至下一个柱或者在所公开的步骤中收集它们。图3C示出了图3C的所公开的纯化系统40进一步包括溶解步骤25。图3A至图3C中的各个步骤均标有与上述参考编号词汇表中所列参考编号对应的参考编号。
从辐照的Zn靶中纯化Ga-68的系统
在各个方面，本公开涉及可用于执行从Zn靶中纯化Ga-68的所公开的工艺的系统，其中所公开的系统包括如本文所公开的部件和设备。在另一方面，该系统可包括输送部件，例如液体进料通道或管，用于将样品输送到输入部件诸如第一入口，该第一入口又连接至第一可控阀，该第一可控阀连接至第一柱。第一柱可通过合适的输送部件例如进料通道或管引导至第一可控阀，这些进料通道或管分别从第一洗涤溶液储液罐和第一洗脱储液罐输送洗涤溶液和/或第一洗脱溶液。第一柱具有可连接至第二可控阀的第一出口，该第二可控阀可将流体流引导至第一废物流或连接至第二柱的第一洗脱液流。未结合的流体流出第二柱的第二出口，并且第二出口连接至第三可控阀，第三可控阀又连接至第三柱的第三入口。第三可控阀还连接至输送通道或管，该输送通道或管连接至包含第二洗脱溶液的第二洗脱储液罐。第三柱具有连接至第四可控阀的出口，该第四可控阀可将流体流引导至第二废物流，即，包括进入第三柱入口的包含未结合材料的第三柱的流出物，或者将其引导至包含纯化的Ga-68的第二洗脱液流。
应当理解，可利用附加部件并且不限制具体示例或方面。例如，系统可在阀和溶液储液罐、柱、入口和/或出口之间包含额外的管道或通道，以在阀和出口或入口之间提供额外的间距。此外，如本文所用，“通道”旨在指代可在微流体设备中发现的流体输送通道。所公开的柱(例如第一柱)可进一步包括集成微流体设备(包括所公开的系统)的元件，以执行从Zn靶中纯化Ga-68的所公开的工艺。
用于执行图3B所示的所公开的工艺的代表性所公开的系统如图5所示。此处所示的工艺中的各种参考编号是指与上文参考编号词汇表中列出的各种部件和设备相关联的参考编号。在一个特定方面，图4中示出了所公开的系统。
从前述内容应当理解，本文描述的工艺的各个方面是在形成系统部分的计算机系统上执行的软件工艺。因此，应当理解，本文描述的系统的各个方面通常被实现为特殊配置的计算机，包括各种计算机硬件部件，并且在许多情况下，与传统或已知的计算机、工艺等相比，具有重要的附加特征，如本文更详细讨论的那样。本公开范围内的各方面还包括用于承载或具有存储在其上的计算机可执行指令或数据结构的计算机可读介质。此类计算机可读介质可以是计算机可访问或通过通信网络可下载的任何可用介质。作为示例而非限制，此类计算机可读介质可包括各种形式的数据存储设备或介质，诸如RAM、ROM、闪存、EEPROM、CD-ROM、DVD或其他光盘存储、磁盘存储、固态驱动器(SSD)或其他数据存储设备、任何类型的可移动非易失性存储器(诸如安全数字(SD)、闪存、记忆棒等)或任何其他介质，这些介质可用于承载或存储计算机可执行指令或数据结构形式的计算机程序代码并且可由通用计算机、专用计算机、特殊配置计算机、移动设备等访问。
当信息通过网络或其他通信连接(硬连线、无线或硬连线或无线的组合)传输或提供给计算机时，计算机恰当地将连接视为计算机可读介质。因此，任何此类连接都被恰当地称为并被认为是计算机可读介质。上述的组合也应包括在计算机可读介质的范围内。计算机可执行指令包括例如指令和数据，这些指令和数据使通用计算机、专用计算机或专用处理设备诸如移动设备处理器来执行一个特定功能或一组功能。
本领域技术人员将理解可在其中实施本公开的方面的合适计算环境的特征和方面。尽管不是必需的，但可在计算机可执行指令的上下文中描述要求保护的公开的方面的一些方面，诸如如前所述的由网络环境中的计算机执行的程序模块或引擎。此类程序模块通常由流程图、序列图、示例性屏幕显示和本领域技术人员使用的其他技术反映和示出，以传达如何制作和使用此类计算机程序模块。通常，程序模块包括在计算机内执行特定任务或实现特定定义的数据类型的例程、程序、函数、对象、部件、数据结构、对无论是本地的还是远程的其他计算机的应用程序编程接口(API)调用等。计算机可执行指令、相关联的数据结构和/或模式以及程序模块代表用于执行本文所公开的方法的步骤的程序代码的示例。此类可执行指令或相关联的数据结构的特定序列表示用于实现此类步骤中描述的功能的对应动作的示例。
本领域技术人员还将理解，要求保护和/或描述的系统和方法可在具有多种类型的计算机系统配置的网络计算环境中实施，包括个人计算机、智能手机、平板电脑、手持设备、多处理器系统、基于微处理器的或可编程的消费电子产品、联网的PC、小型计算机、大型计算机等。要求保护的公开的各方面在分布式计算环境中实施，其中任务由通过通信网络链接(通过硬连线链路、无线链路或通过硬连线或无线链路的组合)的本地和远程处理设备执行。在分布式计算环境中，程序模块可位于本地和远程内存存储设备两者中。
用于实现所描述操作的各个方面的示例性系统(未示出)包括计算设备，该计算设备包括处理单元、系统存储器和将包括系统存储器的各种系统部件耦合到处理单元的系统总线。计算机通常将包括一个或多个数据存储设备，用于从数据中读取数据并且向其中写入数据。数据存储设备为计算机提供计算机可执行指令、数据结构、程序模块和其他数据的非易失性存储。
实现本文描述的功能的计算机程序代码通常包括一个或多个可存储在数据存储设备上的程序模块。如本领域技术人员所知，该程序代码通常包括操作系统、一个或多个应用程序、其他程序模块和程序数据。用户可通过键盘、触摸屏、定点设备、包含以脚本语言编写的计算机程序代码的脚本或其他输入设备(未示出)诸如麦克风等等将命令和信息输入计算机。这些和其他输入设备通常通过已知的电、光或无线连接连接至处理单元。
影响所述工艺的许多方面的计算机通常将在网络环境中使用与一台或多台远程计算机或数据源的逻辑连接来操作，这将在下文进一步描述。远程计算机可以是另一台个人计算机、服务器、路由器、网络PC、对等设备或其他公共网络节点，并且通常包括与其中体现本公开的主计算机系统相关的上述许多或所有元件。计算机之间的逻辑连接包括局域网(LAN)、广域网(WAN)、虚拟网络(WAN或LAN)和无线局域网(WLAN)，它们在此作为示例而非限制呈现。此类网络环境在办公室范围或企业范围的计算机网络、内部网和互联网中很常见。
当在LAN或WLAN网络环境中使用时，实现本公开各方面的计算机系统通过网络接口或适配器连接至本地网络。当在WAN或WLAN网络环境中使用时，计算机可包括调制解调器、无线链路或用于在广域网(诸如互联网)上建立通信的其他机制。在联网环境中，相对于计算机描绘的程序模块或其部分可存储在远程数据存储设备中。应当理解，所述或所示的网络连接是示例性的，并且可使用在广域网或因特网上建立通信的其他机制。
尽管已经在优选方面的上下文中描述了各个方面，但是本领域普通技术人员将从本文的描述中容易地辨别要求保护的公开的附加方面、特征和方法。在不脱离权利要求的实质或范围的情况下，除本文所述的那些内容以外，本公开和要求保护的公开的许多方面和改编，以及许多变型、修改和等效的安排和方法将从本公开及其前述描述中显而易见或合理地表明。此外，本文所述的和要求保护的各种工艺的步骤的任何序列和/或时间顺序是被认为是预期用于实施要求保护的公开的最佳模式的那些顺序。还应当理解，虽然各种工艺的步骤可以优选的序列或时间顺序来示出和描述，但是任何此类工艺的步骤不限于以任何特定的序列或顺序执行，没有特定的指示以达到特定的预期结果。在大多数情况下，此类工艺的步骤可以各种不同的序列和顺序执行，同时仍落入要求保护的公开范围内。此外，一些步骤可以同期、同时或与其他步骤同步进行。
选择和描述这些方面是为了解释要求保护的公开的原理和它们的实际应用，以使本领域其他技术人员能够利用这些公开和各个方面，并进行各种修改，以适合预期的特定用途。在不背离其精神和范围的情况下，对本领域技术人员而言，要求保护的公开所涉及的另选方面将变得显而易见。因此，要求保护的公开的范围由所附权利要求限定，而不是由前述描述和其中描述的示例性方面限定。
由所公开的工艺和系统制备的包含68-Ga的放射成像组合物
在各个方面，本公开涉及使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的包含68-Ga的组合物，例如包含(使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的)68-Ga和用于68-Ga的螯合剂的放射成像组合物或者包含(使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的)68-Ga和抗体(诸如但不限于单克隆抗体)的放射成像组合物。
在另一方面，放射成像组合物包含使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的68-Ga和可用于临床成像的螯合剂。例如，合适的螯合剂包括但不限于二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷N,N',N",N'"四乙酸(DOTA)、[1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N',N"-三乙酸](NOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、N,N'-双-[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED-CC)并且其他已知螯合剂可根据本发明使用。68-Ga很容易被此类螯合剂螯合。在又一方面，螯合物复合物包含使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的68-Ga和二-DTPA衍生物(诸如Ac-Phe-Lys(DTPA)-Tyr-Lys(DTPA)-NH2)。
在另一方面，放射成像组合物包含使用所公开的工艺和/或使用所公开的系统制备的68-Ga和抗体(例如单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段和其他合适的抗体衍生物。)
如本文所用，术语“单价抗体片段”表示通常通过切割二价片段或完整免疫球蛋白获得的Fab'和Fab片段。Fab'抗体片段通常且方便地通过F(ab')2片段的还原切割制备，F(ab')2片段本身通常通过胃蛋白酶消化完整免疫球蛋白制备。Fab抗体片段可在还原条件下通过木瓜蛋白酶消化完整免疫球蛋白、或通过对木瓜蛋白酶仔细消化整个免疫球蛋白(Ig)产生的F(ab)2片段进行切割来制备。Parham等人，“J.Immunol.Methods”，第53卷：第133-173页，1982年，和Boguslawski等人，“J.Immunol.Methods”，第120卷：第51-56页，1989年，示出了小鼠单克隆IgG1至F(ab)2的木瓜蛋白酶消化。用硫醇活化木瓜蛋白酶，然后在切割前除去硫醇，允许在不进一步切割二价片段的情况下切割具有低于至少一个二硫键的木瓜蛋白酶切割位点的那些免疫球蛋白。
然而，应当理解，单价片段还可包括保留免疫球蛋白的高变抗原结合区并且具有与Fab'片段相似或小于Fab'片段尺寸的任何片段。这将包括无论是单链还是多链的基因工程和/或重组蛋白，它们结合了抗原结合位点，并且以与天然单价免疫球蛋白片段基本相同的方式在体内作为靶向载体发挥作用。
还应当理解，待放射性标记的单价抗体片段可以是与抗原结合的片段，这些抗原包括但不限于由肿瘤、传染性病变、微生物、寄生虫、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑块或正常器官或组织产生的抗原或与它们相关联的抗原。
本发明的抗体片段-螯合物偶联物可通过已知方法和例如美国专利号5,612,016、5,637,288、5,635,603，以及美国专利申请序列号08/456,629、08/779,556和08/456,909中的方法制备。抗体片段可适用于与放射性同位素即Ga-68共轭，用作诊断成像剂，本文用于正电子发射断层扫描。这可通过连接放射性金属或顺磁性离子的螯合剂来实现，根据本发明，该螯合剂是一种螯合Ga-68的化合物。此类螯合剂和它们与抗体的连接方式是普通技术人员熟知的并且尤其公开于例如Childs等人，“J.Nuc.Med.”，第26卷：第293页(1985年)；以及Goldenberg美国专利号4,331,647、4,348,376、4,361,544、4,468,457、4,444,744和4,624,846中。典型的螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)和二乙烯三胺五乙酸(DPTA)的衍生物。例如，Ac-Phe-Lys(DTPA)-Tyr-Lys(DTPA)-NH2(SEQ ID NO:1)螯合Ga-68并且可与抗体片段共轭。这些螯合剂通常在侧链上有基团，螯合剂可通过这些基团连接至抗体片段。
另选地，可激活螯合剂上的羧基或胺基，然后通过众所周知的方法与抗体片段偶联。
螯合剂可直接与抗体片段结合，或者通过短链或长链连接子部分、通过抗体上的一个或多个官能团，例如胺、羧基、苯基、硫醇或羟基与抗体片段结合。可使用各种常规连接子，例如二异氰酸酯、二异硫氰酸酯、碳二亚胺、双羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺-羟基琥珀酰亚胺酯、戊二醛等，优选选择性顺序连接子，诸如美国专利号4,680,338中所公开的酸酐-异硫氰酸酯连接子。
根据一个实施方案，双特异性抗体包括单克隆抗体或抗体片段。根据另一个实施方案，双特异性抗体包括人源化抗体或抗体片段。单克隆抗体(MAb)通常是小鼠蛋白质，并且它们与人源抗体不同。因此，当来自小鼠的抗体被注射到患者体内时，最终将从循环中被清除，因为它们被识别为外来蛋白质。抗体分子的两条链都可分为可变区和恒定区。在每种抗体中，不同抗体的可变区不同。可变区是结合抗原的区域。抗体的恒定区在相同类型的抗体中是相同的。小鼠Mab的基本结构类似于人源抗体。然而，来自两个物种的抗体的氨基酸序列之间存在许多差异。这些序列差异解释了小鼠MAb在人类中的免疫原性。通过将编码小鼠轻可变域和重可变域的cDNA片段连接至编码来自人源抗体的C结构域的片段来构建嵌合的Mab。由于C结构域不参与抗原结合，因此嵌合的抗体将保留与原始小鼠Mab相同的抗原特异性，但在序列上更接近人源抗体。然而，嵌合的Mab仍然包含一些小鼠序列，并且可能仍然具有免疫原性。人源化Mab仅包含识别抗原所必需的那些小鼠氨基酸。该产物是通过将来自小鼠互补决定区的氨基酸构建到人源抗体框架中而构建的。
多特异性(包括双特异性和杂合)抗体和抗体片段也可用于检测病变，并且由至少两种基本上不同的单特异性的抗体或抗体片段组成，其中至少两种所述抗体或抗体片段特异性结合由靶向病变产生的或与靶向病变相关联的至少两种不同的抗原，或者结合由靶向病变产生的或与靶向病变相关联的标记物质的至少两种不同表位或分子。具有双重特异性的多特异性抗体和抗体片段可以类似于美国专利号4,361,544中公开的抗肿瘤标记杂合体来制备。用于制备杂合抗体的其他技术公开于例如美国专利号4,474,893和4,479,895以及Milstein等人，“Immunol.Today”，第5卷：第299页(1984年)中。然后将这些抗体与具有螯合特异性的抗体或抗体片段连接以形成靶向抗体。
针对肿瘤抗原和针对病原体的抗体是已知的。例如，特异性结合由肿瘤或传染性病变(包括病毒、细菌、真菌和寄生虫感染)产生的或与它们相关联的标记的抗体和抗体片段，以及与此类微生物相关联的抗原和产物尤其已经公开于Hansen等人，美国专利号3,927,193和Goldenberg，美国专利号4,331,647、4,348,376、4,361,544、4,468,457、4,444,744、4,818,709和4,624,846中。具体地，有利地使用针对抗原例如胃肠道、肺、乳腺、前列腺、卵巢、睾丸、脑或淋巴管肿瘤、肉瘤或黑素瘤的抗体。
已经开发了多种针对传染病病原体的单克隆抗体，并在Polin，“Eur.J.Clin.Microbiol.”第3卷(第5期)：第387-398页，1984年的一篇综述中进行了总结，示出了即时可用性。
注意到文献中已经描述的针对传染性生物产生的Mab的其他示例。
方面
示例性方面的以下列表支持本文提供的公开并由本文提供的公开支持。
方面1.一种从固体靶组件制备无载体Ga-68溶液的工艺，该工艺包括：将辐照靶溶液吸附到包含第一色谱树脂的第一色谱柱上；用第一色谱洗涤溶液洗涤该第一色谱柱；用第一色谱柱洗脱溶液从该第一色谱柱洗脱第一洗脱溶液；将该第一洗脱溶液吸附到包含第二色谱树脂的第二色谱柱上；从该第二色谱柱收集第二色谱柱流出溶液；将该第二色谱柱流出溶液吸附到包含第三色谱树脂的第三色谱柱上；以及用第三色谱柱洗脱溶液从该第三色谱柱洗脱该无载体Ga-68溶液；其中该辐照靶溶液包括通过溶解固体靶组件的辐照靶部分的至少一部分而形成的溶液；其中该辐照靶溶液包括Zn-68、Ga-68和固体靶组件金属；其中该固体靶组件包括金属盘(包括前表面和后表面)和设置在该盘的顶面上的该辐照靶部分；其中该辐照靶部分包含Zn-68和Ga-68的混合物；其中该第一色谱树脂包括异羟肟酸色谱树脂；其中该第一色谱柱洗涤溶液具有浓度大于约4.5M的强酸；其中该第一色谱柱洗脱溶液具有浓度小于约3.5M的强酸；其中该第二色谱树脂包括烷基氧化膦色谱树脂；其中该第三色谱树脂包括烷基正磷酸色谱树脂；并且其中该第三色谱柱洗脱溶液可选地包含浓度小于约0.2M的强酸。
方面2.根据方面1所述的工艺，其中该辐照靶溶液具有约0.7至约4的pH。
方面3.根据方面1所述的工艺，其中该辐照靶溶液包含强酸。
方面4.根据方面3所述的工艺，其中该强酸基本上不含痕量金属。
方面5.根据方面3所述的工艺，其中该强酸为HCl、HNO3或它们的组合。
方面6.根据方面3所述的工艺，其中该强酸为HCl；并且其中该HCl以约4.5M至约12.2M的浓度存在。
方面7.根据方面6所述的工艺，其中该强酸为HCl；并且其中该HCl以约8M至约12.2M的浓度存在。
方面8.根据方面7所述的工艺，其中该强酸为HCl；并且其中该HCl以约12M至约12.2M的浓度存在。
方面9.根据方面1至方面6中任一项所述的工艺，其中该固体靶组件金属包括铝盐、铁盐或它们的组合。
方面10.根据方面1至方面9中任一项所述的工艺，其中当在2M HCl的存在下吸附时，该第一色谱树脂具有约10mg Zr/克第一色谱树脂至约70mg Zr/克第一色谱树脂的容量。
方面11.根据方面1至方面10中任一项所述的工艺，其中该第一色谱柱洗涤溶液具有约0.7至约4.0的pH。
方面12.根据方面1至方面11中任一项所述的工艺，其中该第一色谱柱洗涤溶液基本上不含痕量金属。
方面13.根据方面1至方面12中任一项所述的工艺，其中该第一色谱柱洗涤溶液包括HCl。
方面14.根据方面13所述的工艺，其中该HCl以约4.5M至约12.2M的浓度存在。
方面15.根据方面14所述的工艺，其中该HCl以约8M至约12.2M的浓度存在。
方面16.根据方面15所述的工艺，其中该HCl以约12M至约12.2M的浓度存在。
方面17.根据方面1至方面16中任一项所述的工艺，其中该第一色谱柱洗脱溶液包括HCl。
方面18.根据方面17所述的工艺，其中该HCl以约0.2M至约3.5M的浓度存在。
方面19.根据方面18所述的工艺，其中该HCl以约0.5M至约3M的浓度存在。
方面20.根据方面19所述的工艺，其中该HCl以约1M至约2M的浓度存在。
方面21.根据方面1至方面20中任一项所述的工艺，其中该第三色谱柱洗脱溶液不包括强酸。
方面22.根据方面21所述的工艺，其中该第三色谱柱洗脱溶液基本上由水组成。
方面23.根据方面21所述的工艺，其中该第三色谱柱洗脱溶液基本上不含痕量金属。
方面24.根据方面1至方面23中任一项所述的工艺，其中该第三色谱柱洗脱溶液包括HCl。
方面25.根据方面24所述的工艺，其中该第三色谱柱洗脱溶液基本上不含痕量金属。
方面26.根据方面24所述的工艺，其中该HCl以约0.01M至约0.2M的浓度存在。
方面27.根据方面26所述的工艺，其中该HCl以约0.01M至约0.1M的浓度存在。
方面28.根据方面27所述的工艺，其中该HCl以约0.01M至约0.05M的浓度存在。
方面29.根据方面1至方面28中任一项所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有大于约98％的放射性核素纯度；并且其中该放射性核素纯度定义为68Ga与66Ga和67Ga和68Ga的集合体的比值。
方面30.根据方面29所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有大于约99％的放射性核素纯度。
方面31.根据方面29所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有大于约99.5％的放射性核素纯度。
方面32.根据方面29所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有大于约99.7％的放射性核素纯度。
方面33.根据方面1至方面32中任一项所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有以小于约10μg/GBq Ga-68的量存在的铁。
方面34.根据方面33所述的工艺，其中该铁以小于约5μg/GBq Ga-68的量存在。
方面35.根据方面33所述的工艺，其中该铁以小于约1μg/GBq Ga-68的量存在。
方面36.根据方面33所述的工艺，其中该铁以小于约0.1μg/GBq Ga-68的量存在。
方面37.根据方面1至方面36中任一项所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液具有以小于约10μg/GBq Ga-68的量存在的Zn。
方面38.根据方面37所述的工艺，其中该锌以小于约5μg/GBq Ga-68的量存在。
方面39.根据方面37所述的工艺，其中该锌以小于约1μg/GBq Ga-68的量存在。
方面40.根据方面37所述的工艺，其中该锌以小于约0.5μg/GBq Ga-68的量存在。
方面41.根据方面1至方面36中任一项所述的工艺，其中该无载体Ga-68溶液基本上不含其他放射性核素。
方面42.一种Ga-68组合物，该Ga-68组合物包含从通过根据方面1至方面41中任一项所述的工艺制备的该无载体Ga-68溶液获得的Ga-68。
方面43.一种成像试剂，该成像试剂包含根据方面42所述的Ga-68组合物。
方面44.根据方面43所述的成像试剂，其中该成像试剂为68Ga-PSMA-617、68Ga-PSMA-11、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC或它们的组合。
从前述内容可以看出，本文的各个方面非常适合于实现上述所有目的和对象以及其他明显的和结构固有的优点。
虽然具体元件和步骤是相互联系地讨论的，但应当理解，本文提供的任何元件和/或步骤被设想为可与任何其他元件和/或步骤组合，无论是否明确提供了这些其他元件和/或步骤，同时仍处于本文提供的范围内。
应当理解，某些特征和子组合是实用的并且可以在不参考其他特征和子组合的情况下使用。权利要求的范围设想了这种情况并且这种情况在权利要求的范围内。
因为在不脱离其范围的情况下可以做出许多可能的方面，所以应当理解，本文在附图和详细描述中阐述或示出的所有内容均应解释为说明性的，而不是限制性的。
还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。技术人员将认识到本文描述的各方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导内容中并且被本文的权利要求所涵盖。
现在已经一般地描述了本公开的各方面，以下实施例描述了本公开的一些附加方面。尽管结合以下实施例和对应的文本和附图描述了本公开的各方面，但是无意将本公开的各方面限制于该描述。相反，目的是覆盖包括在本公开的实质和范围内的所有替代、修改和等同物。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、设备和/或方法的完整公开和描述，并且以下实施例旨在纯粹作为本公开的示例并且不旨在限制发明人视为其公开内容的范围。已努力确保数字(例如，数量、温度等)的准确性，但应考虑一些错误和偏差。除非另外指定，否则份数是重量份数，温度单位为℃或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例1—Zn靶的辐照。
这些研究中使用的靶包括填充在银背衬上直径为10mm的凹槽中的Zn-68，并使用安装在GE PETtrace回旋加速器上的ARTMS固体靶系统对靶进行辐照。使用GE能量降级器将质子能量降低至13MeV，该能量通过铜箔的辐照来确认。如表1所述，评估了各种靶参数和辐照条件以获得Ga-68的最佳生产，即高达80μA，并轰击长达2小时。具体的辐照试验如表2所示。以下数据表明，可获得高达194GBq(5.2Ci)[68Ga]GaCl3的产率。基于使用所公开方法对镓-68进行衰变校正的回收率，计算出在轰击结束时产生了超过10Ci[68Ga]GaCl3。
表1.
Figure BDA0003592000650000281
表2.
Figure BDA0003592000650000282
实施例2—使用所公开的工艺对68-Ga进行示例性纯化。
使用前述方法，将包含300mg Zn-68/Ga-68和其他金属的辐照靶溶解在2mL 9.5NHCl中以提供靶辐照溶液。溶解步骤中Ga-68的回收数据如下表2所示。图6A至图6C分别示出了辐照靶、在前述溶解步骤之后的靶和辐照靶的背面的示例性摄影图像。
表3.
Figure BDA0003592000650000283
Figure BDA0003592000650000291
将靶辐照溶液吸附到第一色谱柱上，然后用15mL 9.5N HCl洗涤柱。使用8mL 1.0NHCl洗脱第一色谱柱，并且将洗脱液直接流到第二色谱柱上，并且将来自第二色谱柱的流出物被吸附到第三色谱柱上。使用3mL0.1N HCl洗脱第三色谱柱。第一色谱树脂是异羟肟酸树脂，即250mg ZR树脂(Triskem International，Bruz，France)；第二色谱树脂是二(2-乙基)正磷酸(“HDEHP”)树脂，即500mg LN树脂(Triskem International)；并且第三色谱树脂是三辛基氧化膦(“TOPO”)树脂，即200mg TK200树脂(Triskem International)。前述分离步骤的处理时间大约为22分钟；并且总处理时间，即从质子辐照结束到溶液中分离纯化的无载体氯化镓，约为37分钟。基于该示例中获得的四批纯化的Ga-68样品的质量控制评估示出在下表4中，并与“用于放射性标记的(加速器生产的)氯化镓(68Ga)溶液”(欧洲药典草案专著3109)中所述的规格进行比较。获得的放射性核素纯度允许长达约7小时的贮藏寿命。此外，数据表明生产的镓-68中含有少量金属杂质，即与发生器生产的同位素中观察到的类似。
表4.
Figure BDA0003592000650000292
Figure BDA0003592000650000301
Figure BDA0003592000650000302
用于放射性标记的氯化镓(68Ga)(加速器生产的)溶液，欧洲药典草案专著3109。
*通过薄层色谱法测定纯度。
实施例3—所公开的工艺中铁去除的评估。
进行进一步的研究以评估在所公开的工艺中通过将铁加标到包含与从溶解靶获得的溶液的组成相似但不存在68-Ga的溶液的组合物中除铁的效率。简而言之，研究进行如下：1)使用上文所述的溶解方法溶解天然锌靶；2)停止上述工艺，在反应瓶中收集少量溶解的天然锌样品(天然锌的回收量见下表5)；3)向反应瓶中加入由FeSO4·7H2O制备的Fe(加入的Fe量如下表5所示)；4)混合并收集少量溶解的天然锌和铁加标样品；5)继续上述纯化工艺直至完成；6)收集小瓶废液样品(在洗涤步骤后从柱3收集的废液)；7)收集小瓶产品溶液样品(在洗脱步骤后从柱3洗脱的样品)；以及8)通过ICPOES和ICPMS分析四种收集的溶液，如下所示。数据显示，大于98.6％的原始加标铁被去除。然而，如果存在的铁的总量，包括可能存在于锌靶样品本身中的量，则除去溶解样品中存在的大于99.7重量％的铁。如本文所用的电感耦合等离子体分析的整个过程如下表5所述。
表5.
样品描述 Zn(mg) Fe(μg)
未加标样品 253.20 不适用
加标样品 250.04 21.86
废物瓶 73.75 114.30*
产物瓶 0.03 0.32
*观察到的表观量可能是由于靶材料中使用的Zn中存在Fe。
用于电感耦合等离子体分析的样品制备如下：1)Trasis Mini-AiO Synthesis运行期间取出的样品等分试样被蒸发至初干；2)样品在HNO3(2M)中溶解至已知体积。根据储备溶液中Zn的估计浓度，将样品在HNO3(2％v/v)中适当稀释至大约100ppm的Zn浓度，以确保样品不会污染电感耦合等离子体质谱仪，或者不会导致显著的等压和多原子干扰或诱发记忆效应；3)如果Zn的预期浓度为0，即产物瓶，则将样品蒸发至初干并在HNO3(2％v/v)中重新溶解至已知体积用于分析；4)所有样品的最终样品体积为10mL以用于痕量元素的ICP-MS分析；5)将样品转移至15mL Falcon管中，并且加标铟内标溶液(100μL，1ppm)；6)使用HNO3(2％v/v)完成对ICP-MS样品进一步10倍稀释，以通过ICP-OES分析铁和锌；以及7)ICP-OES分析的最终样品体积为5mL。
用于电感耦合等离子体分析的标准样品制备如下：1)在HNO3(2％v/v)基质中制备0ppb至50ppb范围内的混合分析物校准标样(总共包含52种元素)，用于ICP-MS分析。(注意：未通过ICP-MS对Zn进行分析，因为存在的高浓度会损坏仪器检测器)；2)ICP-MS标样中加标10ppm铟作为内标；以及3)在HNO3(2％v/v)基质中制备0ppm至10ppm范围内的含有Fe和Zn的混合校准标样，用于ICP-OES分析。
空白样品制备和检出限校准：1)6个HNO3(2％v/v)空白样品加标10ppm铟作为内标；2)检测限计算如下：
LOD＝3×标准偏差(空白)；
3)定量限计算如下：
LOQ＝10×LOD；
4)假设结果的相关误差更大，LOD为±20％，而LOD和LOQ之间的结果相关误差明显更大；以及5)ICP-MS和ICP-OES分析两者均应用相同的检测限计算方法。
分析方法如下：1)使用四极ICP-MS完成52种元素(包括Fe)的痕量元素分析；以及2)使用ICP-OES完成Fe和Zn的分析。
实施例4—包含68-Ga的放射成像组合物。
纯化的68-Ga被用于制备如下表6所示的放射成像组合物。表6中示出的数据和其他研究表明，DOTATATE和PSMA-HBED-11的放射性标记以高产率(＞95％)和临床可接受的摩尔比放射性(≥24MBq/nmol，未优化)进行。
表5.
Figure BDA0003592000650000321
*疑似辐射分解，并非化学杂质。
应当强调的是，本公开的上述方面仅仅是为了清楚地理解本公开的原理而阐述的具体实施的可能示例。可在基本上不脱离本发明的实质和原理的情况下对上述方面做出许多变型和修改。所有此类修改和变型旨在包括在本公开的范围内并且由以下权利要求书保护。

Claims (44)

1.一种从固体靶组件制备无载体Ga-68溶液的工艺，所述工艺包括：
将辐照靶溶液吸附到包含第一色谱树脂的第一色谱柱上；
用第一色谱洗涤溶液洗涤所述第一色谱柱；
用第一色谱柱洗脱溶液从所述第一色谱柱洗脱第一洗脱溶液；
将所述第一洗脱溶液吸附到包含第二色谱树脂的第二色谱柱上；
从所述第二色谱柱收集第二色谱柱流出溶液；
将所述第二色谱柱流出溶液吸附到包含第三色谱树脂的第三色谱柱上；以及
用第三色谱柱洗脱溶液从所述第三色谱柱洗脱所述无载体Ga-68溶液；
其中所述辐照靶溶液包括通过溶解固体靶组件的辐照靶部分的至少一部分而形成的溶液；
其中所述辐照靶溶液包括Zn-68、Ga-68和固体靶组件金属；
其中所述固体靶组件包括金属盘和设置在所述盘的顶面上的所述辐照靶部分，所述金属盘包括前表面和后表面；
其中所述辐照靶部分包含Zn-68和Ga-68的混合物；
其中所述第一色谱树脂包括异羟肟酸色谱树脂；
其中所述第一色谱柱洗涤溶液具有浓度大于约4.5M的强酸；
其中所述第一色谱柱洗脱溶液具有浓度小于约3.5M的强酸；
其中所述第二色谱树脂包括烷基氧化膦色谱树脂；
其中所述第三色谱树脂包括烷基正磷酸色谱树脂；并且
其中所述第三色谱柱洗脱溶液可选地包含浓度小于约0.2M的强酸。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述辐照靶溶液具有约0.7至约4的pH。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中所述辐照靶溶液包含强酸。
4.根据权利要求3所述的工艺，其中所述强酸基本上不含痕量金属。
5.根据权利要求3所述的工艺，其中所述强酸为HCl、HNO3或它们的组合。
6.根据权利要求3所述的工艺，其中所述强酸为HCl；并且其中所述HCl以约4.5M至约12.2M的浓度存在。
7.根据权利要求6所述的工艺，其中所述强酸为HCl；并且其中所述HCl以约8M至约12.2M的浓度存在。
8.根据权利要求7所述的工艺，其中所述强酸为HCl；并且其中所述HCl以约12M至约12.2M的浓度存在。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的工艺，其中所述固体靶组件金属包括铝盐、铁盐或它们的组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的工艺，其中当在2M HCl的存在下吸附时，所述第一色谱树脂具有约10mg Zr/克第一色谱树脂至约70mgZr/克第一色谱树脂的容量。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的工艺，其中所述第一色谱柱洗涤溶液具有约0.7至约4.0的pH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的工艺，其中所述第一色谱柱洗涤溶液基本上不含痕量金属。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的工艺，其中所述第一色谱柱洗涤溶液包括HCl。
14.根据权利要求13所述的工艺，其中所述HCl以约4.5M至约12.2M的浓度存在。
15.根据权利要求14所述的工艺，其中所述HCl以约8M至约12.2M的浓度存在。
16.根据权利要求15所述的工艺，其中所述HCl以约12M至约12.2M的浓度存在。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的工艺，其中所述第一色谱柱洗脱溶液包括HCl。
18.根据权利要求17所述的工艺，其中所述HCl以约0.2M至约3.5M的浓度存在。
19.根据权利要求18所述的工艺，其中所述HCl以约0.5M至约3M的浓度存在。
20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述HCl以约1M至约2M的浓度存在。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的工艺，其中所述第三色谱柱洗脱溶液不包括强酸。
22.根据权利要求21所述的工艺，其中所述第三色谱柱洗脱溶液基本上由水组成。
23.根据权利要求21所述的工艺，其中所述第三色谱柱洗脱溶液基本上不含痕量金属。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的工艺，其中所述第三色谱柱洗脱溶液包括HCl。
25.根据权利要求24所述的工艺，其中所述第三色谱柱洗脱溶液基本上不含痕量金属。
26.根据权利要求24所述的工艺，其中所述HCl以约0.01M至约0.2M的浓度存在。
27.根据权利要求26所述的工艺，其中所述HCl以约0.01M至约0.1M的浓度存在。
28.根据权利要求27所述的工艺，其中所述HCl以约0.01M至约0.05M的浓度存在。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有大于约98％的放射性核素纯度；并且其中所述放射性核素纯度定义为68Ga与66Ga和67Ga和68Ga的集合体的比值。
30.根据权利要求29所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有大于约99％的放射性核素纯度。
31.根据权利要求29所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有大于约99.5％的放射性核素纯度。
32.根据权利要求29所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有大于约99.7％的放射性核素纯度。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有以小于约10μg/GBq Ga-68的量存在的铁。
34.根据权利要求33所述的工艺，其中所述铁以小于约5μg/GBq Ga-68的量存在。
35.根据权利要求33所述的工艺，其中所述铁以小于约1μg/GBq Ga-68的量存在。
36.根据权利要求33所述的工艺，其中所述铁以小于约0.1μg/GBq Ga-68的量存在。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液具有以小于约10μg/GBq Ga-68的量存在的Zn。
38.根据权利要求37所述的工艺，其中所述锌以小于约5μg/GBq Ga-68的量存在。
39.根据权利要求37所述的工艺，其中所述锌以小于约1μg/GBq Ga-68的量存在。
40.根据权利要求37所述的工艺，其中所述锌以小于约0.5μg/GBq Ga-68的量存在。
41.根据权利要求1至36中任一项所述的工艺，其中所述无载体Ga-68溶液基本上不含其他放射性核素。
42.一种Ga-68组合物，所述Ga-68组合物包含从通过根据权利要求1至41中任一项所述的工艺制备的所述无载体Ga-68溶液获得的Ga-68。
43.一种成像试剂，所述成像试剂包含根据权利要求42所述的Ga-68组合物。
44.根据权利要求43所述的成像试剂，其中所述成像试剂为68Ga-PSMA-617、68Ga-PSMA-11、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC或它们的组合。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116594053B (zh) * 2023-07-18 2024-01-19 清华大学 放射性溶液中超铀α核素、90Sr和137Cs的组分离系统及装置

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1136423A (fr) * 1979-07-20 1982-11-30 Dominique Foraison Procede de recuperation de l'uranium d'un acide phosphorique impur
US5326441A (en) * 1990-01-19 1994-07-05 European Economic Community Process for separating and concentrating gallium from an aqueous solution containing gallium, together with aluminum, zinc and copper
AU2004228745A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Ge Healthcare Limited Method of obtaining gallium-68 and use thereof and device for carrying out said method
US20090130735A1 (en) * 2005-07-26 2009-05-21 Dro Biosystems, S. L. Static Support Bed for Purification, Separation, Detection, Modification and/or Immobilization of Target Entities and Method of Using Thereof
CN102292461A (zh) * 2008-12-22 2011-12-21 拜耳先灵医药股份有限公司 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法
US20160358683A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Ion Beam Applications Process for producing gallium-68 through the irradiation of a solution target
US20170044142A1 (en) * 2014-04-03 2017-02-16 Universite Paris-Sud Novel complexes for the separation of cations
US20170221594A1 (en) * 2014-05-15 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Solution target for cyclotron production of radiometals
WO2018039662A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Rapid isolation of cyclotron-produced gallium-68
US20190111418A1 (en) * 2016-04-01 2019-04-18 The University Of Tokyo Compound and synthesis method therefor
US20190192691A1 (en) * 2016-04-11 2019-06-27 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3662728B1 (en) * 2017-07-31 2024-05-08 Triumf Inc. System, apparatus and method for producing gallium radioisotopes on particle accelerators using solid targets and ga-68 composition produced by same
EP3893944A4 (en) * 2018-12-11 2022-10-12 Société de Commercialisation des Produits de la Recherche Appliquée SOCPRA Sciences et Génie S.E.C. METHODS AND SYSTEMS FOR THE PRODUCTION AND/OR PURIFICATION OF GALLIUM-68

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1136423A (fr) * 1979-07-20 1982-11-30 Dominique Foraison Procede de recuperation de l'uranium d'un acide phosphorique impur
US5326441A (en) * 1990-01-19 1994-07-05 European Economic Community Process for separating and concentrating gallium from an aqueous solution containing gallium, together with aluminum, zinc and copper
AU2004228745A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Ge Healthcare Limited Method of obtaining gallium-68 and use thereof and device for carrying out said method
US20090130735A1 (en) * 2005-07-26 2009-05-21 Dro Biosystems, S. L. Static Support Bed for Purification, Separation, Detection, Modification and/or Immobilization of Target Entities and Method of Using Thereof
CN102292461A (zh) * 2008-12-22 2011-12-21 拜耳先灵医药股份有限公司 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法
US20170044142A1 (en) * 2014-04-03 2017-02-16 Universite Paris-Sud Novel complexes for the separation of cations
US20170221594A1 (en) * 2014-05-15 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Solution target for cyclotron production of radiometals
US20160358683A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Ion Beam Applications Process for producing gallium-68 through the irradiation of a solution target
US20190111418A1 (en) * 2016-04-01 2019-04-18 The University Of Tokyo Compound and synthesis method therefor
US20190192691A1 (en) * 2016-04-11 2019-06-27 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
WO2018039662A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Rapid isolation of cyclotron-produced gallium-68

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG, FEI等: "Gallium(III) halide complexes with phosphines, arsines and phosphine oxides - a comparative study", 《POLYHEDRON》, vol. 26, no. 15, pages 4147 - 4155, XP022227865 *
I.M. AHMED等: "Extraction of gallium(III) from hydrochloric acid by Cyanex 923 and Cyanex 925", 《HYDROMETALLURGY》, vol. 131, pages 24 - 28 *
WILLIAM TIEU等: "Rapid and automated production of [68Ga]gallium chloride and [68Ga] Ga-DOTA-TATE on a medical cyclotron", 《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》, vol. 74, pages 12 - 18 *
李芹: "高纯有机膦酸萃取剂的合成及性能研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》, no. 04, pages 016 - 365 *

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