JP2021506842A - ポリペプチドの放射性標識 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月7日付で作成された「Sequence Listing」というファイル名のASCII形式の配列表としてEFS−Webを介して電子的に提出され、約13.2kBのサイズを有する配列表を含む。EFS−Webを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)に従って2017年12月18日出願の米国特許仮出願第62/599,830号に対する優先権が与えられ、その開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、抗体などのポリペプチドを放射性標識する方法に関する。詳しくは、本発明は、クリックケミストリーを使用して、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識する方法に関する。本発明はまた、放射性標識ポリペプチドの医薬組成物及び使用にも関する。
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.第1のクリック反応パートナーが第2のクリック反応パートナーと反応することによって、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチドを放射性錯体と接触させることと、を含む。
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体であって、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含む、放射性錯体と、を含む組み合わせ又はキットに関し、
ここで、組み合わせ又はキットは、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識するために使用される。
既知の手順とは対照的に、本発明の方法は、例えば、それを必要とする対象、例えば、ヒトにおける医療用途に好適な、放射性免疫複合体の生成のための改善された方法を提供する。特に、本明細書に記載の方法は、限定されないが、225Ac、111In及び89Zrを含む金属イオンの高収率のキレート化と低DARの両方に対するプロセスを提供することにより、現在の方法の主要な制限に対処する。本発明は、放射性標識された診断目的(例えば、89Zr若しくは111Inで標識された場合)又は治療目的(例えば、225Acで標識された場合)用の生産に使用できるアジド−mAb複合体等のアジド標識ポリペプチドの単一のバッチの生成を可能にし、放射性標識が、アジド標識ポリペプチドのバッチ内の同じ部位(複数の場合もある)に付着し、部位特異的修飾又はランダムアジド複合化のいずれかによって取得され得る。例えば、ランダムアジド複合化の場合、アジド修飾部位の単一分布を含むアジド標識ポリペプチドのバッチのサンプルは、本発明のクリックケミストリーを使用して、異なる目的で放射性標識することができる。
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.第1のクリック反応パートナーが第2のクリック反応パートナーと反応することによって、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチドを放射性錯体と接触させることと、を含む。
(式中、R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又は第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分である)
を含む。
a.第1のクリック反応パートナー及び第2のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した第1の放射性金属イオンを含む第1の放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、第3のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.キレート化部分に会合した第2の放射性金属イオンを含む第2の放射性錯体を提供することと、ここでキレート化部分が、第4のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
d.第1のクリック反応パートナーが第3のクリック反応パートナーと反応し、第2のクリック反応パートナーが第4のクリック反応パートナーと反応することによって、ポリペプチドを第1及び第2の放射性金属イオンで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチドを第1及び第2の放射性錯体と接触させることと、を含む。
本発明のクリック放射性標識法は、プレ標的化アプローチに改良されてもよい(Kraeber−Bodere,F.,et al.,A pretargeting system for tumor PET imaging and radioimmunotherapy.Front Pharmacol,2015.6:p.54)。まず、アジド−mAbを投与し、標的細胞に結合させ、経時的に循環から排除させるか、又は除去剤で取り除く。続いて、放射性錯体を投与し、標的部位に結合したアジド−mAbsとのSPAAC反応を受けると、残りの未結合の放射性錯体は、循環から急速に排除される(Deal,K.A.,et al.,Improved in vivo stability of actinium−225 macrocyclic complexes.J Med Chem,1999.42(15):p.2988−92)。このプレ標的化技術は、対象の標的部位における放射性金属イオン局在を強化する方法を提供する。
本明細書では、以下を含む組み合わせが提供される:
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体であって、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含む、放射性錯体と、を含む組み合わせ又はキットに関し、
ここで、組み合わせは、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識するために使用される。
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.第1のクリック反応パートナーが第2のクリック反応パートナーと反応することによって、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチドを放射性錯体と接触させることと、を含む。
(式中、R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又は第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分である)
を含む、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の方法である。
a.アジド、テトラジン、又はテトラゾール基に共有結合したポリペプチド、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む、修飾ポリペプチド、好ましくは修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを提供することと、
b.放射性金属イオン、好ましくはキレート化部分に会合した225Ac、111In又は89Zrを含む放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、アルキン又はアルケン基に共有結合したキレート剤を含み、並びに
c.アジド、テトラジン、又はテトラゾール基がアルキン又はアルケン基と反応することによって、ポリペプチド又は抗体又はその抗原結合フラグメントを放射性金属イオン、好ましくは225Ac、111In、又は89Zrで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチド又は抗体又はその抗原結合フラグメントを放射性錯体と接触させること、を含み、
キレート剤が、式(I):
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、アルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又はアルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分である)
の構造を含む、方法である。
a.アジド、テトラジン、又はテトラゾール基に共有結合したポリペプチド、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む、修飾ポリペプチド、好ましくは修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを提供することと、
b.放射性金属イオン、好ましくはキレート化部分に会合した225Ac、111In又は89Zrを含む放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、アルキン又はアルケン基に共有結合したキレート剤を含み、並びに
c.アジド、テトラジン、又はテトラゾール基がアルキン又はアルケン基と反応することによって、ポリペプチド又は抗体又はその抗原結合フラグメントを放射性金属イオン、好ましくは225Ac、111In、又は89Zrで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチド又は抗体又はその抗原結合フラグメントを放射性錯体と接触させること、を含み、
ここで、キレート剤が、開鎖配位子、好ましくは、デフェロキサミン(DFO)を含む、方法である。
a.第1のクリック反応パートナー及び第2のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した第1の放射性金属イオンを含む第1の放射性錯体を提供することと、ここで、キレート化部分が、第3のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.キレート化部分に会合した第2の放射性金属イオンを含む第2の放射性錯体を提供することと、ここでキレート化部分が、第4のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
d.第1のクリック反応パートナーが第3のクリック反応パートナーと反応し、第2のクリック反応パートナーが第4のクリック反応パートナーと反応することによって、ポリペプチドを第1及び第2の放射性金属イオンで標識することを可能にする条件下で、修飾ポリペプチドを第1及び第2の放射性錯体と接触させることと、を含む。
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体であって、キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含む、放射性錯体と、を含む組み合わせ又は好ましくはキットに関し、
ここで、組み合わせは、ポリペプチドを放射性金属イオンで標識するために使用される。
(式中、R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、アルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又はアルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分である)
を含む、実施形態34に記載の組み合わせ、キット又は組成物である。
モノクローナル抗体(mAb):「PSMB127」と表され、本明細書では「抗PSMA mAb」と称されるヒト前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合するヒトIgG4抗体は、配列番号3の配列の重鎖(HC)CDR1配列、配列番号4のHC CDR2配列、配列番号5のHC CDR3配列、配列番号6の軽鎖(LC)CDR1配列、配列番号7のLC CDR2配列、及び配列番号8のLC CDR3配列を有し、また配列番号9のHC配列及び配列番号10のLC配列を有する。抗PSMA mAbを発現させ、標準クロマトグラフィー法を用いて精製した。
非抗体ポリペプチド:トランスフェリン、ヒトホロ−トランスフェリンを、R&D Systems(カタログ番号2914−HT)から購入し、水に溶解して10mg/mLにした。ヒト表皮成長因子(EGF)であるEGFを、Sino Biological(カタログ番号10605−HNAE)から購入した。
抗体グリカンを、Fcグリコシル化部位(複数の場合もある)内のコアGlcNac残基間のβ−1,4結合に特異的な細菌エンドグリコシダーゼであるGlycINATOR(Genovis)でトリミングし、後でアジド糖の部位特異的組み込みに使用することができる、最も内側のGlcNacをFc上にそのまま残した。より具体的には、カラム(Genovis)に充填されたアガロースビーズ上に固定化したGlycINATORを、Tris緩衝生理食塩水pH7.4(TBS)中で平衡化した。5〜10mg/mLのmAb 1mLを樹脂に添加し、室温で1時間ロッカー(rocker)上でインキュベートし、100Xgで1分間回転させることにより溶出した。カラムを0.5mLのTBSで3回溶出した。トリミングされたmAbを含む溶出液をプールし、供給されたバッファー添加剤(Genovis)をUDP−GALNazアジド糖基質及びGalTガラクトシルトランスフェラーゼ酵素と共に添加した。反応混合物を、30℃で一晩撹拌した。最終的なアジドmAbを、AKTA Avant機器でmAb選択カラム(GE)を用いて精製した。アジド修飾をLC−MSによって確認し、CARが正確に2であると決定した。
アジド基は、記載のとおり、本質的にGln295位で抗体に対して部位特異的に配置された(Dennler et al.Transglutaminase−based chemo−enzymatic conjugation approach yields homogeneous antibody−drug conjugates.Bioconj Chem 2014 Mar 19;25(3):p.569−78)。抗PSMA mAbを、最も内側のGlcNac残基と、高マンノース、ハイブリッド、及び複合オリゴ糖のアスパラギン残基との間で切断し、保存されている(例えば、Fc Asn297)及び保存されていない(例えば、Fab N−グリカン)両方のグリコシル化部位に由来するN−グリカンを含む、全てのN−グリカンの完全な脱グリコシル化及び放出を可能にするアミダーゼである、Rapid PNGase F(New England Biolabs)で脱グリコシル化した。酢酸ナトリウムバッファー(pH5.2)中、1mg/mLの抗体10mLを、5μLのPNGase Fと共に37℃で一晩インキュベートし、脱グリコシル化をLC−MSにより確認した。PNGase Fを4サイクルの濃縮で除去し、Amiconデバイス(50KDaカットオフ)で希釈した。3−アジドプロピルアミン(3−APA;クリックケミストリーツール)の複合化については、0.5M HEPES pH7.5を2%(重量/重量)添加することにより、脱グリコシル化mAb(0.5〜1mg/mL)をpH7〜7.5にした。100当量の3−APAを、MTGであるアクチビンTIトランスグルタミナーゼ(Ajinomoto)5〜10%重量/体積と共に添加した。反応物を37℃で1〜4時間インキュベートした後、標準クロマトグラフィー法を用いてmAbSelect Sureカラムでアジド修飾mAbを精製した。複合体をLC−MSによって手特性評価し、CARが2であると判定した。
225Ac−DOTA−Ga−DBCOの合成:225Ac(NO3)3をOak Ridge National Laboratoryから購入した。1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン、1−(グルタル酸)−4,7,10−トリ酢酸−(3−アミノ−プロパン酸)ジベンゾシクロ−オクチン(DOTA−Ga−DBCO)をカスタム合成した。合成はBernhard et al.Chem.Eur.J.2012,18,7834−7841に基づいた。DBCO−アミン(3−アミノ−1−[(5−アザ−3,4:7,8−ジベンゾシクロオクタ−1−イン)−5−イル]−1−プロパノン(Sigma)をDOTA−GA無水物と反応させ、生成物を逆相HPLCで精製した。
本発明の方法による、放射線標識抗体の概略図について、図1及び図2を参照されたい。
10mM HEPES 50mM NaCl pH7.5、又は他の相溶性バッファー中のランダムアジド修飾抗PSMA mAb(1〜4の平均CAR、同様の手順を部位特異的アジド−mAbにより実施することができる)800μgを、記載されるとおりに生成した89Zr−DFO−DBCO溶液に添加し、37℃で1.5時間インキュベートした後、PD−10カラムを通過させた。PD−10カラムを、15mLの等張生理食塩水をカラムに通し、洗浄液を廃棄した。次いで、反応混合物を、プレコンディショニングされたPD−10カラムのリザーバにピペットで移し、溶出液をプラスチック管に回収した。生理食塩水をPD−10カラムのリザーバに連続的に適用し、溶出液をプラスチック管に回収し、合計10mLの溶出液を回収するまで、各管に約0.5mLの溶出液を回収した。各画分及びカラム上に残った物質の放射能を、線量キャリブレータで測定した。生成物のピーク、通常は画分4〜7をプールして最終生成物を得た。生成物溶液を、化学的及び放射線化学的純度についてHPLCにより分析した。標準曲線を使用して、生成物溶液中の抗体濃度をUV吸収により測定した。線量キャリブレータを使用して、生成物溶液の放射能を定量した。
20mMHEPES 50mM NaClpH7.5(10.1mg/mL、200μL、約13.5nmol)中のランダムアジド複合化により修飾されたアジド修飾抗PSMA mAb複合体(CAR=1〜4)を、上記のとおり生成した89Zr−DOTA−GA−DBCOの溶液に添加した。混合物の最終pHを7.0に調整した。反応溶液を37℃で2時間インキュベートし、続いて0.9%生理食塩水、HEPESバッファー、又はPBSのいずれかでPD−10カラム(GE Healthcare)で精製して、64%で生成物89Zr−DOTA−mAbを得た。
放射線化学変換の決定
放射化学変換(%RA変換;表3〜5を参照されたい)を、iTLC−SG(シリカゲル(SG)を含浸したバインダレスガラスマイクロファイバークロマトグラフィー紙を使用する簡易薄層クロマトグラフィー(iTLC))によって決定した。%RA変換値は、(放射性出発物質及び副生成物の異なる保持時間の)生成物ピークの放射線シグナルの積分値を、ベースライン及び溶媒フロントの間に存在する全ての放射線シグナルピークを積分するときに得られる値で除算することによって計算される。次いで、この生成物の割合を変換率として表す。
Ac−225及びIn−111キレートの放射化学的純度(%RA純度、表3〜4を参照されたい)を、SE−HPLC(サイズ排除HPLC)によって決定した。Ac−225については、Tosoh TSKgelカラム(G3000SW×l7.8mm×30cm、5μm)を使用し、カラムをDPBSバッファー(×1、カルシウム及びマグネシウムを含まない)で溶出させた。流量:0.7mL/分、20分の運転、室温。HPLC後、溶出液を予め番号付けしたバイアルに回収し、各バイアルに0.5分又は1分の溶出液画分を回収した。溶出液を含むバイアルを室温で6時間超放置して、225Acがその娘核種との永続平衡に達することを可能にした。次いで、各バイアル内の放射能を、Capintec CRC−55TWウェルカウンタで計数した。バイアル内の放射能に基づいて、放射性クロマトグラムを再構成した。
1〜10mg/mLのランダム及び部位特異的アジド−mAb(抗PSMA mAb、セツキシマブ、パニツムマブ、トラツズマブ、ペルツズマブ)を、5倍〜20倍の過剰のキレート化していないDOTA−GA−DBCOと混合し、室温又は37℃で1〜24時間インキュベートした。mAbをZeba脱塩脱水カラム(Thermo)で脱塩し、Amicon遠心分離機(Millipore)で濃縮し、バッファーで再希釈し、再度濃縮して、残りのDBCO−DOTAを全て除去した。全ての遊離アジドのDBCO−DOTAとの完全なクリック反応を、LC−MSにより確認した。
1〜10mg/mLのランダム及び部位特異的抗PSMA mAbアジド−mAbを、5倍〜20倍の過剰のキレート化されていないDOTA−GA−DFOと混合し、室温又は37℃で1〜24時間インキュベートした。mAbをZeba脱塩脱水カラム(Thermo)で脱塩し、Amicon遠心分離機(Millipore)で濃縮し、バッファーで再希釈し、再度濃縮して、残りのDBCO−DFOを全て除去した。全ての遊離アジドとDBCO−DFOとの完全なクリック反応を、LC−MSにより確認した。
アジド修飾抗体、DOTA−DBCO−アジド修飾抗体、及びDFO−DBCO−アジド修飾抗体の細胞結合を、表1に記載の複合体の親mAbと比較した。mAb標的を発現する細胞株を、濃度範囲の抗体又は複合体で処理し、結合をフローサイトメトリーによって測定した。パニツムマブ及びセツキシマブ複合体をEGFR+A431細胞への結合について評価した。ハーセプチン及びペルツズマブを、HER2+SK−BR−3細胞への結合について評価した。抗PSMA mAbを、PSMA+C4−2b細胞への結合について評価した。
細胞結合を、表4に記載のIn−111放射性標識タンパク質を用いて放射測定アッセイで測定した。抗PSMA mAb及びトランスフェリンを、C4−2B細胞(PSMA+及びトランスフェリン+)で試験した。セツキシマブ及びパニツムマブを、A431細胞(EGFR+)及びMOLM−13細胞(EGFR−)に対して試験した。
C4−2B細胞におけるIn−111クリック標識抗PSMA mAbの内在化の動態を決定した。
抗PSMA mAb−DOTA−AC−225の線量決定研究:雄性NSGマウス(1群当たりn=8)に106LNCap細胞を皮下移植し、腫瘍を100〜150mm3に増殖させた。マウスに、放射能範囲(10nCi、25nCi、70nCi、200nCi)の抗PSMA mAb−アジド−DOTA−225Ac又はアイソタイプ対照、対照mAb−アジド−DOTA−225Acの単回用量を静脈内注射した。マウス1匹当たりの注入量を、コールド抗体で合計10μgのタンパク質にした。腫瘍測定及び体重を1週間に2回記録した。腫瘍サイズが1,500mm3を超えたときに動物を安楽死させたか、又は体重減少が20%を超えたときに安楽死させた。
Claims (32)
- 放射性金属イオンでポリペプチドを標識する方法であって、
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合した前記ポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと、
b.キレート化部分に会合した前記放射性金属イオンを含む放射性錯体を提供することと、ここで、前記キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.前記第1のクリック反応パートナーが前記第2のクリック反応パートナーと反応することによって、前記ポリペプチドを前記放射性金属イオンで標識化することを可能にする条件下で、前記修飾ポリペプチドを前記放射性錯体と接触させることと、を含む、方法。 - 前記第1及び第2のクリック反応パートナーの一方がアルキン基を含み、前記クリック反応パートナーの他方がアジドを含み、又は前記第1及び第2のクリック反応パートナーの一方がアルケン基を含み、前記クリック反応パートナーの他方がジエンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記抗体が抗PSMAモノクローナル抗体である、請求項3に記載の方法。
- 前記放射性金属イオンが、225Ac、111In、又は89Zrである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 側鎖上の求電子物質を前記第1のクリック反応パートナーに共有結合したスルフヒドリル基と反応させて、前記修飾ポリペプチドを得ることを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾ポリペプチドが、前記第1のクリック反応パートナーの部位特異的組み込みによって得られる修飾抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1〜5いずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記抗体のFc−グリコシル化部位のコアGlcNac残基間のβ−1,4結合に特異的な細菌エンドグリコシダーゼで抗体又はその抗原結合フラグメントをトリミングして、トリミングされた抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、及びGalTガラクトシルトランスフェラーゼ又はGalNacトランスフェラーゼ等の糖転移酵素の存在下で、前記トリミングされた抗体又はその抗原結合フラグメントをアジド標識糖と反応させることにより、前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、を含む方法によって得られる、請求項7に記載の方法。
- 前記アジド標識糖が、UDP−N−アジドアセチルガラクトサミン(UDP−GalNaz)又はUDP−6−アジド6−デオキシGalNAcである、請求項8に記載の方法。
- 前記糖転移酵素が、GalTガラクトシルトランスフェラーゼ又はGalNAcトランスフェラーゼである、請求項8に記載の方法。
- 前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントが、抗体又はその抗原結合フラグメントをアミダーゼで脱グリコシル化して、脱グリコシル化抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、及び前記脱グリコシル化抗体又はその抗原結合フラグメントを、微生物トランスグルタミナーゼの存在下でアジドアミンと反応させることによって、前記修飾ポリペプチドを得ること、を含む方法によって得られる、請求項7に記載の方法。
- 前記アジドアミンが、3−アジドプロピルアミン、6−アジドヘキシルアミン、O−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)テトラエチレングリコール、O−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)ペンタエチレングリコール、及びO−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)トリエチレングリコールから選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記修飾ポリペプチドが、直接又はリンカーを介して、アジド、テトラジン、又はテトラゾール基に共有結合した前記ポリペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記キレート剤が、式(I):
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、前記第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又は前記第2のクリック反応パートナーに共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、前記キレート剤が、開鎖配位子を含む)
の構造を有するマクロサイクルを含む、請求項1に記載の方法。 - 225AC、111In、又は89Zrで抗体又はその抗原結合フラグメントを標識する方法であって、
a.アジド、テトラジン、又はテトラゾール基に共有結合した抗体又はその抗原結合フラグメントを含む修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを提供することと、
b.キレート化部分に会合した225AC、111In又は89Zrを含む放射性錯体を提供することと、ここで、前記キレート化部分が、アルキン又はアルケン基に共有結合したキレート剤を含み、並びに
c.前記アジド、テトラジン、又はテトラゾール基が前記アルキン又はアルケン基と反応することによって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントを225AC、111In、又は89Zrで標識化することを可能にする条件下で、前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを放射性錯体と接触させること、を含み、
前記キレート剤が、式(I):
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキルであり、
Zは、(CH2)nYであり、
nは、1〜10であり、
Yは、前記アルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、Zは水素である;並びに
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してCHQCO2Xであり、
Qは、独立して、水素、C1〜C4アルキル又は(C1〜C2アルキル)フェニルであり、
Xは、独立して、水素、ベンジル、C1〜C4アルキル、又は前記アルキン基に共有結合した求電子性又は求核性部分であり、
或いは、前記キレート剤は、開鎖配位子を含む)
の構造を含む、方法。 - 側鎖上の求電子物質を前記アジド、テトラジン又はテトラゾール基に共有結合したスルフヒドリル基と反応させて、前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを得ることを更に含む、請求項16に記載の方法。
- 前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記第1のクリック反応パートナーの部位特異的組み込みによって得られる、請求項16に記載の方法。
- 前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記抗体のFc−グリコシル化部位のコアGlcNac残基間のβ−1,4結合に特異的な細菌エンドグリコシダーゼで抗体又はその抗原結合フラグメントをトリミングして、トリミングされた抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、及び糖転移酵素の存在下で、前記トリミングされた抗体又はその抗原結合フラグメントをアジド標識糖と反応させることにより、修飾抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、を含む方法によって得られる、請求項18に記載の方法。
- 前記アジド標識糖が、UDP−N−アジドアセチルガラクトサミン(UDP−GalNaz)又はUDP−6−アジド6−デオキシGalNAcである、請求項19に記載の方法。
- 前記糖転移酵素が、GalTガラクトシルトランスフェラーゼ又はGalNAcトランスフェラーゼから選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記修飾抗体又はその抗原結合フラグメントが、抗体又はその抗原結合フラグメントをアミダーゼで脱グリコシル化して、脱グリコシル化抗体又はその抗原結合フラグメントを得ること、及び前記脱グリコシル化抗体又はその抗原結合フラグメントを、微生物トランスグルタミナーゼの存在下でアジドアミンと反応させることによって、前記修飾ポリペプチドを得ること、を含む方法によって得られる、請求項16に記載の方法。
- 前記アジドアミンが、3−アジドプロピルアミン、6−アジドヘキシルアミン、O−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)テトラエチレングリコール、O−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)ペンタエチレングリコール、及びO−(2−アミノエチル)−O’−(2−アジドエチル)トリエチレングリコールから選択される、請求項22に記載の方法。
- 2つの放射性金属イオンでポリペプチドを二重に標識する方法であって、
a.第1のクリック反応パートナー及び第2のクリック反応パートナーに共有結合した前記ポリペプチドを含む修飾ポリペプチドを提供することと
b.キレート化部分に会合した前記第1の放射性金属イオンを含む第1の放射性錯体を提供することと、ここで、前記キレート化部分が、第3のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
c.キレート化部分に会合した前記第2の放射性金属イオンを含む第2の放射性錯体を提供することと、ここで前記キレート化部分が、第4のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含み、
d.前記第1のクリック反応パートナーが前記第3のクリック反応パートナーと反応し、前記第2のクリック反応パートナーが前記第4のクリック反応パートナーと反応することによって、前記ポリペプチドを前記第1及び第2の放射性金属イオンで標識化することを可能にする条件下で、前記修飾ポリペプチドを前記放射性錯体と接触させることと、を含む、方法。 - 前記第1及び第2のクリック反応パートナーの一方がアルキン基を含み、前記第1及び第2のクリック反応パートナーの他方がアジドを含み、前記第3及び第4のクリック反応パートナーの一方がアルケン基を含み、前記第3及び第4のクリック反応パートナーの他方がジエンを含み、前記第1又は第2の放射性金属イオンが診断エミッタであり、前記他方が治療エミッタである、又は前記第1及び第2の放射性金属イオンの両方が治療エミッタである、請求項25に記載の方法。
- 請求項1又は16に記載の方法によって調製された放射性標識ポリペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 腫瘍性の疾患又は障害の治療を必要とする対象における、腫瘍性の疾患又は障害の治療方法であって、前記対象に、請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1又は16に記載の方法によって調製された放射性標識抗体と、薬学的に許容可能な担体と、を含み、前記放射性標識抗体の免疫学的特性が保存されている、セラノスティック剤。
- 前記放射性金属イオンが、32P、47Sc、67Cu、77As、89Sr、90Y、99Tc、105Rh、109Pd、111Ag、131I、153Sm、159Gd、165Dy、166Ho、169Er、177Lu、186Re、188Re、194Ir、198Au、199Au、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、255Fm、227Th、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、又は111Inから選択される、請求項29に記載のセラノスティック剤。
- 組み合わせであって、
a.第1のクリック反応パートナーに共有結合したポリペプチドを含む修飾ポリペプチドと、
b.キレート化部分に会合した放射性金属イオンを含む放射性錯体であって、前記キレート化部分が、第2のクリック反応パートナーに共有結合したキレート剤を含む、放射性錯体と、を含み、
前記組み合わせが、前記ポリペプチドを前記放射性金属イオンで標識するために使用される、組み合わせ。
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