KR20220093127A

KR20220093127A - 갈륨-68의 분리 시스템 및 방법

Info

Publication number: KR20220093127A
Application number: KR1020227015702A
Authority: KR
Inventors: 조엘 오스카 올슨 쿰린
Original assignee: 에이알티엠에스 프로덕츠, 인크.
Priority date: 2019-10-12
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2022-07-05
Also published as: BR112022006863A2; CN114761100A; WO2021070164A1; US20220351873A1; EP4041426A4; BR112022006863A8; EP4041426A1; AU2020364423A1; JP2022551697A; CA3156951A1; CR20220208A

Abstract

조사된 Zn 표적으로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법, 상기 방법에 사용되는 구성요소를 포함하는 시스템, 및 상기 방법에 의해 제조된 Ga-68을 포함하는 조성물. Ga-68의 정제는, 3개의 크로마토그래피 컬럼을 연속적으로 포함하는 시스템에 Zn-68, Ga-68 및 고체 표적 조립체 금속을 포함하는 조사 표적 용액을 공급함으로써 수행된다.

Description

갈륨-68의 분리 시스템 및 방법

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2019년 10월 12일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/914,476호의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography)은 양전자 방출 방사성 추적자를 사용하여 인간과 동물에서의 생화학적, 분자 및/또는 병태생리학적 과정을 추적하는 영상화 방법이다. PET 시스템에서, 양전자 방출 동위원소는, 인체에 대한 외과적 탐사 없이, 연구 중인 질병 및 병리학적 과정의 정확한 위치를 식별하기 위한 표지 역할을 한다. 이러한 비침습적 영상화 방법을 사용하면, 예비 수술과 같은 보다 전통적이고 침습적인 접근법과 달리, 질병의 진단이 환자에게 더 편안할 수 있다.

이러한 예시적인 방사성 의약품 제제 군 중 하나는 갈륨-68(Ga-68)을 포함한다. 갈륨-68(Ga-68)은 의료용으로 바람직한 갈륨의 양전자 방출 방사성 동위원소이다. Ga-68은, 짧은 반감기(t1/2: 68분)와 양전자 방출에 대한 높은 갈래비(β+%: 89%)을 비롯한, 의료용으로 바람직한 몇 가지 특성을 갖는다. Ga-68 추적자는 뇌, 심장, 뼈, 폐 또는 종양 영상화에 사용될 수 있다. 특히, Ga-68은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화 기술에서 추적자 분자로 사용되는 방사성 표지된 화합물의 제조에 유용하다. 이것은 킬레이트제, 예를 들어 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), NOTA(1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산) 및 HBED-CC(N,N'-비스-[2-하이드록시-5-(카르복시에틸)벤질]에틸렌디아민-N,N'-디아세트산)과 안정한 복합체를 형성한다.

일반적으로, Ga-68은 68Ge/Ga-68 발생기로부터 PET 영상화를 위해 제조된다. 불행히도, 현재의 기술 상황에도 불구하고, 68Ge/Ga-68 발생기의 사용은, Ga-68을 제공하는 능력에도 불구하고, 제한을 갖는다. 예를 들어, 68Ge/Ga-68 발생기를 사용하여 생산된 Ga-68 활성은, 모핵종 68Ge(t1/2: 271 d)의 붕괴로 인해 시간이 지남에 따라 감소한다. 더욱이, 용출된 갈륨과 함께 Ge-68의 잠재적인 누출은 68Ge/Ga-68 발생기를 사용한 Ga-68의 제조에 대한 바람직하지 않은 가능한 결과이다. 의료용으로 요구될 것으로 예상되는 Ga-68의 양을 조정하고 제공하는 68Ge/Ga-68 발생기의 능력은, 충분한 양의 68Ge를 제조하는 능력의 제한으로 인해, 부분적으로 의심스럽다.

Ga-68의 사이클로트론 생산은 Ga-68에 대한 대량 수요를 충족시키는 동시에, 예를 들어 국제특허출원 PCT/CA2018/000146호에 개시된 바와 같은, 생산 공정 동안의 68Ge 누출의 가능성을 비롯한, 68Ge/Ga-68 발생기를 사용한 생산과 관련된 단점을 제거하는 방법을 제공하지만, 가속된 입자 빔이 조사된 고체 아연 표적을 사용하여 생산된 Ga-68의 효율적이고 신속한 분리에 대한 요구가 남아 있다. 특히, 유럽 약전 초안 모노그래프 3109(European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) draft monograph 3109)에 명시된 모든 요건을 충족시키거나 능가하는 가속된 입자 빔이 조사된 고체 아연 표적을 사용하여 생산된 Ga-68의 분리에 대한 요구가 존재한다. 본 개시내용은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.

본 개시내용의 목적(들)에 따라, 본원에 구현되고 광범위하게 기술된 바와 같이, 본 개시내용은, 일 양태에서, 고체 표적 조립체로부터 무담체(carrier-free) Ga-68 용액을 제조하는 방법, 개시된 방법에 사용되는 구성요소를 포함하는 시스템, 및 개시된 방법에 의해 제조된 Ga-68을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

다양한 양태에서, 고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법이 개시되며, 상기 방법은, 제1 크로마토그래피 수지를 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼에 조사 표적(irradiation target) 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼을 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 세척하는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터의 제1 용출액 용액을 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계; 제2 크로마토그래피 수지를 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼에 상기 제1 용출액 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제2 크로마토그래피 컬럼으로부터 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 회수하는 단계; 제3 크로마토그래피 수지를 포함하는 제3 크로마토그래피 컬럼에 상기 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 흡착시키는 단계; 및 상기 제3 크로마토그래피 컬럼으로부터의 무담체 Ga-68 용액을 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계를 포함하고; 여기서 상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 조사 표적 부분 중 적어도 일부의 용해에 의해 형성된 용액을 포함하고; 상기 조사 표적 용액은 Zn-68, Ga-68, 및 고체 표적 조립체 금속을 포함하고; 상기 고체 표적 조립체는 전면 및 후면을 포함하는 금속 디스크, 및 상기 디스크의 상부 표면 상에 배치된 조사 표적 부분을 포함하고; 상기 조사 표적 부분은 Zn-68 및 Ga-68의 혼합물을 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액은 약 4.5 M 초과의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 약 3.5 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제2 크로마토그래피 수지는 알킬 포스핀 옥사이드 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 수지는 알킬 오르토인산 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 선택적으로, 약 0.2 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 포함한다.

본원은 또한 Ga-68 조성물을 개시하며, 이는 개시된 방법에 의해 제조된 무담체 Ga-68 용액으로부터 수득된 Ga-68을 포함한다.

본원은 또한 개시된 Ga-68 조성물을 포함하는 영상화 시약, 예를 들어 ⁶⁸Ga-PSMA-617, ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTANOC, 또는 이들의 조합과 같은 영상화 시약을 개시한다.

본 개시내용의 다른 시스템들, 방법들, 특징들 및 이점들은 하기 도면들 및 상세한 설명을 검토할 때 당업자에게 명백하거나 명백해질 것이다. 이러한 모든 추가적인 시스템들, 방법들, 특징들 및 이점들은 본 설명 내에 포함되고, 본 개시내용의 범위 내에 속하고, 첨부된 청구범위에 의해 보호되는 것으로 의도된다. 또한, 기술된 양태들의 모든 선택적인 및 바람직한 특징들 및 변형들이, 본원에 교시된 개시내용의 모든 양태들에서 사용될 수 있다. 또한, 종속항의 개별적인 특징들뿐만 아니라 기술된 양태들의 모든 선택적인 및 바람직한 특징들 및 변형들은 서로 조합 가능하고 상호 교환 가능하다.

본 개시내용의 많은 양태들은 하기 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 도면 내의 구성요소들은 반드시 축척에 따른 것은 아니며, 대신에 본 개시내용의 원리를 명확하게 설명하는 데 중점을 둔다. 또한, 도면에서, 동일한 참조 번호는 여러 도면에 걸쳐 상응하는 부분을 표시한다.
도 1은 가속된 입자 빔이 조사된 고체 아연 표적을 사용하여 Ga-68을 생산하는 대표적인 방법을 도시한다.
도 2는 표적 지지체(backing)를 갖는 조사 표적의 대표적인 사진 이미지를 도시한다.
도 3a 내지 도 3c는 가속된 입자 빔이 조사된 고체 아연 표적을 사용하여 생산된 Ga-68의 효율적이고 신속한 분리를 위한 본 개시내용의 대표적인 방법을 도시한다. 도 3a는 용출액 또는 컬럼 통과액 물질의 개별 회수를 압축하는 개시된 방법을 도시한다. 도 3b는 밸브를 사용하여 폐기물 또는 원치 않는 물질을 컬럼에서 내보내고 적합한 물질을 다음 컬럼 또는 회수를 위해 보냄으로써, 컬럼 물질이 다음 컬럼에 직접 적용되는, 예를 들어 도 5에 도시된 것과 같은 개시된 시스템을 사용하는, 개시된 방법을 도시한다. 도 3c는, 용해된 조사된 표적을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 도 3b에 기술된 방법의 변경을 도시한다.
도 4는, 예를 들어 도 3에 도시된 바와 같은, 개시된 방법 및 시스템의 특정 양태를 도시한다.
도 5는 도 3b에 도시된 개시된 방법을 수행하기 위한 개시된 시스템을 도시한다.
도 6a 내지 도 6c는 표적의 대표적인 사진 이미지를 도시한다. 도 6a는 조사 후의 68-Zn 표적을 도시한다. 도 6b는 개시된 용해 단계 후의 조사된 68-Zn 표적을 도시한다. 도 6c는 도 6a에 도시된 조사된 표적의 후면을 도시한다.
본 개시내용의 추가적인 이점들은 하기의 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 이 설명으로부터 부분적으로 명백할 것이거나, 또는 본 개시내용의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 개시내용의 이점들은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이 본 개시내용을 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.

본원에 개시된 많은 변형들 및 다른 양태들이, 전술한 설명 및 관련된 도면들에 제시된 교시의 혜택을 받는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 기술 분야의 당업자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본 개시내용은 개시된 특정 양태들에 제한되지 않으며, 변형들 및 다른 양태들이 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 숙련된 기술자는 본원에 기술된 양태들의 많은 변형물들 및 개조물들을 인식할 것이다. 이러한 변형물들 및 개조물들은 본 개시내용의 교시에 포함되고 본원의 청구범위에 포함되도록 의도된다.

특정 용어들이 본원에서 사용되지만, 이들은 제한을 목적으로 하는 것이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.

본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 예시된 각각의 개별 양태들은, 본 개시내용의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 다른 몇몇 양태들 중 임의의 것의 특징들로부터 쉽게 분리되거나 이들과 조합될 수 있는 별개의 구성요소들 및 특징들을 갖는다.

언급된 모든 방법은 언급된 사건들의 순서 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다. 즉, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 이의 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 의도된 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 그 단계들이 특정 순서로 제한되어야 한다는 것을 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 면에서든지 특정 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계의 배열 또는 작업 흐름에 관한 논리의 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 추론되는 있는 그대로의 의미, 또는 본 명세서에 기술된 양태들의 수 또는 유형을 비롯한, 해석을 위한 임의의 가능한 비명시적 근거에도 적용된다.

본원에 언급된 모든 간행물들은 그 간행물들과 관련하여 인용된 방법들 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 참고로 본원에 포함된다. 본원에 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원 내의 어느 것도, 본 개시내용이 이전의 개시내용으로 인해 이러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 또한, 본원에 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수도 있으며, 이것은 독립적으로 확인될 필요가 있을 수도 있다.

본 개시내용의 양태들이 시스템 법정 종류(system statutory class)와 같은 특정 법정 종류로 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의상이고, 당업자는 본 개시내용의 각 양태가 임의의 법정 종류로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다.

또한 본원에서 사용된 용어는 특정 양태들을 기술하기 위한 목적이고, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 개시된 조성물 및 방법이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 본 명세서 및 관련 기술의 맥락에서의 이들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에 명시적으로 정의되지 않는 한, 이상화되거나 지나치게 형식적으로 해석되지 않아야 한다는 것이 추가로 이해될 것이다.

본 개시내용의 다양한 양태들을 기술하기 전에, 하기의 정의들이 제공되며 달리 표시되지 않는 한 이들이 사용되어야 한다. 추가적인 용어들이 본 개시내용의 다른 곳에서 정의될 수 있다.

참조 번호 용어 사전

하기는, 참조 번호 및 각 번호와 함께 사용되는 참조 용어의 용어 사전이다. 본원에서, 도면 및 상세한 설명 전반에 걸쳐 참조 번호가 사용된다. 동일한 숫자가 다른 곳에서 사용될 때 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.

정의

본원에서 사용될 때, "포함하는"은 언급된 바와 같은 언급된 특징들, 정수들, 단계들 또는 구성요소들의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징들, 정수들, 단계들 또는 구성요소들, 또는 이의 군들의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 더욱이, 용어 "에 의해", "포함하는(comprising, including)", "포함하다(comprises, includes)", "구성된(comprised of)", "포함된(included)", "포괄하는(involving)", "포괄하다(involves)", "포괄되는(involved)" 및 "와 같은"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용되며, 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 용어 "포함하는"은 "~로 본질적으로 구성된(consisting essentially of)" 및 "구성된(consisting of)"이라는 용어에 의해 포함되는 예들 및 양태들을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 용어 "~로 본질적으로 구성된"은 용어 "구성된"에 의해 포함되는 예들을 포함하도록 의도된다.

본원에서, 용어 "및/또는"은 관련된 열거된 항목들 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. "~ 중 적어도 하나"와 같은 표현은, 요소들의 목록에 선행하는 경우, 요소들의 전체 목록을 수식하고, 상기 목록의 개별 요소를 수식하지 않는다.

본원에서 사용될 때, 유기 화합물을 비롯한 화합물의 명명법은 통상 명칭, 명명법에 대한 IUPAC, IUBMB 또는 CAS 권장 사항을 사용하여 제공될 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 사용하여 입체화학적 우선 순위, E/Z 표기 등을 지정할 수 있다. 당업자는, 이름이 제시되면, 명명 규칙을 사용하는 화합물 구조의 체계적 환원에 의해 또는 CHEMDRAW^TM (Cambridgesoft Corporation, 미국 소재)와 같은 상업적으로 입수 가능한 소프트웨어에 의해, 화합물의 구조를 용이하게 확인할 수 있다.

단수의 화학 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 단일 분자로 제한되지 않고, 상기 화합물의 하나 이상의 분자를 지칭한다. 또한, 상기 하나 이상의 분자는, 이들이 상기 화학 화합물의 범주 내에 속하는 한, 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 단수의 화학 화합물은 상기 화학 물질의 하나 이상의 분자를 포함하는 것으로 해석되며, 여기서 상기 분자들은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다(예를 들어, 상이한 동위원소 비율, 거울상 이성질체 등).

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형은, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "크로마토그래피 수지", "방사성 핵종" 또는 "강산"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 크로마토그래피 수지, 방사성 핵종 또는 강산 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

비율, 농도, 양 및 다른 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현될 수 있다는 점이 주목되어야 한다. 각 범위의 종점은, 다른 종점과 관련하여 및 다른 종점과 독립적으로, 둘 모두에서 유의하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고 각각의 값은 또한 상기 값 자체뿐만 아니라 "약" 이러한 특정 값으로서 본원에 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"도 또한 개시된 것이다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현된 경우, 상기 특정 값은 추가 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 값 "약 10"이 개시된 경우, "10" 또한 개시된 것이다.

일정 범위가 표현된 경우, 추가 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 예를 들어, 언급된 범위가 한계값들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이러한 포함된 한계값들 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함되며, 예를 들어, 어구 "x 내지 y"는 'x'로부터 'y'까지의 범위뿐만 아니라 'x' 초과 및 'y' 미만의 범위 또한 포함한다. 상기 범위는 또한 상한으로서 표현될 수도 있고, 예를 들어, '약 x, y, z 또는 그 미만'은 '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 미만', 'y 미만', 및 'z 미만'의 범위 또한 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 마찬가지로, 어구 '약 x, y, z 또는 그 초과'는 '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 초과', 'y 초과', 및 'z 초과'의 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 'x'와 'y'가 수치인 경우, 어구 "약 'x' 내지 'y'"는 "약 'x' 내지 약 'y'"를 포함한다.

이러한 범위 형식은 편의성과 간결함을 위해 사용되므로, 범위의 한계값으로서 명시적으로 언급된 수치뿐만 아니라 그 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 또는 하위 범위를 포함하도록 유연한 방식으로, 각각의 수치 및 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해석되어야 함이 이해되어야 한다. 예시를 위해, "약 0.1% 내지 5%"의 수치 범위는 약 0.1% 내지 약 5%의 명시적으로 언급된 값뿐만 아니라 개별 값(예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3% 및 약 4%)과 표시된 범위 내의 하위 범위(예를 들어, 약 0.5% 내지 약 1.1%; 약 5% 내지 약 2.4%; 약 0.5% 내지 약 3.2%, 및 약 0.5% 내지 약 4.4%, 및 다른 가능한 하위 범위)를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에서, 용어 "약", "근사치인" "~에서 또는 약 ~에서(at or about)" 및 "실질적으로"는 논의되는 양 또는 값이 바로 그 값이거나, 또는 청구범위에서 언급되거나 본원에서 교시된 것과 동등한 결과 또는 효과를 제공하는 값일 수 있음을 의미한다. 즉, 양, 크기, 제형, 매개변수, 및 다른 수량과 특징은 정확하지 않고 또한 정확할 필요가 없으며, 원하는 경우, 근사치이고/거나 더 크거나 더 작을 수 있으며, 동등한 결과 또는 효과가 얻어지도록 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 임의의 다른 인자를 반영하는 것으로 이해된다. 일부 상황에서는, 동등한 결과 또는 효과를 제공하는 값이 합리적으로 결정될 수 없다. 이러한 경우에는, 본원에서 사용되는 "약" 및 "~에서 또는 약 ~에서"는, 달리 표시되거나 추론되지 않는 한, ±10% 변동을 나타내는 공칭값을 의미하는 것으로 일반적으로 이해된다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 매개변수 또는 다른 수량이나 특징은, 그와 같이 명시적으로 언급되는지 여부에 관계없이, "약", "근사치인" 또는 "~에서 또는 약 ~에서"이다. "약", "근사치인" 또는 "~에서 또는 약 ~에서"가 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 그 매개변수는, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 상기 구체적인 정량적 값 자체 또한 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "갈륨-68", "Ga-68" 및 "68-Ga"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 양전자 방출 방사성 동위원소 ⁶⁸Ga(Z = 31, N = 37, 동위원소 질량 = 67.9279801, t_1/2 = 67.71분)를 지칭한다. Ga-68은 의료용으로 바람직하다. Ga-68은 의료용으로 바람직한 두 가지 특성, 즉, 짧은 반감기(t1/2: 68분) 및 양전자 방출에 대한 높은 갈래비(β+%: 89%)을 갖는다. Ga-68은 고체 표적에서의 68Zn(p,n)Ga-68 반응을 통해 사이클로트론 내에 존재할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "유효량"은 조성물 또는 물질의 물리적 특성의 원하는 변형을 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 물질을 크로마토그래피 수지에 결합시키기 위한 강산의 "유효량"은 크로마토그래피 수지로의 용액 중의 물질의 정량적(예를 들어 >90%) 결합을 유도하기에 충분한 양 또는 농도를 지칭한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 해당 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 언급된 온도는 대기압(즉, 1 기압)을 기준으로 한다.

조사된 Zn 표적으로부터 Ga-68를 정제하는 방법

다양한 양태에서, 본원은 고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법을 개시하며, 상기 방법은, 제1 크로마토그래피 수지를 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼에 조사 표적 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼을 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 세척하는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터의 제1 용출액 용액을 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계; 제2 크로마토그래피 수지를 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼에 상기 제1 용출액 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제2 크로마토그래피 컬럼으로부터 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 회수하는 단계; 제3 크로마토그래피 수지를 포함하는 제3 크로마토그래피 컬럼에 상기 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 흡착시키는 단계; 및 상기 제3 크로마토그래피 컬럼으로부터의 무담체 Ga-68 용액을 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계를 포함하고; 여기서 상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 조사 표적 부분 중 적어도 일부의 용해에 의해 형성된 용액을 포함하고; 상기 조사 표적 용액은 Zn-68, Ga-68, 및 고체 표적 조립체 금속을 포함하고; 상기 고체 표적 조립체는 전면 및 후면을 포함하는 금속 디스크, 및 상기 디스크의 상부 표면 상에 배치된 조사 표적 부분을 포함하고; 상기 조사 표적 부분은 Zn-68 및 Ga-68의 혼합물을 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액은 약 4.5 M 초과의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 약 3.5 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제2 크로마토그래피 수지는 알킬 포스핀 옥사이드 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 수지는 알킬 오르토인산 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 선택적으로, 약 0.2 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 포함한다.

Ga-68는 68분의 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, 개시된 방법은 Ga-68의 적합한 수율을 유지하면서 최적의 처리 시간을 제공하는, 개선된 붕괴-보정된(decay-corrected) 분리 화학을 제공한다.

다양한 양태에서, 상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 조사 표적 부분 중 적어도 일부의 용해에 의해 형성된 용액을 포함한다. 대표적인 고체 표적 조립체를 도 2에 도시하였으며, 이는 조사 표적 및 표적 지지체를 포함한다. 적합한 사이클로트론 입자 빔에 의한 조사 이전에, 상기 조사 표적은 Zn-68을 포함하며, 예를 들어, 상기 Zn-68은 약 95중량% 내지 약 99.9중량%의 중량% 양으로 존재할 수 있다. 적합한 조사 후에, 상기 조사 표적은 Ga-68을 포함하며, 이는 Zn-68 중 적어도 일부가 Ga-68로 전환되었음을 나타낸다. 상기 Zn-68의 적어도 일부를 Ga-68로 전환시키기 위한 적합한 고체 표적 조립체 장치 및 조사 방법은 국제특허출원 PCT/CA2017/000146호에 기술되어 있으며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 용해, 특히, 조사 후의 상기 조사 표적, 예를 들어, 국제특허출원 PCT/CA2017/000146호에 기술된 바와 같은 사이클로트론 입자 빔 조사를 사용한 Zn-68로부터의 전환에 의한 Ga-68 풍부 물질의 용해에 의해 형성될 수 있다. 상기 고체 표적 조립체의 용해는 주로, 조사 후의 상기 조사 표적의 용해일 수 있지만, 상기 표적 지지체의 부분적 또는 완전한 용해를 포함할 수 있다. 용해는, 상기 고체 표적 조립체를 적합한 산, 예를 들어 염산, 질산 및/또는 아세트산과 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 아세트산을 사용한 용해는, 소량의 산화제, 예를 들어 과산화수소를 첨가하고/거나 열을 가함으로써 촉진될 수 있다. 생성된 아세테이트 용액은 증발될 수 있고, 후속적인 표준 이온 교환 분리를 위해 염산에 용해될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 용해 방법은 염산 또는 질산을 사용할 수 있다. 일부 경우에서, 아연을 선별적으로 용해시킬 수 있는 질산을 사용하는 것이 유리할 수 있으며, 질산의 산화 특성은 금속 알루미늄 상의 천연 산화물 층의 두께를 증가시켜 상기 산의 공격으로부터 이것을 보호한다. 아연의 용해는 빠르게 진행되며 광범위한 농도가 사용될 수 있다. 추가 양태에서, 상기 용해 방법을 위해 염산을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 용해를 위한 산 용액은 전통적으로 강산성이며, 종종 염산(HCl)이지만 질산(HNO₃) 및 아세트산(CH₃COOH)도 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 용해된 표적 용액은 >5 N HCl을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 개시된 방법에서 사용되는 조사 표적 용액은, <1 N HCl 또는 <1 N HNO₃일 수 있는 산 농도를 갖는 액체 표적이다.

예를 들어, 상기 고체 표적 조립체는, 약 4.5 M 내지 약 12.2 M, 약 8 M 내지 약 12.2 M, 약 12 내지 약 12.2 M의 농도, 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 농도 하위 범위, 또는 전술한 범위 내의 농도 또는 농도 값들의 세트의, 적합한 산, 예를 들어 강산, 예를 들어 염산을 포함하는 표적 조립체 용해 용액과 접촉될 수 있다. 적합한 산을 포함하는, 상기 고체 표적 조립체와 접촉하는 용액의 pH는 약 0.7 내지 약 4, 약 1 내지 약 2, 약 1.5 내지 2, 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 pH 하위 범위, 또는 전술한 범위 내의 임의의 pH 또는 pH 값들의 세트이다. 상기 고체 표적 조립체는 적합한 온도에서 적합한 기간 동안, 예를 들어, 약 10°C 내지 약 100°C의 온도에서 약 30초 내지 약 30분 동안 상기 표적 조립체 용해 용액과 접촉되어, 상기 조사 표적 용액을 형성한다.

방사성 갈륨 동위원소를 생산하기 위해 일반적인 고체 또는 액체 사이클로트론 표적으로부터 제조된 조사 표적 용액은 상당한 양의 아연, 철, 및 때로는, 알루미늄 및 다른 금속으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 용해 방법을 사용하여 전술된 바와 같은 고체 표적으로부터 처리하는 경우, 일반적인 조사 표적 용액은 100 내지 400 mg의 Zn, μg 양의 Fe, 및 때로는, 최대 20 mg의 알루미늄을 포함한다.

다양한 양태에서, 상기 조사 표적 용액은 약 0.5 mL 내지 약 20 mL의 부피에 약 1 mg 내지 약 5000 mg의 Zn-68을 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 상기 조사 표적 용액은 약 1 mL 내지 약 5 mL의 부피에 약 50 mg 내지 약 500 mg의 Zn-68을 포함할 수 있다. 추가 양태에서, 상기 조사 표적 용액은 약 2 mL 내지 약 3 mL의 부피에 약 250 mg 내지 약 350 mg의 Zn-68을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 방법에서, 제1 크로마토그래피 수지를 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼에 상기 조사 표적 용액을 흡착시키는 단계는, 약 0.1 mL/분 내지 약 30 mL/분, 약 1 mL/분 내지 약 6 mL/분, 약 2 mL/분 내지 약 4 mL/분의 유량에서, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 하위 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 값 또는 유량 값들의 세트에서 수행될 수 있다.

상기 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록삼산 및/또는 하이드록삼산 작용기를 포함하는 적합한 크로마토그래피 수지, 즉, 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지일 수 있다. 상기 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지는 약 10 μm 내지 약 300 μm, 약 50 μm 내지 약 150 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm의 입자 크기, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 입자 크기 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 입자 크기 값 또는 입자 크기 값들의 세트를 가질 수 있다. 전술된 조사 표적 용액에 사용되는 제1 크로마토그래피 수지의 양은 약 20 mg 내지 약 10 g, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 수지 양 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 수지 양 값 또는 수지 양 값들의 세트일 수 있다.

상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로의 상기 조사 표적 용액의 흡착 단계가 전술된 바와 같이 수행되는 조건 하에서, 상기 Ga-68은 상기 제1 크로마토그래피 수지의 하이드록사메이트 작용기에 결합하는 반면, 아연 및 알루미늄과 같은 이온은 상기 제1 크로마토그래피 수지에 대한 결합 친화성이 낮으며 상기 컬럼을 통과하여 흐르는 것으로 여겨진다.

적합한 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지의 예시적인 제조 방법은 "Chelating ion exchange with macroreticular hydroxamic acid resins"(Richard James Philips, Iowa State University, 1980)라는 명칭의 논문에 기술되어 있다. 적합한 수지는 또한 상업적으로 입수 가능하며, 예를 들어 ZR 수지 및 Triskem International(프랑스 브뤼쯔 소재)로부터 입수 가능한 관련 수지이다.

상기 제1 크로마토그래피 컬럼에 상기 조사 표적 용액이 흡착된 후, 이것은 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 세척될 수 있다. 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액은 상기 용해 단계에서 사용된 용해 용액과 실질적으로 유사할 수 있다. 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액은, 약 4.5 M 내지 약 12.2 M, 약 8 M 내지 약 12.2 M, 약 12 내지 약 12.2 M의 농도, 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 농도 하위 범위, 또는 전술한 범위 내의 농도 또는 농도 값들의 세트의, 적합한 산, 예를 들어 강산, 예를 들어 염산을 포함한다. 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액의 pH는 약 0.7 내지 약 4, 약 1 내지 약 2, 약 1.5 내지 2, 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 pH 하위 범위, 또는 전술한 범위 내의 임의의 pH 또는 pH 값들의 세트일 수 있다. 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액은 약 0.1 mL/분 내지 약 30 mL/분, 약 1 mL/분 내지 약 6 mL/분, 약 2 mL/분 내지 약 4 mL/분의 유량, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 하위 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 값 또는 유량 값들의 세트로 공급될 수 있다. 상기 제1 크로마토그래피 세척 용액의 부피는 약 4 mL 내지 약 50 mL, 약 8 mL 내지 약 20 mL, 약 12 mL 내지 약 18 mL; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 하위 범위; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 값 또는 부피 값들의 세트일 수 있다. 전술된 세척 단계는, 상기 컬럼으로부터, 상기 제1 크로마토그래피 수지 내에 존재할 수 있는 임의의 아연 또는 알루미늄 이온을 추가로 세정하기 위해 수행된다.

상기 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 상기 제1 크로마토그래피 컬럼을 세척한 후, 상기 제1 크로마토그래피 용출 용액을 사용하여 상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터 Ga-68이 용출된다. 상기 제1 크로마토그래피 용출 용액은, 약 0.2 N 내지 약 3.5 N, 약 0.5 N 내지 약 3 N, 약 1 N 내지 약 2 N의 농도; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 농도 하위 범위; 또는 전술한 범위 내의 농도 또는 농도 값들의 세트의 농도의, 적합한 산, 예를 들어 강산, 예를 들어 염산을 포함한다. 상기 제1 크로마토그래피 용출 용액의 부피는 약 2 mL 내지 약 20 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 6 mL 내지 약 8 mL; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 하위 범위; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 값 또는 부피 값들의 세트일 수 있다. 상기 제1 크로마토그래피 용출 용액은 약 0.1 mL/분 내지 약 10 mL/분, 약 1 mL/분 내지 약 4 mL/분, 약 1.5 mL/분 내지 약 2.5 mL/분의 유량, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 하위 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 값 또는 유량 값들의 세트로 상기 제1 크로마토그래피 컬럼에 공급될 수 있다.

상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터의 용출액, 즉 제1 용출액 용액은 추가 처리 없이 상기 제2 크로마토그래피 컬럼에 직접 공급될 수 있다. 즉, 상기 제1 용출액 용액은 상기 제2 크로마토그래피 컬럼에 직접 로딩될 수 있다. 개시된 조건 하에서, 상기 Ga-68은 일반적으로, 본원에 기술된 조건 하에서 상기 제2 크로마토그래피 수지에 결합하지 않는 반면, 철 이온과 같은 특정 오염 물질은 이러한 조건 하에서 상기 제2 크로마토그래피 수지에 결합하는 것으로 여겨진다.

상기 제2 크로마토그래피 수지는 디알킬오르토인산 작용기, 예를 들어, 디(2-에틸헥실)오르토인산(HDEHP) 작용기를 포함하는 적합한 크로마토그래피 수지일 수 있다. 상기 제2 크로마토그래피 수지는 약 10 μm 내지 약 300 μm, 약 20 μm 내지 약 150 μm, 약 50 μm 내지 약 150 μm의 입자 크기, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 입자 크기 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 입자 크기 값 또는 입자 크기 값들의 세트를 가질 수 있다. 전술된 조사 표적 용액에 사용되는 제2 크로마토그래피 수지의 양은 약 100 mg 내지 약 1 g, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 수지 양 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 수지 양 값 또는 수지 양 값들의 세트일 수 있다. 적합한 수지는 또한 상업적으로 입수 가능하며, 예를 들어 LN 수지, 예를 들어, LN, LN2, 또는 LN3및 Triskem International(프랑스 브뤼쯔 소재)로부터 입수 가능한 관련 수지이다.

상기 Ga-68은 상기 제2 크로마토그래피 수지에 결합하지 않기 때문에, 이것은 상기 제2 크로마토그래피 컬럼을 통과하여 흐르며, 통과액 부피는 상기 제3 크로마토그래피 수지를 포함하는 제3 크로마토그래피 컬럼에 직접 공급될 수 있다. 상기 Ga-68은 일반적으로, 본원에 기술된 조건 하에서 상기 제3 크로마토그래피 수지에 결합하는 것으로 여겨지는 반면, 존재할 수 있는 다른 오염 물질은 이러한 조건 하에서 상기 제3 크로마토그래피 수지에 결합하지 않는다. 상기 제3 크로마토그래피 수지는 적합한 수지, 예를 들어 트리알킬포스핀 옥사이드 작용기, 예를 들어 트리옥틸포스핀 옥사이드(TOPO) 작용기를 포함하는 수지이다. 상기 제3 크로마토그래피 수지는 약 10 μm 내지 약 300 μm, 약 20 μm 내지 약 150 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm의 입자 크기, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 입자 크기 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 입자 크기 값 또는 입자 크기 값들의 세트를 가질 수 있다. 전술된 조사 표적 용액에 사용되는 제3 크로마토그래피 수지의 양은 약 20 mg 내지 약 10 g, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 하위 범위인 수지 양 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 수지 양 값 또는 수지 양 값들의 세트일 수 있다. 적합한 수지는 또한 상업적으로 입수 가능하며, 예를 들어 TK200 수지 및 Triskem International(프랑스 브뤼쯔 소재)로부터 입수 가능한 관련 수지이다.

상기 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 부피를 상기 제3 크로마토그래피 컬럼에 흡착시킨 후, 원하는 Ga-68은, 본질적으로 물 또는 낮은 농도의 적합한 산, 예를 들어 강산, 예를 들어 염산을 포함하는 적합한 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액을 사용하여 용출될 수 있다. 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 적합한 산, 예를 들어 강산, 예를 들어 염산을 포함하는 경우, 상기 적합한 산은 약 0.001 N 내지 약 0.2 N, 약 0.001 N 내지 약 0.1 N, 약 0.01 N 내지 약 0.05 N의 농도; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 임의의 농도 하위 범위; 또는 전술한 범위 내의 농도 또는 농도 값들의 세트로 존재할 수 있다. 상기 제3 크로마토그래피 용출 용액의 부피는 약 1 mL 내지 약 100 mL, 약 1 mL 내지 약 20 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 하위 범위; 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 부피 값 또는 부피 값들의 세트일 수 있다. 상기 제3 크로마토그래피 용출 용액은 약 0.1 mL/분 내지 약 30 mL/분, 약 1 mL/분 내지 약 6 mL/분, 약 2 mL/분 내지 약 4 mL/분의 유량, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 하위 범위, 또는 전술한 범위 중 임의의 것 내의 유량 값 또는 유량 값들의 세트로 상기 제3 크로마토그래피 컬럼에 공급될 수 있다.

이제 도 1을 참조하면, 가속된 입자 빔이 조사된 고체 아연 표적을 사용하는 Ga-68의 생산을 위한 Ga-68의 조사 및 정제를 위한 대표적인 방법(10). 즉, 도 1에 도시된 방법은, 적합한 조사 표적을 제작하고 상기 표적을 조사하는 전체 공정 계획 내의 개시된 분리 및 정제 방법을 포함한다.

Ga-68의 조사 및 정제를 위한 방법(10)은 표적 제작 단계(21), 즉 Zn-68을 포함하는 적합한 표적의 제작을 포함할 수 있다. Zn-68을 포함하는 적합한 표적을 제작하는 적합한 방법은 국제특허출원 PCT/CA2018/000146호에 기술되어 있으며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 상기 표적의 아연 물질은 Zn-68을 포함하는 조성물을 포함한다. 추가 양태에서, 상기 아연 물질은 대부분, 아연의 안정한 (비방사성) 동위원소인 아연 Zn-68(적어도 90%)을 함유하고, 또한 미량의 다른 아연 동위원소, 예를 들어 Zn-64, Zn-66, Zn-67, 및/또는 Zn-70 및 다른 원소, 예를 들어 Al, As, Ca, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, K, Mg, Mn, Na, Pb, Si, 및/또는 Sn를 갖는다. 상기 아연 물질은 화학적으로 불활성인 금속, 예를 들어 귀금속 또는 내화 금속, 또는 기계적 또는 다른 변형에 적합하고 아연에 쉽게 결합하는 높은 열전도율을 가진 임의의 다른 물질, 예를 들어 은, 구리 또는 알루미늄으로 제조된 표적 지지체 물질 상에 배치될 수 있다. 상기 지지체 물질은, 약 10 mm 직경의 빔 스폿 상에 약 15 MeV의 에너지 및 적어도 약 10 μA의 예시적인 양성자 빔 전류를 소산시키기에 충분한 견고성을 갖는다.

상기 표적 제작 단계(21) 후에, 표적 설치 단계(22), 즉, 적합한 사이클로트론의 빔 경로에 상기 표적을 갖는 조사 장치에 상기 표적을 설치(또는 이동)하는 단계가 수행될 수 있다. 상기 표적 설치 단계(22) 후에, 표적 조사 단계(23), 즉, 본원에 전술된 아연 표적의 조사가 수행된다. 상기 표적 조사 단계(23)는 적합한 양성자 빔으로 미리 정해진 기간 동안 상기 표적을 조사하는 단계, 예를 들어 최대 100 μA의 전류, 12.7 MeV 이하의 빔 에너지, 및 약 10 mm 직경의 빔 스폿을 갖는 양성자 빔을 사용한 조사를 포함한다. 추가 양태에서, 상기 장치(10)는 적어도 5분 내지 약 수시간 이하 동안 조사된다. 상기 아연 표적에 대한 표적 조사 단계(23)는 또한 Ga-64, Ga-66, Ga-67 및 Ga-70과 같은 다른 동위원소를 생산한다. 이러한 다른 방사성 동위원소는 시간(즉, 2분 내지 3일)이 지남에 따라 붕괴된다. 조사 후에, 조사된 아연 표적 물질에서 형성되는 Ga-68은, 개시된 방법을 사용하여, 상기 조사된 표적으로부터 분리될 수 있다.

그런 다음, 상기 표적 조사 단계(23)에서 생산된 조사된 표적은, 조사 스테이션으로부터 본 개시내용의 개시된 시스템을 포함하는 처리 스테이션으로 이송된다. 처리 스테이션에 도입되고 나면, 상기 표적은, 상기 조사된 아연 물질이 용해 단계(24)에서 용해되는 용해 단계를 거친다. 상기 용해 단계(24)에서 생산된 용액은, 상기 정제 단계(40)를 수행하기 위해, 개시된 정제 시스템(50)으로 이동될 수 있다. 개시된 정제 시스템(50)의 배출구는, 상기 회수 단계(27)에서의 정제된 Ga-68의 회수를 허용한다. 일부 양태에서, 개시된 정제 단계(40)는 상기 용해 단계(24) 및/또는 상기 회수 단계(27)를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 개시된 정제 시스템(50)은 상기 용해 단계(25) 및/또는 상기 회수 단계(27)를 수행하기 위한 구성요소 및/또는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 하기에 기술되는 바와 같이, 개시된 정제 시스템(40)은 또한 컴퓨터 제어 또는 구동 밸브 및 펌프를 포함하는 제어 요소를 추가로 포함할 수 있다.

이제 도 3a 내지 도 3c를 참조하면, 이들은 개시된 정제 시스템(40)의 상이한 상세한 양태들 및 단계들을 개시하고 있다. 예를 들어, 도 3a는 개시된 정제 시스템(40)을 도시하며, 여기서, 원하는 용출액 또는 통과액 물질이 개별적으로 회수된 다음, 컬럼에 흡착되거나 상기 방법의 다음 단계에서 회수된다. 추가 양태에서, 도 3b는 개시된 정제 시스템(40)을 도시하며, 여기서, 원하는 용출액 또는 통과액 물질이 컬럼에 직접 흡착되거나, 또는 폐기물 또는 원치 않는 물질을 다음 컬럼 또는 단계로부터 멀리 보낼 수 있는 밸브에 의해, 상기 방법의 다음 단계에서 회수되며, 필요한 경우, 동일한 밸브를 조정하거나 돌려서 원하는 용출액 또는 통과액 물질을 다음 컬럼으로 보내거나 개시된 단계에서 회수할 수 있다. 도 3c는, 상기 용해 단계(25)를 추가로 포함하는 도 3c의 개시된 정제 시스템(40)을 도시한다. 도 3a 내지 도 3c의 다양한 단계는 본원의 상기 참조 번호 용어 사전에 나열된 것들에 상응하는 참조 번호로 표지된다.

조사된 Zn 표적으로부터 Ga-68를 정제하기위한 시스템

다양한 양태에서, 본 개시내용은 Zn 표적으로부터의 Ga-68의 정제를 위한 개시된 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 시스템에 관한 것이며, 여기서, 개시된 시스템은 본원에 개시된 바와 같은 구성요소 및 장치를 포함한다. 추가 양태에서, 상기 시스템은, 제1 컬럼에 연결된 입력 구성요소, 예를 들어 제1 제어 가능한 밸브에 연결된 제1 유입구로 샘플을 운반하기 위한 운반 구성요소, 예를 들어 액체 공급 채널 또는 튜브를 포함할 수 있다. 상기 제1 컬럼은 적합한 운반 구성요소, 예를 들어, 제1 세척 용액 저장소 및 제1 용출 저장소로부터 각각 세척 용액 및/또는 제1 용출 용액을 운반하는 공급 채널 또는 튜브를 통해 이것으로 보낼 수 있다. 상기 제1 컬럼은, 유체 흐름을 제1 폐기물 스트림 또는 제2 컬럼에 연결된 제1 용출액 스트림으로 보낼 수 있는 제2 제어 가능한 밸브에 연결될 수 있는 제1 배출구를 갖는다. 결합되지 않은 유체는 상기 제2 컬럼의 제2 배출구를 통과하여 흐르고, 상기 제2 배출구는 제3 제어 가능한 밸브에 연결되며, 이 밸브는 이어서, 제3 컬럼의 제3 유입구에 연결된다. 상기 제3 제어 가능한 밸브는 또한, 제2 용출 용액을 포함하는 제2 용출 저장소에 연결된 운반 채널 또는 튜브에 연결된다. 상기 제3 컬럼은 유체 흐름을 제2 폐기물 스트림, 즉, 상기 제3 컬럼 유입구에 도입된 결합되지 않은 물질을 포함하는 제3 컬럼의 통과액을 포함하는 제2 폐기물 스트림으로, 또는 정제된 Ga-68을 포함하는 제2 용출액 스트림으로 보낼 수 있는 제4 제어 가능한 밸브에 연결된 배출구를 갖는다.

추가적인 구성요소가 사용될 수 있으며, 특정 실시예들 또는 양태들이 제한되지 않는 것으로 이해된다. 예를 들어, 상기 시스템은 밸브와 배출구 또는 유입구 사이에 추가적인 간격을 제공하기 위해, 밸브와 용액 저장소, 컬럼, 유입구 및/또는 배출구 사이에 추가적인 튜빙 또는 채널을 포함할 수 있다. 또한, 본원에서 사용될 때, "채널"은 미세유체 장치에서 발견될 수 있는 유체 운반 채널을 지칭하도록 의도된다. 개시된 컬럼, 예를 들어 상기 제1 컬럼은 Zn 표적으로부터의 Ga-68의 정제를 위한 개시된 방법을 수행하기 위해 개시된 시스템을 포함하는 통합 미세유체 장치의 요소를 추가로 포함할 수 있다.

도 3b에 도시된 개시된 방법을 수행하기 위한 대표적인 개시된 시스템을 도 5에 도시하였다. 여기에 도시된 방법에서의 다양한 참조 번호는 본원의 상기 참조 번호 용어 사전에 나열된 바와 같은 다양한 구성요소 및 장치와 관련된 참조 번호를 지칭한다. 특정 양태에서, 개시된 시스템은 도 4에 도시되어 있다.

전술한 내용으로부터, 본원에 기술된 방법의 다양한 양태는 상기 시스템의 일부를 형성하는 컴퓨터 시스템 상에서 실행되는 소프트웨어 프로세스라는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본원에서 더 자세히 논의되는 바와 같이, 본원에 기술된 시스템의 다양한 양태는 일반적으로, 다양한 컴퓨터 하드웨어 구성요소, 및 많은 경우에서, 통상적인 또는 공지된 컴퓨터, 프로세스 등과 비교하여 상당한 추가적인 기능을 포함하는 특별히 구성된 컴퓨터로서 실행된다는 것이 이해될 것이다. 본 개시내용의 범위 내의 양태들은 또한, 컴퓨터 실행 가능 명령 또는 데이터 구조를 보유하거나 저장하기 위한 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함한다. 이러한 컴퓨터 판독 가능 매체는, 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있거나 통신 네트워크를 통해 다운로드할 수 있는 임의의 사용 가능한 매체일 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 이러한 컴퓨터 판독 가능 매체는 다양한 형태의 데이터 저장 장치 또는 매체, 예를 들어 RAM, ROM, 플래시 메모리, EEPROM, CD-ROM, DVD 또는 다른 광 디스크 저장 장치, 자기 디스크 저장 장치, 솔리드 스테이트 드라이브(SSD: solid-state drive) 또는 다른 데이터 저장 장치, 임의의 유형의 이동식 비휘발성 메모리, 예를 들어 시큐어 디지털(SD: secure digital), 플래시 메모리, 메모리 스틱 등, 또는 컴퓨터 실행 가능 명령 또는 데이터 구조의 형태인 컴퓨터 프로그램 코드를 보유 또는 저장하는 데 사용될 수 있으며, 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터, 특별히 구성된 컴퓨터, 모바일 장치 등에 의해 액세스될 수 있는 컴퓨터 프로그램 코드 또는 모바일 장비에 의해 액세스될 수 있는 임의의 다른 매체를 포함할 수 있다.

정보가 네트워크 또는 다른 통신 접속(유선, 무선, 또는 유선 또는 무선의 조합)을 통해 컴퓨터에 전송되거나 제공되는 경우에, 상기 컴퓨터는 상기 접속을 컴퓨터 판독 가능 매체로서 적합하게 관측한다. 따라서, 임의의 이러한 접속은 컴퓨터 판독 가능 매체로 지칭되며 간주된다. 상기의 조합들 또한 컴퓨터 판독 가능 매체의 범위 내에 포함되어야 한다. 컴퓨터 실행 가능 명령은 예를 들어, 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터 또는 특수 목적 처리 장치, 예를 들어 모바일 장치 프로세서로 하여금 하나의 특정 기능 또는 기능들의 그룹을 수행하게 하는 명령 및 데이터를 포함한다.

당업자는 본 개시내용의 양태들이 실행될 수 있는 적합한 컴퓨팅 환경의 특징들 및 양태들을 이해할 것이다. 필수적인 것은 아니지만, 청구된 개시내용의 양태들 중 일부는, 컴퓨터 실행 가능 명령, 예를 들어, 네트워크된 환경에서 컴퓨터에 의해 실행되는 앞서 기술된 바와 같은 프로그램 모듈 또는 엔진의 맥락에서 기술될 수 있다. 이러한 프로그램 모듈은 종종, 순서도, 시퀀스 다이어그램, 예시적인 화면 디스플레이, 및 이러한 컴퓨터 프로그램 모듈을 제조하고 사용하는 방법을 전달하기 위해 당업자에 의해 사용되는 다른 기술에 의해 반영되고 설명된다. 일반적으로, 프로그램 모듈은, 컴퓨터 내에서 특정 작업을 수행하거나 특정한 정의된 데이터 유형을 실행하는 루틴(routine), 프로그램, 기능, 개체, 구성요소, 데이터 구조, 로컬 또는 원격의 다른 컴퓨터에 대한 응용 프로그래밍 인터페이스(API: application programming interface) 호출 등을 포함한다. 컴퓨터 실행 가능 명령, 관련 데이터 구조 및/또는 스키마(schema), 및 프로그램 모듈은 본원에 개시된 방법의 단계들을 실행하기 위한 프로그램 코드의 예를 나타낸다. 이러한 실행 가능 명령 또는 관련 데이터 구조의 특정 시퀀스는 이러한 단계들에서 기술된 기능을 실행하기 위한 상응하는 동작의 예를 나타낸다.

당업자는, 청구되고/거나 기술된 시스템 및 방법이, 개인용 컴퓨터, 스마트폰, 태블릿, 휴대용 단말기, 다중 프로세서 시스템, 마이크로프로세서 기반 또는 프로그램 가능한 가전 제품, 네트워크로 연결된 PC, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터 등을 비롯한 다양한 유형의 컴퓨터 시스템 구성을 갖는 네트워크 컴퓨팅 환경에서 실행될 수 있음을 이해할 것이다. 청구된 개시내용의 양태들은, 통신 네트워크를 통해 (유선 링크, 무선 링크, 또는 유선 또는 무선 링크의 조합에 의해) 연결된 로컬 및 원격 처리 장치에 의해 작업이 수행되는 분산 컴퓨팅 환경에서 실행된다. 분산 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈은 로컬 및 원격 메모리 저장 장치 둘 모두에 위치할 수 있다.

도시되지 않은, 기술된 작동들의 다양한 양태들을 실행하기 위한 예시적인 시스템은, 처리 장치, 시스템 메모리, 및 상기 시스템 메모리를 포함하는 다양한 시스템 구성요소들을 상기 처리 장치에 연결하는 시스템 버스를 포함하는 컴퓨팅 장치를 포함한다. 상기 컴퓨터는 일반적으로, 데이터를 판독하고 기입하기 위한 하나 이상의 데이터 저장 장치를 포함한다. 상기 데이터 저장 장치는, 컴퓨터 실행 가능 명령, 데이터 구조, 프로그램 모듈 및 상기 컴퓨터를 위한 다른 데이터의 비휘발성 저장을 제공한다.

본원에 기술된 기능을 실행하는 컴퓨터 프로그램 코드는 일반적으로, 데이터 저장 장치에 저장될 수 있는 하나 이상의 프로그램 모듈을 포함한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 이 프로그램 코드는 일반적으로, 운영 시스템, 하나 이상의 응용 프로그램, 다른 프로그램 모듈 및 프로그램 데이터를 포함한다. 사용자는 키보드, 터치 스크린, 위치 결정 장치, 스크립팅 언어로 기입된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함하는 스크립트, 또는 다른 입력 장치(도시되지 않음), 예를 들어 마이크 등을 통해 상기 컴퓨터에 명령과 정보를 입력할 수 있다. 이들 및 다른 입력 장치는 종종, 공지된 전기, 광학 또는 무선 연결을 통해 상기 처리 장치에 연결된다.

기술된 방법의 많은 양태를 수행하는 컴퓨터는 일반적으로, 하나 이상의 원격 컴퓨터 또는 데이터 소스에 대한 논리적 연결을 사용하여 네트워크된 환경에서 작동하며, 이에 대해서는 하기에 자세히 기술된다. 원격 컴퓨터는 다른 개인용 컴퓨터, 서버, 라우터, 네트워크 PC, 피어(peer) 장치 또는 다른 공통 네트워크 노드일 수 있으며, 일반적으로, 본 개시내용이 구현되는 주 컴퓨터 시스템과 관련하여 전술된 요소들 중 많은 것들 또는 모두를 포함한다. 컴퓨터 간의 논리적 연결은 근거리 통신망(LAN: local area network), 광역 통신망(WAN: wide area network), 가상 네트워크(WAN 또는 LAN) 및 무선 LAN(WLAN)을 포함하며, 이들은 예로서 여기에 제시되며 제한하는 것이 아니다. 이러한 네트워킹 환경은 사무실 전체 또는 기업 전체 컴퓨터 네트워크, 인트라넷 및 인터넷에서 일반적이다.

LAN 또는 WLAN 네트워킹 환경에서 사용되는 경우, 본 개시내용의 양태들을 실행하는 컴퓨터 시스템은 네트워크 인터페이스 또는 어댑터를 통해 로컬 네트워크에 연결된다. WAN 또는 WLAN 네트워킹 환경에서 사용되는 경우, 상기 컴퓨터는 모뎀, 무선 링크 또는 인터넷과 같은 광역 통신망을 통해 통신을 설정하기 위한 다른 메커니즘을 포함할 수 있다. 네트워크된 환경에서, 상기 컴퓨터 또는 이의 일부와 관련하여 도시된 프로그램 모듈은 원격 데이터 저장 장치에 저장될 수 있다. 기술되거나 도시된 네트워크 연결은 예시적이며 광역 통신망 또는 인터넷을 통해 통신을 설정하는 다른 메커니즘이 사용될 수 있음이 이해될 것이다.

다양한 양태들이 바람직한 양태의 맥락에서 기술되었지만, 청구된 개시내용의 추가적인 양태들, 특징들 및 방법론들이 본원의 설명으로부터 당업자에 의해 용이하게 식별될 수 있을 것이다. 청구범위의 내용 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 본원에 기술된 것들 이외의 본 개시내용 및 청구된 개시내용의 많은 양태들 및 개조물뿐만 아니라 많은 변경들, 변형들, 및 동등한 방식들 및 방법론들이, 본 개시내용 및 이의 전술한 설명으로부터 명백하거나, 이에 의해 합리적으로 시사될 것이다. 또한, 본원에 기술되고 청구된 다양한 방법의 단계들의 임의의 시퀀스(들) 및/또는 시간적 순서는 청구된 개시내용을 수행하기 위해 고려되는 최상의 방식으로 간주되는 것들이다. 다양한 방법의 단계들이 바람직한 시퀀스 또는 시간적 순서로 표시되고 기술될 수 있지만, 특정한 의도된 결과를 달성하기 위한 이에 대한 특정 표시가 없는 한, 임의의 이러한 방법의 단계들은 임의의 특정 시퀀스 또는 순서로 수행되는 것으로 제한되지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다. 대부분의 경우에서, 이러한 방법의 단계들은, 청구된 개시내용의 범위 내에 여전히 속하면서, 다양한 상이한 시퀀스 및 순서로 수행될 수 있다. 또한, 일부 단계는 동시에, 같은 시기에, 또는 다른 단계와 동기화하여 수행될 수 있다.

고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 변형과 함께 본 개시내용 및 다양한 양태들을 당업자가 활용할 수 있도록, 청구된 개시내용의 원리 및 이들의 실제 적용을 설명하기 위해 상기 양태들이 선택되고 기술되었다. 청구된 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 대안적인 양태들이, 청구된 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 청구된 개시내용의 범위는 전술한 설명 및 본원에 기술된 예시적인 양태들 대신에, 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

개시된 방법 및 시스템에 의해 제조된 68-Ga를 포함하는 방사성 영상화 조성물

다양한 양태에서, 본 개시내용은 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga를 포함하는 조성물, 예를 들어, 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga 및 68-Ga용 킬레이트제를 포함하는 방사성 영상화 조성물, 또는 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga 및 항체, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만, 단일클론 항체를 포함하는 방사성 영상화 조성물에 관한 것이다.

추가 양태에서, 상기 방사성 영상화 조성물은 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga 및 임상 영상화에 유용한 킬레이트제를 포함한다. 예를 들어, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 N,N',N",N'" 테트라아세트산(DOTA), [1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N″-트리아세트산](NOTA), 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), N,N'-비스-[2-하이드록시-5-(카르복시에틸)벤질]에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED-CC), 및 다른 공지된 킬레이트제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적합한 킬레이트제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 68-Ga는 이러한 킬레이트제에 의해 용이하게 킬레이트화된다. 추가 양태에서, 상기 킬레이트 복합체는 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga 및 디-DTPA 유도체, 예를 들어 Ac-Phe-Lys(DTPA)-Tyr-Lys(DTPA)-NH₂를 포함한다.

추가 양태에서, 상기 방사성 영상화 조성물은 개시된 방법을 사용하고/거나 개시된 시스템을 사용하여 제조된 68-Ga 및 항체, 예를 들어 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항체 단편, 및 다른 적합한 항체 유도체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "1가 항체 단편"은, 일반적으로 2가 단편 또는 온전한 면역글로불린의 절단에 의해 수득되는, Fab' 및 Fab 단편을 나타낸다. Fab' 항체 단편은, 일반적으로 온전한 면역글로불린의 펩신 분해에 의해 제조되는 F(ab')2 단편의 환원적 절단에 의해 일반적으로 및 편리하게 제조된다. Fab 항체 단편은 환원 조건 하에 온전한 면역글로불린의 파파인 분해에 의해, 또는 전체 Ig의 신중한 파파인 분해로부터 생성되는 F(ab)2 단편의 절단에 의해 제조될 수 있다. 문헌[Parham et al., J. Immunol. Methods, 53:133-173, 1982, and Boguslawski et al., J. Immunol. Methods, 120:51-56, 1989]는 F(ab)2로의 뮤린 단일클론 IgG1의 파파인 분해를 보여준다. 티올로 파파인을 활성화한 후, 절단 전에 상기 티올을 제거하면, 2가 단편의 추가 절단 없이, 적어도 하나의 이황화 결합 아래에서 파파인 절단 부위를 갖는 면역글로불린의 절단이 발생한다.

그러나, 1가 단편은 또한, 면역글로불린의 초가변 항원-결합 영역을 유지하고 Fab' 단편과 유사하거나 더 작은 크기를 갖는 임의의 단편을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 이것은, 단일 사슬 또는 다중 사슬의, 유전자 조작된 및/또는 재조합 단백질을 포함하고, 이것은 항원 결합 부위를 포함하고, 천연 1가 면역글로불린 단편과 실질적으로 동일한 방식으로 표적화 비히클로서 생체내에서 달리 기능한다.

또한, 방사선 표지될 1가 항체 단편은, 종양, 감염성 병변, 미생물, 기생충, 심근경색증, 죽상경화판 또는 정상 장기 또는 조직에 의해 생산되거나 또는 이와 관련된 항원을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 항원에 결합하는 단편일 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 항체 단편-킬레이트 접합체는 공지된 방법 및 예를 들어 미국 특허 제5,612,016호; 제5,637,288호; 제5,635,603호; 및 미국 특허출원 제08/456,629호; 제08/779,556호; 및 제08/456,909호의 방법에 의해 제조될 수 있다. 항체 단편은, 본원에서, 양전자 방출 단층 촬영을 위한 진단 영상화제로 사용하기 위한 방사성 동위원소, 즉 Ga-68에 대한 접합에 적합할 수 있다. 이것은, Ga-68을 킬레이트화하는 화합물인, 본 발명에 따른, 방사성금속 또는 상자성 이온을 위한 킬레이트제를 부착함으로써 달성될 수 있다. 이러한 킬레이트제 및 항체에 대한 이들의 부착 방식은 숙련된 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 특히 예를 들어, 문헌[Childs et al., J. Nuc. Med., 26:293 (1985)]; 및 Goldenberg의 미국 특허 제4,331,647호, 제4,348,376호, 제4,361,544호, 제4,468,457호, 제4,444,744호 및 제4,624,846호에 개시되어 있다. 일반적인 것은 에틸렌디아민-테트라아세트산(EDTA) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DPTA)의 유도체이다. 예를 들어, Ac-Phe-Lys(DTPA)-Tyr-Lys(DTPA)-NH2(서열번호 1)는 Ga-68을 킬레이트화하고, 항체 단편에 접합될 수 있다. 이들은 일반적으로, 상기 킬레이트제가 항체 단편에 부착되도록 하는 측쇄 상에 기를 갖는다.

대안적으로, 킬레이트제 상의 카르복실 또는 아민기는, 활성화된 다음 널리 공지된 방법에 의해 항체 단편에 결합될 수 있다.

상기 킬레이트제는 직접 또는 단쇄 또는 장쇄 링커 모이어티를 통해, 상기 항체 상의 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 아민, 카르복실, 페닐, 티올 또는 하이드록실기를 통해 상기 항체 단편에 결합될 수 있다. 다양한 통상적인 링커, 예를 들어, 디이소시아네이트, 디이소티오시아네이트, 카르보디이미드, 비스-하이드록시숙신이미드 에스테르, 말레이미드-하이드록시숙신이미드 에스테르, 글루타르알데하이드 등, 바람직하게는 선별적 순차적 링커(selective sequential linker), 예를 들어 미국 특허 제4,680,338호에 개시된 무수물-이소티오시아네이트 링커가 사용될 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 이중특이적 항체는 단일클론 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 다른 실시형태에 따르면, 상기 이중특이적 항체는 인간화 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 단일클론 항체(MAb: monoclonal antibodies)는 일반적으로 마우스 단백질이며, 인간 항체와 동일하지 않다. 따라서, 마우스로부터의 항체는, 환자에게 주입되는 경우, 외래 단백질로 인식되어 결국 순환에서 제거된다. 항체 분자의 두 사슬은 가변 영역과 불변 영역으로 나뉠 수 있다. 각 항체에서, 가변 영역은 항체마다 상이하다. 이것은 항원에 결합하는 영역이다. 상기 항체의 불변 영역은 동일한 유형의 항체 간에 동일하다. 마우스 Mab의 기본 구조는 인간 항체의 기본 구조와 유사하다. 그러나, 상기 두 종으로부터의 항체의 아미노산 서열에는 많은 차이가 존재한다. 이러한 서열 차이는 인간에서의 마우스 MAb의 면역원성을 설명한다. 키메라 Mab는, 마우스 경쇄 가변 및 중쇄 가변 도메인을 인코딩하는 cDNA 단편을 인간 항체로부터의 C 도메인을 인코딩하는 단편에 결찰시킴으로써 구성된다. C 도메인은 항원 결합에 기여하지 않기 때문에, 키메라 항체는 원래의 마우스 Mab와 동일한 항원 특이성을 유지하지만, 서열에 있어 인간 항체에 더 가깝다. 그러나, 키메라 Mab은 여전히 일부 마우스 서열을 포함하고 있으며, 여전히 면역원성일 수 있다. 인간화된 Mab는 항원을 인식하는 데 필요한 마우스 아미노산만 포함한다. 이 생성물은 마우스 상보성 결정 영역으로부터의 아미노산을 인간 항체 프레임워크에 구축함으로써 구성된다.

이중특이적 및 하이브리드를 비롯한, 다중특이적 항체 및 항체 단편은 또한, 병변을 검출하는 데 사용될 수 있으며, 적어도 2개의 상이한 실질적으로 단일특이적인 항체 또는 항체 단편으로 구성되며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편 중 적어도 2개는 생성된 또는 표적화된 병변과 관련된 적어도 2개의 상이한 항원 또는 생성된 또는 표적화된 병변과 관련된 마커 물질의 적어도 2개의 상이한 에피토프 또는 분자에 특이적으로 결합한다. 이중 특이성을 갖는 다중특이적 항체 및 항체 단편은 미국 특허 제4,361,544호에 개시된 항종양 마커 하이브리드와 유사하게 제조될 수 있다. 하이브리드 항체를 제조하기 위한 다른 기술은 예를 들어, 미국 특허 제4,474,893호 및 제4,479,895호, 및 문헌[Milstein et al., Immunol. Today, 5,299 (1984)]에 개시되어 있다. 그런 다음, 이들 항체는 킬레이트 특이성을 갖는 항체 또는 항체 단편에 연결되어 표적화 항체를 형성한다.

종양 항원 및 병원체에 대한 항체는 공지되어 있다. 예를 들어, 종양, 또는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염을 비롯한 감염성 병변에 의해 생성되거나 이와 관련된 마커 및 이러한 미생물과 관련된 항원 및 생성물에 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편은 특히 Hansen 등의 미국 특허 제3,927,193호 및 Goldenberg의 미국 특허 제4,331,647호, 제4,348,376호, 제4,361,544호, 제4,468,457호, 제4,444,744호, 제4,818,709호 및 제4,624,846호에 개시되어 있다. 특히, 항원, 예를 들어 위장, 폐, 유방, 전립선, 난소, 고환, 뇌 또는 림프 종양, 육종 또는 흑색종에 대한 항체가 유리하게 사용된다.

감염성 병원균에 대한 다양한 단일클론 항체가 개발되었으며 문헌[Eur. J. Clin. Microbiol., 3(5):387-398, 1984]의 Polin에 의한 리뷰에 요약되어 있으며, 이는 손쉬운 입수 가능성을 나타낸다.

상기 문헌에 기술된 감염성 유기체에 대해 생성된 Mab의 추가적인 예가 주목된다.

양태

예시적인 양태들의 하기 목록은 본원에 제공된 개시내용을 지지하고 이에 의해 지지된다.

양태 1. 고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법으로서, 제1 크로마토그래피 수지를 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼에 조사 표적 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼을 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 세척하는 단계; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터의 제1 용출액 용액을 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계; 제2 크로마토그래피 수지를 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼에 상기 제1 용출액 용액을 흡착시키는 단계; 상기 제2 크로마토그래피 컬럼으로부터 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 회수하는 단계; 제3 크로마토그래피 수지를 포함하는 제3 크로마토그래피 컬럼에 상기 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 흡착시키는 단계; 및 상기 제3 크로마토그래피 컬럼으로부터의 무담체 Ga-68 용액을 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계를 포함하고; 상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 조사 표적 부분 중 적어도 일부의 용해에 의해 형성된 용액을 포함하고; 상기 조사 표적 용액은 Zn-68, Ga-68, 및 고체 표적 조립체 금속을 포함하고; 상기 고체 표적 조립체는 전면 및 후면을 포함하는 금속 디스크, 및 상기 디스크의 상부 표면 상에 배치된 조사 표적 부분을 포함하고; 상기 조사 표적 부분은 Zn-68 및 Ga-68의 혼합물을 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액은 약 4.5 M 초과의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 약 3.5 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 갖고; 상기 제2 크로마토그래피 수지는 알킬 포스핀 옥사이드 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 수지는 알킬 오르토인산 크로마토그래피 수지를 포함하고; 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 선택적으로, 약 0.2 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 포함하는, 고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법.

양태 2. 양태 1에 있어서, 상기 조사 표적 용액이 약 0.7 내지 약 4의 pH를 갖는, 방법.

양태 3. 양태 1에 있어서, 상기 조사 표적 용액이 강산을 포함하는, 방법.

양태 4. 양태 3에 있어서, 상기 강산이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.

양태 5. 양태 3에 있어서, 상기 강산이 HCl, HNO3, 또는 이들의 조합인, 방법.

양태 6. 양태 3에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 4.5 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 7. 양태 6에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 8 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 8. 양태 7에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 12 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 9. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 표적 조립체 금속이 알루미늄 염, 철 염, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.

양태 10. 양태 1 내지 양태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 수지는, 2 M HCl의 존재 하에 흡착되는 경우, 제1 크로마토그래피 수지 그램당 약 10 mg의 Zr 내지 제1 크로마토그래피 수지 그램당 약 70 mg의 Zr의 용량을 갖는, 방법.

양태 11. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 약 0.7 내지 약 4.0의 pH를 갖는, 방법.

양태 12. 양태 1 내지 양태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.

양태 13. 양태 1 내지 양태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 HCl을 포함하는, 방법.

양태 14. 양태 13에 있어서, 상기 HCl이 약 4.5 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 15. 양태 14에 있어서, 상기 HCl이 약 8 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 16. 양태 15에 있어서, 상기 HCl이 약 12 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 17. 양태 1 내지 양태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 HCl을 포함하는, 방법.

양태 18. 양태 17에 있어서, 상기 HCl이 약 0.2 M 내지 약 3.5 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 19. 양태 18에 있어서, 상기 HCl이 약 0.5 M 내지 약 3 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 20. 양태 19에 있어서, 상기 HCl이 약 1 M 내지 약 2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 21. 양태 1 내지 양태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 강산을 포함하지 않는, 방법.

양태 22. 양태 21에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 본질적으로 물로 구성되는, 방법.

양태 23. 양태 21에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.

양태 24. 양태 1 내지 양태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 HCl을 포함하는, 방법.

양태 25. 양태 24에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.

양태 26. 양태 24에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.2 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 27. 양태 26에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.1 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 28. 양태 27에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.05 M의 농도로 존재하는, 방법.

양태 29. 양태 1 내지 양태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 98% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖고; 상기 방사성 핵종 순도는 68Ga 대 66Ga 및 67Ga 및 68Ga의 집합체의 비율로 정의되는, 방법.

양태 30. 양태 29에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.

양태 31. 양태 29에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99.5% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.

양태 32. 양태 29에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99.7% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.

양태 33. 양태 1 내지 양태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 GBq Ga-68당 약 10 μg 미만의 양으로 존재하는 철을 갖는, 방법.

양태 34. 양태 33에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 35. 양태 33에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 36. 양태 33에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 0.1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 37. 양태 1 내지 양태 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 GBq Ga-68당 약 10 μg 미만의 양으로 존재하는 Zn을 갖는, 방법.

양태 38. 양태 37에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 39. 양태 37에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 40. 양태 37에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 0.5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.

양태 41. 양태 1 내지 양태 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 다른 방사성 핵종을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.

양태 42. Ga-68 조성물로서, 양태 1 내지 양태 41 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 무담체 Ga-68 용액으로부터 수득된 Ga-68을 포함하는 Ga-68 조성물.

양태 43. 영상화 시약으로서, 양태 42의 Ga-68 조성물을 포함하는 영상화 시약.

양태 44. 양태 43에 있어서, 상기 영상화 시약은 ⁶⁸Ga-PSMA-617, ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTANOC, 또는 이들의 조합인, 영상화 시약.

전술한 내용으로부터, 본원의 양태들은 명백하고 구조에 내재된 다른 이점들과 함께 전술된 모든 목표 및 목적을 달성하도록 잘 적응됨을 알 수 있을 것이다.

특정 요소들 및 단계들이 서로 관련하여 논의되며, 본원에 제공된 임의의 요소들 및/또는 단계들은, 명시적 제공에 관계없이 본원에 제공된 범위 내에 속하는 임의의 다른 요소들 및/또는 단계들과 조합 가능한 것으로 고려되는 것으로 이해된다.

특정 특징들 및 하위 조합들이 유용하며 다른 특징들 및 하위 조합들에 대한 참조 없이 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이것은 청구범위에 의해 고려되고 청구범위의 범위 내에 속한다.

많은 가능한 양태들이 이의 범위를 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있기 때문에, 첨부된 도면들 및 상세한 설명에 제시되거나 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.

또한 본원에서 사용된 용어는 특정 양태들을 기술하기 위한 목적이고, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 숙련된 기술자는 본원에 기술된 양태들의 많은 변형물들 및 개조물들을 인식할 것이다. 이러한 변형물들 및 개조물들은 본 개시내용의 교시에 포함되고 본원의 청구범위에 포함되도록 의도된다.

이제 본 개시내용의 양태들을 기술하였지만, 일반적으로, 하기 실시예는 본 개시내용의 일부 추가적인 양태들을 기술한다. 본 개시내용의 양태들이 하기 실시예들 및 상응하는 텍스트 및 도면과 관련하여 기술되지만, 본 개시내용의 양태들을 이 설명으로 제한하려는 의도는 아니다. 반대로, 그 의도는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 포함된 모든 대안들, 변형들 및 균등물들을 포괄하는 것이다.

실시예

하기 실시예들은 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 제조되고 평가되는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 오직 본 개시내용을 예시하도록 의도되며, 본 발명자들이 이의 개시내용으로 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 오차와 편차가 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 °C 단위 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.

실시예 1 - Zn 표적의 조사.

이 연구에 사용된 표적은, 은 지지체 상의 10 mm 직경 홈에 채워진 Zn-68로 구성되었으며, GE PETtrace 사이클로트론 상에 설치된 ARTMS 고체 표적 시스템을 사용하여 조사되었다. GE 에너지 분해기를 사용하여 양성자 에너지를 13 MeV까지 낮추었으며, 동박에 조사함으로써 에너지를 확인하였다. 다양한 표적 매개변수와 조사 조건이 표 1에 기술된 바와 같이 Ga-68의 최적 생산을 위해 평가되었으며, 즉 최대 80 μA이며 최대 2시간 동안 투사되었다. 특정 조사 시험을 표 2에 제시하였다. 하기 데이터는 최대 194 GBq(5.2 Ci) [⁶⁸Ga]GaCl₃의 수율이 획득될 수 있음을 보여준다. 개시된 방법을 사용한 갈륨-68의 붕괴-보정된 회수율에 기반하여, 투사 종료 시점에 10 Ci [⁶⁸Ga]GaCl₃ 이상이 생산된 것으로 계산되었다.

실시예 2 - 개시된 방법을 사용한 68-Ga의 예시적인 정제.

전술한 방법을 사용하여, 300 mg의 Zn-68/Ga-68 및 다른 금속을 포함하는 조사된 표적을 2 mL의 9.5 N HCl에 용해시켜 표적 조사 용액을 제공하였다. 용해 단계에서의 Ga-68의 회수에 대한 데이터를 하기 표 2에 제시하였다. 조사된 표적, 전술한 용해 단계 이후의 표적 및 조사된 표적의 뒷면의 예시적인 사진 이미지를 도 6a 내지 도 6c에 각각 도시하였다.

표적 조사 용액을 제1 크로마토그래피 컬럼에 흡착시킨 다음, 컬럼을 15 mL의 9.5 N HCl로 세척하였다. 8 mL의 1.0 N HCl을 사용하여 제1 크로마토그래피 컬럼을 용출시켰고, 제2 크로마토그래피 컬럼으로 용출액이 직접 흐르게 하였고, 제2 크로마토그래피 컬럼으로부터의 통과액을 제3 크로마토그래피 컬럼에 흡착시켰다. 3 mL의 0.1 N HCl을 사용하여 제3 크로마토그래피 컬럼을 용출시켰다. 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록사마이트 수지, 즉 250 mg의 ZR 수지(Triskem International, 프랑스 브뤼쯔 소재)였고; 제2 크로마토그래피 수지는 디(2-에틸헥실)오르토인산("HDEHP") 수지, 즉 500 mg의 LN 수지(Triskem International)였고; 제3 크로마토그래피 수지는 트리옥틸포스핀 옥사이드("TOPO") 수지, 즉 200 mg의 TK200 200 mg의 TK200 수지(Triskem International)였다. 전술한 분리 단계는 약 22분의 처리 시간으로 수행되었으며; 총 처리 시간, 즉 양성자 조사 종료 후부터 용액 중의 분리된 정제된 무담체 염화갈륨까지 시간은 약 37분이었다. 이 실시예에서 수득된 정제된 Ga-68 샘플의 4개의 배치를 기반으로 한 품질 관리 평가를 하기 표 4에 제시하였으며, 문헌["Gallium (68Ga) Chloride (Accelerator-Produced) Solution for Radiolabelling" (Ph. Eur. Monograph draft 3109)]에 제시된 사양과 비교하였다. 획득된 방사성 핵종 순도는 최대 약 7시간의 저장 수명을 허용하였다. 또한, 상기 데이터는 생산된 갈륨-68 내의 낮은 양의 금속 불순물을 나타내며, 즉, 발생기-생산된 동위원소에서 관찰되는 것과 유사하다.

실시예 3 - 개시된 방법에서의 철 제거의 평가.

용해된 표적으로부터 수득된 용액과 유사한 조성을 갖지만 68-Ga는 포함하지 않는 용액을 포함하는 조성물에 철을 스파이킹함으로써, 개시된 방법에서의 철 제거의 효율을 평가하기 위한 추가 연구를 수행하였다. 간단히 말해서, 연구는 하기와 같이 수행되었다: 1) 본원에 전술된 용해 방법을 사용하여 천연 아연 표적을 용해시켰고; 2) 용해된 천연 아연의 소량 샘플을 반응기 바이알에 회수하기 위해 전술된 방법을 중단하였고(회수된 천연 아연의 양은 하기 표 5에 제시하였음); 3) (하기 표 5에 나타낸 양으로) FeSO4 · 7H2O 로부터 준비된 Fe로 반응기 바이알을 스파이킹하였고; 4) Fe 스파이크를 갖는 용해된 천연 아연의 소량의 샘플을 혼합 및 회수하였고; 5) 완료될 때까지 전술된 바와 같은 정제 공정을 계속하였고; 6) 폐기물 바이알 용액(세척 단계 후 컬럼 3으로부터 회수된 폐기물)의 소량의 샘플을 회수하였고; 7) 생성물 바이알 용액의 소량의 샘플(용출 단계 후 컬럼 3으로부터 용출된 샘플)을 회수하였고; 8) 4개의 회수된 용액을 하기와 같이 ICPOES 및 ICPMS로 분석하였다. 상기 데이터는 원래의 스파이킹된 철의 98.6% 초과가 제거되었음을 보여준다. 그러나, 아연 표적 샘플 자체에 존재할 가능성이 있는 양을 비롯한, 존재하는 철의 총량을 고려할 때, 용해된 샘플 내에 존재하는 철의 99.7 중량% 초과가 제거되었다. 본원에 사용된 바와 같은 유도 결합 플라즈마 분석의 전체 절차를 하기 표 5에 기술하였다.

유도 결합 플라즈마 분석을 위한 샘플은 하기와 같이 제조하였다: 1) Trasis Mini-AiO Synthesis를 실행하는 동안 채취된 샘플 분취량을 초기 건조 상태로 증발시켰고; 2) 샘플을 HNO3(2 M)에서 공지된 부피로 재구성하였다. 스톡 용액 중의 추정된 Zn 농도에 따라, 샘플이 유도 결합 플라스마 질량 분석 기기를 오염시키거나 상당한 동중원소 및 다원자 간섭을 일으키거나 기억 효과를 유발하지 않도록 하기 위해, 샘플을 HNO3(2% v/v)에서 약 100 ppm의 Zn 농도로 적합하게 희석하였고; 3) Zn의 예상 농도가 0인 경우, 즉, 생성물 바이알인 경우, 샘플을 초기 건조 상태로 증발시키고 분석을 위해 HNO3(2% v/v)에서 공지된 부피로 재구성하였고; 4) 모든 샘플의 최종 샘플 부피는, 미량 원소의 ICP-MS 분석을 위해 10 mL였고; 5) 샘플을 15 mL Falcon 튜브로 이동하고 인듐 내부 표준물질 용액(100 μL, 1 ppm)으로 스파이킹하였고; 6) ICP-OES에 의한 Fe 및 Zn 분석을 위해 HNO3(2% v/v)를 사용하여 ICP-MS 샘플의 추가적인 10배 희석을 완료하였고; 7) ICP-OES 분석을 위한 최종 샘플 부피는 5 mL였다.

유도 결합 플라즈마 분석을 위한 표준물질 샘플은 하기와 같이 제조하였다: 1) HNO3(2% v/v) 매트릭스에서 ICP-MS 분석을 위해 0 내지 50 ppb 범위로 혼합 피분석물 보정 표준물질(총 52개 원소 포함)을 제조하였다. (참고: Zn은, 고농도 존재가 기기 검출기를 손상시킬 수 있으므로, ICP-MS에 대한 분석이 아니었다); 2) 내부 표준물질로서 ICP-MS 표준물질에 10 ppm 인듐을 스파이킹하였고; 3) Fe와 Zn을 함유하는 혼합 보정 표준물질은 HNO3(2% v/v) 매트릭스에서 ICP-OES 분석을 위해 0 내지 10 ppm 범위로 제조하였다.

블랭크 샘플 제조 및 검출 한계 보정: 1) 내부 표준물질로서 6개의 HNO₃(2% v/v) 블랭크 샘플에 10 ppm 인듐을 스파이킹하였고; 2) 검출 한계는 하기와 같이 계산되었다:

;

3) 정량 한계는 하기와 같이 계산되었다:

;

4) LOD의 결과의 연관 오차는 ±20%인 것으로 가정된 반면, LOD와 LOQ 간의 결과의 연관 오차는 훨씬 더 크며; 5) ICP-MS 및 ICP-OES 분석 둘 모두에 동일한 검출 한계 계산 방법을 적용하였다.

분석 방법은 하기와 같았다: 1) 4중극 ICP-MS를 사용하여 52개 원소(Fe 포함)의 미량 원소 분석을 완료하였고; 2) ICP-OES를 사용하여 Fe 및 Zn의 분석을 완료하였다.

실시예 4 - 68-Ga를 포함하는 방사성 영상화 조성물.

정제된 68-Ga를 사용하여 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 방사성 영상화 조성물을 제조하였다. 표 6에 표시된 데이터 및 다른 연구는, DOTATATE 및 PSMA-HBED-11의 방사성 표지가 높은 수율(>95%) 및 임상적으로 허용 가능한 몰 비방사능(molar specific radioactivity)(≥ 24 MBq/nmol, 최적화되지 않음)으로 수행되었음을 시사한다.

본 개시내용의 전술된 양태들은 단지 본 개시내용의 원리의 명확한 이해를 위해 제시된 실행의 가능한 실시예일 뿐임이 강조되어야 한다. 본 개시내용의 사상 및 원리를 실질적으로 벗어나지 않으면서 전술된 양태(들)에 대해 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형 및 변경은 본원에서 본 개시내용의 범위 내에 포함되고 하기의 청구범위에 의해 보호되도록 의도된다.

Claims

고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법으로서,
제1 크로마토그래피 수지를 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼에 조사 표적 용액을 흡착시키는 단계;
상기 제1 크로마토그래피 컬럼을 제1 크로마토그래피 세척 용액으로 세척하는 단계;
상기 제1 크로마토그래피 컬럼으로부터의 제1 용출액 용액을 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계;
제2 크로마토그래피 수지를 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼에 상기 제1 용출액 용액을 흡착시키는 단계;
상기 제2 크로마토그래피 컬럼으로부터 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 회수하는 단계;
제3 크로마토그래피 수지를 포함하는 제3 크로마토그래피 컬럼에 상기 제2 크로마토그래피 컬럼 통과액 용액을 흡착시키는 단계; 및
상기 제3 크로마토그래피 컬럼으로부터의 무담체 Ga-68 용액을 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액으로 용출시키는 단계를 포함하고;
상기 조사 표적 용액은 고체 표적 조립체의 조사 표적 부분 중 적어도 일부의 용해에 의해 형성된 용액을 포함하고;
상기 조사 표적 용액은 Zn-68, Ga-68, 및 고체 표적 조립체 금속을 포함하고;
상기 고체 표적 조립체는 전면 및 후면을 포함하는 금속 디스크, 및 상기 디스크의 상부 표면 상에 배치된 조사 표적 부분을 포함하고;
상기 조사 표적 부분은 Zn-68 및 Ga-68의 혼합물을 포함하고;
상기 제1 크로마토그래피 수지는 하이드록사메이트 크로마토그래피 수지를 포함하고;
상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액은 약 4.5 M 초과의 농도로 존재하는 강산을 갖고;
상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 약 3.5 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 갖고;
상기 제2 크로마토그래피 수지는 알킬 포스핀 옥사이드 크로마토그래피 수지를 포함하고;
상기 제3 크로마토그래피 수지는 알킬 오르토인산 크로마토그래피 수지를 포함하고;
상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액은 선택적으로, 약 0.2 M 미만의 농도로 존재하는 강산을 포함하는, 고체 표적 조립체로부터 무담체 Ga-68 용액을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 조사 표적 용액이 약 0.7 내지 약 4의 pH를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 조사 표적 용액이 강산을 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 강산이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 강산이 HCl, HNO₃, 또는 이들의 조합인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 4.5 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 8 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 강산이 HCl이고; 상기 HCl은 약 12 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 표적 조립체 금속이 알루미늄 염, 철 염, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 수지는, 2 M HCl의 존재 하에 흡착되는 경우, 제1 크로마토그래피 수지 그램당 약 10 mg의 Zr 내지 제1 크로마토그래피 수지 그램당 약 70 mg의 Zr의 용량을 갖는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 약 0.7 내지 약 4.0의 pH를 갖는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 세척 용액이 HCl을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 HCl이 약 4.5 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 HCl이 약 8 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 HCl이 약 12 M 내지 약 12.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 HCl을 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 HCl이 약 0.2 M 내지 약 3.5 M의 농도로 존재하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 HCl이 약 0.5 M 내지 약 3 M의 농도로 존재하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 HCl이 약 1 M 내지 약 2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 강산을 포함하지 않는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 본질적으로 물로 구성되는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 HCl을 포함하는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 제3 크로마토그래피 컬럼 용출 용액이 미량 금속을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.2 M의 농도로 존재하는, 방법.
제26항에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.1 M의 농도로 존재하는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 HCl이 약 0.01 M 내지 약 0.05 M의 농도로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 98% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖고; 상기 방사성 핵종 순도는 ⁶⁸Ga 대 ⁶⁶Ga 및 ⁶⁷Ga 및 ⁶⁸Ga의 집합체의 비율로 정의되는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99.5% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 약 99.7% 초과의 방사성 핵종 순도를 갖는, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 GBq Ga-68당 약 10 μg 미만의 양으로 존재하는 철을 갖는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 철이 GBq Ga-68당 약 0.1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 GBq Ga-68당 약 10 μg 미만의 양으로 존재하는 Zn을 갖는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 1 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 아연이 GBq Ga-68당 약 0.5 μg 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무담체 Ga-68 용액이 다른 방사성 핵종을 실질적으로 포함하지 않는, 방법.
Ga-68 조성물로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 무담체 Ga-68 용액으로부터 수득된 Ga-68을 포함하는 Ga-68 조성물.
영상화 시약으로서, 제42항의 Ga-68 조성물을 포함하는 영상화 시약.
제43항에 있어서, 상기 영상화 시약은 ⁶⁸Ga-PSMA-617, ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTANOC, 또는 이들의 조합인, 영상화 시약.