JP2022551697A - ガリウム６８の単離のためのシステムおよび方法 - Google Patents

ガリウム６８の単離のためのシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

照射されたＺｎ標的から無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセス、当該プロセスで使用された成分を含むシステム、および当該プロセスによって調製されたＧａ－６８を含む組成物。Ｇａ－６８の精製は、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８および固体標的アセンブリ金属を含む照射標的溶液を、３つのクロマトグラフィーカラムを連続して含むシステムに供給することによって実行される。【選択図】図４

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９１４，４７６号による利益を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、ヒトおよび動物の生化学的、分子的、および／または病態生理学的プロセスを追跡するために陽電子放出放射線トレーサーを使用する撮像法である。ＰＥＴシステムでは、陽電子放出同位体は、人体の外科的探索なしに、研究中の疾患および病理学的プロセスの正確な位置を識別するためのビーコンとしての役割を果たす。これらの非侵襲的撮像法では、疾患の診断は、開腹手術などのより伝統的かつ侵襲的なアプローチとは対照的に、患者にとってより快適であり得る。
かかる例示的な放射性医薬品剤群の１つとしては、ガリウム－６８（Ｇａ－６８）が挙げられる。ガリウム－６８（Ｇａ－６８）は、医療用途に望ましいガリウムの陽電子放射性同位体である。Ｇａ－６８は、医療用途に望ましい複数の特性を有しており、これには、短い半減期（ｔ１／２：６８分）および陽電子放出の高い分岐比（β＋％：８９％）が含まれる。Ｇａ－６８トレーサーは、脳、心臓、骨、肺、または腫瘍の撮像に使用することができる。具体的には、Ｇａ－６８は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）撮像技術においてトレーサー分子として使用される放射性標識化合物の生成に有用である。これは、キレート剤、例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ酢酸）およびＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ビス－［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセチル酸）と安定な錯体を形成する。
従来より、Ｇａ－６８は、ＰＥＴ撮像用に、６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータから生成されている。残念ながら、現在の技術では、Ｇａ－６８を供給できるにもかかわらず、６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータの使用には限界がある。例えば、６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータを使用して生成されたＧａ－６８放射能は、親核種６８Ｇｅの崩壊（ｔ１／２：２７１ｄ）により経時的に減少する。さらに、６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータを使用してＧａ－６８を生成する場合、溶出したガリウムによるＧｅ－６８のブレイクスルーの可能性があり、望ましくない結果である。６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータが、医療用途に必要と予想されるＧａ－６８の量を拡大し、供給することができるかどうかは、部分的には、十分な量の６８Ｇｅを生産する能力の制限に起因している。
Ｇａ－６８のサイクロトロン製造は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１８／０００１４６号に開示されているように、製造プロセス中の６８Ｇｅのブレイクスルーの可能性を含む６８Ｇｅ／Ｇａ－６８ジェネレータを用いた製造に関連する欠点を排除しつつＧａ－６８の大きな需要を満たす方法を提供するが、加速粒子ビームによって照射された固体亜鉛標的を使用して生成されたＧａ－６８を効率的かつ迅速に単離する必要性が依然として存在している。特に、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）ドラフトモノグラフ３１０９に記載されているすべての要件を満たすか、または上回る、加速粒子ビームで照射された固体亜鉛標的を使用して生成されたＧａ－６８を単離する必要がある。本開示によって、これらおよびその他のニーズが満たされる。
本開示の目的（複数可）によれば、本明細書で具現化され広く説明されるように、本開示は、一態様において、固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセス、本開示のプロセスで使用される構成要素を含むシステム、および本開示のプロセスによって調製されたＧａ－６８を含む組成物に関する。
種々の態様では、固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスであって、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸であり、任意選択で、それを含む、プロセス。
開示されたプロセスによって調製された無担体Ｇａ－６８溶液から得られたＧａ－６８を含むＧａ－６８組成物もまた、本明細書に開示される。
開示されるＧａ－６８組成物、例えば、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＥ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＮＯＣ、またはそれらの組み合わせなどの撮像試薬を含む撮像試薬も開示される。
本開示の他のシステム、方法、特徴、および利点は、以下の図面および詳細な説明の検討により、当業者には明らかであるか、または明らかになるであろう。この説明には、そのような追加のシステム、方法、特徴、および有益点がすべて含まれ、本開示の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。加えて、記載された態様のすべての任意選択的かつ好ましい特徴および修正は、本明細書で教示される本開示のすべての態様で使用可能である。さらに、従属特許請求の範囲の個々の特徴、ならびに記載の態様のすべての任意選択的および好ましい特徴および修正は、組み合わせ可能であり、互いに交換可能である。
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照してよりよく理解することができる。図面の構成要素は、必ずしもスケールに比例するとは限らず、代わりに、本開示の原理を明確に例示することに重点が置かれる。さらに、図面において、同様の参照番号は、複数の図面全体にわたって対応する部分を指定する。
加速粒子ビームによって照射された固体亜鉛標的を用いたＧａ－６８の代表的な製造プロセスを示す。 標的バッキングを有する照射標的の代表的な写真像を示している。 加速粒子ビームを照射した固体亜鉛標的を用いて生成したＧａ－６８を効率的かつ迅速に単離するための本開示の代表的なプロセスを示す。図３Ａは、溶出液またはカラム洗浄スルー材料の別個の収集物を圧縮する開示されたプロセスを示す。図３Ｂは、開示されたプロセスを示しており、廃棄物または望ましくない材料をカラムから遠ざけて誘導し、適切な材料を次のカラムまたは収集のために誘導するためにバルブを利用することによって、カラム材料が、例えば、図５に示されるような開示されたシステムを使用して、次のカラムに直接適用される。図３Ｃは、図３Ｂに記載されているが、溶解した照射標的を調製するステップをさらに含むプロセスの変形形態を示す。 例えば、図３に示されるような、開示されるプロセスおよびシステムの特定の態様を示す。 図３Ｂに示される開示されたプロセスを実施するための開示されたシステムを示す。 標的の代表的な写真像を示す。図６Ａは、照射後の６８－Ｚｎ標的を示す。図６Ｂは、開示した溶解ステップに続いて照射した６８－Ｚｎ標的を示す。図６Ｃは、図６Ａに示す照射標的の背面を示す。
本開示のさらなる利点は、この後の発明を実施するための形態に記載され、一部は発明を実施するための形態から明らかになるが、あるいは本開示を実施することによっても知ることができる。本開示の利点は、特許請求の範囲で具体的に指摘する要素および組み合わせによって、実現し獲得することができる。以上の概要および以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求されるように、本開示を制限するものではないことを理解されたい。
本明細書で開示される多くの変更およびその他の態様が、上記の説明および関連する図面で提示された教示内容を利用できる開示組成物および方法が属する技術分野の当業者には想起されよう。そのため、本開示が、開示された特定の態様に限定されないこと、ならびに変更およびその他の態様が、添付の請求項の範囲内に含まれるように意図されていることを理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形および適応を認識し得る。これらの変形形態および適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の請求項に包含されるように意図されている。
本明細書では特定の用語が用いられているが、これらは一般的かつ説明的な意味で使用されているに過ぎず、限定の目的で使用されるものではない。
本開示を読めば当業者には明らかとなるように、本明細書で説明および例示がなされている個々の態様の各々は別々の要素および特徴を有し、これらは、本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、他の複数の態様のいずれかの特徴から分離することもそれらと組み合わせることも容易にできる。
任意の示された方法は、示された事象の順に実行することも、他の任意の論理的に可能な順に実行することもできる。すなわち、別段の明記がない限り、本明細書に記載されたいかなる方法も態様も、そのステップが特定の順序で実施されることを要件として解釈されるようには決して意図されていない。したがって、方法の請求項は、請求項または説明で、ステップが特定の順序に限定されることを具体的に記載するものではなく、いかなる点においても順序が推論されることは決して意図されていない。このことは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理的事項、文法的な構成もしくは句読法に由来する平易な意味、または明細書内で説明される態様の数もしくはタイプを含めた、解釈のための任意の考えられる非明示的な基盤についても当てはまる。
本明細書に引用されるすべての刊行物および特許は、それらの刊行物が関連して引用される方法および／または材料を開示および説明するために引用される。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前に専らそれらの開示のために提供されている。本明細書のいかなる内容も、本開示が、事前の開示によってかかる刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書で提供される刊行物の日付は実際の刊行日と異なる可能性があり、実際の刊行日は独立した確認を要する可能性がある。
本開示の態様は、特定の法令分類（例えば、システム法令分類）で説明され特許請求され得るが、これは便宜上に過ぎないものであり、当業者であれば、本開示の各態様が任意の法令分類で説明され特許請求され得ることを理解するであろう。
また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語および科学的用語は、開示組成物および方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。さらに、用語、例えば、一般的に使用されている辞書で定義されている用語は、本明細書および関連技術の文脈での意味と矛盾しない意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化されたまたは過度に正式な意味で解釈されるべきではないことも理解されたい。
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義を示す。別段の指示がない限り、これらの定義を使用するものとする。さらなる用語が、本開示の他の箇所で定義される可能性がある。
参照番号用語集
以下は、各番号と共に使用される参照番号および参照用語の用語集である。参照番号は、図面および詳細な説明で全体を通して本明細書で使用される。同様の数字が他の箇所で使用されるときに同じ意味を有することを理解されたい。
参照番号用語集
参照番号 参照用語
１０ Ｇａ－６８の照射および精製のためのプロセス
２１ 標的作製ステップ
２２ 標的設置ステップ
２３ 標的照射ステップ
２４ 標的移送ステップ
２５ 溶解ステップ
４０ 精製ステップ
２７ 収集ステップ
３０ 例示的な開示されたＧａ－６８精製プロセス
４１ カラム１吸着ステップ
４２ カラム１洗浄ステップ
４３ カラム１溶出ステップ
４４ カラム１溶出液収集ステップ
４５ カラム２吸着ステップ
４６ カラム２洗浄ステップ
４６ａ カラム２洗浄ステップ
４６ｂ カラム２非結合収集ステップ
４７ カラム３吸着ステップ
４８ カラム３溶出ステップ
４９ カラム３収集ステップ
５０ 例示的なＧａ－６８精製システム
６２ 入力４方向バルブ
６３ カラム１の３方向バルブ
６４ カラム２の３方向バルブ
６５ カラム３の３方向バルブ
７１ カラム１
７２ カラム２
７３ カラム３
８１ カラム１洗浄液リザーバ
８２ カラム１溶出液リザーバ
８３ カラム３溶出液リザーバ
９１ 入力（溶解照射標的）
９２ 出力（精製Ｇａ－６８）
１０１ カラム１洗浄除去
１０２ カラム３フロースルー除去
定義
本明細書で使用する場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられた特徴、整数、ステップ、または言及された構成要素の存在を明記するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはこれらのグループの存在または追加を妨げるものではない。さらに、「～による」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～から構成された」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「～を伴う」、「伴われる」、および「～などの」という用語の各々は、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。さらに、「～を含む」という用語は、「～から本質的になる」および「～からなる」という用語に包含される例および態様を含むように意図されている。同様に、「～から本質的になる」という用語は、「～からなる」という用語に包含される例を含むように意図されている。
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意のおよびすべての組み合わせを含む。要素のリストの前に「のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素のリスト全体を修正し、リストの個々の要素を修正しない。
本明細書で使用する場合、有機化合物を含めた化合物の命名は、一般名、命名に関するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ勧告を用いて示され得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学に対するＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則を用いて立体化学の優先順位、Ｅ／Ｚ指定などを示すことができる。当業者は、名称が示されている場合、命名の慣習を用いた化合物構造の体系的分解により、または市販のソフトウェア（例えば、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）により、容易に化合物の構造を確認することができる。
「１つの（ａ）」化合物への言及は、化合物の単一の分子に限定されるのではなく、化合物の１つ以上の分子を指す。さらに、１つ以上の分子は、化合物のカテゴリーに該当する限り、同一であってもよく、同一でなくてもよい。したがって、例えば、「１つの（ａ）」化合物は、化学物質の１つ以上の分子を含むと解釈され、分子は同一であってもよく、同一でなくてもよい（例えば、異なる同位体比、鏡像異性体など）。
本明細書および付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「クロマトグラフィー樹脂」、「放射性核種」、または「強酸」が言及された場合、２つ以上のかかるクロマトグラフィー樹脂、放射性核種、または強酸などが含まれるが、これらに限定されない。
比率、濃度、量、および他の数値データは、本明細書では範囲形式で表すことができることに留意されたい。さらに、各範囲の終点は、他方の終点に対する場合も他方の終点とは無関係の場合も共に意味があることをさらに理解されたい。また、本明細書で開示される複数の値が存在し、各値が、本明細書では、値そのものに加えて「約」のその特定の値としても開示されることも理解されたい。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示される。範囲は、本明細書では、「約」のある特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までとして表すことができる。同様に、前に「約」を使用することにより値が近似値として表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成することを理解されたい。例えば、「約１０」という値が開示される場合、「１０」も開示される。
範囲が表現される場合、さらなる態様は、一方の特定の値および／または他方の特定の値を含む。例えば、記載された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれた限界値の一方または両方を除く範囲も本開示に含まれる。例えば、「ｘ～ｙ」という表現は、「ｘ」から「ｙ」までの範囲に加えて「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。範囲はまた、上限、例えば、「約ｘ以下、約ｙ以下、約ｚ以下」として表すことができ、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」という特定の範囲と、「ｘ未満」、「ｙ未満」、および「ｚ未満」という範囲とを包含すると解釈されるべきである。同様に、「約ｘ以上、約ｙ以上、約ｚ以上」という表現は、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」という特定の範囲と、「ｘ超」、「ｙ超」、および「ｚ超」という範囲とを包含すると解釈されるべきである。加えて、「約『ｘ』～『ｙ』」（『ｘ』および『ｙ』は数値である）という表現は、「約『ｘ』～約『ｙ』」を含む。
かかる範囲フォーマットは便宜および簡潔さのために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に列挙されている数値だけでなく、各数値およびサブ範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含されているすべての個々の数値またはサブ範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「約０．１％～５％」の数値範囲は、明示的に挙げられる約０．１％～約５％の値だけでなく、示された範囲内の個別の値（例えば、約１％、約２％、約３％、および約４％）ならびに部分範囲（例えば、約０．５％～約１．１％、約５％～約２．４％、約０．５％～約３．２％、および約０．５％～約４．４％、ならびにその他の考えられる部分範囲）も含むように解釈されるべきである。
本明細書で使用する場合、「約」、「およそ」、「～前後（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）」、および「実質的に」という用語は、問題となる量または値が、正確な値、または請求項で挙げられるまたは本明細書で教示されるものと同等の結果または効果をもたらす値であり得ることを意味し得る。すなわち、量、サイズ、製剤、パラメータ、ならびにその他の量および特性は、正確なものではなく、かつ正確である必要はないが、同等の結果または効果が得られるように、許容度、変換係数、丸め、測定誤差など、および当業者に知られているその他の因子を反映して、所望に応じて近似させる場合もあれば、かつ／または大きくもしくは小さくする場合もあることを理解されたい。状況によっては、同等の結果または効果をもたらす値が合理的に決定されない場合がある。かかる場合、本明細書で使用する場合、「約」および「約」は、別段の指示または推測がない限り、±１０％の変動で示される公称値を意味することが一般的であることが理解される。概して、量、サイズ、製剤、パラメータ、またはその他の量もしくは特性は、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、「約」、「およそ」、または「～前後」である。「約」、「およそ」、または「～前後」が定量的値の前に使用される場合、別段の明記がない限り、パラメータは特定の定量的値そのものも含むことを理解されたい。
本明細書で使用する場合、「ガリウム－６８」、「Ｇａ－６８」、および「６８－Ｇａ」という用語は互換的に使用することができ、陽電子放射性同位体６８Ｇａ（Ｚ＝３１；Ｎ＝３７；同位体質量＝６７．９２７９８０１；ｔ１／２＝６７．７１分）を意味する。Ｇａ－６８は、医療用途に望ましい。Ｇａ－６８は、医療用途に望ましい２つの特性である、短い半減期（ｔ１／２：６８分）、および陽電子放出の高い分岐比（β＋％：８９％）を有している。Ｇａ－６８は、固体標的中の６８Ｚｎ（ｐ，ｎ）Ｇａ－６８反応を介してサイクロトロン中に存在し得る。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、組成物または材料の物理的特性の所望の修飾を達成するのに十分な量を意味する。例えば、物質をクロマトグラフィー樹脂に結合させるための強酸の「有効量」とは、溶液中の物質のクロマトグラフィー樹脂への定量的（例えば、＞９０％）結合を引き起こすのに十分な量または濃度を意味する。
本明細書で使用する場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその記載が、当該事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
別段の指定がない限り、本明細書で言及される温度は、大気圧（すなわち、１気圧）に基づくものと理解されたい。
照射されたＺｎ標的からのＧａ－６８の精製方法
種々の態様では、本明細書では、固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスが開示され、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸であり、任意選択で、それを含む。
Ｇａ－６８の半減期は６８分と短い。したがって、開示されるプロセスは、改善された崩壊補正分離化学を提供し、これは、Ｇａ－６８の好適な収率を維持しながら最適な処理時間を提供する。
種々の態様において、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含む。照射標的および標的バッキングを含む代表的な固体標的アセンブリを図２に示している。照射標的は、好適なサイクロトロン粒子ビームによる照射の前に、Ｚｎ－６８を含んでおり、例えば、Ｚｎ－６８は、約９５重量％～約９９．９重量％の重量％で存在し得る。好適な照射後、照射標的は、Ｇａ－６８を含んでおり、これは、Ｚｎ－６８の少なくとも一部がＧａ－６８に変換されたことを表す。Ｚｎ－６８の少なくとも一部をＧａ－６８に変換するための好適な固体標的アセンブリ装置および照射方法は、国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０００１４６号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。
照射標的溶液は、固体標的アセンブリの溶解、特に、照射後の照射標的、すなわち、国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０００１４６号に記載されているようなサイクロトロン粒子ビーム照射を用いたＺｎ－６８からの変換によるＧａ－６８に富む材料の溶解によって形成することができる。固体標的アセンブリの溶解は、主に照射後の照射標的の溶解であり得るが、標的バッキングの部分的または完全な溶解を含み得る。溶解は、固体標的アセンブリを好適な酸、例えば、塩酸、硝酸、および／または酢酸と接触させることによって行うことができる。一部の態様では、酢酸を使用した溶解は、少量の過酸化水素などの酸化剤を添加することによって、かつ／または熱を加えることによって促進され得る。得られた酢酸溶液は蒸発し、その後の標準的なイオン交換分離のために塩酸に取り込まれ得る。他の態様では、溶解方法には、塩酸または硝酸を使用することができる。一部の例では、硝酸の酸化特性が金属アルミニウム上の自然酸化物層の厚さを増加させる一方で、亜鉛を選択的に溶解し得る硝酸を使用することが有利であり、それ故に、酸による攻撃からそれを保護することができる。亜鉛の溶解は急速に進行し、幅広い濃度が使用され得る。さらなる態様において、塩酸を溶解方法に使用することが有利であり得る。溶解のための酸溶液は、従来から強酸性であり、しばしば塩酸（ＨＣｌ）であるが、硝酸（ＨＮＯ３）および酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）も使用することができる。典型的には、溶解した標的溶液は、＞５ＮのＨＣｌを含有し得る。一部の例では、開示されるプロセスにおいて使用される照射標的溶液は、＜１ＮのＨＣｌまたは＜１ＮのＨＮＯ３であり得る酸の濃度を有する液体標的である。
例えば、固体標的アセンブリは、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍ、約８Ｍ～約１２．２Ｍ、約１２～約１２．２Ｍ、前述の範囲のいずれかの内の任意の濃度サブ範囲、または前述の範囲内の濃度もしくは濃度値のセットの濃度で、好適な酸、例えば、塩酸などの強酸を含む標的アセンブリ溶解液と接触させることができる。好適な酸を含む固体標的アセンブリに接触する溶液のｐＨは、約０．７～約４、約１～約２、約１．５～２、前述の範囲のいずれかの内の任意のｐＨサブ範囲、または前述の範囲内の任意のｐＨまたはｐＨ値のセットを有する。固体標的アセンブリを、好適な温度（例えば、約３０秒～約３０分）、約１０℃～約１００℃の温度で、好適な時間の間標的アセンブリ溶解液と接触させ、それによって照射標的溶液を形成する。
放射性ガリウム同位体を生成するために典型的な固体または液体サイクロトロン標的から調製される照射標的溶液は、相当量の亜鉛、鉄、場合によってはアルミニウムおよび他の金属から構成され得る。例えば、本明細書に記載の溶解方法を使用して前述の固体標的から処理する場合、典型的な照射標的溶液は、１００～４００ｍｇのＺｎ、μｇ量のＦｅ、場合によっては最大２０ｍｇのアルミニウムを含有する。
種々の態様において、照射標的溶液は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬの体積で約１ｍｇ～約５０００ｍｇのＺｎ－６８を含み得る。さらなる態様では、照射標的溶液は、約１ｍＬ～約５ｍＬの体積で約５０ｍｇ～約５００ｍｇのＺｎ－６８を含み得る。またさらなる態様において、照射標的溶液は、約２ｍＬ～約３ｍＬの体積で約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇのＺｎ－６８を含み得る。
本明細書に開示されるプロセスにおいて、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムへの照射標的溶液の吸着は、約０．１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約６ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、または前述の範囲のいずれかの内の流量サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の流量値もしくは流量値のセットの流量で行うことができる。
第１のクロマトグラフィー樹脂は、ヒドロキサム酸および／またはヒドロキサム酸官能基を含む好適なクロマトグラフィー樹脂、すなわち、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂であり得る。ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂は、約１０μｍ～約３００μｍ、約５０μｍ～約１５０μｍ、約５０μｍ～約１００μｍの粒径、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である粒径範囲、または前述の範囲のいずれかの内の粒径値もしくは粒径値のセットを有し得る。前述の照射標的溶液に使用される第１のクロマトグラフィー樹脂の量は、約２０ｍｇ～約１０ｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である樹脂量範囲、または前述の範囲のいずれかの内の樹脂量値もしくは樹脂量値のセットであり得る。
前述のように、照射標的溶液の第１のクロマトグラフィーカラムへの吸着ステップが実施される条件下で、Ｇａ－６８は、第１のクロマトグラフィー樹脂のヒドロキサメート官能基に結合するが、亜鉛およびアルミニウムなどのイオンは、第１のクロマトグラフィー樹脂に対する結合親和性が低く、カラムを通って流れると考えられる。
好適なヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を調製するための例示的な方法は、「Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｗｉｔｈ ｍａｃｒｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｎｓ」と題された論文に記載されている（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊａｍｅｓ Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｉｏｗａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９８０）。好適な樹脂、例えば、ＺＲ樹脂およびＴｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｕｚ，仏国）から入手可能な関連樹脂も市販されている。
照射標的溶液を第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させた後、第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することができる。第１のクロマトグラフィー洗浄液は、溶解ステップで使用される溶解液と実質的に同様であり得る。第１のクロマトグラフィー洗浄液は、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍ、約８Ｍ～約１２．２Ｍ、約１２Ｍ～約１２．２Ｍの濃度、または前述の範囲のいずれかの内の任意の濃度サブ範囲、または前述の範囲内の濃度または濃度値のセットで、好適な酸、例えば、塩酸などの強酸を含む。第１のクロマトグラフィー洗浄液のｐＨは、約０．７～約４、約１～約２、約１．５～２、前述の範囲のいずれかの内の任意のｐＨサブ範囲、または前述の範囲内の任意のｐＨまたはｐＨ値のセットのｐＨを有し得る。第１のクロマトグラフィー洗浄液は、約０．１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約６ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約４ｍＬ／分の流量、または前述の範囲のいずれかの内の流量サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の流量値もしくは流量値のセットで提供され得る。第１のクロマトグラフィー洗浄液の体積は、約４ｍＬ～約５０ｍＬ、約８ｍＬ～約２０ｍＬ、約１２ｍＬ～約１８ｍＬ、または前述の範囲のいずれかの内の体積サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の体積値もしくは体積値のセットであり得る。前述の洗浄ステップは、第１のクロマトグラフィー樹脂に存在し得る任意の亜鉛またはアルミニウムイオンをカラムからさらにすすぐために実施される。
第１のクロマトグラフィー洗浄液で第１のクロマトグラフィーカラムを洗浄した後、第１のクロマトグラフィー溶出液を使用して第１のクロマトグラフィーカラムからＧａ－６８を溶出する。第１のクロマトグラフィー溶出液は、約０．２Ｎ～約３．５Ｎ、約０．５Ｎ～約３Ｎ、約１Ｎ～約２Ｎの濃度、または前述の範囲のいずれかの内の任意の濃度サブ範囲、または前述の範囲内の濃度もしくは濃度値のセットで、好適な酸、例えば、塩酸などの強酸を含む。第１のクロマトグラフィー溶出液の体積は、約２ｍＬ～約２０ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、約６ｍＬ～約８ｍＬ、または前述の範囲のいずれかの内の体積サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の体積値もしくは体積値のセットであり得る。第１のクロマトグラフィー溶出液は、約０．１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１．５ｍＬ／分～約２．５ｍＬ／分の流量、または前述の範囲のいずれかの内の流量サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の流量値もしくは流量値のセットで、第１のクロマトグラフィーカラムに提供することができる。
第１のクロマトグラフィーカラム、すなわち第１の溶出液からの溶出液は、さらなる処理なしに第２のクロマトグラフィーカラムに直接提供することができる。すなわち、第１の溶出液は、第２のクロマトグラフィーカラム上に直接ロードすることができる。開示される条件下では、Ｇａ－６８は、本明細書に記載される条件下では概して第２のクロマトグラフィー樹脂に結合しないと考えられているが、一方で、鉄イオンなどの特定の汚染物質は、これらの条件下では第２のクロマトグラフィー樹脂に結合する。
第２のクロマトグラフィー樹脂は、ジアルキルオルトリン酸官能基、例えば、ジ（２－エチルヘキシル）オルトリン酸（ＨＤＥＨＰ）官能基を含む好適なクロマトグラフィー樹脂であり得る。第２のクロマトグラフィー樹脂は、約１０μｍ～約３００μｍ、約２０μｍ～約１５０μｍ、約５０μｍ～約１５０μｍの粒径、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である粒径範囲、または前述の範囲のいずれかの内の粒径値もしくは粒径値のセットを有し得る。前述の照射標的溶液に使用される第２のクロマトグラフィー樹脂の量は、約１００ｍｇ～約１ｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である樹脂量範囲、または前述の範囲のいずれかの内の樹脂量値もしくは樹脂量値のセットであり得る。好適な樹脂、例えば、ＬＮ樹脂、例えば、ＬＮ、ＬＮ２、またはＬＮ３、およびＴｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｕｚ，仏国）から入手可能な関連樹脂も市販されている。
Ｇａ－６８は、第２のクロマトグラフィー樹脂に結合しないため、第２のクロマトグラフィーカラムを通って流れ、フロースルー容量は、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに直接提供することができる。Ｇａ－６８は概して、本明細書に記載の条件下で第３のクロマトグラフィー樹脂に結合すると考えられているが、一方で、存在し得る他の汚染物質は、これらの条件下で第３のクロマトグラフィー樹脂に結合しない。第３のクロマトグラフィー樹脂は、トリアルキルホスフィンオキシド官能基、例えば、トリオクチルホスフィンオキシド（ＴＯＰＯ）官能基を含む樹脂などの好適な樹脂である。第３のクロマトグラフィー樹脂は、約１０μｍ～約３００μｍ、約２０μｍ～約１５０μｍ、約５０μｍ～約１００μｍの粒径、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である粒径範囲、または前述の範囲のいずれかの内の粒径値もしくは粒径値のセットを有し得る。前述の照射標的溶液に使用される第３のクロマトグラフィー樹脂の量は、約２０ｍｇ～約１０ｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの内のサブ範囲である樹脂量範囲、または前述の範囲のいずれかの内の樹脂量値もしくは樹脂量値のセットであり得る。好適な樹脂、例えば、ＴＫ２００樹脂およびＴｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｕｚ，仏国）から入手可能な関連樹脂も市販されている。
第２のクロマトグラフィーカラムフロースルー容量を第３のクロマトグラフィーカラムに吸着した後、所望のＧａ－６８を、本質的に水または低濃度の好適な酸、例えば、塩酸などの強酸を含む好適な第３のクロマトグラフィーカラム溶出液で溶出することができる。第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、好適な酸、例えば、塩酸などの強酸を含む場合、好適な酸は、約０．００１Ｎ～約０．２Ｎ、約０．００１Ｎ～約０．１Ｎ、約０．０１Ｎ～約０．０５Ｎの濃度、または前述の範囲のいずれかの内の任意の濃度サブ範囲、または前述の範囲内の濃度もしくは濃度値のセットで存在し得る。第３のクロマトグラフィー溶出液の体積は、約１ｍＬ～約１００ｍＬ、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、または前述の範囲のいずれかの内の体積サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の体積値もしくは体積値のセットであり得る。第３のクロマトグラフィー溶出液は、約０．１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約６ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約４ｍＬ／分の流量、または前述の範囲のいずれかの内の流量サブ範囲、または前述の範囲のいずれかの内の流量値もしくは流量値のセットで、第３のクロマトグラフィーカラムに提供することができる。
ここで図１を参照すると、加速粒子ビームによって照射された固体亜鉛標的を用いたＧａ－６８の製造のためのＧａ－６８の照射および精製のための代表的なプロセス１０である。すなわち、図１に示されるプロセスは、好適な照射標的を作製し、当該標的を照射する全体的なプロセススキーム内に開示される単離および精製プロセスを含む。
Ｇａ－６８の照射および精製のためのプロセス１０は、ステップ標的作製２１、すなわち、Ｚｎ－６８を含む好適な標的の作製を含み得る。Ｚｎ－６８を含む好適な標的を作製する好適な方法が、ＰＣＴ／ＣＡ２０１８／０００１４６に記載されており、その全体が本明細書に援用される。標的の亜鉛材料は、Ｚｎ－６８を含む組成物を含む。さらなる態様において、亜鉛材料は、亜鉛の安定（非放射性）同位体である亜鉛Ｚｎ－６８（少なくとも９０％）を主に含有し、また、Ｚｎ－６４、Ｚｎ－６６、Ｚｎ－６７、および／またはＺｎ－７０、ならびにＡｌ、Ａｓ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎａ、Ｐｂ、Ｓｉ、および／またはＳｎなどの他の元素の亜鉛同位体のトレースを有する。亜鉛材料は、貴金属もしくは難燃性金属などの化学的に不活性な金属、または銀、銅、もしくはアルミニウムなどの機械的もしくは他の改変および亜鉛への容易な結合に好適な高い熱伝導性を有する任意の他の材料から作製される標的バッキング上に配置することができる。バッキングは、およそ１０ｍｍの直径のビームスポット上で、少なくともおよそ１０μＡの例示的なプロトンビーム電流およびおよそ１５ＭｅＶのエネルギーを放散するのに十分な堅牢性を有する。
標的作製ステップ２１の後に標的設置ステップ２２を行うことができ、すなわち、好適なサイクロトロンのビーム経路に標的を有する照射装置に標的を設置（または移送）することができる。標的設置ステップ２２の後に、標的照射ステップ２３、すなわち、本明細書で前述した亜鉛標的の照射が続く。標的照射ステップ２３は、所定の期間にわたって標的に好適なプロトンビームを照射すること、例えば、最大１００μＡの電流を有するプロトンビーム、１２．７ＭｅＶ以下のビームエネルギー、およびおよそ１０ｍｍの直径のビームスポットを照射することを含む。またさらなる態様において、装置１０は、少なくとも５分間、かつおよそ１時間以下照射される。亜鉛標的の標的照射ステップ２３はまた、Ｇａ－６４、Ｇａ－６６、Ｇａ－６７、およびＧａ－７０などの他の同位体も生成する。これらの他の放射性同位体は時間の経過（すなわち、２分～３日）と共に崩壊する。照射後、開示されたプロセスを使用して、照射された亜鉛標的材料中に形成されるＧａ－６８を照射された標的から分離することができる。
次に、標的照射ステップ２３で生成された照射標的が、照射ステーションから、本開示の開示されたシステムを含む処理ステーションに移送される。処理ステーションに入ると、標的は、溶解ステップに供され、照射された亜鉛材料が溶解ステップ２４で溶解される。溶解ステップ２４で生成された溶液は、精製ステップ４０を実施するために、開示された精製システム５０に移送することができる。開示された精製システム５０の出口は、収集ステップ２７において精製されたＧａ－６８の収集を可能にする。一部の態様では、開示された精製ステップ４０は、溶解ステップ２４および／または収集ステップ２７をさらに含み得る。したがって、開示された精製システム５０は、溶解ステップ２５および／または収集ステップ２７を実行するための構成要素および／またはデバイスをさらに含み得る。本明細書で以下で説明されるように、開示された精製システム４０はまた、制御要素をさらに含むことができ、制御要素は、コンピュータ制御または作動されたバルブおよびポンプを含む。
ここで、開示される精製システム４０の異なる詳細な態様およびステップを開示する図３Ａ～３Ｃを参照する。例えば、図３Ａは、開示された精製システム４０であり、所望の溶出液またはフロースルー材料を別個に収集し、次いでカラムを吸着させるか、またはプロセスの次のステップで収集する。さらなる態様において、図３Ｂは、開示された精製システム４０を示しており、所望の溶出液またはフロースルー材料は、廃棄物または望ましくない材料を次のカラムまたはステップから遠ざけて誘導し得るバルブによって、カラムに直接吸着されるか、またはプロセスの次のステップで収集され、必要な場合、同じバルブを調整または回転させて、所望の溶出液またはフロースルー材料を次のカラムに誘導するか、または開示されたステップで収集することができる。図３Ｃは、溶解ステップ２５をさらにステップとして含む、図３Ｃの開示された精製システム４０を示している。図３Ａ～３Ｃの種々のステップは、上記の参照番号用語集に列挙されているものに対応する参照番号でラベル付けされている。
照射されたＺｎ標的からのＧａ－６８の精製システム
種々の態様において、本開示は、Ｚｎ標的からＧａ－６８を精製するための開示されたプロセスを実行するために使用することができるシステムに関し、開示されたシステムは、本明細書に開示されるような構成要素およびデバイスを含む。さらなる態様において、システムは、試料を入力構成要素（例えば、第１の制御可能なバルブに接続され、第１のカラムに接続される第１の入口など）に搬送するための搬送構成要素（例えば、液体送りチャネルまたはチューブ）を含み得る。第１のカラムは、好適な搬送構成要素、例えば、それぞれ、第１の洗浄液リザーバおよび第１の溶出リザーバから洗浄液および／または第１の溶出液を搬送する送りチャネルまたはチューブを通して、それに向けられ得る。第１のカラムは、第１の出口を有し、第１の出口は、第２のカラムに接続された第１の廃棄物流または第１の溶出液流に流体の流れを誘導し得る第２の制御可能な値に接続され得る。非結合流体は、第２のカラムの第２の出口を通って流れ、第２の出口は、第３の制御可能なバルブに接続され、次に、第３のカラムの第３の入口に接続される。第３の制御可能な値はまた、第２の溶出液を含む第２の溶出リザーバに接続された搬送チャネルまたはチューブに接続される。第３のカラムは、第４の制御可能なバルブに接続された出口を有し、第４の制御可能なバルブは、流体を、第２の廃棄物流、すなわち、第３のカラム入口に入った非結合材料を含む第３のカラムのフロースルー、または精製されたＧａ－６８を含む第２の溶出液流に向けることができる。
追加の構成要素を利用することができ、特定の例または態様が限定されないことを理解されたい。例えば、システムは、バルブと溶液リザーバ、カラム、入口、および／または出口との間に追加のチューブまたはチャネルを含み、バルブと出口または入口との間の追加の間隔を設けてもよい。さらに、本明細書で使用される場合、「チャネル」は、マイクロ流体デバイスに見出され得る流体搬送チャネルを指すことが意図されている。開示されたカラム、例えば、第１のカラムは、Ｚｎ標的からＧａ－６８を精製するための開示されたプロセスを実行するために開示されたシステムを含む、統合されたマイクロ流体デバイスの要素をさらに含み得る。
図３Ｂに示される開示されたプロセスを実行するための代表的な開示されたシステムを図５に示している。ここに示されるプロセスにおける種々の参照番号は、上記の参照番号用語集に列挙される種々の構成要素およびデバイスに関連付けられた参照番号を指す。具体的な態様において、開示されたシステムを図４に示している。
上記から、本明細書に記載のプロセスの種々の態様が、システムの一部を形成するコンピュータシステム上で実行するソフトウェアプロセスであることを理解されたい。したがって、本明細書でより詳細に説明されるように、本明細書で説明されるシステムの種々の態様は、概して、種々のコンピュータハードウェア構成要素を含む特別に構成されたコンピュータとして実装され、多くの場合、従来のまたは既知のコンピュータ、プロセスなどと比較して重要な追加の特徴を含むことが理解されるであろう。本開示の範囲内の態様はまた、コンピュータ実行可能命令またはその上に記憶されたデータ構造を搬送するか、またはその上にコンピュータ実行可能命令もしくはデータ構造を有するためのコンピュータ可読媒体を含む。かかるコンピュータ可読媒体は、コンピュータによってアクセス可能な、または通信ネットワークを通じてダウンロード可能な任意の利用可能な媒体であり得る。限定されないが、例として、かかるコンピュータ可読媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、または他の光ディスクストレージ、磁気ディスクストレージ、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、もしくは他のデータストレージデバイス、セキュアデジタル（ＳＤ）、フラッシュメモリ、メモリスティックなどの任意のタイプの取り外し可能な不揮発性メモリ、またはコンピュータ実行可能命令もしくはデータ構造の形態でコンピュータプログラムコードを搬送もしくは記憶するために使用することができ、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、特別に構成されたコンピュータ、モバイルデバイスなどによってアクセスすることができる任意の他の媒体などの種々の形態のデータストレージデバイスもしくは媒体を含み得る。
情報がネットワークまたは別の通信接続（有線、無線、または有線または無線の組み合わせのいずれか）を介してコンピュータに移送または提供される場合、コンピュータはその接続をコンピュータ可読媒体と適切にみなす。したがって、任意のかかる接続は、コンピュータ可読媒体と適切に呼称され、みなされる。上記の組み合わせもまた、コンピュータ可読媒体の範囲内に含まれるべきである。コンピュータ実行可能命令は、例えば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、またはモバイルデバイスプロセッサなどの専用処理デバイスに１つの特定の機能または機能群を実行させる命令およびデータを含む。
当業者は、本開示の態様が実装され得る好適なコンピューティング環境の特徴および態様を理解するであろう。必須ではないが、特許請求される開示の態様の一部は、前述のように、ネットワーク環境でコンピュータによって実行されるプログラムモジュールまたはエンジンなどのコンピュータ実行可能命令の文脈で説明され得る。かかるプログラムモジュールは、フローチャート、シーケンス図、例示的な画面ディスプレイ、および当業者がかかるコンピュータプログラムモジュールを作製および使用する方法を伝達するために使用する他の技術によって反映および図示されることが多い。概して、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行する、または特定の定義されたデータ型をコンピュータ内に実装する、ルーチン、プログラム、関数、オブジェクト、構成要素、データ構造、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）の他のコンピュータへの呼び出しなどを含む。コンピュータ実行可能命令、関連データ構造および／またはスキーマ、ならびにプログラムモジュールは、本明細書で開示される方法のステップを実行するためのプログラムコードの例を表している。かかる実行可能命令または関連するデータ構造の特定のシーケンスは、かかるステップで説明される機能を実装するための対応する行為の例を表している。
当業者はまた、特許請求の範囲および／または記載のシステムおよび方法が、パーソナルコンピュータ、スマートフォン、タブレット、ハンドヘルドデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースまたはプログラマブルな消費者用電子機器、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータなどを含む多くの種類のコンピュータシステム構成を有するネットワークコンピューティング環境において実践され得ることも理解するであろう。特許請求された開示の態様は、通信ネットワークを介してリンクされた（有線リンク、無線リンク、または有線リンクもしくは無線リンクの組み合わせのいずれかによって）ローカルおよびリモート処理デバイスによってタスクが実行される分散コンピューティング環境で実施される。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、ローカルメモリストレージデバイスおよびリモートメモリストレージデバイスの両方に配置することができる。
説明される動作の種々の態様を実施するための例示的なシステムは、処理ユニット、システムメモリ、およびシステムメモリを含む種々のシステム構成要素を処理ユニットに結合するシステムバスを含むコンピューティングデバイスを含む。コンピュータは通常、データを読み書きするための１つ以上のデータストレージデバイスを含む。データストレージデバイスは、コンピュータ実行可能命令、データ構造、プログラムモジュール、およびコンピュータのための他のデータの不揮発性ストレージを提供する。
本明細書に記載される機能を実装するコンピュータプログラムコードは、典型的には、データストレージデバイスに記憶され得る１つ以上のプログラムモジュールを含む。当業者に知られているように、このプログラムコードは通常、オペレーティングシステム、１つ以上のアプリケーションプログラム、他のプログラムモジュール、およびプログラムデータを含む。ユーザは、キーボード、タッチスクリーン、ポインティングデバイス、スクリプト言語で書かれたコンピュータプログラムコードを含むスクリプト、またはマイクなどの他の入力デバイス（図示せず）を介してコンピュータにコマンドおよび情報を入力することができる。これらおよび他の入力デバイスは、多くの場合、既知の電気的、光学的、または無線接続を介して処理ユニットに接続される。
記載されるプロセスの多くの態様に影響を与えるコンピュータは、典型的には、以下にさらに記載される１つ以上のリモートコンピュータまたはデータソースへの論理接続を使用して、ネットワーク環境内で動作する。リモートコンピュータは、別のパーソナルコンピュータ、サーバ、ルータ、ネットワークＰＣ、ピアデバイス、または他の共通のネットワークノードであってよく、本開示が具現化されるメインコンピュータシステムに関して前述される要素の多くまたはすべてを典型的に含む。コンピュータ間の論理接続には、限定ではなく例として本明細書に提示されるローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、仮想ネットワーク（ＷＡＮまたはＬＡＮ）、および無線ＬＡＮ（ＷＬＡＮ）が含まれる。かかるネットワーク環境は、オフィス全体またはエンタープライズ全体のコンピュータネットワーク、イントラネット、インターネットで一般的である。
ＬＡＮまたはＷＬＡＮネットワーク環境で使用される場合、本開示の態様を実装するコンピュータシステムは、ネットワークインターフェースまたはアダプタを介してローカルネットワークに接続される。ＷＡＮまたはＷＬＡＮネットワーク環境で使用される場合、コンピュータは、モデム、無線リンク、またはインターネットなどのワイドエリアネットワークを介して通信を確立するための他の機構を含み得る。ネットワーク環境において、コンピュータまたはその一部に対して描写されるプログラムモジュールは、遠隔データストレージデバイス内に記憶され得る。説明または示されるネットワーク接続は、例示的であり、ワイドエリアネットワークまたはインターネット上で通信を確立する他の機構が使用され得ることが理解されるであろう。
種々の態様を好ましい態様の文脈で説明してきたが、特許請求される開示の追加の態様、特徴、および方法論は、本明細書の説明から、当業者によって容易に識別できるであろう。本明細書に記載されているもの以外の本開示および特許請求の範囲の開示の多くの態様および適応、ならびに多くの変形例、修正例、および等価な配置および方法論は、特許請求の範囲の内容または範囲から逸脱することなく、本開示およびその前述の説明から明らかであるか、またはそれによって合理的に示唆されるであろう。さらに、本明細書に記載および特許請求される種々のプロセスのステップの任意の配列（複数可）および／または時間的順序は、特許請求される開示を実施するために企図される最良のモードとみなされるものである。種々のプロセスのステップは、好ましい配列または時間的な順序で示され、説明され得るが、任意のかかるプロセスのステップは、特定の意図された結果を達成するためにかかる特定の指示がない、任意の特定の配列または順序で実行されることに限定されないことも理解されたい。ほとんどの場合、かかるプロセスのステップは、依然として特許請求の範囲内でありながら、種々の異なる配列および順序で実行され得る。加えて、一部のステップは、同時に、同時期に、または他のステップと同期して行われ得る。
本態様は、当業者が本開示および種々の態様を利用することができるように、かつ想定されている特定の用途に適した種々の変更を加えられるように、特許請求の範囲に記載されている開示の原理およびそれらの実用的な用途を説明するために選択および記載された。特許請求された開示が属する技術分野の当業者には、その趣旨および範囲から逸脱することなく、代替的な態様が明らかになるであろう。したがって、特許請求された開示の範囲は、前述の説明およびそこに記載された例示的な態様ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。
開示されたプロセスおよびシステムによって調製された、６８－Ｇａを含む放射線撮像組成物
種々の態様において、本開示は、開示されたプロセスを使用して、かつ／または開示されたシステムを使用して調製された６８－Ｇａを含む組成物、例えば、開示されたプロセスを使用して、かつ／または開示されたシステムを使用して調製された６８－Ｇａと６８－Ｇａ用のキレート剤とを含む放射線撮像組成物、ならびに開示されたプロセスを使用して、かつ／または開示されたシステムを使用して調製された６８－Ｇａとモノクローナル抗体などであるがこれに限定されない抗体とを含む放射性撮像組成物に関する。
さらなる態様において、放射線撮像組成物は、開示されたプロセスを使用して、および／または開示されたシステムおよび臨床撮像に有用なキレート剤を使用して調製された６８－Ｇａを含む。例えば、好適なキレート剤としては、限定されないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、［１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－トリ酢酸］（ＮＯＴＡ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス－［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセチル酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、および本発明に従って使用され得る他の既知のキレート剤が挙げられる。６８－Ｇａは、かかるキレート剤によって容易にキレートされる。またさらなる態様において、キレート複合体は、開示されるプロセスを使用して、および／または開示されるシステムを使用して調製される６８－Ｇａと、Ａｃ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）－ＮＨ２などのジ－ＤＴＰＡ誘導体とを含む。
さらなる態様において、放射線撮像組成物は、開示されたプロセスを使用して、かつ／または開示されたシステムを使用して調製された６８－Ｇａと、抗体、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、および他の好適な抗体誘導体とを含む。
本明細書で使用する場合、「一価抗体断片」という用語は、通常、二価断片または無傷の免疫グロブリンの切断によって得られるＦａｂ’およびＦａｂ断片を意味する。Ｆａｂ’抗体断片は、通常、かつ便宜的に、Ｆ（ａｂ’）２断片の還元的切断によって作製され、それ自体は、通常、インタクトな免疫グロブリンのペプシン消化によって作製される。Ｆａｂ抗体断片は、インタクトな免疫グロブリンのパパイン消化、還元条件下、または全Ｉｇの慎重なパパイン消化から生じるＦ（ａｂ）２断片の切断によって作製することができる。Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３：１３３－１７３，１９８２，およびＢｏｇｕｓｌａｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１２０：５１－５６，１９８９は、マウスモノクローナルＩｇＧ１～Ｆ（ａｂ）２のパパイン消化を示している。チオールによるパパインの活性化、その後の切断前のチオールの除去により、少なくとも１つのジスルフィド結合下のパパイン切断部位を有する免疫グロブリンの切断が、二価断片のさらなる切断なしに生じることが可能になる。
しかしながら、一価断片はまた、免疫グロブリンの超可変抗原結合領域を保持し、Ｆａｂ’断片と同様またはそれよりも小さいサイズを有する任意の断片を含み得ることが理解されるであろう。これには、一本鎖または複数鎖を問わず、抗原結合部位を組み込み、別様では、天然の一価免疫グロブリン断片と実質的に同じ方法で標的化ビヒクルとしてインビボで機能する遺伝子操作されたおよび／または組み換えタンパク質が含まれる。
放射標識される一価抗体断片は、抗原に結合する断片であってもよく、これには、腫瘍、感染性病変、微生物、寄生虫、心筋梗塞、アテローム性プラーク、または正常な臓器もしくは組織によって産生される抗原、またはこれらに関連する抗原が含まれるが、これらに限定されないことも理解されよう。
本発明の抗体断片－キレートコンジュゲートは、例えば、米国特許第５，６１２，０１６号、同第５，６３７，２８８号、同第５，６３５，６０３号、および米国特許出願第０８／４５６，６２９号、同第０８／７７９，５５６号、および同第０８／４５６，９０９号における既知の方法および方法によって調製することができる。本明細書において、抗体断片は、放射性同位体、すなわち、Ｇａ－６８へのコンジュゲーションのために適合させて、陽電子放出断層撮影のための診断用撮像剤として使用することができる。これは、本発明によれば、放射性金属イオンまたは常磁性イオンのキレート剤を、Ｇａ－６８をキレートする化合物に付着させることによって達成することができる。かかるキレート剤および抗体へのそれらの付着の様式は、当業者に周知であり、とりわけ、例えば、Ｃｈｉｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，２６：２９３（１９８５）およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，３３１，６４７号、同第４，３４８，３７６号、同第４，３６１，５４４号、同第４，４６８，４５７号、同第４，４４４，７４４、および４，６２４，８４６号に記載されている。典型的な誘導体は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレントリアミン五酢酸（ＤＰＴＡ）である。例えば、Ａｃ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）－ＮＨ２（配列番号１）は、Ｇａ－６８をキレートし、抗体断片にコンジュゲートすることができる。これらは、典型的には、キレート剤が抗体断片に付着し得る側鎖上に基を有する。
あるいは、キレート剤上のカルボキシル基またはアミン基を活性化し、次いで周知の方法によって抗体断片に結合させることができる。
キレート剤は、抗体上の１つ以上の官能基、例えば、アミン、カルボキシル、フェニル、チオールまたはヒドロキシル基を介して、直接、または短鎖または長鎖リンカー部分を介して抗体断片に結合させることができる。種々の従来のリンカー、例えば、ジイソシアネート、ジイソチオシアネート、カルボジイミド、ビス－ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミド－ヒドロキシスクシンイミドエステル、グルタルアルデヒドなど、好ましくは、米国特許第４，６８０，３３８号に開示されている無水物－イソチオシアネートリンカーなどの選択的連続リンカーを使用することができる。
一実施形態によれば、二重特異性抗体は、モノクローナル抗体または抗体断片を含む。別の実施形態によれば、二重特異性抗体は、ヒト化抗体または抗体断片を含む。モノクローナル抗体（ＭＡｂ）は、通常、マウスタンパク質であり、それらは、ヒト抗体と同一ではない。したがって、マウスからの抗体は、患者に注射されると、最終的に、異物タンパク質として認識されるとして循環から除去される。抗体分子の両方の鎖は、可変領域および定常領域に分割することができる。各抗体において、可変領域は、抗体ごとに異なる。これは、抗原に結合する領域である。抗体の定常領域は、同じタイプの抗体間で同じである。マウスＭａｂの基本構造は、ヒト抗体に類似している。しかしながら、この２種に由来の抗体のアミノ酸配列には多数の違いがある。これらの配列の違いは、ヒトにおけるマウスＭＡｂの免疫原性を説明するものである。キメラＭａｂは、マウス軽可変および重可変ドメインをコードするｃＤＮＡ断片を、ヒト抗体からのＣドメインをコードする断片にライゲーションすることによって構築される。Ｃドメインは抗原結合に寄与しないため、キメラ抗体は、元のマウスＭａｂと同じ抗原特異性を保持するが、配列においてはヒト抗体に近い。しかしながら、キメラＭａｂは、一部のマウス配列を依然として含有し、依然として免疫原性であり得る。ヒト化Ｍａｂは、抗原を認識するのに必要なマウスアミノ酸のみを含有する。この生成物は、マウス相補性決定領域からのアミノ酸をヒト抗体フレームワークに構築することによって構築される。
二重特異性およびハイブリッドを含む多重特異性抗体および抗体断片もまた、病変の検出に使用され得、少なくとも２つの異なる実質的に単一特異性抗体または抗体断片から構成される。ここで、当該抗体または抗体断片のうちの少なくとも２つは、標的病変によって産生されるかまたは標的病変と関連付けられる少なくとも２つの異なる抗原、または標的病変によって産生または関連付けられるマーカー物質の少なくとも２つの異なるエピトープまたは分子に特異的に結合する。二重特異性を有する多重特異性抗体および抗体断片は、米国特許第４，３６１，５４４号に開示されている抗腫瘍マーカーハイブリッドと同様に調製され得る。ハイブリッド抗体を調製するための他の技術は、例えば、米国特許第４，４７４，８９３号および同第４，４７９，８９５号、ならびにＭｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，５，２９９（１９８４）に開示されている。これらの抗体はその後、キレート特異性を有する抗体または抗体断片に連結され、標的抗体を形成する。
腫瘍抗原に対する抗体および病原体に対する抗体は既知である。例えば、ウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染を含む腫瘍または感染性病変によって産生されるかまたはそれに関連するマーカーに特異的に結合する抗体および抗体断片、ならびにかかる微生物に関連する抗原および産物は、とりわけ、Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第３，９２７，１９３号およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、米国特許第４，３３１，６４７号、同第４，３４８，３７６号、同第４，３６１，５４４号、同第４，４６８，４５７号、同第４，４４４，７４４号、同第４，８１８，７０９号および同第４，６２４，８４６号に開示されている。特に、抗原、例えば、消化管、肺、乳房、前立腺、卵巣、精巣、脳またはリンパ腫瘍、肉腫または黒色腫に対する抗体が有利に使用される。
感染症剤に対する多種多様なモノクローナル抗体が開発されており、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３（５）：３８７－３９８，１９８４におけるＰｏｌｉｎによる総説に要約されており、容易に入手可能であることが示されている。
文献に記載されている感染性生物に対して生成されたＭａｂのさらなる例が示されている。
態様
以下の例示的な態様の一覧は、本明細書で提供される開示内容を支持し、また当該開示内容によって支持されるものである。
態様１．固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスであって、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸であり、任意選択で、それを含む、プロセス。
態様２．照射標的溶液が、約０．７～約４のｐＨを有する、１に記載のプロセス。
態様３．照射標的溶液が、強酸を含む、１に記載のプロセス。
態様４．強酸が、微量金属を実質的に含まない、態様３に記載のプロセス。
態様５．強酸が、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、またはこれらの組み合わせである、態様３に記載のプロセス。
態様６．強酸が、ＨＣｌであり、ＨＣｌが、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様３に記載のプロセス。
態様７．強酸が、ＨＣｌであり、ＨＣｌが、約８Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様６に記載のプロセス。
態様８．強酸が、ＨＣｌであり、ＨＣｌが、約１２Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様７に記載のプロセス。
態様９．固体標的アセンブリ金属が、アルミニウム塩、鉄塩、またはこれらの組み合わせを含む、態様１～態様６のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１０．第１のクロマトグラフィー樹脂が、２ＭのＨＣｌの存在下で吸着されたときに、第１のクロマトグラフィー樹脂１グラム当たり約１０ｍｇのＺｒ～第１のクロマトグラフィー樹脂１グラム当たり約７０ｍｇのＺｒの容量を有する、態様１～態様９のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１１．第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約０．７～約４．０のｐＨを有する、態様１～態様１０のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１２．第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、微量金属を実質的に含まない、態様１～態様１１のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１３．第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、ＨＣｌを含む、態様１～態様１２のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１４．ＨＣｌが、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様１３に記載のプロセス。
態様１５．ＨＣｌが、約８Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様１４に記載のプロセス。
態様１６．ＨＣｌが、約１２Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、態様１５に記載のプロセス。
態様１７．第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、ＨＣｌを含む、態様１～態様１６のいずれか１つに記載のプロセス。
態様１８．ＨＣｌが、約０．２Ｍ～約３．５Ｍの濃度で存在する、態様１７に記載のプロセス。
態様１９．ＨＣｌが、約０．５Ｍ～約３Ｍの濃度で存在する、態様１８に記載のプロセス。
態様２０．ＨＣｌが、約１Ｍ～約２Ｍの濃度で存在する、態様１９に記載のプロセス。
態様２１．第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、強酸を含まない、態様１～態様２０のいずれか１つに記載のプロセス。
態様２２．第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、本質的に水からなる、態様２１に記載のプロセス。
態様２３．第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、微量金属を実質的に含まない、態様２１に記載のプロセス。
態様２４．第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、ＨＣｌを含む、態様１～態様２３のいずれか１つに記載のプロセス。
態様２５．第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、微量金属を実質的に含まない、態様２４に記載のプロセス。
態様２６．ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．２Ｍの濃度で存在する、態様２４に記載のプロセス。
態様２７．ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍの濃度で存在する、態様２６に記載のプロセス。
態様２８．ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．０５Ｍの濃度で存在する、態様２７に記載のプロセス。
態様２９．無担体Ｇａ－６８溶液が、約９８％を超える放射性核種純度を有し、放射性核種純度が、６６Ｇａおよび６７Ｇａおよび６８Ｇａの合計に対する６８Ｇａの比率として定義される、態様１～態様２８のいずれか１つに記載のプロセス。
態様３０．無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９％超の放射性核種純度を有する、態様２９に記載のプロセス。
態様３１．無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９．５％超の放射性核種純度を有する、態様２９に記載のプロセス。
態様３２．無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９．７％超の放射性核種純度を有する、態様２９に記載のプロセス。
態様３３．無担体Ｇａ－６８溶液が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１０μｇ未満の量で存在する鉄を有する、態様１～態様３２のいずれか１つに記載のプロセス。
態様３４．鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約５μｇ未満の量で存在する、態様３３に記載のプロセス。
態様３５．鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１μｇ未満の量で存在する、態様３３に記載のプロセス。
態様３６．鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約０．１μｇ未満の量で存在する、態様３３に記載のプロセス。
態様３７．無担体Ｇａ－６８溶液が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１０μｇ未満の量で存在するＺｎを有する、態様１～態様３６のいずれか１つに記載のプロセス。
態様３８．亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約５μｇ未満の量で存在する、態様３７に記載のプロセス。
態様３９．亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１μｇ未満の量で存在する、態様３７に記載のプロセス。
態様４０．亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約０．５μｇ未満の量で存在する、態様３７に記載のプロセス。
態様４１．無担体Ｇａ－６８溶液が、他の放射性核種を実質的に含まない、態様１～態様３６のいずれか１つに記載のプロセス。
態様４２．態様１～態様４１のいずれか１つに記載のプロセスによって調製された無担体Ｇａ－６８溶液から得られたＧａ－６８を含む、Ｇａ－６８組成物。
態様４３．態様４２に記載のＧａ－６８組成物を含む、撮像試薬。
態様４４．撮像試薬６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＮＯＣ、またはこれらの組み合わせ、態様４３に記載の撮像試薬。
上記のことから、本明細書の態様が、明白かつ構造に固有であるその他の利点と共に上に記載した全ての目標および目的を獲得するように十分に適合されることが分かるであろう。
特定の要素およびステップが互いに関連して論じられているが、本明細書で示される任意の要素および／またはステップは、明白な規定にかかわらず任意の他の要素および／またはステップと組み合わせ可能であるものとして企図され、これが依然として本明細書で示される範囲内にあることを理解されたい。
ある特定の特徴および部分組み合わせは有用であり、これが他の特徴および部分組み合わせに関係なく用いられ得ることが理解されよう。これは、特許請求の範囲によって企図され、また特許請求の範囲内に入る。
多くの可能な態様が、その範囲から逸脱することなく行われ得るが、本明細書に記載され、または添付の図面および詳細な説明で示された全ての事柄は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことを理解されたい。
また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。当業者は、本明細書で説明される態様の多くの変形および適応を認識し得る。これらの変形形態および適応形態は、本開示の教示に含まれるように意図され、また本明細書の請求項に包含されるように意図されている。
本開示の態様を説明してきたが、概して、以下の実施例は、いくつかの追加的な本開示の態様を説明するものである。本開示の態様は、以下の実施例ならびに対応する文および図面と共に説明されるが、本開示の態様をこの説明に限定する意図はない。それとは逆に、意図されているのは、本開示の趣旨および範囲内に含まれる全ての代替物、変更、および等価物を網羅することである。
以下の実施例は、本明細書で説明し特許請求する化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され評価されるかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために示されるものであり、単に本開示の例示であることが意図されており、発明者らが発明としてみなす範囲を限定するようには意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関する正確さを保証するように努力は払われているが、ある程度の誤差および偏差は考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃で示すか周囲温度であり、圧力は大気圧前後である。
実施例１－Ｚｎ標的の照射。
これらの研究で使用される標的は、銀バッキング上の直径１０ｍｍの凹部に充填されたＺｎ－６８を含み、ＧＥ ＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロン上に設置されたＡＲＴＭＳ固体標的システムを使用して照射した。ＧＥエネルギー分解器を使用して、プロトンエネルギーを１３ＭｅＶまで低下させ、銅箔の照射によってエネルギーを確認した。表１に記載されているように、Ｇａ－６８の最適な生成、つまり最大８０ｕＡについて、種々の標的パラメータおよび照射条件を評価し、最大２時間衝撃を与えた。具体的な照射試験を表２に示している。以下のデータは、１９４ＧＢｑ（５．２Ｃｉ）［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３までの収率を得ることができたことを示している。開示方法を用いたガリウム－６８の崩壊補正回収の収率に基づき、衝撃の衝撃終了時に１０Ｃｉ［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３以上が生成されたことが計算された。
Figure 2022551697000002
Figure 2022551697000003
実施例２－開示されたプロセスを用いた６８－Ｇａの例示的な精製。
上記方法を用いて、３００ｍｇのＺｎ－６８／Ｇａ－６８および他の金属を含む照射標的を２ｍＬの９．５Ｎ ＨＣｌに溶解させ、標的照射溶液を得た。溶解ステップにおけるＧａ－６８の回収データを以下の表２に示している。照射標的、前述の溶解ステップに続く標的、および照射標的の裏面の例示的な写真像をそれぞれ図６Ａ～６Ｃに示している。
Figure 2022551697000004
標的照射溶液を第１のクロマトグラフィーカラム上に吸着し、次いでカラムを１５ｍＬの９．５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。第１のクロマトグラフィーカラムを、８ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌを使用して溶出し、溶出液を第２のクロマトグラフィーカラムに直接流し、第２のクロマトグラフィーカラムからの流れを第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させた。第３のクロマトグラフィーカラムを、３ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを使用して溶出した。第１のクロマトグラフィー樹脂は、ヒドロキシアメート樹脂、すなわち、２５０ｍｇのＺＲ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｕｚ，仏国）であり、第２のクロマトグラフィー樹脂は、ジ（２－エチレキシル）オルトリン酸（「ＨＤＥＨＰ」）樹脂、すなわち、５００ｍｇのＬＮ樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）であり、第３のクロマトグラフィー樹脂は、トリオクチルホスフィンオキシド（「ＴＯＰＯ」）樹脂、すなわち、２００ｍｇのＴＫ２００の２００ｍｇのＴＫ２００樹脂（Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）であった。前述の分離ステップをおよそ２２分間の処理時間で実施し、総処理時間、すなわち、プロトン照射の終了から単離された精製された無担体塩化ガリウム溶液までの総処理時間は、約３７分であった。本実施例で得られた精製Ｇａ－６８試料の４つのバッチに基づく品質管理評価を以下の表４に示しており、「Ｇａｌｌｉｕｍ（６８Ｇａ）Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ－Ｐｒｏｄｕｃｅｄ）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｉｎｇ」（Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｄｒａｆｔ ３１０９）に記載されている仕様と比較する。得られた放射性核種純度により、最大約７時間の貯蔵寿命が可能となった。さらに、データは、生成されたガリウム－６８中の低い量の金属不純物、すなわち、ジェネレータによって生成された同位体について観察されるものと同様であることを示している。
Figure 2022551697000005
実施例３－開示されたプロセスにおける鉄除去の評価。
溶解した標的から得られた溶液と同様の組成の溶液を含むが６８－Ｇａを含まない組成物に鉄をスパイクすることによって、開示されたプロセスにおける鉄除去の効率を評価するために、さらなる研究を行った。簡潔に述べると、本研究は以下のように実施された：１）本明細書で上述した溶解方法を使用して天然亜鉛標的を溶解した。２）上記のプロセスを停止して、反応器バイアル中に溶解した天然亜鉛の少量の試料を収集した。回収された天然亜鉛の量を以下の表５に示す。３）ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏから調製したＦｅ（以下の表５に示す量）を反応器バイアルにスパイクした。４）溶解した天然亜鉛の少量の試料をＦｅスパイクと混合し、収集した。５）上記の精製プロセスを完了するまで継続する。６）廃棄物バイアル溶液（洗浄ステップ後にカラム３から収集された廃棄物）の少量の試料を収集する。７）生成物バイアル溶液の少量の試料（溶出ステップ後にカラム３から溶出された試料）を収集する。８）以下に示すように、ＩＣＰＯＥＳおよびＩＣＰＭＳによって４つの収集された溶液を分析した。データは、元のスパイクされた鉄の９８．６％超が除去されたことを示している。ただし、亜鉛の標的試料自体に含まれる可能性のある鉄の量を含めた総量であれば、溶解した試料に含まれる鉄の９９．７重量％超が除去されたことになる。本明細書で使用される誘導結合プラズマ分析のための全体的な手順は、以下の表５に記載される。
Figure 2022551697000006
誘導結合プラズマ分析用の試料を以下のように調製した。１）Ｔｒａｓｉｓ Ｍｉｎｉ－ＡｉＯ合成の実行中に採取した試料アリコートを初期乾燥まで蒸発させ、２）試料をＨＮＯ３（２Ｍ）中で既知の体積に再構成した。原液中のＺｎの推定濃度に応じて、試料をＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）で適切に希釈しておよそ１００ｐｐｍのＺｎ濃度とし、試料が誘導結合プラズマ質量分析装置を汚染しないこと、または有意な同重体干渉および多原子干渉を生じないこと、またはメモリ効果を誘導しないことを確実にした。３）Ｚｎの予想濃度が０、すなわち生成物バイアルである場合、試料を初期乾燥まで蒸発させ、分析のためにＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）中で既知の体積に再構成して分析した。４）すべての試料の最終試料体積は、微量元素のＩＣＰ－ＭＳ分析のための１０ｍＬであった。５）試料を１５ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに移送し、インジウム内部標準溶液（１００μＬ、１ｐｐｍ）でスパイクした。６）ＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）を使用して、ＦｅおよびＩＣＰ－ＯＥＳの分析のためのＺｎのＩＣＰ－ＭＳ試料のさらなる１０倍の希釈を完了した。７）ＩＣＰ－ＯＥＳ分析のための最終試料体積は、５ｍＬであった。
誘導結合プラズマ分析のための標準試料を以下のように調製した。１）ＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）マトリックス中のＩＣＰ－ＭＳ分析のために０～５０ｐｐｂの範囲で混合分析物較正標準（合計５２個の元素を含む）を調製した（注記：Ｚｎは、存在する高濃度が器具検出器を損傷する可能性があるため、ＩＣＰ－ＭＳによって分析されなかった）。２）ＩＣＰ－ＭＳ標準を内部標準として１０ｐｐｍのインジウムでスパイクした。３）ＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）マトリックス中のＩＣＰ－ＯＥＳ分析のために、ＦｅおよびＺｎを含有する混合較正標準を０～１０ｐｐｍの範囲で調製した。
ブランク試料の調製および検出較正の限界：１）６ ＨＮＯ３（２％ｖ／ｖ）ブランク試料に１０ｐｐｍのインジウムを内部標準としてスパイクした。２）検出限界は以下のように計算した。
ＬＯＤ＝３×標準偏差（ブランク）；
３）定量限界を次のように計算した。
ＬＯＱ＝１０×ＬＯＤ；
４）ＬＯＤとＬＯＱとの間の結果の関連誤差が有意に大きい場合、ＬＯＤが±２０％より大きい結果の関連誤差と仮定した。５）ＩＣＰ－ＭＳおよびＩＣＰ－ＯＥＳ解析の両方に同じ検出限界計算方法を適用した。
分析方法は以下の通りである。１）四極ＩＣＰ－ＭＳを用いて５２個の元素（Ｆｅを含む）の微量元素解析を行い、２）ＩＣＰ－ＯＥＳを用いてＦｅおよびＺｎの解析を行った。
実施例４－６８－Ｇａを含む放射線撮像組成物。
精製した６８－Ｇａを使用して、以下の表６に示すように放射線撮像組成物を調製した。表６および他の研究に示されるデータは、ＤＯＴＡＴＡＴＥおよびＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－１１の放射標識が、高収率（＞９５％）で、かつ臨床的に許容されるモル比放射能（≧２４ＭＢｑ／ｎｍｏｌ、非最適化）で行われたことを示唆している。
Figure 2022551697000007
強調されるべきは、本開示の上記の態様は、可能性のある実装形態の例に過ぎず、本開示の原理の明確な理解のためにのみ記載されていることである。本開示の精神および原理から実質的に逸脱することなく、上述した態様（複数可）に対して多くの変形および修正を行うことができる。すべてのかかる修正および変形は、本開示の範囲内に含まれ、以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。
種々の態様では、固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスであって、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、任意選択で、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸を含む、プロセス。
照射されたＺｎ標的からのＧａ－６８の精製方法
種々の態様では、本明細書では、固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスが開示され、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、任意選択で、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸を含む。
態様１．固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスであって、プロセスが、照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて第３のクロマトグラフィーカラムから無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびにディスクの上面上に配置された照射標的部分を含み、照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、任意選択で、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸を含む、プロセス。

Claims (44)

  1. 固体標的アセンブリから無担体Ｇａ－６８溶液を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
    照射標的溶液を、第１のクロマトグラフィー樹脂を含む第１のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、
    前記第１のクロマトグラフィーカラムを第１のクロマトグラフィー洗浄液で洗浄することと、
    第１のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて前記第１のクロマトグラフィーカラムから第１の溶出液を溶出することと、
    前記第１の溶出液を、第２のクロマトグラフィー樹脂を含む第２のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、
    前記第２のクロマトグラフィーカラムから第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を収集することと、
    前記第２のクロマトグラフィーカラムのフロースルー溶液を、第３のクロマトグラフィー樹脂を含む第３のクロマトグラフィーカラムに吸着させることと、
    第３のクロマトグラフィーカラム溶出液を用いて前記第３のクロマトグラフィーカラムから前記無担体Ｇａ－６８溶液を溶出することと、を含み、
    前記照射標的溶液が、固体標的アセンブリの照射標的部分の少なくとも一部を溶解させて形成された溶液を含み、
    前記照射標的溶液が、Ｚｎ－６８、Ｇａ－６８、および固体標的アセンブリ金属を含み、
    前記固体標的アセンブリが、前面および後面を含む金属ディスク、ならびに前記ディスクの上面上に配置された前記照射標的部分を含み、
    前記照射標的部分が、Ｚｎ－６８およびＧａ－６８の混合物を含み、
    前記第１のクロマトグラフィー樹脂が、ヒドロキサメートクロマトグラフィー樹脂を含み、
    前記第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約４．５Ｍを超える濃度で存在する強酸を有し、
    前記第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約３．５Ｍ未満の濃度で存在する強酸を有し、
    前記第２のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルホスフィンオキシドクロマトグラフィー樹脂を含み、
    前記第３のクロマトグラフィー樹脂が、アルキルオルトリン酸クロマトグラフィー樹脂を含み、
    前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、約０．２Ｍ未満の濃度で存在する強酸であり、任意選択で、それを含む、プロセス。
  2. 前記照射標的溶液が、約０．７～約４のｐＨを有する、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記照射標的溶液が、強酸を含む、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記強酸が、微量金属を実質的に含まない、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記強酸が、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、またはこれらの組み合わせである、請求項３に記載のプロセス。
  6. 前記強酸が、ＨＣｌであり、前記ＨＣｌが、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項３に記載のプロセス。
  7. 前記強酸が、ＨＣｌであり、前記ＨＣｌが、約８Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記強酸が、ＨＣｌであり、前記ＨＣｌが、約１２Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項７に記載のプロセス。
  9. 前記固体標的アセンブリ金属が、アルミニウム塩、鉄塩、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 前記第１のクロマトグラフィー樹脂が、２ＭのＨＣｌの存在下で吸着されたときに、第１のクロマトグラフィー樹脂１グラム当たり約１０ｍｇのＺｒ～第１のクロマトグラフィー樹脂１グラム当たり約７０ｍｇのＺｒの容量を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、約０．７～約４．０のｐＨを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
  12. 前記第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、微量金属を実質的に含まない、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. 前記第１のクロマトグラフィーカラム洗浄液が、ＨＣｌを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 前記ＨＣｌが、約４．５Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記ＨＣｌが、約８Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記ＨＣｌが、約１２Ｍ～約１２．２Ｍの濃度で存在する、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記第１のクロマトグラフィーカラム溶出液が、ＨＣｌを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載のプロセス。
  18. 前記ＨＣｌが、約０．２Ｍ～約３．５Ｍの濃度で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記ＨＣｌが、約０．５Ｍ～約３Ｍの濃度で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記ＨＣｌが、約１Ｍ～約２Ｍの濃度で存在する、請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、強酸を含まない、請求項１～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
  22. 前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、本質的に水からなる、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、微量金属を実質的に含まない、請求項２１に記載のプロセス。
  24. 前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、ＨＣｌを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
  25. 前記第３のクロマトグラフィーカラム溶出液が、微量金属を実質的に含まない、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．２Ｍの濃度で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
  27. 前記ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍの濃度で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
  28. 前記ＨＣｌが、約０．０１Ｍ～約０．０５Ｍの濃度で存在する、請求項２７に記載のプロセス。
  29. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、約９８％を超える放射性核種純度を有し、前記放射性核種純度が、６６Ｇａおよび６７Ｇａおよび６８Ｇａの合計に対する６８Ｇａの比率として定義される、請求項１～２８のいずれか一項に記載のプロセス。
  30. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９％超の放射性核種純度を有する、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９．５％超の放射性核種純度を有する、請求項２９に記載のプロセス。
  32. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、約９９．７％超の放射性核種純度を有する、請求項２９に記載のプロセス。
  33. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１０μｇ未満の量で存在する鉄を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載のプロセス。
  34. 前記鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約５μｇ未満の量で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
  35. 前記鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１μｇ未満の量で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
  36. 前記鉄が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約０．１μｇ未満の量で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
  37. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１０μｇ未満の量で存在するＺｎを有する、請求項１～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
  38. 前記亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約５μｇ未満の量で存在する、請求項３７に記載のプロセス。
  39. 前記亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約１μｇ未満の量で存在する、請求項３７に記載のプロセス。
  40. 前記亜鉛が、ＧＢｑ Ｇａ－６８当たり約０．５μｇ未満の量で存在する、請求項３７に記載のプロセス。
  41. 前記無担体Ｇａ－６８溶液が、他の放射性核種を実質的に含まない、請求項１～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
  42. 請求項１～４１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された前記無担体Ｇａ－６８溶液から得られたＧａ－６８を含む、Ｇａ－６８組成物。
  43. 請求項４２に記載のＧａ－６８組成物を含む、撮像試薬。
  44. 前記撮像試薬６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＮＯＣ、またはこれらの組み合わせ、請求項４３に記載の撮像試薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116594053B (zh) * 2023-07-18 2024-01-19 清华大学 放射性溶液中超铀α核素、90Sr和137Cs的组分离系统及装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2461681A1 (fr) * 1979-07-20 1981-02-06 Rhone Poulenc Ind Perfectionnement au procede de recuperation de l'uranium d'un acide phosphorique impur
US5326441A (en) * 1990-01-19 1994-07-05 European Economic Community Process for separating and concentrating gallium from an aqueous solution containing gallium, together with aluminum, zinc and copper
GB0308407D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Amersham Plc Method of obtaining 68 GA
TW200740709A (en) * 2005-07-26 2007-11-01 Dro Biosystems S L Static support bed for purification, separation, detection, modification and/or immobilization of target entities and method using thereof
KR20110106895A (ko) * 2008-12-22 2011-09-29 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 교환 수지를 사용하여 방사성핵종-표지된 화합물을 합성하는 방법
FR3019547B1 (fr) * 2014-04-03 2017-12-22 Univ Paris Sud 11 Nouveaux complexes pour la separation de cations
EP3142709A4 (en) * 2014-05-15 2017-12-20 Mayo Foundation for Medical Education and Research Solution target for cyclotron production of radiometals
PT3101660T (pt) * 2015-06-05 2017-09-18 Ion Beam Appl Sa Processo de produção de gálio-68 através de irradiação de um alvo em solução
AU2017239848B2 (en) * 2016-04-01 2019-12-19 The University Of Tokyo Novel compound and synthesis method therefor
EP3443001A4 (en) * 2016-04-11 2020-04-29 Obsidian Therapeutics, Inc. REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS
US11417439B2 (en) * 2016-08-26 2022-08-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Rapid isolation of cyclotron-produced gallium-68
RU2020108651A (ru) * 2017-07-31 2021-09-02 Стефан ЗЕЙСЛЕР Система, устройство и способ получения радиоизотопов галлия на ускорителях частиц с использованием твердых мишеней и композиции ga-68, полученных тем же образом
EP3893944A4 (en) * 2018-12-11 2022-10-12 Société de Commercialisation des Produits de la Recherche Appliquée SOCPRA Sciences et Génie S.E.C. METHODS AND SYSTEMS FOR THE PRODUCTION AND/OR PURIFICATION OF GALLIUM-68

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