DE19922285A1 - Probengefäß - Google Patents

Probengefäß

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DE19922285A1
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Cord Friedrich Staehler
Peer Friedrich Staehler
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FeBiT AG
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FeBiT Ferrarius Biotechnology GmbH
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    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01LCHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/505Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes flexible containers not provided for above

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Probengefäß (1) mit zwei Stirnenden (3) und einem Mantel (5) zwischen den Stirnenden (3) zur Begrenzung einer Probengefäßkammer, wobei der Mantel (5) in der Weise formflexibel ausgebildet ist, daß er in einem bestimmten Bewegungsbereich ein wahlweises Bewegen der Stirnenden (3) aufeinander zu oder voneinander weg unter damit einhergehender Verkleinerung bzw. Vergrößerung des Volumens der Probengefäßkammer ermöglicht.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Hilfsmittel zur Handhabung von Probensubstanzen in Form von Fluiden, Pulvern, Granulaten etc., wie sie vorwiegend in chemischen und biochemischen Laboratorien zum Einsatz kommen. Die Erfindung betrifft im speziellen ein Probengefäß oder Reaktionsgefäß.
In jedem Labor, in dem z. B. biologisch, chemisch oder verfahrenstechnisch gearbeitet wird, fallen permanent Arbeitsschritte an, bei denen Flüssigkei­ ten, Pulver oder Granulate zusammengeschüttet, getrennt oder gemischt werden. Typische Vorgänge dieser Art sind das Dosieren, Pipettieren, Pumpen, Mischen, Trennen, Zerkleinern von Probenmaterial, Filtern etc. Hierbei werden je nach Anforderungen des jeweiligen Vorganges unter­ schiedliche Volumina von Probensubstanzen bereitgehalten, transportiert, separiert, vermischt und/oder anderweitig manipuliert, etwa um betreffende biologische, chemische oder kombinierte Reaktionen herbeizuführen, die oft mit einer Veränderung des Volumens verbunden sind.
Eine Qualitätssicherung zur Gewährleistung reproduzierbarer Ergebnisse ist hierbei von großer Bedeutung. Besonders bei Reaktionen, die hinsichtlich kleinster Kontaminationen "sensibel" sind, ist deshalb eine verschleppungs­ freie Handhabung der üblicherweise fluidischen Probensubstanzen (Flüssigkeiten, Gase, Suspensionen von Granulaten etc.) wichtig. Dies bedeutet, daß weder von einem Probengefäß zum anderen, noch aus der Umgebung (z. B. über verwendete Geräte, Werkzeuge, Pipetten oder sonstige Hilfsmittel) unbeabsichtigt Substanzen in das betreffende Reaktionsgefäß transportiert werden dürfen. Ein typisches Beispiel für kontaminationssensible Labortätigkeit stellt die Nukleinsäuren-Analytik mit molekularbiologischen Methoden dar. Nukleinsäuren (meist DNA) sind der generelle Informationsträger des Lebens und damit auch überall präsent, wo es Leben gibt. Als einzelner Molekülstrang liegen Nukleinsäuren unter der Nachweisgrenze derzeit verfügbarer analytischer Verfahren. Daher bedient man sich u. a. der Polymerase-Kettenreaktion (PCR/Polymerase Chain Reaction) zur exponentiellen Vervielfältigung kleinster DNA-Mengen mittels enzymatischer Reaktionen, bis die Nachweisgrenze überschritten ist und ein analytischer Nachweis durchgeführt werden kann. Die Problematik dieser Vorgehensweise liegt in der Anforderung, absolut verschleppungs- und kontaminationsfrei zu arbeiten. Bei Kontamination der Reaktion mit geeignetem genetischem Material (z. B. aus der Laborumgebung oder durch den Experimentator selbst) wird dieses ansonsten analog der untersuchten Sequenz exponentiell vervielfältigt, so daß das spätere Untersuchungs­ ergebnis entscheidend verfälscht sein kann.
Es sind Probengefäße bzw. Probenträgersysteme als Einzelgefäße mit nur einem Innenraum und als Mehrfachgefäße mit einer Vielzahl von Räumen verfügbar, die eine querkontaminationsfreie Handhabung fluider Proben und Reagentien ermöglichen sollen. Bei den Einzelgefäßen sind Reaktionsgefäße nach Bauart der sog. Eppendorf-Tubes der Firma Eppendorf am weitesten verbreitet. Diese gibt es mit oder ohne Klapp- oder Schraubdeckel in unterschiedlichen Materialien. Für Verfahren mit Aerosolbildung, wie beispielsweise der oben angesprochenen PCR, werden üblicherweise die Gefäße mit Schraubverschlüssen verwendet, um die Verbreitung der Aerosole beim Öffnen eines betreffenden Gefäßes zu minimieren. Schraub­ verschlüsse sind jedoch nicht ohne weiteres einer automatisierten Handha­ bung durch einfache Maschinen zugänglich. Es gibt auch bereits Probenröhr­ chen bzw. PCR-Tubes mit automatisierungsgerechtem Verschluß, der einen Schnappmechanismus aufweist.
Bei den Mehrfachgefäßen ist das Format der Mikrotiterplatte (Löcher bzw. Vertiefungen in einer üblicherweise rechteckigen Platte) mit normalerweise 96 Räumen am weitesten verbreitet. Neuere Plattenformate haben bei gleichen Außenabmessungen schon bis zu 1564 entsprechend kleinere Räume für die Aufnahme von Fluiden (Flüssigkeiten oder feste Stoffe in Pulver- oder Granulatform etc.). In diese Platten können Funktionen wie Deckel, Filter oder Abflußkanäle je nach der vorgesehenen Anwendung integriert sein.
Bei den vorstehend angesprochenen bekannten Probengefäßen bzw. Probenträgersystemen ist eine Öffnung der Probenräume gegenüber der Umgebung bei Befüllung, Zugabe von weiteren Substanzen und bei Entnahmen nur schwierig zu vermeiden und häufig mit Aerosolbildung verbunden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Probengefäß bereitzustellen, welches vielseitig verwendbar ist, insbesondere als Reaktionsgefäß benutzt werden kann und eine weitestgehend verschleppungs- und damit querkon­ taminationsfreie Handhabung von Fluiden ermöglicht und zudem noch volumenvariabel ist.
Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Probengefäß weist zwei Stirnenden und einen Mantel zwischen den Stirnenden zur Begrenzung einer Probenge­ fäßkammer auf, wobei der Mantel in der Weise formflexibel ausgebildet ist, daß er in einem bestimmten Bewegungsbereich ein wahlweises Bewegen der Stirnenden aufeinander zu oder voneinander weg unter damit ein­ hergehender Verkleinerung bzw. Vergrößerung des Volumens der Probenge­ fäßkammer ermöglicht.
Wenngleich ein Probengefäß nach der Erfindung einen Mantel aus teleskop­ artig ineinandergreifenden, ausziehbaren und nach außen hin abgedichteten Elementen aufweisen könnte, wird eine Lösung favorisiert, bei der der Mantel zumindest teilweise über seine axiale Länge als ausziehbarer Balg ausgebildet ist. Das Funktionsprinzip ähnelt dann dem eines Blasebalgs bzw. einer Ziehharmonika. Durch das Bewegen der Wände wird das Probengefäß­ kammervolumen verändert. Durch ein Aufeinanderzubewegen der beiden Stirnenden wird das Innenvolumen des Balgs verkleinert, wohingegen das Voneinanderentfernen der beiden Stirnenden zu einer Vergrößerung des Innenvolumens, also des Probengefäßkammervolumens führt. Mit einer Sorte Balg können daher unterschiedliche Probengefäßkammervolumina eingestellt werden. Die Möglichkeit der wahlweisen Änderung des Probengefäßkammervolumens ermöglicht die Erzeugung von Druck- und Saugeffekten, so daß das Probengefäß selbst als Pumpe oder Spritze z. B. für Dosier- oder Pipettiervorgänge genutzt werden kann. Der Balg kann in geeigneten Größen z. B. aus Kunststoff oder einem anderen elastischen Material ausgeführt werden. Für Anwendungen in der Nukleinsäuren- Analytik sind insbesondere miniaturisierte Ausführungsformen mit Volumina von nl bis ml von Interesse. Bei anderen Anwendungen kann das Probenge­ fäßkammervolumen von ml bis hin zu l und mehr betragen.
Das Balg-Probengefäß nach der Erfindung integriert zwei Funktionen, die bei bekannten Systemen fast immer getrennt sind. Dies sind:
  • 1. die Containerfunktion für die Aufnahme von Fluiden, z. B. als Reaktionsgefäß bzw. für die Aufbewahrung oder für das Zusammen­ führen von Fluiden (z. B. Zellen im Medium) oder
  • 2. Transporterfunktion für den Transfer von Fluiden von einem Proben­ behälter in einen weiteren Probenbehälter.
Für einen entsprechenden Transfer von Fluiden im chemischen, biochemi­ schen oder biologischen Labor wurden bisher in aller Regel Pipetten oder Spritzen verwendet. Diese liegen definitionsgemäß getrennt vom Aufbewah­ rungsgefäß vor und werden dann in dieses eingebracht, um Fluid zu entnehmen oder Fluid hinzuzufügen. Dazu muß das Aufbewahrungsgefäß in aller Regel geöffnet werden, so daß es zu einem mehr oder weniger intensiven Kontakt mit der Umgebung kommen kann, d. h. zu Kontakt mit Umgebungsluft, die z. B. Kontaminationen in Form von DNA oder reaktive chemische Agentien, wie Sauerstoff (O2), enthalten kann. Für die Arbeit mit konventionellen Spritzen sind Gummi-Septen verfügbar, die den Innenraum des betreffenden Aufbewahrungsgefäßes (oder Reaktionsgefäßes) bei der Entnahme (z. B. sterile Lösungen in der Medizin) vor Kontakt mit der Umgebung schützen. Allerdings sind auch hier Aufbewahrungsgefäß und Transferinstrument nach dem Stand der Technik gesonderte Teile.
Das Balg-Probengefäß nach der Erfindung kann gleichzeitig als Container und Transporter genutzt werden. Dies hat unter andern die folgenden Vorteile:
  • - Keine Öffnung des Containers zur Außenumgebung hin erforderlich, um Proben zu entnehmen oder einzubringen.
  • - Keine getrennte Gewährleistung von Reinheit oder Sterilität für Container einerseits und Transporter andererseits erforderlich.
  • - Vorliegen von Reaktanden, Chemikalien, Enzymen (ggf. als Lyophili­ sat) und bei Befüllen des Balgs direkter Kontakt mit diesem (günstig für bestimmte Reaktionen).
  • - Reduktion des Materialverbrauchs durch Entfallen der Verwendung von Pipettenspitzen oder Spritzen für den Transport von Fluid zwischen zwei Containern.
Der Hub in einer Pipette oder Spritze, durch den Fluid in konventioneller Weise entnommen oder ausgegeben wird, ist beim Balg-Probengefäß durch die Volumen-Varianz gegeben. Hierzu muß das Balg-Probengefäß mecha­ nisch auseinandergezogen oder komprimiert werden, so daß hierdurch und durch die Verwendung geeigneter Ventile ein Pumpprinzip mit Saug- und Druckfunktion entsteht. Balg-Probengefäße nach der Erfindung können als Spritzgußteile aus Kunststoff realisiert sein, wobei die Wände eines solchen Spritzguß-Balges mit "Soll-Knickstellen" versehen und/oder schon als "Falten" vorgeformt sein können.
Die stirnseitigen Enden können je nach geplanter Anwendung unter­ schiedliche Ausprägungen aufweisen.
Vorzugsweise sind an den Stirnenden des Probengefäßes Deckelteile vorgesehen, um die Probengefäßkammer stirnseitig zu verschließen, wobei in wenigstens einem der Deckelteile ein Einlaßventil und/oder ein Aus­ laßventil vorgesehen sein sollte. Zweckmäßigerweise sollte an einem Stirnende ein Auslaßventil vorgesehen sein und an dem anderen Stirnende ein Einlaßventil. Bei diesen Ventilen kann es sich um Rückschlagventile handeln, die sicherstellen, daß bei Vergrößerung des Probengefäßkammer­ volumens Probensubstanz über das Einlaßventil angesaugt werden kann und bei Verkleinerung des Probengefäßkammervolumens Probensubstanz durch das Auslaßventil hindurch ausgebracht werden kann.
Die beiden Stirnenden können zwecks Austausch mit anderen Gefäßen oder ggf. mit der Umgebung (z. B. bei Zufuhr und Entnahme) unterschiedlich ausgeprägt sein. Neben einer einfachen Deckelfunktion ist die bereits angesprochene Integration von Ventilen oder aber anderer Funktions­ elemente, wie etwa Filter (z. B. Steril-Filter), Düsen, Strömungsumlenkungen (z. B. zur Verwirbelung und Mischung von Substanzen), Gittern (z. B. zur Verkleinerung von Probengut wie beispielsweise Zellen) oder Nadeln möglich. Derartige Funktionselemente können in betreffende Deckelteile integriert sein. Vorzugsweise sind die stirnseitigen Deckelteile abnehmbar austauschbar an dem Mantel vorgesehen.
Je nach Ausführungsform kann bei vollkommen zusammengefaltetem Balg ein restliches Probengefäßkammervolumen zurückbleiben oder nicht.
Eine Deckelvariante an einem Stirnende oder an beiden Stirnenden ist durch eine Membran, Folie, o. ä. realisierbar, die beispielsweise aus dem gleichen Material wie der Balg selbst besteht. Eine solche Membran oder Folie kann so ausgestaltet sein, daß sie mit einer Hohlnadel o. ä. zur Befüllung der Probengefäßkammer oder zur Probenentnahme durchstochen werden kann. Eine solche "Nadel-Funktion" kann auch in ein weiteres Probengefäß nach der Erfindung integriert sein, so daß beim Zusammenfügen eines solchen weiteren Probengefäßes und eines mit Membrandeckel ausgestatteten Probengefäßes die Membran automatisch durchstochen wird, um die beiden Probengefäßkammern der Probengefäße zu einer gemeinsamen Probenge­ fäßkammer zu verbinden. Gegebenenfalls kann für einen solchen Vorgang eine Führungsvorrichtung für die Probengefäße zweckmäßig sein.
Probengefäße nach der Erfindung können darüber hinaus mittels betreffen­ der Anschlußmittel aneinander oder ggf. an andere bestimmte Gegenstände angeschlossen werden. Auf diese Weise lassen sich ganze Balg-Cluster erzeugen, wobei an den Schnittstellen zwischen den beteiligten Probengefä­ ßen gleiche oder verschiedene funktionale Elemente wie Ventile, Filter, Siebe, absorbierende Matrizen, Umlenkgitter, Düsen, Nadeln oder dgl. an betreffenden Deckelelementen oder ggf. Adaptern vorgesehen sein können.
Bei der Kopplung der einzelnen Subräume aneinander angeschlossener Probengefäße können dann neben der Volumenvariabilität der Balge die Eigenschaften der funktionalen Elemente ausgenutzt werden.
Vorzugsweise sind als Anschlußmittel zur Kopplung zweier Probengefäße Steckanschlußmittel vorgesehen, die die Herstellung einer jeweiligen Steckverbindung ermöglichen, die zur Außenumgebung hin abgedichtet ist.
Als funktionelle Elemente kommen auch ringförmige Adapterelemente in Frage, die auf beiden axial entgegengesetzten Seiten für den Anschluß eines Balgs bzw. Balg-Probengefäßes kompatibel sind. Ein solcher Adapterring oder Anschlußring zur Verbindung gleichartiger oder verschiedenartiger Balg-Probengefäße kann beispielsweise eine adsorbierende Matrix (z. B. ein Glasvlies) enthalten, an welcher im Probenfluid vorhandene Substanzen oder Analyten (z. B. Nukleinsäuren) reversibel binden können.
Probengefäße nach der Erfindung erlauben in entsprechender Ausgestaltung ein verschleppungs- und damit querkontaminationsfreies Handhaben von Probenfluiden in einem immer in sich geschlossenen System, was zudem noch volumenvariabel ist und dadurch alle Pump-, Dosier-, Pipettier-, Trenn- und Mischvorgänge etc. durch entsprechende Handhabung ermöglicht bzw. integriert. Einzelne Probengefäße können als Module zur Bildung eines modularen Probenträgersystems herangezogen werden, welches eine große Funktionsvariabilität aufweist und bedarfsweise als geschlossenes Gesamtsystem betrieben werden kann, um Verschleppung und Querkon­ tamination auszuschließen, wobei auch die Teilmodule zur Außenumgebung hin geschlossene Elemente darstellen.
Die Balg-Struktur ermöglicht eine sehr wirksame Übertragung von Ultraschall zur Probengefäßkammer, wobei der Ultraschall entweder mit einer externen Schallquelle oder durch schnelle Vibrationen der Balgenden erzeugt werden kann. So könnten die Falten im Innenraum alle als Sonotroden zur Über­ tragung des Ultraschalls vom Balg auf das Probengut wirken. Dies ist z. B. für die Zerkleinerung von DNA mittels Ultraschall ausnutzbar, aber auch allgemein als Energieeintrag (z. B. zur Erwärmung). Eine geschlossene Probengefäßkammer verhindert zudem die Bildung von Schaum, was z. B. bei der Solubilisierung von Proteinen mit Vorteil genutzt werden kann. Die Balg-Struktur bildet überdies eine relativ große Oberfläche und ermöglicht somit eine sehr effiziente Energieübertragung. Die Effizienz der Energieüber­ tragung kann durch die Größe der Falten der einzelnen Ringe des jeweiligen Balgs auch konstruktiv beeinflußt werden. Dies ist z. B. bei der Energiezu- und -abfuhr in den Zyklen einer PCR entscheidend für die Zeit, welche das Verfahren insgesamt benötigt. Damit könnte die gesamte Probenvor­ bereitung in der Nukleinsäurechemie in einem einzigen geschlossenen System ablaufen. Daran kann direkt die Auswertung oder Weiterver­ arbeitung z. B. einer aufbereiteten Probe angeschlossen sein, so daß sich insgesamt eine Reduktion und Vereinfachung der Schnittstellen ergibt.
Auch die Übertragung von Druck durch ein geeignetes umgebendes Gerät ist ohne Öffnung des Balgs möglich, indem der Abstand der beiden Stirnenden durch das Gerät fixiert und ein Ausbeulen der Falten durch z. B. Führungsschienen verhindert wird.
Insgesamt ist mit einem Balg-Probengefäßsystem ein 100%ig geschlosse­ nes volumenvariables System realisierbar, welches eine nahezu unbegrenzte Anzahl an Subräumen für getrennte Reaktionen und Verfahrensschritte zur Verfügung stellt. Die Integration unterschiedlicher Verfahrensschritte ist zudem sehr einfach möglich. Dabei bieten die einzelnen Balg-Probengefäß­ module die Möglichkeit zur Batch-Herstellung von vorgefertigten Einheiten, die z. B. mit einer speziellen Innenbeschichtung versehen sind oder Chemikalien (wie z. B. Puffer-Substanzen zur PH-Wert-Veränderung) in der Probengefäßkammer enthalten, die dann den Anforderungen entsprechend kombiniert werden können. Die Verwendung von Innenbeschichtungen aus z. B. Enzymen kann in Analogie zu den sog. "Coated Tubes" mit den entsprechenden Anwendungen erfolgen. Durch die modulare Zusammen­ fassung oder Integration mehrerer Balg-Probengefäße mit unterschiedlichen Funktionen in einem Prozeßablauf, an dessen Ende z. B. die Auswertung durch ein analytisches Gerät steht (z. B. Probenaufbereitung aus Zellmaterial und Übertragung in einen sogenannten BioChip), wird ein modulares Gesamtsystem geschaffen. Dessen Einzelteile, die funktionellen Module, geben dem Gesamtsystem eine große Flexibilität und entsprechende Bandbreite an Einsatzmöglichkeiten.
Wie bereits angedeutet, können die Enden der Balg-Probengefäße nach der Erfindung unterschiedliche Ausprägungen aufweisen. Besonders interessant ist die Ausprägung eines Adapters oder einer Anschlußpaarung nach dem "Stecker-Dose"-Prinzip in die Anschlußstücke (als Verbindungsstück zwischen Balgen oder für die Verbindung mit einem anderen Container- oder Transportsystem). Damit lassen sich auf einfache Weise mehrere Balg- Probengefäße und damit Subräume verbinden und in verbundenem Zustand noch in ihrem individuellen Innenraumvolumen verändern, was z. B. sehr komplexe Strömungs-, Misch- oder Transportvorgänge ermöglicht. Hierzu ist es notwendig, daß die Anschlußstücke jedes Balges im System einzeln bewegt werden können, um den gewünschten Hub zu erzeugen (Pumpfunk­ tion). Zudem ist unter Umständen eine seitliche Führung der Falten der Balge, z. B. über Schienen, zweckmäßig. Durch die betreffenden Adapter- oder Anschlußstücke ist generell auch die indirekte Führung in andere Container- oder Transporter-Formate möglich, z. B. mit Luerlockanschluß zu einer Spritze. Weitere Andockpartner können Eppendorf-Tubes, allgemein Spritzen oder Mikrotiterplatten sein. In anderen Ausführungsvarianten kann die direkte Übertragung in einen Effektor- oder Reaktionsraum erfolgen, z. B. die Übertragung vorbereiteten Probenmaterials in einen BioChip.
Das Balg-Probengefäß kann auch einfach nur als Aufbewahrungsgefäß verwendet werden, welches den Vorteil eines in Grenzen variablen Volumens aufweist. Dieses Gefäß weist zudem durch die Faltenwände eine sehr große Oberfläche zum Innenvolumen auf, wobei die Falten auch als Sonden in den Innenraum genutzt werden können.
Ein wesentlicher Vorteil von Balg-Probengefäßen nach der Erfindung, insbesondere von ventilbestückten Balg-Modulen, liegt darin, daß sich daraus ein System mit abgeschlossenen Modulen realisieren läßt, welches prinzipiell in sich geschlossen ist. Der Kontakt mit der Umgebung (Außenluft etc.) wird also minimiert oder gar vollständig unterbunden, so daß selbst Substanzen und Reaktionen mit Schutzgasbedarf gehandhabt werden können (z. B. oxidationsempfindliche Phosphoramidite aus der DNA- Synthese). Ein Austausch des Fluids mit einer nicht definierten Gasphase, wie der umgebenden Luft, findet nicht statt.
Als weiterer Vorteil des geschlossenen Systems ist zu nennen, daß in einzelnen und in aufeinanderfolgenden Balgen (bei Übertragung von einem Balg zu einem weiteren) keine Querkontaminationen auftreten können, da es keinen gemeinsamen Umgebungsbereich, wie z. B. die umgebende Luft, gibt.
Durch die Integration von funktionellen Elementen, wie z. B. Filtern, Membranen oder Vliesen zwischen zwei Balg-Probengefäßen nach der Erfindung kann bei Überführung des Fluids von einem Balg in den anderen ein Reinigungs- oder Chromatographie-Effekt entstehen, z. B. bei Ver­ wendung von Filtern mit bestimmten absorptiven Eigenschaften (z. B. für Nukleinsäure-Isolation). Im Gegensatz zu allen bisher bekannten Systemen kann während dieses Prozesses in beiden Richtungen über ein solches funktionelles Element gespült werden, z. B. für Adsorption der Probe, Spülen oder Elution eines gebundenen Analyten, ohne daß ein Umgebungskontakt stattfindet, der u. a. zur Aerosolbildung führen könnte.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß in das Balg-Probengefäß Reaktanten, Chemikalien, Enzyme etc. integriert werden können. Eine diesbezügliche Anwendung ist die Zellpräparation mit z. B. mRNA-Isolation (Inhibitoren für Nukleasen im Folge-Balg-Probengefäß). Mechanischer Aufschluß und Inhibition fallen nahezu zusammen, so daß eine Verbes­ serung von Qualität und Quantität der isolierten RNA zu erwarten ist. Diese RNA könnte direkt in folgenden Modulen weiter aufbereitet werden, was auch die zeitlichen Verzögerungen minimiert. Außerdem ist die komplette Aufbereitung bis zur Eingabe in einen BioChip oder ein anderes analytisches System möglich.
Balg-Probengefäße nach der Erfindung können auch als Einweg-Gefäß für eine 100%-verschleppungsfreie Handhabung von Fluiden realisiert werden. Solche Einweg-Probengefäße lassen sich einfach und preiswert herstellen, beispielsweise aus Kunststoff.
Hervorzuheben ist noch einmal der Vorteil, daß aufgrund der relativ großen Gefäßoberfläche des Probengefäßes nach der Erfindung auch eine sehr schnelle Energieübertragung in den Innenraum hinein möglich ist, beispiels­ weise Wärmeübertragung zur Erwärmung oder Kühlung des Probengutes. Bei Verwendung von Ultraschall kann die große Oberfläche für die effiziente Übertragung der Schallenergie genutzt werden. Dies ist z. B. interessant für Proteinsolubilisierung, Ultraschallzerkleinerung von Nukleinsäuren, Zellauf­ schluß etc. Wie bereits erwähnt, können die Falten des Balgs dabei direkt mechanisch in Schwingung gebracht werden. Gemäß einer Variante kann der Ultraschall mit einer konventionellen Ultraschallquelle erzeugt und beispielsweise über Wasser als Umgebung auf den Balg übertragen werden. Wie bereits oben angesprochen, eignen sich Probengefäße nach der Erfindung zum Aufbau eines modularen Systems aus aneinander ankoppel­ baren Bausteinen. In diesem Zusammenhang ist der Vorteil zu betonen, daß durch aufeinanderfolgende Balg-Probengefäß-Module (und ggf. Adaptern dazwischen) die Entstehung von Aerosolen und deren Austausch über Umgebungsluft vermieden werden. Einzelne Module können (in Batch- Produktion) mit geeigneten Reagentien, Reaktanden, Enzymen oder sonstigen Substanzen modifiziert sein, z. B. als Pulver im Innenraum, als Beschichtung der Innenwand oder als Teil des Zugangs- oder Ausgangs­ filters bzw. Ventils. Damit kann ein Fluid, z. B. eine biologische Probe, durch eine ganze Reihe von unterschiedlichen Modulen "gepumpt" werden. In jedem der Module können Enzymreaktionen, pH-Wert-Veränderungen oder Reaktionen mit der Oberfläche der Innenwände (z. B. mit dort immobilisierten Rezeptoren, Antikörpern oder Enzymen) stattfinden. Bei Übertragung von einem Modul in ein zweites kann am Übergang durch einen Filter oder eine andere funktionelle Einheit Substanz manipuliert oder zurückgehalten werden (z. B. Nukleinsäure an einer Glasmatrix). Durch Hin- und Herspülen z. B. nach "Andocken" eines neuen Moduls (mit z. B. geeignetem Puffer oder pH-Einsteller darin) auf einer Seite des funktionellen Elementes kann ein Spül- oder Desorptionseffekt erzielt werden. Durch Austausch von Modulen auf beiden Seiten des funktionellen Elementes kann dabei außerdem aufkonzen­ triert werden (Desorption mit kleinerem Volumen).
Als weiterer Vorteil der Erfindung ist anzuführen, daß in die Balg-Probenge­ fäß-Module Funktionselemente integriert werden können, z. B. Filter, Ventile, Düsen, Umlenkgitter.
Schließlich ist noch darauf hinzuweisen, daß die Balg-Module aufgrund der einfachen mechanischen Manipulationsmöglichkeiten sehr gut für die Automatisierung von Abläufen geeignet sind.
Hinzuweisen ist auch noch darauf, daß Balg-Probengefäße im zusammen­ gefalteten Zustand sehr wenig Platzbedarf haben, also zu ihrer Lagerung keine nennenswerten Lagerraumkapazitäten erfordern.
Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert. Darin zeigen:
Fig. 1a und 1b ein Balg-Probengefäß nach der Erfindung im auseinander­ gezogenen Zustand und im zusammengedrückten Zustand,
Fig. 2 eine teils aufgebrochen und geschnitten gezeichnete Teildarstellung zweier aneinander gekoppelter Probengefäße nach der Erfindung,
Fig. 3 eine teils geschnitten dargestellte Teildarstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung,
Fig. 4 eine teils ausgebrochen und geschnitten dargestellte Ansicht einer Verbindung zweier Probengefäße nach der Erfindung mittels Adapter,
Fig. 5 drei Beispiele unterschiedlich geformter Adapter zur Kopplung von Probengefäßen,
Fig. 6 eine teils ausgebrochen dargestellte Ansicht eines weiteren Aus­ führungsbeispiels der Erfindung,
Fig. 7 eine Anordnung mehrerer in Reihe geschalteter Probengefäße nach der Erfindung und
Fig. 8 eine Trägerplatte zur Handhabung einer Vielzahl von Probengefäßen nach der Erfindung.
Fig. 1a zeigt in einer Seitenansicht ein Balg-Probengefäß nach der Erfindung, bei dem die Stirnenden 3 näherungsweise in ihre Position maximaler Entfernung voneinander bewegt worden sind, um das Innenvolumen des Probengefäßes 1, also das Probengefäßkammervolumen, möglichst groß zu machen. Der Mantel 5 hat die Struktur eines Faltenbalgs und ist ent­ sprechend formflexibel ausgebildet, so daß er in einem bestimmten Bewegungsbereich ein wahlweises Bewegen der Stirnenden 3 aufeinander zu oder voneinander weg unter damit einhergehender Verkleinerung bzw. Vergrößerung des Volumens der von dem Mantel umgebenen Probengefäß­ kammer ermöglicht.
Fig. 1b zeigt das Probengefäß nach Fig. 1a mit einander angenäherten Stirnenden 3 und entsprechend verkleinertem Probengefäßkammervolumen. An den Stirnenden 3 sind Deckelteile 7 vorgesehen, die unterschiedliche Ausprägungen aufweisen und Funktionen erfüllen können.
Bei der Ausführungsform nach den Fig. 1a und 1b weist eines der Deckelteile 7 ein Auslaßventil 8 auf, wohingegen das andere Deckelteil 7 ein Einlaßventil 9 enthält. Vorzugsweise handelt es sich bei den Ventilen 8 und 9 um Rückschlagventile. Wird das Probengefäßkammervolumen im Sinne eines Übergangs von dem in Fig. 1a gezeigten Zustand des Probengefäßes 1 zu dem in Fig. 1b gezeigten Zustand des Probengefäßes 1 verkleinert, so gibt das Auslaßventil 8 einen Fluidströmungsweg von der Probengefäßkam­ mer nach außen frei, wohingegen das Einlaßventil 9 in einem Sperrzustand verbleibt. In der Probengefäßkammer befindliches Fluid wird dabei über das Auslaßventil 8 aus dem Probengefäß 1 herausgepumpt. Werden dann die Enden 7 des Probengefäßes 1 wieder auseinandergezogen, um zu dem Zustand gemäß Fig. 1a zurückzukehren, so öffnet das Einlaßventil 9, wohingegen das Auslaßventil 8 sperrt. Auf diese Weise kann somit Fluid über das Einlaßventil 9 in die Probengefäßkammer eingesaugt werden. Zur Öffnung des Einlaßventiles 9 ist ein Mindestdruckgefälle von außen nach innen zur Probengefäßkammer hin erforderlich, wohingegen zur Öffnung des Auslaßventils 8 ein Druckgefälle vom Kammerinneren nach außen hin erforderlich ist.
Die Deckelteile 7 können alternativ oder zusätzlich weitere Funktions­ elemente enthalten, beispielsweise Filter o. dgl. Insbesondere können die Deckelteile als komplementäre Elemente zur Herstellung einer Steckver­ bindung zweier Probengefäße 1 nach der Erfindung ausgestaltet sein.
Fig. 2 zeigt in einer teils ausgebrochen und geschnitten gezeichneten Teildarstellung eine solche Steckverbindung zweier Probengefäße 1. Das untere Probengefäß in Fig. 2 weist in seinem Deckelteil 7 eine Ausnehmung 10 nach Art einer Buchse auf, in die der komplementäre Vorsprung 11 im Deckelteil 7 des oberen Probengefäßes zur Außenumgebung hin abdichtend eingreift, wobei die Probengefäßkammern der miteinander verbundenen Probengefäße über betreffende Ventile 8' bzw. 9' miteinander kom­ munizieren können, um Fluidaustausch zu ermöglichen.
Bei dem Probengefäß 1 gemäß Fig. 3 ist eine weitere Variante eines Deckelteils 7 gezeigt. Das im Schnitt dargestellte Deckelteil 7 weist eine Membran 13 auf, die in der in Fig. 3 angedeuteten Weise mit der Nadel 14 einer Spritze o. dgl. durchstochen werden kann, um Fluid in die Probenge­ fäßkammer 15 einzubringen oder aus der Probengefäßkammer 15 zu entnehmen.
In Fig. 4 ist ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung dargestellt, nämlich die Möglichkeit, Probengefäße 1 nach der Erfindung mittels Adapter­ element 17 aneinander anzuschließen. Wenngleich das Adapterelement 17 in Fig. 4 zur Verbindung zweier Probengefäße 1 gleichen Formats dimensio­ niert ist, so können im Rahmen der Erfindung auch Adapterelemente vorgesehen sein, welche ein größeres Balg-Probengefäß mit einem kleineren Balg-Probengefäß oder ggf. einem anderen Element verbinden können. In dem in Fig. 4 gezeigten Beispiel weist der Adapter 17 an seinen axial entgegengesetzten Enden einen jeweiligen Vorsprung 19 im Sinne einer Steckerkontur auf. Diese Steckerkontur 19 paßt zur Außenumgebung hin abdichtend in die jeweilige Buchsenausnehmung 21 in den Deckelteilen 7 der über den Adapter 17 miteinander verbundenen Probengefäße 1. Die Steckervorsprünge 19 sind so geformt, daß sie als Stechwerkzeug zum Durchstechen einer betreffenden Membran 13 in den Deckelteilen 7 wirksam werden können, wenn ein betreffendes Probengefäß 1 ange­ schlossen wird. In Fig. 4 sind die Membranen 13 im durchstochenen Zustand gezeigt.
Da der Adapter 17 gemäß Fig. 4 einen Strömungspfad 20 von einem axialen Ende zum anderen axialen Ende aufweist, können die Probengefäßkammern 15 nach Durchstechen der Membranen 13 über den Strömungspfad 20 des Adapters 17 miteinander kommunizieren.
In dem Strömungspfad 20 ist ein Filter 26, beispielsweise ein Sterilfilter, eingesetzt.
Selbstverständlich können im Rahmen der Erfindung auch andere Adapter Verwendung finden, insbesondere Adapter mit anderen Anschlußgeometrien und mit anderen Zusatzfunktionen, um ein modulares System aus Probenge­ fäßen 1 zu bilden.
Fig. 5 zeigt in einer schematischen Darstellung beispielsweise einen Winkelstück-Adapter 17', einen Stern-Adapter 17" zum Anschluß von drei Probengefäßen 1 und einen Ring-Adapter 17''' zum Anschluß einer Vielzahl von Probengefäßen 1.
Adapter 17 der in Fig. 4 oder 5 gezeigten Art können auch als Verbindungs­ elemente zwischen Probengefäßen 1 nach der Erfindung und anderen Leitungselementen bzw. Behältnissen verwendet werden, beispielsweise zwischen einer Vielzahl von Probengefäßen 1 und einer entsprechenden Vielzahl von Kammern einer Mikrotiterplatte.
Fig. 6 zeigt in einer teils ausgebrochen dargestellten Seitenansicht eine weitere Variante eines Probengefäßes nach der Erfindung. In dem äußeren Balg 5' befindet sich ein kleinerer innerer Balg 5", der auch sämtliche Merkmale eines Probengefäßes 1 nach der Erfindung aufweisen kann. Die kleinere Balgstruktur 5" ist am Deckelteil 7 der größeren Balgstruktur 5' angeordnet. Vorzugsweise sind die Balge 5' und 5" jeweils gesondert und/oder in Abhängigkeit voneinander betätigbar. Auch der kleinere Balg 5" kann Ventilelemente enthalten, die einen Austausch zwischen den Kammern 15a und 15b ermöglichen.
Fig. 7 zeigt eine "Reihenschaltung" von vier aneinander angeschlossenen Probengefäßen 1 nach der Erfindung. Die Probengefäße 1 sind über Kopplungselemente 28 in den jeweiligen Schnittstellenbereichen an Führungsschienen 30 geführt verschiebbar und bedarfsweise arretierbar angeordnet. Mit 32 sind in Fig. 7 Greiferelemente gekennzeichnet, die ein Verschieben der betreffenden Stirnend-Schnittstellen längs der Führungs­ schienen 30 ermöglichen, um beispielsweise Probensubstanz von einem Probengefäß 1 in ein daran angeschlossenes Probengefäß 1 zu pumpen. Eine Anordnung gemäß Fig. 7 und insbesondere die Bedienung der Greifelemente 32 ist mit relativ einfachen Mitteln automatisierbar.
Fig. 8 zeigt in einer Draufsicht (oder Unteransicht) eine Sammelplatte 34 zur Handhabung einer Vielzahl von Probengefäßen 1 nach der Erfindung. Im einfachsten Fall weist die Sammelplatte 34 lösbare Befestigungsmittel zur Fixierung der Probengefäße 1 auf, so daß sie lediglich die Funktion einer einheitlich handhabbaren Trägervorrichtung für Probengefäße 1 erfüllt. Die Rasterabstände der Probengefäße 1 an der Platte 34 können so gewählt werden, daß sie den Rasterabständen der Kammern einer Mikrotiterplatte entsprechen, so daß unter Verwendung der Platte 34 eine schnelle parallele Ankopplung von Probengefäßen 1 an eine Mikrotiterplatte möglich ist.
Gemäß einer Variante kann die Platte 34 im Rahmen der vorliegenden Erfindung von Kanälen durchsetzt sein, die Anschlüsse für Probengefäße 1 und ggf. Reaktionsräume in der Platte 34 miteinander verbinden. Die Platte 34 kann daher ein Reaktionskammersystem darstellen, welches über die betreffenden Anschlüsse von verschiedenen Probengefäßen 1 mit Chemika­ lien beschickt werden kann.

Claims (20)

1. Probengefäß (1) mit zwei Stirnenden (3) und einem Mantel (5) zwischen den Stirnenden (3) zur Begrenzung einer Probengefäßkam­ mer (15), wobei der Mantel (5) in der Weise formflexibel ausgebildet ist, daß er in einem bestimmten Bewegungsbereich ein wahlweises Bewegen der Stirnenden (3) aufeinander zu oder voneinander weg unter damit einhergehender Verkleinerung bzw. Vergrößerung des Volumens der Probengefäßkammer (15) ermöglicht.
2. Probengefäß nach Anspruch 1, wobei der Mantel (5) zumindest teilweise als ausziehbarer Balg ausgebildet ist.
3. Probengefäß nach Anspruch 1 oder 2, wobei an wenigstens einem Stirnende (3) ein Deckelteil (7) vorgesehen ist, um die Probengefäß­ kammer (15) stirnseitig zu verschließen.
4. Probengefäß nach Anspruch 3, wobei das wenigstens eine Deckelteil (7) ein Einlaßventil (9) und/oder ein Auslaßventil (8) aufweist.
5. Probengefäß nach Anspruch 1 oder 2, wobei an beiden Stirnenden (3) ein jeweiliges Deckelteil (7) vorgesehen ist und eines der Deckelteil ein Einlaßventil (9) aufweist und das andere Deckelteil ein Auslaßventil (8) aufweist.
6. Probengefäß nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei das betref­ fende Deckelteil (7) abnehmbar austauschbar an dem Mantel vorgesehen ist.
7. Probengefäß nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei das Deckelteil (7) eine Membran (13) aufweist, die mit einem Stechwerkzeug, insbesondere einer Injektionsnadel (14) durchstochen werden kann.
8. Probengefäß nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei an wenigstens einem Stirnende (3) ein physikalisch und/oder chemisch funktionales Element angeordnet oder anschließbar ist.
9. Probengefäß nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem funktionalen Element um ein Filter, insbesondere Sterilfilter, um ein Sieb, um eine adsorbierende Matrix, insbesondere Glasvliesmatrix, um ein Um­ lenkgitter oder um eine Ventileinrichtung handelt.
10. Probengefäß nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei an wenigstens einem Stirnende Anschlußmittel (10, 11) zur Verbindung des Probengefäßes mit Anschlußmitteln eines jeweiligen bestimmten Gegenstands, wie z. B. eines weiteren, insbesondere gleichartigen Probengefäßes, eines Behandlungsgerätes oder eines Fluidleitungs­ elementes vorgesehen sind.
11. Probengefäß nach Anspruch 10, wobei es sich bei den Anschluß­ mitteln um Steckanschlußmittel (10, 11) zur Herstellung einer jeweiligen Steckverbindung handelt.
12. Probengefäß nach einem der Ansprüche 10 bis 11, wobei die Anschlußmittel (10, 11) dazu eingerichtet sind, mit komplementären Anschlußmitteln des bestimmten Gegenstandes eine zur Außen­ umgebung hin dichte Verbindung herzustellen.
13. Probengefäß nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei es sich bei dem bestimmten Gegenstand um ein weiteres Probengefäß oder um ein Fluidleitungselement handelt und wobei Mittel zur Öffnung eines Fluidströmungsweges durch die einander benachbarten Anschluß­ stirnenden hindurch von dem einen Probengefäß zu dem weiteren Probengefäß bzw. Fluidleitungselement vorgesehen sind.
14. Probengefäß nach Anspruch 13, wobei die Mittel zur Öffnung eines Fluidströmungsweges ein Stechwerkzeug zum Durchstechen eines Deckelteils und/oder komplementär ein durchstechbares Deckelteil umfassen.
15. Probengefäß nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das maximale Probengefäßkammervolumen kleiner als 10-2 l, insbeson­ dere kleiner als 10-3 l ist.
16. Probengefäß nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Innenwand des Probengefäßes, insbesondere die Mantelinnenwand, zumindest teilweise mit Reagentien für das Probengut beschichtet ist.
17. Probengefäß nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Mantel aus einem Kunststoff besteht.
18. Set aus einer Vielzahl von Probengefäßen (1) und damit zu koppeln­ den Funktionselementen (17) zum Aufbau eines modularen Systems.
19. Set nach Anspruch 18, wobei zumindest einige der Probengefäße vorbestimmte Reagentien enthalten.
20. Adapter (17, 17', 17", 17''') zur Kopplung wenigstens zweier Probengefäße (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
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