WO2024079081A1 - Kassettenvorrichtung und system zur verwendung in einer apparatur zur automatisierten sterilitätsprüfung von radiopharmaka mittels membranfiltration sowie anordnung und verwendung der vorrichtung bzw. des systems in einer solchen apparatur - Google Patents

Kassettenvorrichtung und system zur verwendung in einer apparatur zur automatisierten sterilitätsprüfung von radiopharmaka mittels membranfiltration sowie anordnung und verwendung der vorrichtung bzw. des systems in einer solchen apparatur Download PDF

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WO2024079081A1
WO2024079081A1 PCT/EP2023/077975 EP2023077975W WO2024079081A1 WO 2024079081 A1 WO2024079081 A1 WO 2024079081A1 EP 2023077975 W EP2023077975 W EP 2023077975W WO 2024079081 A1 WO2024079081 A1 WO 2024079081A1
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WO
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cassette device
container
valves
external
designed
Prior art date
Application number
PCT/EP2023/077975
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Freitag-Stechl
Kerstin Tautz
Original Assignee
Cup Laboratorien Dr. Freitag Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/26—Accessories or devices or components used for biocidal treatment
    • A61L2/28—Devices for testing the effectiveness or completeness of sterilisation, e.g. indicators which change colour

Definitions

  • the present invention relates to a cassette device for use in an apparatus for automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of
  • the membrane filtration method is a method for mechanically enriching microorganisms from any amount of filterable test material. Even with minimal germ content, this method enables exact determination of the number of germs.
  • a specific volume of a liquid is filtered through a membrane filter with a defined pore size, whereby the germs contained therein are retained on the filter surface.
  • the filter is then placed on a culture medium. The nutrients in the culture medium enable the individual germs to grow into diagnosable colonies.
  • the contaminated filters can be transferred to liquid culture media.
  • the proliferation of microorganisms is indicated either by turbidity or, if indicator dyes are contained in the medium, by color changes.
  • the drug or medical product is dissolved or diluted in aqueous or oily solvents and then filtered.
  • the solvent used must not have a negative effect on the sterility test, and in particular must not have any antimicrobial properties.
  • non-soluble products e.g. implants, surgical suture material
  • the test is carried out using the direct loading method, whereby the product is introduced directly into the nutrient medium. Sterility testing of radioactive drugs has so far been a problem.
  • sterility testing In the field of radiopharmacy, sterility testing must be performed retrospectively due to the short half-life of the radionuclides and the duration of incubation of at least 10 days.
  • the European Pharmacopoeia monographs e . g . 68Ga-edotreotide or 18 F-PSMA
  • testing e . g . membrane filtration
  • the EANM Radiopharmacy Committee recommended: "Sterility testing should begin as soon as possible after completion of SSRP production.
  • the radioactive filtrates often remain in the isolators and take up valuable space until they decay below the exemption limit, posing a potential contamination risk and a danger to operators.
  • Sterility testing of radioactive substances, particularly radioactive pharmaceuticals and/or diagnostics is therefore often carried out using the direct feed method.
  • the disadvantage is that the test is limited to a small sample quantity, as the radioactivity is problematic for germ testing.
  • the sterility testing of radioactive pharmaceuticals using the direct loading method does not comply with the legal requirements of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur. 2.6.1 - Sterility testing), US Pharmacopeia (USP ⁇ 71>) and Ph. Eur. Monograph 04/2022:0125, where a clear preference is given to membrane filtration.
  • the sterility of radioactive substances can be tested using a membrane filter method after the radioactivity has subsided, in particular after about three months.
  • this method can only be used for radioactive substances with short-lived nuclides. Long-lived nuclides are excluded due to the high time required.
  • Current research results see poster contribution: "Time-dependent sterility testing to determine the viability of microorganisms and autosterilisation in radiopharmaceutical therapeutics", A.
  • EP 3944867 A1 further discloses a system and a method for testing the sterility of radioactive substances with an insulator and a radiation-shielded container for radioactive substances.
  • an insulator or a "radiation-shielded container”
  • this refers in particular to the insulator or radiation-shielded container, in particular waste container, known from EP 3944867 A1.
  • the corresponding disclosures in EP 3944867 A1 are therefore to be included in the disclosure of the present application.
  • the object of the present invention is, among other things, to provide a device for automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration, which is compatible with existing equipment for producing radiopharmaceuticals, ensures adequate radiation protection and makes it possible to carry out the sterility test immediately after the radiopharmaceuticals have been produced and in accordance with the currently valid legal regulations in order to improve the quality and the significance of the test results and thus ultimately patient protection.
  • the device should also be as inexpensive and easy to use as possible.
  • the present invention is defined in the appended claims, which disclose a cassette device according to the invention, preferred embodiments thereof, a system according to the invention, an arrangement according to the invention and uses according to the invention.
  • the present invention is technologically closely related to the sterility test by means of membrane filtration standardized in "European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 "Sterility" and provides a particularly suitable and advantageous cassette device, optionally as a consumable therefor, for its efficient and safe implementation, in particular on radiopharmaceuticals, but is not limited thereto.
  • Radiopharmaceuticals are drugs that are used for diagnostic or therapeutic purposes and contain radioactive components so that they emit radioactive radiation. This also includes “radiotherapeutics”.
  • a “cassette device” is understood here to mean a device that is intended to be connected to an apparatus in order to fulfill a specific function. By using different cassettes, different functions can thus be fulfilled with the same apparatus.
  • the cassette device according to the invention is set up and designed to be used in systems and devices for sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration in accordance with "European Pharmacopoeia” 11.0, 2.6.1 “Sterility”. However, uses other than this are not excluded.
  • a “system” or an “arrangement” is understood to mean the combination of a device with other elements that serve to fulfill the intended function. In the present case, these "functions” primarily relate to sterility testing by means of membrane filtration.
  • An “apparatus” is understood here to be a machine that can be connected to various cassettes or other components in order to fulfill certain functions. The apparatus can consist of several modules that fulfill different functions. Using actuators such as control elements, the apparatus can automatically interact with or operate the corresponding components of the cassette.
  • a “radiation-shielded container” is understood to mean a container that can hold radioactive substances and largely prevents radiation from escaping through the container. In particular, this is understood to mean a radiation-shielded container according to EP 3944867 A1.
  • An “isolator”, also known as a "sterile box” or “glove box”, is understood to mean a system that is hermetically and gas-tightly sealed from the surrounding work space. A defined atmosphere for processing radioactive substances can be created within the isolator. In particular, this is understood to mean an isolator according to EP 3944867 A1.
  • sample material preferably refers to a radiopharmaceutical on which the sterility test must be carried out. It can be in the form of a solid, a powder or similar, for example.
  • buffer solution refers to a liquid that is mixed with the sample material or in which the sample material is dissolved in order to be able to carry out subsequent membrane filtration.
  • nutrient solution refers to a liquid that is added to the membrane filter after the buffer solution has been filtered with the sample material dissolved in it in order to promote germ growth.
  • waste solution refers to the liquid that remains after filtration and must be disposed of.
  • “Communicating” is understood to mean the creation or existence of a fluid connection so that liquids or gases can be exchanged.
  • Communication is preferably understood here as “functionally connected” and includes, on the one hand, a physical or mechanical connection (e.g. plugging or unplugging) of system components, which is also functional and allows the one-way or multi-way exchange of gases and liquids in particular. Where mentioned accordingly below, the corresponding device and system components are arranged and set up accordingly.
  • the cassette device according to the invention is intended to be used in an apparatus or system for automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration, optionally the sterility testing by means of membrane filtration standardized in "European Pharmacopoeia” 11.0, 2.6.1 “Sterility”. It comprises a distribution unit with a base plate, valves, in particular three-way valves, lines and connections, a first filter unit and at least five hoses.
  • the lines connect the various connections with and via the various valves, i.e. are the connecting means between these components.
  • the connections can communicate selectively with one another via the valves, while the hoses communicate with the corresponding connections of the distribution unit.
  • connection is to be understood here as being switchable and flexibly selectable.
  • the various connections can be connected or communicated with each other in a targeted and needs-based manner.
  • corresponding is to be understood as functional cohesion, e.g. a connection is assigned its own (“corresponding") hose and a valve is assigned its own connection and vice versa, so that functional component pairings result that can be connected to each other. communicate or can communicate.
  • Preferred component pairings and assignments are also shown and can be seen in the drawings as examples.
  • One hose also communicates with the first filter unit and four hoses are further configured so that one hose each can communicate with a first external container for/with buffer solution, an external container for/with nutrient solution, an external radiation-shielded container for/with waste solution or an external radiation-shielded container for/with sample material.
  • the cassette device according to the invention in particular its corresponding components, are intended to be connected to external components of an overall test system or to communicate with them, for example the various containers mentioned above. Such an actual connection is realized within the framework of the "system for automated sterility testing" also according to the invention.
  • the various components of the cassette device are and are actually functionally connected to the corresponding system components (containers, etc.) or communicate with them.
  • the term "external” preferably refers to components that are not part of the cassette device itself, but are components with which the cassette device is functionally connected during use and thus forms an overall system for, among other things, sterility testing by means of membrane filtration.
  • cassette devices are already used in conjunction with corresponding equipment (modules) in order to generate, isolate and/or mix the individual components of the pharmaceuticals in a sterile and automated manner. Since the cassette device according to the invention can be used in conjunction with the same equipment, these can be used both for the production and for the subsequent sterility testing of the pharmaceuticals, whereby Time and costs, e.g. for transport to an external laboratory, can be saved. Thanks to the closed system and automation, the quality of the test results and personal protection are also improved because, in contrast to manual testing, possible contamination of the sample material and differences in the execution of the sterility test as well as possible contamination or radiation exposure of persons can be minimized.
  • Membrane filtration also makes it possible to separate the germs from the radioactive material so that the germ load of the pharmaceuticals can be determined immediately after they have been manufactured and not only after the radioactivity has subsided, which further improves the quality of the results.
  • the sterility test can be carried out using membrane filtration in an isolator.
  • the cassette device further comprises a second filter unit and a further hose which communicates with a corresponding connection of the distribution unit and the second filter unit.
  • the provision of two filter units has the advantage that the germs remaining in the respective filter units can be exposed to different incubation conditions, such as different nutrient media, incubation temperatures or incubation times, whereby the quality of the test results, in particular with regard to bacterial contamination by different types of germs, can be further improved.
  • the cassette device further comprises a syringe for a syringe pump and another tube that communicates with a corresponding connection of the distribution unit and the syringe.
  • a "syringe pump” means an arrangement of a syringe and an additional actuating unit or syringe pump module.
  • the actuating unit can be a motor-driven clamping device in which the syringe is inserted and the syringe plunger can be moved back and forth by a motor.
  • a syringe for a syringe pump means that specified quantities of liquid can be sucked in and dispensed with high precision. This ensures that the specified mixing ratios of the respective liquids are precisely maintained, which means that constant test conditions and thus high quality test results can be achieved.
  • the cassette device can also optionally have a syringe pump.
  • the cassette device further comprises a further tube which communicates with a corresponding connection of the distribution unit and is configured to communicate or be able to communicate with a second external container with nutrient solution.
  • the provision of two nutrient solutions makes it possible for the germs remaining in the filter unit or in the filter units to be exposed to different nutrient solutions, whereby the quality of the test results, in particular with regard to germ contamination by different types of germs, can be further improved.
  • the first filter unit can be supplied with the first nutrient solution and the second filter unit with the second nutrient solution, so that the respective filter units can be used, for example, to determine germ contamination by different types of germs.
  • the cassette device further comprises at least four or at least/preferably five cannulas, attached to the distal end of the respective tubes, i.e. preferably away from the distribution unit, wherein the cannulas are designed and provided to communicate with the external container for/with buffer solution, the first external container for/with nutrient solution, the second external container for/with nutrient solution, the external radiation-shielded container for/with waste solution or the external radiation-shielded container for/with sample material.
  • cannulas at the distal end of the tubes makes it easier to connect the tubes to the respective containers and ensures that no liquid can accidentally escape to the outside, thus largely preventing contamination of persons, especially by radioactive material.
  • the distribution unit comprises at least six valves, preferably all in the form of three-way valves, and at least eight connections, optionally ten connections. These valves and connections can optionally be “interconnected” or communicate with each other, as defined below.
  • Apparatus for the production of pharmaceuticals is usually designed to accommodate cassette devices with six valves and eight or ten connections, so that the cassette device according to the invention with six valves and eight or ten connections can also be used with them.
  • the claimed number of valves and connections is particularly suitable for the automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration.
  • the distribution unit comprises a first, second, third, fourth and fifth line, a first three-way valve which is arranged to establish a selective communication between a connection for supplying buffer solution, a connection for connection to the syringe for a syringe pump and the first line, a second three-way valve configured to establish selective communication between a port for supplying a first nutrient solution, the first line, and the second line, a third three-way valve configured to establish selective communication between a port for supplying a second nutrient solution, the second line, and the third line, a fourth three-way valve configured to establish selective communication between a port for connecting to the first filter unit, the third line, and the fourth line, a fifth three-way valve configured to establish selective communication between a port for connecting to the second filter unit, the fourth line, and the fifth line, and a sixth three-way valve configured to establish selective communication between a port for discharging waste solution, a port for supplying sample solution, and the fifth line.
  • the claimed arrangement of the six three-way valves, five lines and the respective connections for supplying the buffer solution, the sample solution and the two nutrient solutions, for removing waste solution and for connecting to the syringe and the two filter units is particularly suitable for use in an existing apparatus for producing pharmaceuticals and for the automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration.
  • At least one of the first, second, fourth and fifth lines is an integral part of the distribution unit or the base plate and the third line is an external hose or an integral part of the distribution unit or the base plate and/or at least one of the first, second, third, fourth, fifth and sixth three-way valves is an integral part of the distribution unit or the base plate.
  • Integral embodiments can for example, through additive manufacturing or 3D printing.
  • the design of the first, second, fourth and fifth lines as an integral part of the distribution unit has the advantage that external lines or connecting hoses can be avoided, thereby improving the compactness and robustness of the cassette device.
  • the design of the third line as an external hose is structurally simpler and therefore less expensive to manufacture.
  • the distributor unit preferably further comprises at least one attachment, preferably at least two attachments, wherein at least one of the lines is arranged inside the attachment or one of the attachments or between the base plate and the attachment or one of the attachments and/or at least one of the valves extends through the base plate and/or through the attachment or one of the attachments.
  • an "attachment” is to be understood as a component which is different from the base plate and which is connected to the base plate by connecting means, for example riveting, and preferably fastens or clamps the lines and/or the valves to the base plate.
  • the provision of at least one attachment represents a simple and cost-effective way of forming the lines and valves as integral components of the distribution unit by arranging them in or between the base plate and the attachment or by extending through the base plate and/or through the attachment. In addition, the lines and valves are better protected, which improves the robustness of the distribution unit.
  • the provision of two attachments is particularly advantageous from a structural point of view.
  • the first and/or the second filter unit preferably comprises filter cartridges, each with a membrane filter, at least one inlet valve, at least one outlet valve and optionally at least one drain hose, wherein at least one of the respective inlet valves communicates with a corresponding connection of the distribution unit via a corresponding hose and/or at least one of the respective outlet valves is designed to communicate with the external radiation-shielded container for waste solution via the drain hose.
  • the communication or connection preferably takes place via a one-piece hose connection, but multi-piece connections with additional components connected in between are also included.
  • the claimed design of the filter units with inlet valves, outlet valves and membrane filters allows liquid to be let in and out in a controlled manner in order to be able to separate the filter units from the cassette device after filtration without liquid being able to escape unintentionally, which would pose a health risk.
  • the membrane filter can then be removed and further treated and examined separately in order to determine the microbial load.
  • the provision of a drain hose also has the advantage that liquid can be drained from the filter units into a shielded container for waste solution without contact with the ambient air.
  • the inlet valves and/or the outlet valves comprise sterile filters to enable sterile ventilation and/or venting of the respective filter units or filter cartridges.
  • the valves of the filter units can communicate with the ambient air via the sterile filters, so that sterile ventilation or venting of the filter units can take place, which makes filling or draining the filter units with liquid is made easier. Due to the sterile filter, no contamination from outside can get into the filter units, which would falsify the results.
  • the distribution unit of the cassette device is designed to be accommodated by a first external actuator module, and the valves are designed to be automatically operated by the first external actuator module or its subcomponents, and/or the inlet valves and/or the outlet valves of the first and/or second filter unit are designed to be accommodated by a second external actuator module and automatically operated, and/or the syringe of the cassette device is designed to be accommodated by an external syringe pump module or an actuation unit and automatically operated, and/or the drain hose of the cassette device is designed to be accommodated by an external hose pump module.
  • a "module” is preferably understood to mean an apparatus unit that has a specific task in an overall system, e.g. for sterility testing using membrane filtration. Several modules can then be combined and assembled to form an overall system, e.g. for sterility testing using membrane filtration.
  • the compatibility of the distribution unit, the valves of the filter units, the syringe and the drain hose with corresponding external actuator or pump modules represents a simple and cost-effective way to automate membrane filtration for sterility testing.
  • all components of the cassette device are designed for single use or all components of the cassette device with the exception of the drain hose are designed for single use and the drain hose is designed or constructed as a permanent line and/or flushable.
  • the design of the components for single use has the advantage of saving time and costs for cleaning after use and avoiding residues from inadequate cleaning that would falsify the test result. Since no liquid can leak from the drain tube into the rest of the cassette device, it can also be reused without prior cleaning, thus saving costs.
  • a system according to the invention for the automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration comprises a cassette device according to the invention, a container for/with buffer solution, a first container for/with nutrient solution and preferably a second container for/with nutrient solution, a radiation-shielded container for waste solution and a radiation-shielded container for sample material, wherein the corresponding tubes of the cassette device communicate with the container for/with buffer solution, the first container for/with nutrient solution, the second container for/with nutrient solution, the radiation-shielded container for waste solution and the radiation-shielded container for sample material, preferably in order to transport liquids from the containers or into the containers via the distribution unit of the cassette device, optionally to transport them automatically.
  • the provision of containers with buffer solution and nutrient solution as well as radiation-shielded containers for sample material and waste solution, which communicate with the corresponding tubes of the cassette device, enables in particular the automated transport of liquids for sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration.
  • the radiation-shielded containers have the advantage that they shield the radioactive substances contained therein, so that essentially no radioactivity is released after can get outside, thereby improving personal protection.
  • radiation-shielded containers according to EP 3944867 A1 can be used, in particular as and for the waste container.
  • the system can also be housed in an insulator, preferably according to EP 3944867 A1.
  • An arrangement according to the invention comprises a cassette device according to the invention and a packaging in which the cassette device is enclosed in a sterile manner, wherein the cassette device is in a disassembled, partially disassembled or assembled state in the packaging.
  • the sterile packaging of the cassette device ensures that the cassette device is protected from external contamination that would distort the results of the sterility test.
  • Providing the cassette device in a disassembled or partially disassembled state may be advantageous for cost reasons, but it is preferred that it be provided in an assembled state to avoid possible contamination from manual assembly and to provide a "plug-and-play" solution.
  • a first use according to the invention relates to the use of the cassette device according to the invention or the system according to the invention for the automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration.
  • a second use according to the invention relates to the use of the cassette device according to the invention or the system according to the invention in an apparatus for automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration.
  • the cassette device according to the invention is particularly suitable for use in the automated sterility testing of radiopharmaceuticals by means of membrane filtration, in particular in a corresponding apparatus.
  • Fig. 1 shows an embodiment of a distribution unit of a cassette device according to the invention, also showing possible connections and interconnections of the components of the
  • Fig. 2 shows an embodiment of an inventive
  • Fig. 3 shows an implementation of an embodiment of the cassette device according to the invention in an apparatus for automated sterility testing of radiopharmaceuticals
  • reference numerals 3a, 4a and 5a indicate that the corresponding valve 3a, the corresponding connection 4a and the corresponding hose 5a form a functional subunit of the cassette device and can communicate with each other.
  • reference numeral 5ab designates a line or a line section between the valves 3a and 3b.
  • Fig. 1 shows an embodiment of a distribution unit (2) of a cassette device (1) according to the invention, which can be connected to an actuator module (101) of an apparatus (100) for the automated production and/or sterility testing of radioactive substances, in particular radiopharmaceuticals.
  • the distribution unit (2) comprises a plurality of valves (3a-3f), in particular three-way valves, a plurality of lines (5ab-5ef) and a plurality of connections (4a-4i) which can selectively communicate with one another via the valves (3a-3f).
  • the valves (3a-3f) are arranged on the distribution unit (2) in such a way that, when the cassette device (1) is connected to an actuator module (101), they can be automatically actuated by the actuators thereof.
  • the essentially rectangular distributor unit (2) comprises six three-way valves (3a-3f), eight or ten connections (4a-4i) and five internal or external lines (5ab-5ef) which connect the valves (3a-3f) to one another, with four valves (3a, 3c, 3d, 3f) each arranged in a corner and two valves (3b, 3e) each arranged on an edge of the distributor unit (2).
  • the design of the distributor unit (2), in particular the arrangement of the valves (3a-3f), is compatible with an actuator module of the type "SLM2" from "Eckert &Ziegler". While the valves (3a, 3f) shown on the left in Fig.
  • valves (3b, 3c, 3d, 3e) are each connected to one connection and two lines.
  • the connections (4i, 4j) shown on the right in Fig. 1 are optional, since they can be connected to each other via an internal line (5cd) instead of an external line (5cd).
  • Fig. 2 shows an embodiment of a cassette device (1) according to the invention, which can be connected to an actuator module (101) of an apparatus (100) for the automated production and/or sterility testing of radioactive substances, in particular radiopharmaceuticals.
  • Five ports (4a, 4b, 4c, 4f, 4g) of the distribution unit (2) are connected to corresponding cannulas (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) via corresponding tubes (5a, 5b, 5c, 5f, 5g), two ports (4d, 4e) of the distribution unit (2) are connected to corresponding filter units (7d, 7e) via corresponding tubes (5d, 5e), and one port (4h) of the distribution unit (2) is connected to a syringe (8h) via a corresponding tube (5h).
  • the cannulas (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) are designed to be connectable to a container for buffer solution (16a), a first container for nutrient solution (16b), a second container for nutrient solution (16c), a radiation-shielded container for waste solution (16f) or a radiation-shielded container for sample material (16g).
  • the nutrient solutions in the first and second containers (16b, 16c) can be the same or different.
  • the filter units (7d, 7e) are separably connected to the cassette device (1) and each contain a filter cartridge with a membrane filter (8d, 8e), at least one inlet valve (9d, 9e) and at least one Outlet valve (10d, lOe).
  • each of the filter units (7d, 7e) has two inlet valves (9d, 9e) in the form of two-way valves and a
  • Outlet valve (lOd, lOe) in the form of a three-way valve.
  • the other of the respective two inlet valves (9d, 9e) is equipped with a sterile filter and is designed to open or close a fluid connection between the ambient air and the respective filter cartridge in order to facilitate the inlet and draining of liquid from the respective filter cartridge.
  • only one inlet valve (9d, 9e) in the form of a three-way valve can be provided, which selectively connects the inlet of the filter cartridge to the distribution unit (2) or the ambient air.
  • the respective outlet valves (10d, 10e) are also equipped with sterile filters and are designed to selectively connect the drain hose (17) to the filter cartridges or the ambient air in order to facilitate the inlet and draining of liquid from the respective
  • Fig. 3 shows an embodiment of a system according to the invention in an apparatus (100) for automated sterility testing of radioactive substances, in particular radiopharmaceuticals.
  • the system according to the invention comprises a container for buffer solution (16a), a first container for nutrient solution (16b), a second container for nutrient solution (16c), a radiation-shielded container for waste solution (16f) and a radiation-shielded container for sample material (16g).
  • the apparatus (100) comprises a first actuator module (101), a second actuator module (102), a first pump module (103) and a second pump module (104).
  • the distribution unit (2) of the cassette device (1) is inserted into the first actuator module (101) of the apparatus (100), so that the valves (3a-3f) of the cassette device (1) can be automatically actuated by corresponding actuators of the first actuator module (101).
  • the first connection (4a) is connected via the first tube (5a) and the first cannula (6a) to the container for buffer solution (16a), the second connection (4b) via the second tube (5b) and the second cannula (6b) to the first container for nutrient solution (16b), the third connection (4c) via the third tube (5c) and the third cannula (6c) to the second container for nutrient solution (16c), the sixth connection (4f) via the sixth tube (5f) and the fourth cannula (6f) to the radiation-shielded container for waste solution (16f), and the seventh connection (4g) via the seventh tube (5g) and the fifth cannula (6g) to the radiation-shielded container for sample material (16g).
  • the filter units (7d, 7e) of the cassette device (1) are inserted into the second actuator module (102) of the apparatus (100), so that the outlet valves (10d, 10e) of the filter units (7d, 7e) can be automatically actuated by corresponding actuators of the second actuator module (102).
  • the outlet valves (10d, 10e) are connected to the radiation-shielded container for waste solution (16f) via a common drain hose (17) or separate drain hoses.
  • the drain hose (17) or the drain hoses can be part of the cassette device (1) and can be designed to communicate with the radiation-shielded container for waste solution (16f).
  • the syringe (8h) of the cassette device (1) is inserted into the first pump module (103) of the apparatus (100) so that the syringe (8h) is actuated by a corresponding actuator of the first pump module (103) can be operated automatically, whereby liquid can be sucked out of the system or delivered to the system.
  • the first pump module (103) can thus be a syringe pump module.
  • the drain hose (17) is inserted into the second pump module (104) of the apparatus (100) so that a corresponding actuator (not shown) of the second pump module (104) can automatically interact with the drain hose (17) to generate a fluid flow therein, in particular to pump liquid out of the filter units (7d, 7e).
  • the cassette device (1) is designed for single use, but could also be reused after thorough decontamination.
  • the filter units (7d, 7e) are detachably connected to the cassette device (1) so that they can be separated after filtration for further treatment and examination.
  • the inlet and outlet valves (9d, 9e, lOd, lOe) ensure that no contaminated or radioactive liquid can escape from the filter units (7d, 7e).
  • Hose (5a) “PE (polyethylene) extension, M/M
  • Hoses (5d, 5e) “PE extension, M/F LL, 30cm",
  • Hoses (5f, 5g) "PE extension, M/F LL, 20cm",
  • Hose (5h) "PE extension, M/F LL, 15cm",
  • Cannula (6a) “Codan Microspike”,
  • Cannulas (6b, 6c) “Spikes Venting”, Cannulas (6f, 6g) : “Needles Sterican 0.9x70mm 20Gxl 1/2" Syringe (8h) : “Syringe BD 10ml”,
  • Sterile filter “Hydrophobic filter 0.2pm PTFE 28213”,
  • the standardized membrane filtration using the cassette device or system according to the invention can proceed and be carried out as follows.
  • the valves of the distribution unit (2) are set so that there is a fluid connection between the syringe (8h) and the container with buffer solution (16a), and by actuating the syringe (8h), buffer solution is sucked out of the corresponding container (16a).
  • the valves of the distribution unit (2) are set so that there is a fluid connection between the syringe (8h) and the container with sample material (16g), and by actuating the syringe (8h), the buffer solution is fed into the corresponding container (16g), where the sample material mixes with the buffer solution or dissolves in it.
  • the valves of the distribution unit (2) are adjusted so that there is a fluid connection between the syringe (8h) and the first filter unit (7d), and part of the buffer solution is conveyed into the first filter unit (7d). Then, the valves of the distribution unit (2) are adjusted so that there is a fluid connection between the syringe (8h) and the second filter unit (7e), and the rest of the buffer solution is conveyed into the second filter unit (7e).
  • the filtrate from both filter units (7d, 7e) is drained into the waste solution container through the drain hose (17).
  • valves of the distribution unit (2) are adjusted so that a fluid connection is established between the syringe (8h) and the first container with nutrient solution (16b) and the first nutrient solution is sucked in. Then the valves of the distribution unit (2) are adjusted so that a fluid connection exists between the syringe (8h) and the first filter unit (7d) and the nutrient solution is conveyed into the first filter unit (7d). A corresponding procedure is repeated for the second nutrient solution (16c) and the second filter unit (7e).
  • the inlet valves (9d, 9e) of the filter units (7d, 7e) are then adjusted so that the filter cartridges are separated from the rest of the system and connected to the ambient air via sterile filters.
  • the remaining liquid from the filter units (7d, 7e) is conveyed through the drain hose (17) into the waste solution container (16f) before the outlet valves (10d, 10e) are closed, the filter units (7d, 7e) are separated and the membrane filters are removed for further treatment and examination.
  • valves optional three-way valves,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kassettenvorrichtung (1) zur Verwendung in einer Apparatur (100) zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, ein System und eine Anordnung umfassend die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung (1), sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membran- filtration, insbesondere in einer entsprechenden Apparatur (100). Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung (1) umfasst eine Verteilereinheit (2) mit einer Grundplatte (12), Ventilen (3a-3f), insbesondere Drei-Wege-Ventilen, Leitungen (5ab-5ef) und Anschlüssen (4a-4j), wobei die Anschlüsse (4a- 4j) über die Ventile (3a-3f) und Leitungen (5ab-5ef) selektiv miteinander kommunizieren können, eine erste Filtereinheit (7d) und zumindest fünf Schläuche (5a, 5b, 5d, 5f, 5g), die mit entsprechenden Anschlüssen (4a, 4b, 4d, 4f, 4g) der Verteilereinheit (2) kommunizieren, wobei ein Schlauch (5d) mit der ersten Filtereinheit (7d) kommuniziert und vier Schläuche (5a, 5b, 5f, 5g) eingerichtet sind, dass jeweils ein Schlauch davon mit einem ersten externen Behälter mit Pufferlösung (16a), einem externen Behälter mit Nährlösung (16b), einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) bzw. einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) kommuniziert.

Description

Kassettenvorrichtung und System zur Verwendung in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration sowie Anordnung und Verwendung der Vorrichtung bzw. des Systems in einer solchen Apparatur
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kassettenvorrichtung zur Verwendung in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels
Membranfiltration, ein System und eine Anordnung umfassend die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels
Membranfiltration, insbesondere in einer entsprechenden Apparatur .
Hintergrund und Stand der Technik
Einen wichtigen Teil der Qualitätskontrolle von unter aseptischen Bedingungen hergestellten Arzneimitteln und Medizinprodukten für die Anwendung an Mensch oder Tier stellt die Sterilitätsprüfung gemäß Europäischen Arzneibuch „European Pharmacopoeia" 11.0, 2.6.1 „Sterility" (Ph. Eur . 2.6.1 - Prüfung auf Sterilität) oder „U.S. Pharmacopeia" (USP <71>) dar. Arzneimittel und Medizinprodukte umfassen wässrige Lösungen, lösliche Pulver, Öle und ölige Lösungen, Salben und Cremes, Infusionsbeutel, Implantate, z.B. Herzklappen oder Stents; und chirurgisches Nahtmaterial. Entscheidend für die Sterilitätsprüfung von Arzneimitteln und Medizinprodukten ist die Einhaltung aseptischer Prüfbedingungen (Reinraumklasse A, siehe EU-GMP-Leit faden, Annex 1) , was häufig durch den Einsatz eines Isolators (Sterilbox) zur
Kontaminationsvermeidung gewährleistet wird. Die Sterilitätsprüfung erfolgt bevorzugt im Membranfiltrations-Verfahren . Das Membranfiltrations- Verfahren ist ein Verfahren zur mechanischen Anreicherung von Mikroorganismen aus einer beliebigen Menge eines filtrierbaren Untersuchungsmaterials . Selbst bei minimalem Keimgehalt ermöglicht dieses Verfahren exakte Keimzahlbestimmungen . Dabei wird ein bestimmtes Volumen einer Flüssigkeit durch einen Membranfilter mit definierter Porenweite filtriert , wobei die darin enthaltenen Keime auf der Filteroberf lache zurückgehalten werden . Der Filter wird anschließend auf einen Nährboden gebracht . Die Nährstof fe des Nährbodens ermöglichen das Heranwachsen der Einzelkeime zu diagnosti zierbaren Kolonien . Alternativ können die kontaminierten Filter in flüssige Nährmedien überführt werden . Eine Vermehrung von Mikroorganismen wird j e nach Medium entweder durch Trübung oder, falls Indikatorfarbstof fe im Medium enthalten sind, durch Farbumschläge angezeigt .
Im Falle von nicht filtrierbaren Lösungen wird das Arzneimittel oder Medi zinprodukt in wässrigen oder öligen Lösungsmitteln gelöst bzw . verdünnt und anschließend filtriert . Dabei darf das verwendete Lösungsmittel die Prüfung auf Sterilität nicht negativ beeinflussen, insbesondere keine antimikrobiellen Eigenschaften aufweisen . Im Falle von nicht löslichen Produkten ( z . B . Implantate , chirurgisches Nahtmaterial ) erfolgt die Prüfung im Direktbeschickungsverfahren, wobei das Produkt direkt in das Nährmedium eingebracht wird . Ein Problem stellt bisher die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Arzneimitteln dar .
Um das Risiko einer Kontamination zu verringern, können viele Qualitätsaspekte bereits bei der Herstellung der Radiopharmaka umgesetzt werden (Klasse C, Klasse A, automatisierte Verfahren, sterile Verbrauchsmaterialien zum einmaligen Gebrauch, Vorstufen mit geringer Keimbelastung, periodisch durchgeführte „Media Fill Procedures" ) , doch selbst diese Maßnahmen entbinden nicht von der gesetzlichen geforderten Durchführung der Sterilitätsprüfung der
Endprodukte um Risiken für die Patienten aus zuschließen .
Im Bereich der Radiopharmazie müssen Sterilprüfungen bedingt durch die kurze Halbwerts zeit der Radionuklide und die Dauer der Bebrütung von mindestens 10 Tagen retrospektiv durchgeführt werden . Die Monographien des Europäischen Arzneibuches ( z . B . 68Ga-Edotreotid oder 18 F-PSMA) akzeptieren daher die Sterilitätsprüfung nach der Freigabe , obwohl in der Vergangenheit vorgestellte Studien darauf hinwiesen, dass mit der Prüfung ( z . B . Membranfiltration) so früh wie möglich begonnen werden sollte , um die Wahrscheinlichkeit falsch negativer Ergebnisse zu verringern . Bereits 2010 hat das EANM Radiopharmazie-Komitee empfohlen : "Die Sterilitätsprüfung sollte so bald wie möglich nach Abschluss der SSRP-Produktion beginnen . Wenn die Probe für die Sterilitätsprüfung länger gelagert wird, sollten kleine Radiopharmazien nachweisen, dass der längere Zeitraum die Testergebnisse nicht negativ beeinflusst . " Die „U . S . Pharmacopoeia" legt (mit einigen Ausnahmen) den Beginn der Inkubations zeit der Probe auf nicht später als 30 Stunden nach der Herstellung eines Radiopharmazeutikums fest .
Unabhängig davon erkennen einschlägige Richtlinien (EU, US , AUS ) die Notwendigkeit an, Radiopharmaka so bald wie möglich nach der Herstellung zu testen . Vergleicht man Literatur, Richtlinien und Leitfäden miteinander, scheint es schwierig, die gängige Praxis zu recht fertigen, bei der die Proben zur Sterilitätsprüfung an eine externe Firma geschickt werden, nachdem der Zerfall die zulässigen niedrigen Werte erreicht hat . Im Falle von 177Lu- oder 225Ac-Radiopharmaka mit einer Halbwerts zeit von 6 , 7 bzw . 10 Tagen bedeutet dies , dass zwischen der Herstellung und dem Beginn der Prüfung einige Monate liegen, was nicht der Forderung entspricht , so schnell wie möglich zu prüfen . Aufgrund der Herausforderungen bei Handhabung und Lagerung des radioaktiven Filtrats ist die Durchführung des Membranfiltrations-Verfahrens für Radiopharmaka bisher problematisch. Die radioaktiven Filtrate verbleiben oft in den Isolatoren und verbrauchen bis zum Abklingen unter die Freigrenze wertvollen Platz und stellen eine potentielle Kontaminationsgefahr und eine Gefahr für die Operatoren dar. Außerdem ist es schwierig, die gängigen Absauganlagen für die Membranfiltration in die Isolatoren einzubringen, da diese üblicherweise zur Herstellung von Radiopharmaka verwendet werden. Daher erfolgt die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere radioaktiven Pharmazeutika und/oder Diagnostika, häufig mittels des Direktbeschickungsverfahrens. Nachtteilig ist dabei die Prüfung auf eine geringe Probenmenge begrenzt, da die Radioaktivität für die Keimprüfung problematisch ist. Weiterhin entspricht die Sterilitätsprüfung von radioaktiven Pharmazeutika mittels Direktbeschickungsverfahren nicht den rechtlichen Vorgaben gemäß Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur . 2.6.1 - Prüfung auf Sterilität) , U.S. Pharmacopeia (USP <71>)und Ph . Eur . -Monographie 04/2022:0125, hier ist von einer klaren Bevorzugung der Membranfiltration auszugehen.
Alternativ kann die Prüfung der Sterilität von radioaktiven Stoffen nach dem Abklingen der Radioaktivität, insbesondere nach ca. drei Monaten, im Membranfilterverfahren erfolgen. Allerdings kann dieses Verfahren nur bei radioaktiven Stoffen mit kurzlebigen Nukliden durchgeführt werden. Langlebige Nuklide sind aufgrund des hohen zeitlichen Aufwands ausgeschlossen. Aktuelle Forschungsergebnisse (s. Posterbeitrag: „Time-dependent sterility testing to determine the viability of microorganisms and autosterilisation in radiopharmaceutical therapeutics", A. Gummesson et al., EANM'21 Virtual Congress, October 20 - 23, 2021.) legen nahe, dass darüber hinaus nicht sichergestellt ist, dass eventuell in dem Arzneimittel vorhandenen Präparat vorhandenen mikrobiologische Verunreinigungen, die lange Zeit bis zum Ansatz überleben . Weiterhin nachteilig ist die Sterilitätsprüfung mehrere Monate nach der Herstellung der radioaktiven Stof fe wenig aussagekräftig, insbesondere aufgrund des negativen Einflusses der Radioaktivität auf das Keimwachstum .
Die EP 3944867 Al of fenbart ferner eine Anlage und ein Verfahren zur Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stof fen mit einem I solator und einem strahlungs-geschirmten Behälter für radioaktive Stof fe . Wenn in der vorliegenden Anmeldung von einem „I solator" bzw . einem „strahlungs-geschirmten Behälter" die Rede ist , ist damit insbesondere der aus der EP 3944867 Al bekannte I solator bzw . strahlungs-geschirmte Behälter, insbesondere Abfallbehälter, gemeint . Die entsprechenden Of fenbarungsstellen in der EP 3944867 Al sind daher in die Of fenbarung der vorliegenden Anmeldung einzubeziehen .
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht unter anderem darin, eine Vorrichtung zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration bereitzustellen, die mit vorhandenen Apparaturen zur Herstellung von Radiopharmaka kompatibel ist , einen ausreichenden Strahlenschutz gewährleistet und es ermöglicht , die Sterilitätsprüfung unmittelbar nach der Herstellung der Radiopharmaka und nach den aktuell gültigen gesetzlichen Vorschri ften durchzuführen, um die Qualität und die Aussagekraft der Testergebnisse und damit letztlich den Patientenschutz zu verbessern . Die Vorrichtung soll zudem möglichst kostengünstig und einfach zu verwenden sein .
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist in den beigefügten Ansprüchen definiert , die eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, bevorzugte Aus führungs formen davon, ein erfindungsgemäßes System, eine erfindungsgemäße Anordnung und erfindungsgemäße Verwendungen of fenbaren . Die vorliegende Erfindung steht technologisch im engen Zusammenhang mit der in „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" normierten Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration und stellt zu deren ef fi zienten und sicheren Durchführung, insbesondere an Radiopharmaka, eine besonders geeignete und vorteilhafte Kassettenvorrichtung, optional als Verbrauchsmaterial dafür, bereit , ist aber nicht darauf beschränkt .
Einige der im Folgenden verwendeten Begri f fe sind insbesondere , aber nicht beschränkend wie folgt zu verstehen :
Unter „Radiopharmaka" werden Medikamente verstanden, die zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken eingesetzt werden und radioaktive Bestandteile enthalten, so dass sie radioaktive Strahlung emittieren . Mit umfasst sind dabei auch „Radiotherapeutika" .
Unter einer „Kassettenvorrichtung" wird vorliegend eine Vorrichtung verstanden, die dafür vorgesehen ist , mit einer Apparatur verbunden zu werden, um eine bestimmte Funktion zu erfüllen . Durch die Verwendung verschiedener Kassetten können somit mit derselben Apparatur verschiedene Funktionen erfüllt werden . Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung wie oben schon erwähnt , dazu eingerichtet und ausgestaltet , Anwendung bei und in Systemen und Vorrichtungen zur Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration gemäß „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" Verwendung zu finden . Davon abweichende Verwendungen sind j edoch nicht ausgeschlossen .
Unter einem „System" bzw . einer „Anordnung" wird die Kombination einer Vorrichtung mit weiteren Elementen verstanden, die für die Erfüllung der vorgesehenen Funktion dienlich sind . Vorliegend betref fen diese „Funktionen" bevorzugt die Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration . Unter einer „Apparatur" wird hier eine Maschine verstanden, die mit verschiedenen Kassetten bzw . anderen Komponenten verbindbar ist , um bestimmte Funktionen zu erfüllen . Die Apparatur kann dabei aus mehreren Modulen bestehen, die verschiedene Funktionen erfüllen . Anhand von Aktuatoren wie z . B . Stellgliedern kann die Apparatur mit entsprechenden Komponenten der Kassette automatisiert interagieren bzw . diese betätigen .
Unter einem „strahlungs-geschirmten Behälter" wird ein Behälter verstanden, der radioaktive Stof fe aufnehmen kann und weitestgehend verhindert , dass Strahlung durch den Behälter nach außen gelangen kann . Insbesondere wird darunter ein strahlungs-geschirmter Behälter gemäß der EP 3944867 Al verstanden . Unter einem „I solator" , auch bekannt als " Sterilbox" oder „Handschuhkasten" , wird eine Anlage verstanden, welche gegenüber dem umgebenden Arbeitsraum hermetisch und gasdicht abgeschlossen ist . Innerhalb des I solators kann eine definierte Atmosphäre zur Bearbeitung radioaktiver Stof fe erzeugt werden . Insbesondere wird darunter vorliegend ein I solator gemäß der EP 3944867 Al verstanden .
Unter „Probenmaterial" wird bevorzugt ein Radiopharmakon verstanden, an dem die Sterilitätsprüfung durchgeführt werden muss . Es kann z . B . in Form eines Feststof fs , eines Pulvers oder ähnlichem vorliegen . Unter „Puf ferlösung" wird eine Flüssigkeit verstanden, die mit dem Probenmaterial vermischt wird oder in der das Probenmaterial gelöst wird, um eine anschließende Membranfiltration durchführen zu können . Unter „Nährlösung" wird eine Flüssigkeit verstanden, die nach der Filtration der Puf ferlösung mit dem darin gelösten Probenmaterial auf den Membranfi lter gegeben wird, um das Keimwachstum zu begünstigen . Unter „Abfalllösung" wird die Flüssigkeit verstanden, die nach der Filtration übrigbleibt und entsorgt werden muss . Unter „Kommuni zieren" wird das Herstellen oder Bestehen einer Fluidverbindung verstanden, so dass Flüssigkeiten oder Gase ausgetauscht werden können . „Kommuni zieren" ist vorliegend bevorzugt als „funktional verbunden" zu verstehen und umfasst einerseits eine physische bzw . mechanische Verbindung ( z . B . Auf- oder Einstecken) von System-Komponenten, die zudem funktional ist und den ein- oder mehrwegigen Austausch insbesondere von Gasen und Flüssigkeiten gestattet . Wo nachfolgend entsprechend erwähnt , sind die entsprechenden Vorrichtungs- und Systemkomponenten dafür entsprechend angeordnet und eingerichtet .
Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung ist vorgesehen, in einer Apparatur bzw . System zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, optional der in „European Pharmacopoeia" 11 . 0 , 2 . 6 . 1 „Sterility" normierten Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, verwendet zu werden . Sie umfasst eine Verteilereinheit mit einer Grundplatte , Ventilen, insbesondere Drei-Wege-Ventilen, Leitungen und Anschlüssen, eine erste Filtereinheit und zumindest fünf Schläuche . Optional und bevorzugt verbinden die Leitungen die diversen Anschlüsse mit und über die diversen Ventile , sind also das Verbindungsmittel zwischen diesen Komponenten . Die Anschlüsse können über die Ventile selektiv miteinander kommuni zieren, während die Schläuche mit den entsprechenden Anschlüssen der Verteilereinheit kommuni zieren . Bevorzugt ist hier „selektiv" als untereinander schaltbar und flexibel wählbar zu verstehen . Je nach Bedarf in der Anwendung können also die diversen Anschlüsse gezielt und bedarfsgerecht miteinander in Verbindung bzw . Kommunikation gebracht werden . Bevorzugt ist „entsprechend" als funktionale Zusammengehörigkeit zu verstehen, z . B . ist dabei einem Anschluss ein eigenen ( „entsprechender" ) Schlauch zugeordnet und einem Ventil ein eigener Anschluss zugeordnet und umgekehrt , sodass sich funktionale Komponentenpaarungen ergeben, die miteinander kommuni zieren bzw . kommuni zieren können . Bevorzugte Komponentenpaarungen und -Zuordnungen sind auch in den Zeichnungen beispielhaft gezeigt und entnehmbar . Ein Schlauch kommuni ziert ferner mit der ersten Filtereinheit und vier Schläuche sind ferner dazu eingerichtet , dass j eweils ein Schlauch davon mit einem ersten externen Behälter für/mit Puf ferlösung, einem externen Behälter für/mit Nährlösung, einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Abfalllösung bzw . einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Probenmaterial kommuni zieren kann .
Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, insbesondere deren entsprechenden Komponenten sind dazu angedacht , um mit externen Komponenten eines Gesamttestsystems verbunden zu sein bzw . mit diesen zu kommuni zieren, beispielsweise den diversen vorgenannten Behältern . Eine derartige tatsächliche Verbindung wird im Rahmen des ebenfalls erfindungsgemäßen „System zur automatisierten Sterilitätsprüfung" realisiert . In diesem System werden und sind dann die diversen Komponenten der Kassettenvorrichtung mit den entsprechenden Systemkomponenten (Behälter etc . ) tatsächlich funktional verbunden bzw . kommuni zieren damit . Der Begri f f „extern" bezieht sich bevorzugt auf Komponenten, die nicht Bestandteil der Kassettenvorrichtung selbst , sondern Komponenten sind, mit denen die Kassettenvorrichtung im Gebrauch funktional verbunden wird und damit ein Gesamtsystem u . a . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration bildet .
Zur Herstellung von Pharmaka, insbesondere von Radiopharmaka, werden bereits Kassettenvorrichtungen in Verbindung mit entsprechenden Apparaturen (Modulen) verwendet , um die einzelnen Bestandteile der Pharmaka steril und automatisiert zu generieren, zu isolieren und/oder zu mischen . Da die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung in Verbindung mit denselben Apparaturen verwendet werden kann, können diese sowohl für die Herstellung als auch für die anschließende Sterilitätsprüfung der Pharmaka verwendet werden, wodurch Zeit und Kosten, z . B . für den Transport in ein externes Labor, eingespart werden können . Dank des geschlossenen Systems und der Automatisierung werden zudem die Qualität der Testergebnisse sowie der Personenschutz verbessert , da im Gegensatz zur manuellen Prüfung eventuelle Verunreinigungen des Probenmaterials und Unterschiede bei der Durchführung der Sterilitätsprüfung sowie eine eventuelle Kontamination oder Strahlenbelastung von Personen minimiert werden können . Die Membranfiltration ermöglicht ferner das Trennen der Keime vom radioaktiven Material , so dass die Keimbelastung der Pharmaka bereits unmittelbar nach deren Herstellung ermittelt werden kann und nicht erst nach dem Abklingen der Radioaktivität , wodurch die Qualität der Ergebnisse weiter verbessert wird . Um den Strahlenschutz weiter zu verbessern, kann die Durchführung der Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration in einem I solator erfolgen .
Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner eine zweite Filtereinheit und einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit und der zweiten Filtereinheit kommuni ziert .
Die Bereitstellung von zwei Filtereinheiten hat den Vorteil , dass die in den j eweiligen Filtereinheiten zurückbleibenden Keime j eweils unterschiedlichen Inkubationsbedingungen wie z . B . unterschiedlichen Nährmedien, Inkubationstemperaturen oder Inkubations zeiten, ausgesetzt werden können, wodurch die Qualität der Testergebnisse , insbesondere bezüglich einer Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen, weiter verbessert werden kann .
Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner eine Spritze für eine Spritzenpumpe und einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit und der Spritze kommuni ziert . Als „Spritzenpumpe" ist vorliegend eine Anordnung aus Spritze und zusätzlicher Betätigungseinheit bzw . Spritzenpumpenmodul gemeint . Die Betätigungseinheit kann hier eine motorbetriebene Spannvorrichtung sein, in der die Spritze eingesetzt ist und der Spritzenkolben motorisch hin- und herbewegt werden kann .
Die Bereitstellung einer Spritze für eine Spritzenpumpe bewirkt , dass vorgegebene Flüssigkeitsmengen mit hoher Präzision angesaugt und abgegeben werden können . Dadurch kann sichergestellt werden, dass die vorgegebenen Mischungsverhältnisse der j eweiligen Flüssigkeiten präzise eingehalten werden, wodurch konstante Prüfungsbedingungen und somit eine hohe Qualität der Testergebnisse erreicht werden können . Optional kann die Kassettenvorrichtung auch eine Spritzenpumpe aufweisen .
Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner einen weiteren Schlauch, der mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit kommuni ziert und eingerichtet ist , um mit einem zweiten externen Behälter mit Nährlösung zu kommuni zieren bzw . kommuni zieren zu können .
Die Bereitstellung von zwei Nährlösungen, insbesondere von zwei unterschiedlichen und sortenreinen Nährlösungen ermöglicht es , dass die in der Filtereinheit oder in den Filtereinheiten zurückbleibenden Keime unterschiedlichen Nährlösungen ausgesetzt werden können, wodurch die Qualität der Testergebnisse , insbesondere bezüglich einer Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen, weiter verbessert werden kann . Sind ferner zwei Filtereinheiten bereitgestellt , kann zudem die erste Filtereinheit mit der ersten Nährlösung und die zweite Filtereinheit mit der zweiten Nährlösung versorgt werden, so dass die j eweiligen Filtereinheiten z . B . zur Bestimmung der Keimbelastung durch unterschiedliche Arten von Keimen verwendet werden können .
Bevorzugt umfasst die Kassettenvorrichtung ferner zumindest vier oder zumindest/bevorzugt fünf Kanülen, angebracht am distalen Ende der entsprechenden Schläuche , d . h . bevorzugt von der Verteilereinheit entf ernt/abgewandt , wobei die Kanülen so eingerichtet und vorgesehen sind, um mit dem externen Behälter für/mit Puf ferlösung, dem ersten externen Behälter für/mit Nährlösung, dem zweiten externen Behälter für/mit Nährlösung, dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für/mit Abfalllösung bzw . dem externen strahlungsgeschirmten Behälter für/mit Probenmaterial zu kommuni zieren bzw . kommuni zieren zu können .
Die Bereitstellung von Kanülen am distalen Ende der Schläuche erleichtert es , die Schläuche mit den j eweiligen Behältern zu verbinden, und stellt sicher, dass keine Flüssigkeit unbeabsichtigt nach außen gelangen kann, wodurch eine Kontamination von Personen, insbesondere durch radioaktives Material , weitestgehend verhindert werden kann .
Bevorzugt umfasst die Verteilereinheit zumindest sechs Ventile , bevorzugt alle in Form von Drei-Wege-Ventilen, und zumindest acht Anschlüsse , optional zehn Anschlüsse . Diese Ventile und Anschlüsse können optional , wie nachfolgend definiert , miteinander „verschaltet" sein bzw . kommuni zieren .
Apparaturen zur Herstellung von Pharmaka sind üblicherweise eingerichtet , Kassettenvorrichtungen mit sechs Ventilen und acht bzw . zehn Anschlüssen auf zunehmen, so dass die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung mit sechs Ventilen und acht bzw . zehn Anschlüssen damit ebenfalls verwendbar ist . Zudem ist die beanspruchte Zahl der Ventile und Anschlüsse für die automatisierte Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration besonders geeignet .
Weiter bevorzugt umfasst die Verteilereinheit eine erste , zweite , dritte , vierte und fünfte Leitung, ein erstes Drei- Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr von Puf ferlösung, einem Anschluss zur Verbindung mit der Spritze für eine Spritzenpumpe und der ersten Leitung, ein zweites Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr einer ersten Nährlösung, der ersten Leitung und der zweiten Leitung, ein drittes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Zufuhr einer zweiten Nährlösung, der zweiten Leitung und der dritten Leitung, ein viertes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Verbindung mit der ersten Filtereinheit , der dritten Leitung und der vierten Leitung, ein fünftes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Verbindung mit der zweiten Filtereinheit , der vierten Leitung und der fünften Leitung, und ein sechstes Drei-Wege-Ventil , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss zur Abfuhr von Abfalllösung, einem Anschluss zur Zufuhr von Probenlösung und der fünften Leitung .
Die beanspruchte Anordnung der sechs Drei-Wege-Ventile , fünf Leitungen und der j eweiligen Anschlüsse zur Zufuhr der Puf ferlösung, der Probenlösung und der beiden Nährlösungen, zur Abfuhr von Abfalllösung und zur Verbindung mit der Spritze und den beiden Filtereinheiten ist für die Verwendung in einer vorhandenen Apparatur zur Herstellung von Pharmaka sowie für die automatisierte Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration besonders geeignet .
Bevorzugt ist zumindest eine der ersten, zweiten, vierten und fünften Leitungen integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte und ist die dritte Leitung ein externer Schlauch oder ein integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte und/oder ist zumindest eines der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und sechsten Drei-Wege- Ventile integraler Bestandteil der Verteilereinheit bzw . der Grundplatte . Integrale Aus führungs formen können beispielsweise durch additive Fertigung bzw . 3D-Druck erzeugt werden .
Die Aus führung der ersten, zweiten, vierten und fünften Leitungen als integraler Bestandteil der Verteilereinheit hat den Vorteil , dass externe Leitungen oder Verbindungsschläuche dafür vermieden werden können, wodurch die Kompaktheit und Robustheit der Kassettenvorrichtung verbessert werden . Die Aus führung der dritten Leitung als externer Schlauch ist konstruktiv einfacher und somit kostengünstiger herzustellen .
Bevorzugt umfasst die Verteilereinheit ferner zumindest einen Aufsatz , vorzugsweise zumindest zwei Aufsätze , wobei zumindest eine der Leitungen im Inneren des Aufsatzes bzw . eines der Aufsätze oder zwischen der Grundplatte und dem Aufsatz bzw . einem der Aufsätze angeordnet ist und/oder sich zumindest eines der Ventile durch die Grundplatte und/oder durch den Aufsatz bzw . einen der Aufsätze hindurch erstreckt . Als „Aufsatz" ist vorliegend eine zur Grundplatte verschiedene Komponente zu verstehen, die durch Verbindungsmittel , beispielsweise Vernietung, mit der Grundplatte verbunden ist und dabei bevorzugt die Leitungen und/oder die Ventile auf der Grundplatte befestigt bzw . klemmend fixiert .
Die Bereitstellung zumindest eines Aufsatzes stellt eine einfache und kostengünstige Möglichkeit dar, die Leitungen und Ventile als integrale Bestandteile der Verteilereinheit aus zubilden, indem sie darin oder zwischen der Grundplatte und dem Aufsatz angeordnet sind bzw . sich durch die Grundplatte und/oder durch den Aufsatz hindurch erstrecken . Zudem sind die Leitungen und Ventile dadurch besser geschützt , wodurch die Robustheit der Verteilereinheit verbessert wird . Die Bereitstellung von zwei Aufsätzen ist dabei konstruktiv besonders vorteilhaft . Bevorzugt umfasst die erste und/oder die zweite Filtereinheit Filterkartuschen mit j eweils einem Membranfilter, zumindest ein Einlassventil , zumindest ein Auslassventil und optional zumindest einen Ablassschlauch, wobei zumindest eines der j eweiligen Einlassventile über einen entsprechenden Schlauch mit einem entsprechenden Anschluss der Verteilereinheit kommuni ziert und/oder zumindest eines der j eweiligen Auslassventile eingerichtet ist über den Ablassschlauch mit dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung zu kommuni zieren . Die Kommunikation bzw . Verbindung erfolgt dabei bevorzugt durch eine einstückige Schlauchverbindung, aber auch mehrstückige Verbindungen mit zwischengeschalteten Zusatzkomponenten sind mit umfasst .
Der beanspruchte Aufbau der Filtereinheiten mit Einlassventilen, Auslassventilen und Membranfiltern ermöglicht es , dass Flüssigkeit kontrolliert eingelassen und ausgelassen werden kann, um die die Filtereinheiten nach der Filtration von der Kassettenvorrichtung trennen zu können, ohne dass dabei Flüssigkeit unbeabsichtigt nach außen gelangen kann, was ein Gesundheitsrisiko darstellen würde . Der Membranfilter kann anschließend entnommen und separat weiterbehandelt und untersucht werden, um die Keimbelastung zu bestimmen . Die Bereitstellung eines Ablassschlauchs hat ferner den Vorteil , dass Flüssigkeit aus den Filtereinheiten ohne Kontakt zur Umgebungsluft in einen geschirmten Behälter für Abfalllösung abgelassen werden kann .
Bevorzugt umfassen die Einlassventile und/oder die Auslassventile Steril filter, um eine sterile Belüftung und/oder Entlüftung der j eweiligen Filtereinheiten bzw . Filterkartuschen zu ermöglichen .
Uber die Steril filtern können die Ventile der Filtereinheiten mit der Umgebungsluft kommuni zieren, so dass eine sterile Belüftung bzw . Entlüftung der Filtereinheiten erfolgen kann, wodurch das Befüllen bzw . Ablassen der Filtereinheiten mit Flüssigkeit erleichtert wird . Aufgrund der Steril filter kann dabei keine Kontamination von außen in die Filtereinheiten gelangen, was die Ergebnisse verfälschen würde .
Bevorzugt ist die Verteilereinheit der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem ersten externen Aktuatormodul aufgenommen zu werden, und sind die Ventile eingerichtet , vom ersten externen Aktuatormodul bzw . dessen Unterkomponenten automatisiert betätigt zu werden, und/oder sind die Einlassventile und/oder die Auslassventile der ersten und/oder zweiten Filtereinheit eingerichtet , von einem zweiten externen Aktuatormodul aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden, und/oder ist die Spritze der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem externen Spritzenpumpenmodul bzw . einer Betätigungseinheit aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden, und/oder ist der Ablassschlauch der Kassettenvorrichtung eingerichtet , von einem externen Schlauchpumpenmodul auf genommen zu werden . Als „Modul" ist vorliegend bevorzugt eine apparative Einheit zu verstehen, der in einem Gesamtsystem, z . B . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, eine bestimmte Aufgabe z u kommt . Mehrere Module können dann zu einem Gesamtsystem, z . B . zur Sterilitätsprüfung mittels Membranfiltration, kombiniert und zusammengesetzt werden .
Die Kompatibilität der Verteilereinheit , der Ventile der Filtereinheiten, der Spritze und des Ablassschlauchs mit entsprechenden externen Aktuator- bzw . Pumpenmodulen stellt eine einfache und kostengünstige Möglichkeit dar, die Membranfiltration zur Sterilitätsprüfung zu automatisieren .
Bevorzugt sind alle Komponenten der Kassettenvorrichtung für die einmalige Verwendung ausgelegt oder sind alle Komponenten der Kassettenvorrichtung mit Ausnahme des Ablassschlauchs für die einmalige Verwendung ausgelegt und ist der Ablassschlauch als eine Permanentleitung und/oder spülbar ausgestaltet bzw . ausgeführt . Die Auslegung der Komponenten zur einmaligen Verwendung hat den Vorteil , dass Zeit und Kosten für eine Reinigung nach der Verwendung gespart werden können und Rückständen nach einer unzureichender Reinigung vermieden werden können, die das Testergebnis verfälschen würden . Da aus dem Ablassschlauch keine Flüssigkeit in den Rest der Kassettenvorrichtung gelangen kann, kann dieser auch ohne vorherige Reinigung wiederverwendet werden, wodurch Kosten gespart werden können .
Ein erfindungsgemäßes System zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration umfasst eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung, einen Behälter für/mit Puf ferlösung, einen ersten Behälter für/mit Nährlösung und vorzugsweise einen zweiten Behälter für/mit Nährlösung, einen strahlungs- geschirmten Behälter für Abfalllösung und einen strahlungs- geschirmten Behälter für Probenmaterial , wobei die entsprechenden Schläuche der Kassettenvorrichtung mit dem Behälter für/mit Puf ferlösung, dem ersten Behälter für/mit Nährlösung, dem zweiten Behälter für/mit Nährlösung, dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung und dem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial kommuni zieren, bevorzugt , um Flüssigkeiten über die Verteilereinheit der Kassettenvorrichtung aus den Behältern oder in die Behälter zu transportieren, optional automatisiert zu transportieren .
Die Bereitstellung von Behältern mit Puf ferlösung und Nährlösung sowie von strahlungs-geschirmten Behältern für Probenmaterial und Abfalllösung, die mit den entsprechenden Schläuchen der Kassettenvorrichtung kommuni zieren, ermöglicht insbesondere den automatisierten Transport von Flüssigkeiten zur Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration . Die strahlungs-geschirmten Behälter haben den Vorteil , dass sie die darin enthaltenen radioaktiven Stof fe abschirmen, so dass im Wesentlichen keine Radioaktivität nach außen gelangen kann, wodurch der Personenschutz verbessert wird . Insbesondere können strahlungs-geschirmte Behälter gemäß der EP 3944867 Al verwendet werden, insbesondere al s und für den Abfallbehälter . Um den Strahlenschutz weiter zu verbessern, kann das System ferner in einem I solator untergebracht bevorzugt gemäß EP 3944867 Al sein .
Eine erfindungsgemäße Anordnung umfasst eine erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung und eine Verpackung, in der die Kassettenvorrichtung steril eingeschlossen ist , wobei sich die Kassettenvorrichtung dabei in einem zerlegten, teilzerlegten oder zusammengebauten Zustand in der Verpackung befindet .
Die sterile Verpackung der Kassettenvorrichtung stellt sicher, dass die Kassettenvorrichtung vor externen Kontaminationen geschützt ist , die die Ergebnisse der Sterilitätsprüfung verfälschen würden . Die Bereitstellung der Kassettenvorrichtung im zerlegten oder teil- zerlegten Zustand kann aus Kostengründen vorteilhaft sein, bevorzugt ist j edoch die Bereitstellung im zusammengebauten Zustand, um eventuelle Kontaminationen durch den manuellen Zusammenbau zu vermeiden und eine „plug-and-play" Lösung bereitzustellen .
Eine erste erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration .
Eine zweite erfindungsgemäße Verwendung bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung oder des erfindungsgemäßen Systems in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration . Die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung ist für die Verwendung zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, insbesondere in einer entsprechenden Apparatur, besonders geeignet .
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Aus führungs formen unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen . Von diesen Zeichnungen zeigt :
Fig . 1 eine Aus führungs form einer Verteilereinheit einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung, wobei darin auch mögliche Verbindungen und Verschaltungen der Komponenten der
Verteilereinheit gemäß einer bevorzugten
Aus führungs form technisch klar und relevant herausgestellt sind;
Fig . 2 eine Aus führungs form einer erfindungsgemäßen
Kassettenvorrichtung wobei darin auch mögliche Verbindungen und Verschaltungen der Komponenten der Kassettenvorrichtung gemäß einer bevorzugten Aus führungs form technisch klar und relevant herausgestellt sind;
Fig . 3 eine Implementierung einer Aus führungs form der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung in einer Apparatur zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka ;
Beschreibung bevorzugter Aus führungs formen
Die nachfolgend und in den Zeichnungen und Patentansprüchen verwendeten Bezugs zeichen sind grundsätzlich als informativ und nicht beschränkend anzusehen, insbesondere was deren Anzahl betrifft. Unbeschadet dessen indizieren zumindest teilweise gleiche Buchstabenkomponenten optional funktionale Gruppen der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung. Zum Beispiel indizieren die Bezugszeichen 3a, 4a und 5a, dass das entsprechende Ventil 3a, der entsprechende Anschluss 4a und der entsprechende Schlauch 5a eine funktionale Untereinheit der Kassettenvorrichtung bilden und miteinander kommunizieren können. In ähnlicher Weise bezeichnet Bezugszeichen 5ab eine Leitung bzw. ein Leitungsstück zwischen den Ventil 3a und 3b.
Fig. 1 zeigt eine Aus führungs form einer Verteilereinheit (2) einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung (1) , das mit einem Aktuatormodul (101) einer Apparatur (100) zur automatisierten Herstellung und/oder Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka, verbindbar ist.
Die Verteilereinheit (2) umfasst mehrere Ventile (3a-3f) , insbesondere Drei-Wege-Ventile, mehrere Leitungen (5ab-5ef) und mehrere Anschlüsse (4a-4i) , die über die Ventile (3a-3f) selektiv miteinander kommunizieren können. Die Ventile (3a- 3f) sind auf der Verteilereinheit (2) derart angeordnet, dass sie, wenn die Kassettenvorrichtung (1) mit einem Aktuatormodul (101) verbunden ist, von dessen Stellgliedern automatisiert betätigbar sind.
In der in Fig. 1 gezeigten beispielhaften Aus führungs form umfasst die im Wesentlichen rechteckige Verteilereinheit (2) sechs Drei-Wege-Ventile (3a-3f) , acht bzw. zehn Anschlüsse (4a-4i) und fünf interne bzw. externe Leitungen (5ab-5ef) , die die Ventile (3a-3f) untereinander verbinden, wobei vier Ventile (3a, 3c, 3d, 3f) jeweils in einer Ecke und zwei Ventile (3b, 3e) jeweils an einer Kante der Verteilereinheit (2) angeordnet sind. Die Ausgestaltung der Verteilereinheit (2) , insbesondere die Anordnung der Ventile (3a-3f) , ist mit einem Aktuatormodul des Typs „SLM2" der „Firma Eckert & Ziegler" kompatibel. Während die in Fig. 1 links gezeigten Ventile (3a, 3f) jeweils mit zwei Anschlüssen und einer Leitung verbunden sind, sind die übrigen Ventile (3b, 3c, 3d, 3e) jeweils mit einem Anschluss und zwei Leitungen verbunden. Die in Fig. 1 rechts gezeigten Anschlüsse (4i, 4 j ) sind dabei optional, da sie anstatt über eine externe Leitung (5cd) auch über eine interne Leitung (5cd) miteinander verbunden sein können.
Fig. 2 zeigt eine Aus führungs form einer erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung (1) , das mit einem Aktuatormodul (101) einer Apparatur (100) zur automatisierten Herstellung und/oder Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka, verbindbar ist.
Fünf Anschlüsse (4a, 4b, 4c, 4f, 4g) der Verteilereinheit (2) sind über entsprechende Schläuche (5a, 5b, 5c, 5f, 5g) mit entsprechenden Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) verbunden, zwei Anschlüsse (4d, 4e) der Verteilereinheit (2) sind über entsprechende Schläuche (5d, 5e) mit entsprechenden Filtereinheiten (7d, 7e) verbunden, und ein Anschluss (4h) der Verteilereinheit (2) ist über einen entsprechenden Schlauch (5h) mit einer Spritze (8h) verbunden.
Die Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) sind eingerichtet, mit einem Behälter für Pufferlösung (16a) , einem ersten Behälter für Nährlösung (16b) , einem zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , einem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) bzw. einem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) verbindbar zu sein. Die Nährlösungen im ersten und im zweiten Behälter (16b, 16c) können gleich oder unterschiedlich sein.
Die Filtereinheiten (7d, 7e) sind trennbar mit der Kassettenvorrichtung (1) verbunden und beinhalten jeweils eine Filterkartusche mit einem Membranfilter (8d, 8e) , zumindest ein Einlassventil (9d, 9e) und zumindest ein Auslassventil (10d, lOe) . In der gezeigten Aus führungs form weist jede der Filtereinheiten (7d, 7e) zwei Einlassventile (9d, 9e) in Form von Zwei-Wege-Ventilen sowie ein
Auslassventil (lOd, lOe) in Form eines Drei-Wege-Ventils auf.
Während das eine der jeweiligen zwei Einlassventile (9d, 9e) eingerichtet ist eine Fluidverbindung zwischen der Verteilereinheit (2) und der jeweiligen Filterkartusche zu öffnen oder zu schließen, ist das andere der jeweiligen zwei Einlassventile (9d, 9e) mit einem Sterilfilter ausgestattet und eingerichtet eine Fluidverbindung zwischen der Umgebungsluft und der jeweiligen Filterkartusche zu öffnen oder zu schließen, um das Ein- und Ablassen von Flüssigkeit aus der jeweiligen Filterkartusche zu erleichtern. Alternativ kann jeweils auch nur ein Einlassventil (9d, 9e) in Form eines Drei-Wege-Ventils vorgesehen sein, das den Einlass der Filterkartusche selektiv mit der Verteilereinheit (2) oder der Umgebungsluft verbindet. Die jeweiligen Auslassventile (lOd, lOe) sind ebenfalls mit Sterilfiltern ausgestattet und eingerichtet den Ablassschlauch (17) selektiv mit den Filterkartuschen oder der Umgebungsluft zu verbinden, um das Ein- und Ablassen von Flüssigkeit aus der jeweiligen
Filterkartusche zu erleichtern.
Fig. 3 zeigt eine Aus führungs form eines erfindungsgemäßen Systems in einer Apparatur (100) zur automatisierten Sterilitätsprüfung von radioaktiven Stoffen, insbesondere von Radiopharmaka. Das erfindungsgemäße System umfasst neben der Kassettenvorrichtung einen Behälter für Pufferlösung (16a) , einen ersten Behälter für Nährlösung (16b) , einen zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , einen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) und einen strahlungsgeschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) . Die Apparatur (100) umfasst ein erstes Aktuatormodul (101) , ein zweites Aktuatormodul (102) , ein erstes Pumpenmodul (103) und ein zweites Pumpenmodul (104) . Die Verteilereinheit (2) der Kassettenvorrichtung (1) ist in das erstes Aktuatormodul (101) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Ventile (3a-3f) der Kassettenvorrichtung (1) durch entsprechende Stellglieder des ersten Aktuatormoduls (101) automatisiert betätigbar sind.
Gemäß der Nomenklatur aus den Fig. 1 und 2 ist der erste Anschluss (4a) über den ersten Schlauch (5a) und die erste Kanüle (6a) mit dem Behälter für Pufferlösung (16a) , der zweite Anschluss (4b) über den zweiten Schlauch (5b) und die zweite Kanüle (6b) mit dem ersten Behälter für Nährlösung (16b) , der dritte Anschluss (4c) über den dritten Schlauch (5c) und die dritte Kanüle (6c) mit dem zweiten Behälter für Nährlösung (16c) , der sechste Anschluss (4f) über den sechsten Schlauch (5f) und die vierte Kanüle (6f) mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) , und der siebte Anschluss (4g) über den siebten Schlauch (5g) und die fünfte Kanüle (6g) mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) verbunden.
Die Filtereinheiten (7d, 7e) der Kassettenvorrichtung (1) sind in das zweite Aktuatormodul (102) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Auslassventile (10d, lOe) der Filtereinheiten (7d, 7e) durch entsprechende Stellglieder des zweiten Aktuatormoduls (102) automatisiert betätigbar sind.
Die Auslassventile (lOd, lOe) sind über einen gemeinsamen Ablassschlauch (17) oder separate Ablassschläuche mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) verbunden. Der Ablassschlauch (17) oder die Ablassschläuche können Bestandteil der Kassettenvorrichtung (1) sein und eingerichtet sein, mit dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) zu kommunizieren.
Die Spritze (8h) der Kassettenvorrichtung (1) ist in das erste Pumpenmodul (103) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass die Spritze (8h) durch ein entsprechendes Stellglied des ersten Pumpenmoduls (103) automatisiert betätigbar ist, wodurch Flüssigkeit aus dem System angesaugt bzw. an das System abgegeben werden kann. Das erste Pumpenmodul (103) kann somit ein Spritzenpumpenmodul sein.
Der Ablassschlauch (17) ist in das zweite Pumpenmodul (104) der Apparatur (100) eingesetzt, so dass ein entsprechendes Stellglied (nicht dargestellt) des zweiten Pumpenmoduls (104) mit dem Ablassschlauch (17) automatisiert interagieren kann, um darin einen Fluidstrom zu erzeugen, insbesondere um Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) abzupumpen.
Die Kassettenvorrichtung (1) ist für den einmaligen Gebrauch ausgelegt, könnte nach einer gründlichen Dekontamination jedoch auch wiederverwendet werden. Die Filtereinheiten (7d, 7e) sind mit der Kassettenvorrichtung (1) trennbar verbunden, so dass sie nach der Filtration zur weiteren Behandlung und Untersuchung abgetrennt werden können. Durch die Ein- und Auslassventile (9d, 9e, lOd, lOe) kann sichergestellt werden, dass dabei keine kontaminierte oder radioaktive Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) austreten kann.
Für die erfindungsgemäße Kassettenvorrichtung (1) sind die folgenden Komponenten im Rahmen einer konkreten Aus führungs form besonders geeignet und können für den Fachmann einschlägig wie folgt bezeichnet werden: Grundplatte (2) : „C2-Manifold" ,
Schlauch (5a) : „PE (Polyethylen) extension, M/M
(male /male) LL, 50cm", Schläuche (5b, 5c) : „PE extension, M/F (male/ female ) LL,
20 cm" , Schläuche (5d, 5e) : „PE extension, M/F LL, 30cm",
Schläuche (5f, 5g) : „PE extension, M/F LL, 20cm",
Schlauch (5h) : „PE extension, M/F LL, 15cm",
Leitung (5cd) : „PE extension, M/M LL, 10cm",
Kanüle (6a) : „Codan Mikrospike",
Kanülen (6b, 6c) : „Spikes Venting", Kanülen (6f, 6g) : „Needles Sterican 0.9x70mm 20Gxl 1/2" Spritze (8h) : „Syringe BD 10ml",
Sterilfilter: „Hydrophobie Filter 0,2pm PTFE 28213",
Verbindung zw. Filterkartuschen und Auslassventilen: 2 „Luer connectors male PP, 1/16" 1.6mm" und „Silikonschlauch 1x3mm" .
Die normierte Membranfiltration unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kassettenvorrichtung bzw. Systems kann wie folgt ablaufen und durchgeführt werden. Die Ventile der Verteilereinheit (2) werden so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem Behälter mit Pufferlösung (16a) besteht und durch Betätigung der Spritze (8h) wird Pufferlösung aus dem entsprechenden Behälter (16a) angesaugt. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem Behälter mit Probenmaterial (16g) besteht und die Pufferlösung wird durch Betätigung der Spritze (8h) in den entsprechenden Behälter (16g) geleitet, wo sich das Probenmaterial mit der Pufferlösung vermischt bzw. sich darin auf löst.
Als nächstes wird die Pufferlösung mit dem darin gelösten Probenmaterial wieder angesaugt, die Ventile der Verteilereinheit (2) werden so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der ersten Filtereinheit (7d) besteht, und ein Teil der Pufferlösung wird in die erste Filtereinheit (7d) befördert. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der zweiten Filtereinheit (7e) besteht, und der Rest der Pufferlösung wird in die zweite Filtereinheit (7e) befördert. Durch den Ablassschlauch (17) wird das Filtrat aus beiden Filtereinheiten (7d, 7e) in den Behälter für Abfalllösung
(16f) geleitet.
Danach werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und dem ersten Behälter mit Nährlösung (16b) besteht und die erste Nährlösung wird angesaugt. Dann werden die Ventile der Verteilereinheit (2) so eingestellt, dass eine Fluidverbindung zwischen der Spritze (8h) und der ersten Filtereinheit (7d) besteht und die Nährlösung wird in die erste Filtereinheit (7d) befördert. Ein entsprechendes Vorgehen wird für die zweite Nährlösung (16c) und die zweite Filtereinheit (7e) wiederholt.
Anschließend werden die Einlassventile (9d, 9e) der Filtereinheiten (7d, 7e) so eingestellt, dass die Filterkartuschen vom Rest des Systems getrennt und über Sterilfilter mit der Umgebungsluft verbunden sind. Die restliche Flüssigkeit aus den Filtereinheiten (7d, 7e) wird durch den Ablassschlauch (17) in den Behälter für Abfalllösung (16f) befördert, bevor die Auslassventile (lOd, lOe) geschlossen, die Filtereinheiten (7d, 7e) abgetrennt und die Membranfilter zur weiteren Behandlung und Untersuchung entnommen werden.
Bezugszeichenliste
1 Kassettenvorrichtung
2 Verteilereinheit
3a-3f Ventile, optional Drei-Wege-Ventile,
4a-4j Anschlüsse
5ab-5ef Leitungen
5a-5h Schläuche
6a-6c, 6f-6g Kanülen
7d, 7e Filtereinheiten
8d, 8e Membranfilter in Filterkartusche
9d, 9e Einlassventile lOd, lOe Auslassventile
12 Grundplatte
16a Behälter für Pufferlösung
16b erster Behälter für Nährlösung c zweiter Behälter für Nährlösungf Behälter für Abfalllösung g Behälter für Probenmaterial
Abi ass schlauch 0 Apparatur 1 erstes Aktuatormodul 2 zweites Aktuatormodul 3 erstes Pumpenmodul 4 zweites Pumpenmodul

Claims

Patentansprüche
1. Kassettenvorrichtung (1) zur Verwendung in einer Apparatur (100) zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, umfassend eine Verteilereinheit (2) mit einer Grundplatte (12) , Ventilen (3a-3f) , insbesondere Drei-Wege-Ventilen, Leitungen (5ab-5ef) und Anschlüssen (4a-4j) , wobei die Anschlüsse (4a-4j) über die Ventile (3a-3f) und Leitungen (5ab-5ef) selektiv miteinander kommunizieren können, eine erste Filtereinheit (7d) und zumindest fünf Schläuche (5a, 5b, 5d, 5f, 5g) , die mit entsprechenden Anschlüssen (4a, 4b, 4d, 4f, 4g) der
Verteilereinheit (2) kommunizieren, wobei ein Schlauch (5d) mit der ersten Filtereinheit (7d) kommuniziert und vier Schläuche (5a, 5b, 5f, 5g) so eingerichtet sind, dass jeweils ein Schlauch davon mit einem ersten externen Behälter mit Pufferlösung (16a) , einem externen Behälter mit Nährlösung (16b) , einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) oder einem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) kommunizieren kann.
2. Kassettenvorrichtung (1) nach Anspruch 1, ferner umfassend eine zweite Filtereinheit (7e) und einen weiteren Schlauch (5e) , der mit einem entsprechenden Anschluss (4e) der Verteilereinheit (2) und der zweiten Filtereinheit (7e) kommuniziert.
3. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, ferner umfassend eine Spritze für eine Spritzenpumpe (8h) und einen weiteren Schlauch (5h) , der mit einem entsprechenden Anschluss (4h) der Verteilereinheit (2) und der Spritze (8h) kommuniziert. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, ferner umfassend einen weiteren Schlauch (5c) , der mit einem entsprechenden Anschluss (4c) der Verteilereinheit (2) kommuniziert und eingerichtet ist, um mit einem zweiten externen Behälter mit Nährlösung (16c) kommunizieren zu können . Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, ferner umfassend zumindest vier oder zumindest fünf Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f , 6g) , angebracht am distalen Ende der entsprechenden Schläuche (5a, 5b, 5c, 5f, 5g) , wobei die Kanülen (6a, 6b, 6c, 6f, 6g) so eingerichtet und vorgesehen sind, um mit dem externen Behälter mit Pufferlösung (16a) , dem ersten externen Behälter mit Nährlösung (16b) , dem zweiten externen Behälter mit Nährlösung (16c) , dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) bzw. dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) kommunizieren zu können. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Verteilereinheit (2) zumindest sechs Ventile (3a-3f) , bevorzugt alle in Form von Drei-Wege-Ventilen, und zumindest acht Anschlüsse, optional zehn Anschlüsse (4a-4j) aufweist. Kassettenvorrichtung (1) nach Anspruch 6, wobei die Verteilereinheit (2) aufweist: eine erste, zweite, dritte, vierte und fünfte Leitung (5ab, 5bc, 5cd, 5de, 5ef ) , ein erstes Drei-Wege-Ventil (3a) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4a) zur Zufuhr von Pufferlösung, einem Anschluss (4h) zur Verbindung mit der Spritze (8h) und der ersten Leitung (5ab) , ein zweites Drei-Wege-Ventil (3b) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4b) zur Zufuhr einer ersten Nährlösung, der ersten Leitung (5ab) und der zweiten Leitung (5bc) , ein drittes Drei-Wege-Ventil (3c) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4c) zur Zufuhr einer zweiten Nährlösung, der zweiten Leitung (5bc) und der dritten Leitung (5cd) , ein viertes Drei-Wege-Ventil (3d) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4d) zur Verbindung mit der ersten Filtereinheit (7d) , der dritten Leitung (5cd) und der vierten Leitung (5de) , ein fünftes Drei-Wege-Ventil (3e) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4e) zur Verbindung mit der zweiten Filtereinheit (7e) , der vierten Leitung (5de) und der fünften Leitung (5ef) , und ein sechstes Drei-Wege-Ventil (3f) , das eingerichtet ist eine selektive Kommunikation herzustellen zwischen einem Anschluss (4f) zur Abfuhr von Abfalllösung, einem Anschluss (4g) zur Zufuhr von Probenlösung und der fünften Leitung (5ef) . Kassettenvorrichtung (1) nach Anspruch 7, wobei zumindest eine der ersten, zweiten, vierten und fünften Leitungen (5ab, 5bc, 5de, 5ef) integraler Bestandteil der Verteilereinheit (2) ist und die dritte Leitung (5cd) ein externer Schlauch oder ein integraler Bestandteil der Verteilereinheit (2) ist, und/oder zumindest eines der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und sechsten Drei-Wege-Ventile (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f) integraler Bestandteil der Verteilereinheit (2) ist . Kassettenvorrichtung (1) nach Anspruch 8, wobei die Verteilereinheit (2) ferner zumindest einen Aufsatz, vorzugsweise zumindest zwei Aufsätze aufweist, wobei zumindest eine der Leitungen (5ab-5ef) im Inneren des Aufsatzes bzw. eines der Aufsätze oder zwischen der Grundplatte (12) und dem Aufsatz bzw. einem der Aufsätze angeordnet, optional dadurch befestigt, ist und/oder sich zumindest eines der Ventile (3a-3f) durch die Grundplatte (12) und/oder durch den Aufsatz bzw. einen der Aufsätze hindurch erstreckt. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die erste und/oder die zweite Filtereinheit (7d, 7e) Filterkartuschen mit jeweils einem Membranfilter (8d, 8e) , zumindest ein Einlassventil (9d, 9e) , zumindest ein Auslassventil (lOd, lOe) und vorzugsweise zumindest einen Ablassschlauch (17) aufweisen, wobei zumindest eines der jeweiligen Einlassventile (9d, 9e) über einen entsprechenden Schlauch (5d, 5e) mit einem entsprechenden Anschluss (4d, 4e) der Verteilereinheit (2) kommuniziert und/oder zumindest eines der jeweiligen Auslassventile (10d, lOe) eingerichtet ist über den Ablassschlauch (17) mit dem externen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) zu kommunizieren. Kassettenvorrichtung (1) nach Anspruch 10, wobei die Einlassventile (9d, 9e) und/oder die Auslassventile (lOd, lOe) Sterilfilter aufweisen, um eine sterile Belüftung und/oder Entlüftung der jeweiligen Filtereinheiten (7d, 7e) zu ermöglichen. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen
Ansprüche, wobei die Verteilereinheit (2) der Kassettenvorrichtung
(1) eingerichtet ist, von einem ersten externen Aktuatormodul (101) aufgenommen zu werden, und die Ventile (3a-3f) eingerichtet sind, vom ersten externen Aktuatormodul (101) automatisiert betätigt zu werden und/ oder wobei die Einlassventile (9d, 9e) und/oder die Auslassventile (lOd, lOe) der ersten und/oder zweiten Filtereinheit (7d, 7e) eingerichtet sind von einem zweiten externen Aktuatormodul (102) aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden und/oder wobei die Spritze (8h) der Kassettenvorrichtung (1) eingerichtet ist von einem externen Spritzenpumpenmodul bzw. einer Betätigungseinheit (103) aufgenommen und automatisiert betätigt zu werden und/oder wobei der Ablassschlauch (17) der Kassettenvorrichtung (1) eingerichtet ist von einem externen Schlauchpumpenmodul (104) auf genommen zu werden. Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei alle Komponenten der Kassettenvorrichtung (1) für die einmalige Verwendung ausgelegt sind, oder wobei alle Komponenten der Kassettenvorrichtung (1) mit Ausnahme des Ablassschlauchs (17) für die einmalige Verwendung ausgelegt sind, und der Ablassschlauch (17) als Permanentleitung und/oder spülbar ausgestaltet ist. System zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration, umfassend eine Kassettenvorrichtung (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, einen Behälter mit Pufferlösung (16a) , einen ersten Behälter mit Nährlösung (16b) und vorzugsweise einen zweiten Behälter mit Nährlösung (16c) , einen strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) und einen strahlungs-geschirmten Behälter für
Probenmaterial (16g) , wobei die entsprechenden Schläuche (5a, 5b, 5c, 5f, 5g) der Kassettenvorrichtung (1) , mit dem Behälter mit Pufferlösung (16a) , dem ersten Behälter mit Nährlösung (16b) , dem zweiten Behälter mit Nährlösung (16c) , dem strahlungs-geschirmten Behälter für Abfalllösung (16f) und dem strahlungs-geschirmten Behälter für Probenmaterial (16g) kommunizieren, bevorzugt, um Flüssigkeiten über die Verteilereinheit (2) der Kassettenvorrichtung (1) aus den Behältern oder in die Behälter zu transportieren, optional automatisiert zu transportieren. Anordnung umfassend: die Kassettenvorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einer Verpackung in der die Kassettenvorrichtung (1) steril eingeschlossen ist, wobei sich die Kassettenvorrichtung dabei in einem zerlegten, teil-zerlegten oder zusammengebauten Zustand in der Verpackung befindet. Verwendung einer Kassettenvorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines Systems nach Anspruch 14 zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration. Verwendung einer Kassettenvorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in einer Apparatur (100) zur automatisierten Sterilitätsprüfung von Radiopharmaka mittels Membranfiltration.
PCT/EP2023/077975 2022-10-12 2023-10-10 Kassettenvorrichtung und system zur verwendung in einer apparatur zur automatisierten sterilitätsprüfung von radiopharmaka mittels membranfiltration sowie anordnung und verwendung der vorrichtung bzw. des systems in einer solchen apparatur WO2024079081A1 (de)

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