DE69022163T2

DE69022163T2 - Steriles erzeugnis und verfahren zur sterilisierung und zusammenbau dieses erzeugnisses.

Info

Publication number: DE69022163T2
Application number: DE69022163T
Authority: DE
Inventors: Richard Giesler; Billy Minshall; John Nygard; Kailash Purohit; Kwame Sintim-Damoa; Archie Woodworth
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1989-03-10
Filing date: 1990-03-05
Publication date: 1996-05-09
Anticipated expiration: 2010-03-06
Also published as: DE69022163D1; US5009654B1; JP2932316B2; IE900834L; JPH04500472A; EP0425602A1; US5496302A; IE69127B1; CA2027595C; EP0425602A4; WO1990011095A3; CA2027595A1; US5009654A; EP0425602B1; WO1990011095A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft im allgemeinen sterile Produkte und Verfahren zum Sterilisieren solcher Produkte.
Vorsterilisierte, wegwerfbare Produkte sind in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern weltweit üblich. Eine bisherige erhebliche Einschränkung hinsichtlich der Konstruktion, Entwicklung und Herstellung solcher Produkte ist die Tatsache, daß bestimmte vorteilhafte Produkte Teile oder Komponenten enthalten würden, die vom Standpunkt der Sterilisation gegenseitig inkompatibel sind. Beispielsweise kann es erwünscht sein, ein einheitliches, vorsterilisiertes Produkt bereitzustellen, daß eine hermetisch verschlossene flüssige oder pulverförmige Arzneistoffkomponente und eine aus Kunststoff bestehende Apparatekomponente wie etwa einen Schlauch oder ein Durchflußregelungsset zur Abgabe des Arzneistoffs hat.
Das integrale Produkt kann jedoch nach dem Zusammenfügen nicht sterilisiert werden, weil eventuell nicht sämtliche Komponenten der gleichen Art der Sterilisation unterworfen werden können. Beispielsweise kann die aus Kunststoff bestehende Apparatekomponente (z. B. der Schlauch oder die Durchflußregeleinrichtung) nur mit Strahlung oder Gas sterilisierbar sein. Dagegen darf die Arzneistoffkomponente weder mit Gas noch mit Strahlung sterilisiert werden - eine Sterilisation mit Gas wäre zum Sterilisieren eines hermetisch verschlossenen Arzneistoffs unwirksam, wohingegen ein Bestrahlen des Arzneistoffs zu einem Produktabbau führen oder eine anderweitige nachteilige Auswirkung auf den Arzneistoff haben kann.
Es werden daher Anstrengungen unternommen, um Mittel zu entwickeln, um auf eine sterile Weise Komponenten miteinander zu verbinden, die für sich vorsterilisiert sind. Ein Beispiel eines solchen Produkts ist das Blutbehandlungs- bzw. Apherese-Kit, das von der Fenwal Division der Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illionois, hergestellt und verkauft wird. Charakteristisch besteht das Blutbehandlungs-Kit (wie etwa das von Baxter Healthcare hergestellte) aus zwei oder mehr Behältern, die mit medizinischen Lösungen gefüllt sind, Verbindungsschläuchen und einer Durchflußregelungs-Untergruppe. Die Lösungsbehälter können mit Antikoagulans zur Verhinderung einer Blutgerinnselbildung, mit Dextrose als Energiequelle für Blutzellen, mit Kochsalzlösung oder einer anderen medizinischen Flüssigkeit gefüllt sein, die für die Behandlung des Patienten oder beim Sammeln von Blutkomponenten verwendet wird. Ein Netz von Schläuchen verbindet die Lösungsbehälter und die Durchflußregelungs-Untergruppe.
Das derzeitige Verfahren zum Herstellen von solchen Apherese-Kits umfaßt einen Vielschrittvorgang: Zusammensetzen eines vollständigen Apherese-Kits mit leeren Lösungsbehältern; Füllen einzelner Behälter mit der gewünschten Lösung; getrenntes Sterilisieren des zusammengesetzten Kits (mit den leeren Behältern) und der gefüllten Behälter; Überführen der vorsterilisierten Lösung auf sterile Weise in die vorsterilisierten leeren Lösungsbehälter; und Entsorgen der ursprünglichen (nunmehr leeren) Lösungsbehälter.
Die sterile Uberführung einer Lösung erfolgt durch die Verwendung einer sterilen Kopplungseinrichtung wie etwa der in den US-PS'en 4 157 723 und 4 223 675 gezeigten Einrichtung. Die dort gezeigte sterile Kopplungseinrichtung verwendet ein Paar von zusammenpassenden Hälften mit einander zugewandten Membranen. Die eine Hälfte der Kopplungseinrichtung ist mit den leeren vorsterilisierten Behältern verbunden, und die andere Hälfte ist mit dem gefüllten vorsterilisierten Behälter verbunden. Nachdem die Hälften zusammengefügt sind, wird die Kopplungseinrichtung Strahlungsenergie ausgesetzt, was dazu führt, daß die Membranen in den Kopplungseinrichtungen schmelzen und eine sterile Fluidbahn durch die Einrichtung bilden. Wenn diese Bahn ausgebildet ist, wird die vorher sterilisierte Lösung manuell aus dem Originalbeutel in den an dem Kit angebrachten leeren Beutel überführt. Nach der Überführung wird der Überführungsschlauch verschweißt und durchtrennt, und die geleerten Beutel und die Kopplungseinrichtungen werden entsorgt.
Dieses Verfahren läuft zwar im allgemeinen zufriedenstellend ab, aber es umfaßt den Schritt der Überführung von Lösung aus einem Behälter in einen anderen auf eine sterile Weise sowie alle die zusätzlichen Gütekontrollvorgänge, die mit einem solchen Schritt einhergehen. Außerdem können, wenn die Lösung überführt worden ist, die ursprünglichen Lösungsbeutel und sterilen Kopplungseinrichtung nicht mehr wiederverwendet werden und müssen entsorgt werden, was die Kosten des Endprodukts erhöht.
US-A-4 652 763 zeigt ein Verfahren zum Sterilisieren einer Verpackung, die einen für Elektronenstrahlung empfindlichen Gegenstand umschließt. Die Packung wird unter Anwendung eines Elektronenstrahls sterilisiert, dessen Eindringleistung so gesteuert ist, daß der Elektronenstrahl nicht durch die Verpackung und zu dem verpackten Gegenstand eindringt.
Der Oberbegriff des Patentanspruchs 1 basiert auf US-A-4 223 675 und richtet sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer sterilen Verbindung zwischen einem ersten Teil und einem zweiten Teil eines Produkts, wobei ein Bereich des ersten Teils dadurch, daß er einer gewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird, erheblich nachteilig beeinträchtigt wird, und wenigstens der erste Teil eine Durchflußbahn definiert, wobei die Durchflußbahn ein proximales Ende hat, das mit dem Rest des ersten Teils in Verbindung steht, und ein terminales, von dem proximalen Ende distales Ende hat, wobei das Verfahren aufweist: das Verbinden des terminalen distalen Endes mit dem zweiten Teil und
(i) vor dem Verbinden Sterilisieren des ersten Teils mit einer Sterilisationsart, die den ersten Teil nicht erheblich nachteilig beeinflußt und die Durchflußbahn gegen das Eindringen von Mikroorganismen sperrt, und
(ii) nach dem Verbinden Öffnen der Durchflußbahn, um eine offene Durchflußbahn zwischen dem Rest des ersten Teils und dem zweiten Teil herzustellen.
Die kennzeichnenden Merkmale der Erfindung sind im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 aufgeführt und dadurch gekennzeichnet,
(a) daß vor dem Verbinden die Durchflußbahn an einer Stelle gesperrt wird, die von dem terminalen Ende beabstandet ist, um so den terminalen Endbereich zu isolieren, und das Innere des terminalen Endbereichs nach den vorgenannten Sterilisations- und Sperrschritten einer nichtsterilen Umgebung ausgesetzt wird, und
(b) daß vor dem Öffnungsschritt wenigstens der terminale Endbereich der Durchflußbahn der gewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird, um den Endbereich zu sterilisieren, während jeder Bereich des Rests des ersten Teils, der der gewählten Sterilisationsart ausgesetzt wäre, gegen die gewählte Sterilisationsart abgeschirmt wird, wobei der terminale Endbereich nicht nachteilig beeinträchtigt wird, wenn er der gewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird.
Bei einer Ausführungsform weist der erste Teil eine sterile Schutzeinrichtung über dem terminalen Endbereich auf, bevor der terminale Endbereich der nichtsterilen Umgebung ausgesetzt wird, und das Innere des terminalen Endbereichs wird der nichtsterilen Umgebung ausgesetzt, indem die sterile Schutzvorrichtung von dem terminalen Ende entfernt wird.
Bei einer anderen Ausführungsform wird der zweite Teil mit dem isolierten terminalen Endbereich auf eine nichtsterile Weise verbunden, so daß das Innere des terminalen Endbereichs der nichtsterilen Umgebung ausgesetzt wird.
Das sterile Produkt kann bevorzut aus einem ersten Bereich, der zur Sterilisation mit Elektronenstrahlen ungeeignet ist, und einem zweiten Bereich bestehen, der besonders gut geeignet ist, um diese Sterilisationsart anzuwenden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann der zweite Bereich des Produkts der Elektronenstrahl-Sterilisation ausgesetzt werden, während gleichzeitig der andere Bereich des Produkts gegen den Elektronenstrahl abgeschirmt wird. Das kann erfolgen, während die beiden Bereiche integral miteinander verbunden und in relativ enger Zuordnung zueinander sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der erste Bereich vor dem Verbinden mit dem zweiten Bereich sterilisiert werden, indem Dampfhitze angewandt wird. Der zweite Bereich kann vor oder nach dem Verbinden mit dem esten Bereich sterilisiert werden, wobei eine Sterilisationsart wie etwa Gas oder Strahlung angewandt wird, die zur Sterilisation des ersten Bereichs ungeeignet ist. Die Bereiche werden miteinander verbunden, indem zuerst ein Teil des ersten Bereichs isoliert und an dem zweiten Bereich angebracht wird. Wenn der zweite Bereich ebenfalls vor dem Verbinden sterilisiert wird, wird ein Teil des zweiten Bereichs ebenfalls isoliert. Die isolierten Teile des ersten und des zweiten Bereichs werden dann miteinander verbunden, und die verbundenen isolierten Bereiche oder der isolierte Teil des ersten Bereichs und der gesamte zweite Bereich oder etwas davon, wenn der zweite Bereich nicht vorsterilisiert ist, werden dann elektronenstrahl-sterilisiert, während gleichzeitig der Rest des ersten Bereichs gegen nachteilige Auswirkungen der Strahlung des Elektronenstrahls abgeschirmt wird.
Die isolierten Teile des ersten und des zweiten Produktbereichs können Mittel aufweisen, die eine Fluiddurchflußleitung zwischen dem ersten und dem zweiten Produktbereich definieren. Die Fluiddurchflußleitungen können von dem Rest der Produktbereiche durch mechanische Mittel wie Klemmen, Ventile oder dergleichen oder durch die inhärenten Charakteristiken der Leitung selbst isoliert sein, die das mögliche Eindringen oder die Bewegung von Bakterien oder Organismen in Richtung zu dem Rest des Produktbereichs begrenzt. Auf jeden Fall werden die isolierten Bereiche einer der gewählten Sterilisationsformen unterworfen, um die Sterilität der isolierten Bereiche zu gewährleisten, während gleichzeitig der Rest des ersten Produktbereichs abgeschirmt wird, um nachteilige Auswirkungen zu verhindern. Die isolierenden Mittel können dann erforderlichenfalls entfernt werden, um ein verbundenes integrales steriles Produkt zu ergeben, das aus Bereichen zusammengesetzt ist, die vom Gesichtspunkt der Sterilisation sonst gegenseitig inkompatibel sind.
Ein Elektronenstrahl kann ohne weiteres auf die isolierten Bereiche fokussiert und leicht ein- und ausgeschaltet werden. Ein Elektronenstrahl kann auch ohne weiteres gegenüber Personal, das mit der Produktherstellung beschäftigt ist, und/oder dem Rest des Produkts, das keiner Strahlung ausgesetzt werden sollte, abgeschirmt werden.
Die Erfindung ist speziell bei medizinischen Produkten anwendbar, die medizinische Flüssigkeiten oder Arzneistoffe enthalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt beispielsweise der erste Produktbereich ein oder mehr hermetisch verschlossene Behälter, die mit einer medizinischen Flüssigkeit oder einem Arzneistoff gefüllt sind, der durch Sterilisation mittels Strahlen nachteilig beeinflußt wird. Der zweite Produktbereich kann eine Verabreichungsvorrichtung aufweisen, die an dem ersten Bereich direkt anzubringen ist, um die Flüssigkeit oder den Arzneistoff an einen Patienten zu verabreichen. Eine solche Verabreichungsvorrichtung ist jedoch nur auf eine Weise sterilisierbar, die mit der Flüssigkeit oder dem Arzneistoff inkompatibel ist, wie beispielsweise Strahlung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der erste Bereich gesondert sterilisiert durch Behandeln des Behälters und des Füllguts im Autoklaven, d. h. durch Erhitzen mit Dampf, während der zweite Bereich gesondert mittels Strahlung sterilisiert werden kann. Nachdem die Produktbereiche gesondert sterilisiert worden sind, wird das Produkt zusammengesetzt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist jeder Bereich des Produkts Mittel auf, die eine Durchflußbahn definieren, z. B. Kunststoffschläuche, die mit ihrem jeweiligen Produktbereich in Verbindung sind. Das Gesamtprodukt wird zusammengesetzt, indem wenigstens ein Bereich der Durchflußbahnen von dem Rest der Produktbereiche isoliert wird und die isolierten Abschnitte der Durchflußbahn zusammengefügt werden. Die Durchflußbahn kann isoliert werden, indem die Durchflußbahnen, die dem ersten und dem zweiten Produktbereich zugeordnet sind, abgeklemmt werden oder, als Alternative, indem ein normalerweise geschlossener zerbrechlicher Verbinder in der Durchflußbahn jedes Bereichs vorgesehen wird. Wenn die Durchflußbahnen einen ausreichend kleinen Innendurchmesser haben, kann die Isolation auch durch den inhärenten Durchflußwiderstand im Inneren eines Schlauchs erhalten werden, so daß die Notwendigkeit zum separaten Abklemmen oder Blockieren der Durchflußbahn entfällt.
Nach dem Verbinden wird die isolierte Fluiddurchflußbahn sterilisiert, indem sie einem Elektronenstrahl ausgesetzt wird. Während der Zeit, in der die Durchflußbahn dem Elektronenstrahl ausgesetzt wird, wird der Rest des ersten Produktbereichs gegen den Strahl abgeschirmt, um das medizinische Fluid oder den Arzneistoff im Behälter vor etwaigen nachteiligen Auswirkungen der Strahlung zu schützen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich im einzelnen aus der nachstehenden Beschreibung der dargestellten Ausführungsformen und aus den beigefügten Patentansprüchen.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine vertikale Ansicht eines sterilen Produkts, das nach dem Verfahren der Erfindung sterilisiert wird.
Fig. 2 ist ein vergrößerter Querschnitt der miteinander verbundenen Leitungen, die einen Bereich des Produkts von Fig. 1 bilden.
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht entlang der Linie 3-3 von Fig. 2.
Fig. 4 ist eine Draufsicht auf zwei Behälter für medizinische Flüssigkeit oder dergleichen, die einen in Fig. 1 dargestellten Bereich des Produkts aufweisen.
Fig. 5 ist eine Draufsicht auf eine teilweise entfernte Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung, die einen anderen Bereich des in Fig. 1 gezeigten Produkts bildet.
Fig. 6 ist eine Draufsicht auf eine Befestigungseinrichtung, wobei Bereiche des Produkts von Fig. 1 an der Befestigungseinrichtung in der Position angebracht sind, um einen isolierten Bereich des Produkts zu sterilisieren.
Fig. 7 ist eine schaubildliche Draufsicht auf die Befestigungseinrichtungs- und Produktbereiche von Fig. 6, wobei die Sterilisation der isolierten Bereiche durch Bestrahlen gezeigt ist.
Fig. 8 ist ein Schnitt durch eine Vorrichtung, die zur Durchführung des Sterilisationsverfahrens der Erfindung verwendet werden kann.
Fig. 9 ist ein Schnitt einer alternativen Vorrichtung zur Durchführung der Sterilisation der Produktbereiche, die schaubildlich in Fig. 7 gezeigt sind.
Fig. 10 ist eine Draufsicht von oben auf eine Befestigungseinrichtung zur Verwendung mit der in Fig. 9 gezeigten Vorrichtung zur Durchführung der Erfindung.
Fig. 11 ist eine Seitenansicht der Befestigungseinrichtung von Fig. 10 entlang der Linie 11-11 von Fig. 10 und zeigt in Umrissen einen Behälter für medizinisches Fluid.
Fig. 12 ist eine Draufsicht auf eine Schiebeklemme, die bei der Praxis der Erfindung verwendet werden kann.
Fig. 13 ist eine vergrößerte Draufsicht auf den Greifbereich der Klemme von Fig. 12, an dem in Fig. 12 mit 13 bezeichneten Bereich gesehen.
Fig. 14 ist eine Querschnittsansicht der Klemme von Fig. 12 entlang der Linie 14-14.
Fig. 15 ist eine Teilansicht im Querschnitt der Klemme von Fig. 12, wobei die Dichtwirkung dargestellt ist, wenn die Klemme an einem flexiblen Kunststoffschlauch angebracht ist.
Die Erfindung ist allgemein bei einem Produkt 10 anwendbar, das ein oder mehr Behälter 12 für medizinische Flüssigkeit sowie eine Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 aufweist. Ein Produktbereich, und zwar die Behälter mit medizinischer Flüssigkeit, kann wegen der schädlichen Auswirkungen auf das Produkt nicht mittels Strahlung sterilisiert werden und kann nicht mit Gas sterilisiert werden, weil es sich um hermetisch verschlossene Behälter handelt. Infolgedessen ist die wirksamste Sterilisation für solche medizinischen Flüssigkeiten das Behandeln im Autoklaven. Der andere Produktbereich 14 weist eine Vorrichtung zum Verabreichen oder Verarbeiten der Flüssigkeit auf, die in den Behältern 12 enthalten ist. Dieser Produktbereich wird jedoch durch Behandeln im Autoklaven nicht wirkungsvoll sterilisiert, sondern muß mit Strahlung sterilisiert oder unter Einsatz von Ethylenoxidgas sterilisiert werden.
Das Produkt in Fig. 1, das nur zum Zweck der Veranschaulichung dargestellt ist, ist ein geschlossenes Apherese-Kit oder ein solcher Kreis und kann beispielsweise mit dem Blutzellenseparator CS-3000 verwendet werden, der von Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, vertrieben wird. Ein typisches Apherese-Kit ist im einzelnen beispielsweise in der US-PS 4 410 026 von Boggs gezeigt. Bei diesem speziellen Produkt ist der Behälter 12a ein flexibler Kunststoffbeutel, der eine medizinische Flüssigkeit enthält, beispielsweise eine parenterale Lösung oder insbesondere eine 0,9 % Natriumchloridlösung zur Verwendung bei dem Aphereseprozeß. Der Behälter 12b ist bevorzugt ebenfalls ein flexibler Kunststoffbeutel. Er kann beispielsweise ein Blutkonservierungsmittel wie das Antikoagulans Citratdextrose enthalten.
Die Beutel mit Flüssigkeit sind an der Flüssigkeitsverabreichungs- oder -behandlungsvorrichtung 14 über Auslaßöffnungen 16 verbunden, die an dem Ende des Beutels angeordnet und in Verbindung mit dem Inneren des Beutels und Tropfkammern 18 sind, die zum Überwachen der Durchflußrate von Lösung aus den Beutein verwendet werden können. Flexible Kunststoffschlauchsegmente 20a, b bzw. c verlaufen von den Unterenden der Tropfkammern zur Anbringung an der Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14.
Die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 weist eine harte Kunststoffplatte 22 auf, die Durchflußregelventile wie etwa bei 24 und schleifenförmige Schlauchbereiche 26 zum Zusammenwirken mit peristaltischen Rotationspumpen trägt, die an dem Blutzellenseparator CS-3000 vorgesehen sind, der von Baxter Healthcare Corporation hergestellt und verkauft wird. Das Gehäuse 22 trägt ferner die Fluidschaltkreise zur Steuerung des Flüssigkeitsdurchflusses in dem Gesamtsystem im Zusammenwirken mit dem Blutzellenseparator CS-3000. Die Einzelheiten dieses Gehäuse- und Fluidkreislaufssystems sind im einzelnen in erteilten Patentschriften wie etwa der oben angegebenen US-PS 4 410 026 angegeben.
Die Schlauchsegmente 20a, b und c, die von den Tropfkammern der Behälter für medizinische Flüssigkeit ausgehen, sind mit passenden Schlauchsegmenten 82a, b und c der Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 auf die in den Fig. 2 und 3 deutlicher gezeigte Weise verbunden. Wie Fig. 2 zeigt, sind die Schläuche 20a und 28a von einer sie umschließenden flexiblen Kunststoffhülse 30 in Fluidkommunikation miteinander verbunden. Das Ende jedes Schlauchsegments 20a und 28a ist in das Ende der flexiblen Kunststoffhülse 30 eingesetzt und beispielsweise durch Thermo-, Ultraschall- oder Quellschweißen damit dicht verbunden. Quellschweißen mit einem Lösungsmittel wie etwa Cyclohexanon ist einfach und derzeit das bevorzugte Verfahren zum hermetischen Verbinden der Schlauchsegmente.
Fig. 3 zeigt die Verbindung von Fig. 2 im Querschnitt entlang der Linie 3-3 von Fig. 2. Sie zeigt das Schlauchsegment 20a, das in der flexiblen Hülse 30 enthalten und mit ihrer inneren Oberfläche verschweißt ist.
Die Fig. 4 und 5 zeigen die Behälter 12 für medizinische Flüssigkeit bzw. die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14, wie sie vor dem Verbinden miteinander aussehen. Dabei zeigt Fig. 4 die Behälter 12a und 12b, wie sie zum Zeitpunkt ihrer Sterilisation aussehen. Wie bereits kurz beschrieben wurde, kann dadurch, daß die Behälter 12a und 12b hermetisch dicht sind, eine Gassterilisation wie etwa der Einsatz von Ethylenoxid zur Sterilisation dieser Produkte eventuell nicht anwendbar sein, was davon abhängt, ob der Beutel gasdurchlässig ist. Außerdem wird eine Sterilisation durch Strahlen nicht bevorzugt wegen der aus der Strahlung resultierenden möglichen schädlichen Auswirkungen auf den Produktinhalt. Daher werden die Behälter 12a und 12b bevorzugt im Autoklaven mit Dampfhitze behandelt, um den von der United States Food and Drug Administration geforderten angemessenen Sterilitätsgrad zu erreichen oder zu überschreiten.
Im Gegensatz zu den Flüssigkeitsbehältern 12 wird die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 bevorzugt mit Strahlung oder Gas sterilisiert. Wegen der komplexen Schlauchführung sowie der Beschaffenheit der Materialien und der Konstruktion der Flüssigkeitsverabreichungsund -verarbeitungsvorrichtung ist die Behandlung im Autoklaven kein bevorzugtes Sterilisastionsverfahren für die Vorrichtung 14. Daher werden die Flüssigkeitsbehälter 12 und die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 bevorzugt separat sterilisiert, und zwar mit dem speziellen Sterilisationsverfahren, das für diesen Produktbereich am besten geeignet ist.
Gemäß der Erfindung werden diese Produktbereiche, also die Flüssigkeitsbehälter 12 und die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14, bevorzugt auf eine Weise miteinander verbunden, die keine erneute Sterilisation oder Sterilisation des gesamten vereinigten Produkts erfordert. Das wäre natürlich für die Praxis ungeeignet, weil die Produktbereiche, also die Behälter 12 für medizinische Flüssigkeit und die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14, hinsichtlich des Sterilisationsverfahrens gegenseitig inkompatibel sind.
Wie die Fig. 6 und 7 schaubildlich zeigen, werden die Produktbereiche miteinander verbunden, indem zuerst ein terminaler Endbereich der Schlauchsegmente 20a-c und 28a-c von dem Rest des speziellen Produktbereichs isoliert wird. Beispielsweise wird das terminale Ende des Schlauchs 20a von dem Rest des Schlauchs und der zugehörigen Tropfkammer isoliert. "Isolieren" bedeutet Absperren der Schläuche gegen das Eindringen von Bakterien oder anderen in der Luft befindlichen Mikroorganismen. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden die terminalen Endbereiche der Schläuche 20a und 28a von dem Rest des Schlauchs und den Produktbereichen durch abnehmbare, für Strahlung durchlässige Schiebeklemmen 32 aus Kunststoff isoliert. Alternativ können die Endbereiche durch innere zerbrechliche Verschlüsse isoliert werden, wie sie etwa in den US-PS'en 4 181 140 und 4 294 247 gezeigt sind. Solche zerbrechlichen Verschlüsse verschließen den Schlauch normalerweise dicht und sind erst geöffnet, nachdem das Verbinden und die Sterilisation der verbundenen, isolierten Bereiche beendet ist. Ob nun eine Schiebeklemme, innere zerbrechliche Verschlüsse oder andere Mittel verwendet werden, um die terminalen Endbereiche der Schläuche zu isolieren: das für solche Klemmen oder Verschlüsse verwendete Material ist bevorzugt so weit wie möglich für Strahlung durchlässig, um sicherzustellen, daß die terminalen Endbereiche in ihrer Gesamtheit einschließlich etwaiger Bereiche, die in den Klemmen selbst enthalten sind, durch Strahlen im allgemeinen und durch Elektronenstrahlen insbesondere sterilisierbar sind.
Die derzeit bevorzugte Schiebeklemme 32 ist im einzelnen in den Fig. 12 bis 14 gezeigt. Die gezeigte Schiebeklemme wird von der Fenwal Division der Baxter Healthcare Corporation bereits unter der Produkt-Codenummer 4R4423 zur Verwendung beim Sammeln und beim Verarbeiten von Blut und Blutbestandteilen im Labor verkauft. Die Schiebeklemme wirkt als eine Durchflußsperreinrichtung ähnlich einer Gefäßklemme. Durch Anbringen der Klemme an der Außenseite des Schlauchs werden die Innenwände des Schlauchs zusammengedrückt, so daß der Durchfluß gesperrt wird, während gleichzeitig die Sterilität der Fluidbahn nach der Schiebeklemme theoretisch erhalten bleibt (wie z. B. in Fig. 15 gezeigt ist).
Im vorliegenden Anwendungsfall wird die Schiebeklemme verwendet, um die Schlauchsegmente 20a-c und 28a-c abzuklemmen, wobei diese Schläuche bevorzugt einen Innendurchmesser von ca. 0,241 ±0,0076 cm (0,095 ±0,003 inch) und einen Außendurchmesser von ca. 0,37 ±0,005 cm (0,146 ±0,002 inch) haben. Der Bereich der Schiebeklemme zum Abklemmen des Schlauchs, der in Fig 13 vergrößert gezeigt ist, hat bevorzugt eine Spaltweite von ca. 0,066 cm (0,026 inch) mit einer Toleranz von ca. +0,0127 und -0,0102 cm (+0,005 und -0,004 inch).
Wenn ein Schlauch mit den oben angegebenen Dimensionen in dem Klemm- oder Greifbereich der Klemme angeordnet wird, wird der Schlauch fest gegriffen und mit einer Druckkraft verschlossen, von der angenommen wird, daß sie ca. 1206578,321 N/m² (175 pounds per square inch) beträgt. Fig. 15 zeigt die Greifwirkung im einzelnen, wobei der mit 33 bezeichnete Bereich eine Darstellung des zusammengedrückten Bereichs der Schlauchwand ist, der von den Klemmenbacken 35 zusammengedrückt wird.
Unter normalen Zusammenbaubedingungen, insbesondere solchen, die in Reinraumumgebungen vorliegen, erfolgt ein Eindringen von Mikroorganismen in einen offenen Schlauch nur in den terminalen Endbereich, und der Rest des Schlauchs und der Produktbereich würden steril bleiben, und zwar aufgrund des statischen Zustands der Luft in dem Schlauch und des inhärenten Widerstands von Mikroorganismen, in den Schlauch durch das offene terminale Ende zu fließen. Schiebeklemmen, innere zerbrechliche Verschlüsse und dergleichen bieten den Vorteil der Bildung einer positiven Barriere gegen das Eindringen von Bakterien oder Mikroorganismen und werden derzeit bevorzugt.
Die Endsegmente der Schläuche 20a-c und 28a-c werden vor dem Verbinden durch Schiebeklemmen 32 isoliert. Die sterilen Endabdeckungen 34 (Fig. 4 und 5) jedes Schlauchsegments werden dann abgenommen, und die Enden des Schlauchs werden in die flexible Kunststoffhülse 30 eingeführt und darin mit dieser quellgeschweißt. Nach diesem Schritt wird der Schlauch bevorzugt an einer Befestigungseinrichtung 36, wie sie allgemein in Fig. 6 gezeigt ist, angebracht. Wie dort zu sehen ist, wird der Schlauch in seiner Lage von einem Paar von Schlauchhalterungen 38 gehalten, wobei die Schlauchhülse 30 und die Schiebeklemmen 32 zwischen den Halterungen positioniert sind.
Die Befestigungseinrichtung 36 mit den daran positionierten Schlauchsegmenten wird dann einer Strahlungsquelle 40 ausgesetzt, wie in Fig. 7 figurativ gezeigt ist. Die Strahlungsquelle 40 ist ein Elektronenstrahl. Während des Bestrahlens der isolierten Schlauchendbereiche sind der Rest der Produkte und speziell die Behälter 12 mit medizinischer Flüssigkeit gegen die Strahlenwirkungen des Elektronenstrahls von einer Aluminiumwand 39 oder dergleichen geschützt, während sie mit der Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 verbunden bleiben.
Elektronenstrahlen sind unidirektional und können relativ schmal konzentriert werden. Auch können sie ohne weiteres ein- und ausgeschaltet werden - anders als Gammastrahlungsquellen, die natürlich ständig abklingen, ob sie nun tatsächlich zur Produktsterilisation genutzt werden oder nicht. Außerdem können Strahlen des Elektronenstrahls ohne weiteres gegenüber anderen Bereichen des Produkts und gegenüber Personal abgeschirmt werden, das in Verbindung mit der Herstellung des Produkts betroffen ist.
Ein Beschleuniger wie etwa ein Linearbeschleuniger wird verwendet, um den Elektronenstrahl zu erzeugen. Die verschiedensten Untersuchungen wurden durchgeführt, um die geeigneten Leistungs- und Strahlungsanforderungen zum Erhalt der Sterilisation festzulegen, insbesondere an der Verbindungsstelle zwischen Schlauchsegmenten und Hülse 30, wo eine doppelte Wandstärke vorhanden ist, wie Fig. 3 zeigt.
Die ersten Untersuchungen wurden durchgeführt unter Verwendung eines Elektronenstrahlinstruments mit 0,6 MeV Impulsleistung von Pulse Sciences, Inc.. Verbindungsschläuche wurden aus Polyvinylchlorid-Kunststoff einer für Strahlen geeigneten Güte und einer Größe hergestellt, die für Verabreichungsvorrichtungen von medizinischen Flüssigkeiten typisch ist, wie oben angegeben ist. Dosimeter (FWT-60-00, Reihe 6FM) von Far West Technology (FWT) und ein FWT Radiachromic Reader wurden verwendet, um die Strahlungsdosis quantitativ zu bestimmen.
Strahlungsfeste Sporen von Bacillus pumilus wurden als biologischer Indikator eingesetzt. Der D-Wert dieses Organismus ist 0,15 Mrad, bestimmt mittels Cobalt-60-Bestrahlung von Papierstreifen. Die Sporensuspensionen wurden von North American Science Associates, Inc., Northwood, Ohio, präpariert. Für die Dosierungsuntersuchungen wurden intakte, vorher sterilisierte Schläuche in einer Isoliereinrichtung angeordnet und abgeklemmt. Zehn Mikroliter (ungefähr 10&sup6; Sporen) der Suspension von Testorganismen wurden an einer festgelegten Stelle in das Innere des Schlauchs eingebracht. Jeder Schlauch wurde dann an dieser Stelle durchtrennt und anschließend wieder zusammengefügt unter Verwendung einer Schlauchhülse mit größerem Durchmesser und wurde unter Einsatz von Cyclohexanon verbunden. In einigen Fällen wurden lungefähr 10&sup6; Sporen im Inneren jeder durchtrennten Schlauchhälfte an der Position der Klemmen (siehe Fig. 6) plaziert, bevor die Schläuche wieder miteinander verbunden wurden. Dann beließ man die Schläuche für einen Mindestzeitraum von 24 Stunden in der Befestigungseinrichtung (beim eigentlichen Herstellungsprozeß werden die Einheiten unmittelbar nach der Herstellung der Verbindung sterilisiert), wonach die Befestigungseinrichtung und die Schläuche veränderlichen Strahlungsdosismengen von einem 0,6-MeV-Elektronenstrahlbeschleuniger ausgesetzt wurden. Ein Faradaybecher wurde verwendet, um die an die Außenseite der Schläuche abgegebene Dosis zu messen, und Filmdosimeter (FWT) wurden verwendet, um Strahlungsdosen an verschiedenen Stellen im Inneren der Schläuche mengenmäßig zu bestimmen.
Nach dem Bestrahlen wurden die inokulierten Schläuche aseptisch von den Beute In entfernt und die inokulierten Bereiche einzeln in 10 ml steriles Wasser verbracht. Nach Beschallung für 10 min wurden Reihenverdünnungen hergestellt, und Proben wurden bei 30 bis 35 ºC auf tryptischen Soja-Agarplatten kultiviert. Inokulierte, jedoch nichtbestrahlte Schläuche wurden als positive Kontrollen verwendet.
Die Resultate sind in der Tabelle 1 gezeigt. Die abgeschlossene bakterielle Inaktivierung wurde an den distalen (im Klemmenbereich) Schlauchinokulationsstellen nach einer Strahlungsenergie von 2,2 Mrad beobachtet, aber diese Dosis war unzureichend, um eine Sterilisation in der Schlauchmitte zu erzielen, und zwar aufgrund von verminderter Elektronenpenetration durch den Schlauch mit doppelter Wandstärke (Hülse) an der Verbindungsstelle. Diese Untersuchungen zeigten also, daß für eine wirkungsvolle Sterilisation ein energiereicherer Elektronenstrahl notwendig war.
Eine zweite Serie von Untersuchungen wurde durchgeführt, um verschiedene Strahlenergien/Dosen zu bewerten. Ein linearer Elektronenstrahlbeschleuniger Pulserad 122a mit einer Nennleistung von 1,8 MeV wurde für diese Untersuchungen verwendet; Energiepegel von 1,1 bzw. 0,9 bzw. 0,75 MeV wurden bewertet.
Zur Unterscuhung der Änderung der Strahlintensität an verschiedenen Stellen innerhalb der isolierenden Befestigungseinrichtung wurden Dosimeter an den folgenden Stellen angebracht: in der Strahlmitte, ca. 3,81 cm (1 1/2 inches) über der Mitte, ca. 3,81 cm (1 1/2 inches) unterhalb der Mitte, im Inneren des einwandigen Schlauchs und im Inneren des doppelwandigen "Hülsen"-Bereichs der Verbindung. Ungefähr 0,5 Mrad wurde bei jedem von zwei unabhängigen Experimenten an den Schlauch abgegeben, der in der Befestigungseinrichtung enthalten war. Wie die Tabelle 2 zeigt, war ungefähr die Hälfte der zur außenseitigen Mitte des Schlauchs abgegebenen Dosis im Inneren des doppelwandigen Verbindungsbereichs verfügbar (= 0,31 Mrad). Eine ungefähr 50 % betragende Dosisverringerung erfolgte auch von der Strahlmitte zum Strahlaußenbereich. Die abgegebene Strahlungsdosis des Strahls hat eine Gaußsche Verteilung, wobei die Intensität am Außenbereich ungefähr 50 % der Intensität im Zentrum beträgt. Da eine höhere Dosis in dem zentralen Doppelwandbereich (Hülsenbereich) aufgrund der Materialdicke erforderlich ist, schien das beobachtete Muster der Energieabgabe für die Anwendung gut geeignet.
Zusätzliche Untersuchungen wurden durchgeführt unter Einsatz von Sporen von B. pumilus als biologischer Indikator. Für jede Dosisuntersuchung wurden drei Schläuche in die isolierende Befestigungseinrichtung gelegt und positioniert, wie es während der Herstellung eines Apherese-Kits der Fall wäre Zwei Schläuche wurden für Inokulationsuntersuchungen verwendet, während in dem doppelwandigen zentralen Schlauchbereich (Verbindungsstelle) und in dem Schlauchlumen an der Klemmenokklusionsstelle des dritten Schlauchs Dosimeter angeordnet wurden. Ein Dosimeter wurde außerdem in einer Papierhülle plaziert und an einem Faradaybecher angebracht.
Ungefähr 6,2 x 10&sup5; Sporen von B. pumilus wurden an der vorgesehenen Wiederverbindungsstelle unter dem doppelwandigen Schlauchbereich vorgesehen. Zusätzlich wurden 8-9 x 10&sup5; Sporen von B pumilus im Inneren jedes Schlauchs an den Punkten angeordnet, an denen er abgeklemmt war. Nachdem die Verbindung hergestellt war, wurden die Schläuche und die Befestigungseinrichtung unter Anwendung einer Strahlenergie von 1,1 MeV bestrahlt. Zusätzliche Untersuchungen wurden unter Verwendung von verschiedenen Schläuchen, Impfgut und Dosimetern durchgeführt; bei diesen Untersuchungen lag die abgegebene (äußere) Dosis zwischen 0,45 und 6,00 Mrad.
Die Tabelle 3 zeigt, daß zwar lebensfähige biologische Indikator-Organismen rückgewonnen wurden, wenn die Schläuche einer niedrigen Bestrahlungsdosis einer Energie von 1,1 MeV ausgesetzt wurden (äußere Dosis = 0,45 bzw. 1,05 Mrad), daß aber nach äußeren Dosen von 2,38 Mrad oder mehr keine Organismen aus den inokulierten Stellen rückgewonnen wurden. Die Kultivierung von nichtbestrahlten Kontrollproben zeigte die Rückgewinnung von 6 bis 9 x 10&sup5; lebensfähigen Organismen. Die Tabelle 3 zeigt die bakterielle Rückgewinnung nach diversen Elektronenstrahl-Bestrahlungsdosen. Da der D-Wert für B. pumilus 0,15 Mrad ist, würde man erwarten, daß eine Gesamtdosis von 0,15 x 6 = 0,9 Mrad für eine 6-log-Verringerung von lebensfähigen Organismen erforderlich ist. Die dritte abgegebene inkrementelle Dosis (1,35 Mrad im Inneren des doppelwandigen Verbindungsbereichs) überschritt die erwartete Dosis (0,9 Mrad), die für eine 6-log-Verringerung der Organismen erforderlich ist. Bei einer äußeren Dosis von 2,38 Mrad und einer abgegebenen (im schlechtesten Fall) inneren Dosis von 1,35 Mrad war eine log-Verringerung der Sporen von 9 im Inneren der Fluidkontaktbahn zu sehen. Auf der Grundlage von geschätzten Biobelastungsdaten des Produkts und der Fertigungsanlage kann mit einem Sterilitäts- Gewährrleistungspegel von höher als 10&supmin;¹&sup6; gerechnet werden.
Zusätzliche Dosis/Bioindikator-Untersuchungen unter Anwendung von Strahlenergien von 0,9 MeV und 0,75 MeV wurden ebenfalls auf gleiche Weise durchgeführt. Bei beiden Strahl energien blieben nach der Abgabe von 2,5 oder mehr Mrad Energie keine lebensfähigen Organismen übrig (Tabelle 4).
Die obigen Ausführungen zeigen zwar die Wirksamkeit von Strahlenergien von nur 0,75 MeV bei 2,5 oder mehr Mrad abgegebener Energie, aber bevorzugt wird bei der eigentlichen Produktion eine lineare Elektronenstrahlbeschleunigung von 2,0 MeV angewandt.
Berechnungen zeigten außerdem, daß zu erwarten ist, daß ein 10 mm starkes Aluminiumblech ausreicht, um Produkte gegen Elektronen mit 4,5 MeV abzuschirmen. Es wird erwartet, daß diese Abschirmungsdicke bei Dosen von sowohl 2,5 als auch 5,0 Mrad adäquat ist.
Anschließend wurden spezielle dosimetrische und Bioindikator-Untersuchungen durchgeführt, um die Strahlungsdosis mengenmäßig zu bestimmen, die an Bereiche des Apherese-Kits und an Lösungen außerhalb des Zielbereichs von isolierender Befestigungseinrichtung/Schlauch abgegeben wurde. Bei diesen Untersuchungen wurden Dosimeter und biologische Indikatorstreifen mit B. oumilus an den Lösungsbehältern plaziert. Der verbundene Schlauchbereich und die abgeschirmte Befestigungseinrichtung für die Isolierung wurden dann einer Elektronenstrahl-Bestrahlung von 2,5 Mrad oder 5,0 Mrad unterworfen, wie das während des Herstellungsvorgangs der Fall wäre. Es wurde gefunden, daß an die Lösungsbehälter bei keiner der auftreffenden Strahlungsdosen (Nachweis-Untergrenze des Dosimeters = 0,05 Mrad) Strahlung abgegeben wurde. Es waren keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rückgewinnung von Organismen zwischen nichtbestrahlten und abgeschirmten/bestrahlten biiologischen Indikatorstreifen ersichtlich, was zusätzlich zeigt, daß die Abschirmung der Lösung unter Verwendung von 10 mm starkem Aluminium adäquat ist.
Auf der Basis der obigen Ausführungen ist es unwahrscheinlich, daß die Stabilität/Haltbarkeit der Lösung durch diese Änderung des Herstellungsverfahrens des Apherese-Kits nachteilig beeinflußt wird. Ein Assay von nichtbestrahlten Kontroll- und abgeschirmten/bestrahlten Lösungen, die Strahlungsdosen von 2,5 und 5,0 Mrad ausgesetzt waren, zeigte keine signifikanten Änderungen der Lösungsbestandteile, wie die Tabelle 5 zeigt.
Eine Vorrichtung zur Durchführung der Erfindung ist in den Fig. 8 bis 11 dargestellt. Fig. 8 zeigt eine Elektronenstrahl-Sterilisationseinheit mit einer Strahlungsqelle 40, einem gegen Strahlung abgeschirmten Gehäuse 42 und einem Förderer 44 zum Be- und Entladen der Befestigungseinrichtung 36 im Inneren des gegen Strahlung abgeschirmten Gehäuses 42. Wie dort gezeigt ist, ist die Befestigungseinrichtung 36 auf einem Träger 46 angebracht, der ausgebildet ist, um sich entlang der Oberseite des Rollenförderers 44 zu bewegen. Das Produkt 10, das die Behälter 12 mit medizinischer Flüssigkeit und die Flüssigkeitsverabreichungs- und -verarbeitungsvorrichtung 14 aufweist, liegt auf dem Träger. Die Schläuche 20a-c und 28a-c sind in der Isolations-Befestigungseinrichtung 36 in der in Fig. 6 gezeigten Position festgelegt.
Nach dem Eintritt des Trägers 46 in das Gehäuse 42 wird er von einer Kolben-Zylindereinheit 48 in die Position gehoben, die in Fig. 8 gestrichelt gezeigt ist. Die Wände der Isolations-Befestigungseinrichtung 36 umschließen den Elektronenstrahl-Emitter und isolieren die restlichen Bereiche des Produkts, insbesondere die Behälter 12 mit medizinischer Flüssigkeit, gegenüber der von dem Elektronenstrahl ausgehenden Strahlung. Nachdem der Träger in die gestrichelt gezeigte Position gehoben ist, wird der Elektronenstrahl aktiviert, um die geeignete Strahlungsdosis abzugeben, wie oben im einzelnen erörtert wurde und in den vorhergehenden Tabellen gezeigt ist, um die Sterilität des Schlauchbereichs zwischen den isolierenden Klemmen sicherzustellen. Nach der Sterilisation wird der Träger abgesenkt und aus dem Gehäuse entlang dem Rollenförderer 44 ausgetragen.
Fig. 9 zeigt eine alternative Ausführungsform einer Vorrichtung, die zur Durchführung der Erfindung verwendet werden kann, die nicht so viel Abschirmung wie die Vorrichtung von Fig. 8 benötigt und von der angenommen wird, daß sie im Betrieb effizienter ist. Die in Fig. 9 gezeigte Vorrichtung umfaßt ein abgeschirmtes Gehäuse 50, einen Förderer 52, auf dem sich Produktträgerplatten 54 bewegen, und ein abgeschirmtes Verschlußelement 56, das zur Vertikalbewegung durch einen Luft- oder Hydraulikzylinder 58 angebracht ist.
Der genaue Aufbau der Produktträgerplatte ist in den Fig. 10 und 11 am besten zu sehen. Die Trägerplatte hat eine im allgemeinen rechteckige, ebene Oberfläche 58, auf der die Behälter 12 mit medizinischer Flüssigkeit und die Flüssigkeitsverabreichungsvorrichtung 14 liegen. Die Schläuche 20a-c und 28a-c liegen entlang einem nach außen verlaufenden und bogenförmigen Arm 60, wobei die flexiblen Kunststoffhülsen 30 an dem Ende des Arms über einer U-förmigen Öffnung angeordnet sind.
Nachdem das Produkt auf dem Träger plaziert ist und die Schläuche auf die in den Fig. 10 und 11 gezeigte Weise angeordnet sind, wird der Träger in die Position gemäß Fig. 9 relativ zu dem abgeschirmten Gehäuse bewegt. Das untere Verschlußelement 56 wird dann nach oben bewegt und schmiegt sich eng an die Unterseite des Arms 60 an. Wie aus Fig. 9 ersichtlich ist, ist der Endbereich des Arms, an dem sich die verbindenden flexiblen Kunststoffhülsen 30 befinden, an einer unteren Öffnung 62 des abgeschirmten Gehäuses positioniert, die der Brennpunkt des Elektronenstrahls ist. Der Strahl wird dann aktiviert, wie oben beschrieben, um die Sterilisation des isolierten Bereichs der Schläuche 20a-c und 28a-c zu bewirken. Das Verschlußelement wird dann abgesenkt und der Träger aus dem Gehäuse entlang dem Förderer 52 ausgetragen. Der nächste Träger wird dann in seine Lage gebracht, und diese Schritte werden wiederholt.
Die in den Fig. 9 bis 11 gezeigte Vorrichtung benötigt weniger Abschirmung als die in Fig. 8 gezeigte, was teilweise auf den bogenförmigen Arm 60 (am besten in Fig. 11 zu sehen) zurückgeht. Die bogenförmige Beschaffenheit des Arms 60 erzeugt eine nichtlineare serpentinenförmige Bahn, die die Emission von Strahlung aus dem isolierten Schlauchbereich weitgehend einschränkt. TABELLE 1 ZENTRUM (DOPPELTDICKER [WIEDERVERBUNDENER] BEREICH ENDE (KLEMMENPOSITION) VERBLEIBENDE ORGANISMEN OBERFLÄCHENDOSIS (FILM) FARADAY-BECHER TYPISCHE DOSIS IM SCHLAUCHINNEREN ENDE
* = 4 x 10&sup5; aus nichtbestrahlen Kontrollbereichen rückgewonnene Sporen von Bacillus pumilis. TABELLE 2 ABGEGEBENE DOSIS (Mrad) DOSIMETER-POSITION STUDIE außerhalb Zentrum außerhalb Oberseite außerhalb Unterseite innerhalb Doppelwand innerhalb Einzelwand
* Schlauchzentrum war um 1,27 cm (1/2 inch) von der Strahlmitte versetzt. TABELLE 3 ZÄHLUNG BIOLOGISCHER INDIKATOR* DOSIS (Mrad) SCHLAUCH LOGARITHM. SPORENABNAHME SCHLAUCHAUSSEN DOPPELWAND INNEN MITTE KLEMME ERWARTET ISTWERT
*KONTROLLEN: Mitte 6,2 x 10&sup5; Klemme A: 9,2 x 10&sup5; Klemme B: 8,0 x 10&sup5; TABELLE 4 STRAHLENERGIE: ZÄHLUNG BIOLOGISCHER INDIKATOR % AUSSENSEITIGE DOSIS IM DOPPELWANDSCHLAUCH VORHANDEN DOSIS (Mrad) SCHLAUCH Schlauchaussens. Innenseite Doppelwand Innenseite Einfachwand Mitte TABELLE 5 Änderungen in Bestandteilen von Lösungen, die einer abgeschirmten Elektronenstrahl-Strahlung auf 2,5 und 5,0 Mrad ausgesetzt wurden PRODUKT TEST KONTROLLE Mrad pH (ungepuffert Chlorid (g/l) Natrium (ID) Natriumcitrat (g/l) Zitronensäure (g/l) Dextrose (%)

Claims

1.Ein Verfahren zum Herstellen einer sterilen Verbindung zwischen einem ersten Teil (12) und einem zweiten Teil (14) eines Produkts (10), wobei ein Bereich des ersten Teils durch Ausgesetztsein einer ausgewählten Sterilisationsart im wesentlichen nachteilig beeinträchtigt wird und wenigstens der erste Teil (12) Einrichtungen (20a-c) aufweist, die den Strömungsweg festlegen, wobei der Strömungsweg ein proximales Ende umfaßt, das mit dem Rest (12a, 12b, 16, 18) des ersten Teils (12) in Verbindung steht und ein terminales, vom proximalen Ende aus distales Ende aufweist, wobei das Verfahren das Verbinden des terminalen distalen Endes mit dem zweiten Teil (14) umfaßt, wobei

(i) vor der Verbindung der erste Teil mit einer Sterilisationsart, die den ersten Teil nicht im wesentlichen nachteilig beeinträchtigt, sterilisiert und der Strömungsweg gegen das Eindringen von Mikroorganismen gesperrt wird, während

(ii) nach der Verbindung der Strömungsweg geöffnet wird, um einen offenen Strömungsweg zwischen dem Rest (12a, 12b, 16, 13) des ersten Teils (12) und dem zweiten Teil herzustellen,

dadurch gekennzeichnet,

(a) daß vor der Verbindung der Strömungsweg an einer Stelle gesperrt wird, die vom terminalen Ende beabstandet ist, um so den terminalen Endbereich zu isolieren, und das Innere des terminalen Endbereichs nach den vorgenannten Sterilisierungs- und Sperrschritten einer unsterilen Umgebung ausgesetzt wird, und

(b) daß vor dem Öffnungsschritt wenigstens der terminale Endbereich des Strömungswegs der ausgewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird, um den Endbereich zu sterilisieren, während jeder Bereich des Restes des ersten Teils (12) von der ausgewählten Sterilisationsart abgeschirmt wird, der der ausgewählten Sterilisationsart ausgesetzt wäre, wobei der terminale Endbereich nicht nachteilig beeinträchtigt wird, wenn er der ausgewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird.

2.Verfahren nach Anspruch 1, wobei die ausgewählte Sterilisationsart eine Elektronenstrahl-Sterilisation ist.

3.Verfahren nach Anspruch 2, wobei der abgeschirmte Bereich ein Material umfaßt, das nachteilig beeinträchtigt wird, wenn es dem Elektronenstrahl ausgesetzt wird.

4.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der erste Teil (12) in Schritt (a) durch Hitze sterilisiert wird.

5.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Strömungsweg gesperrt wird, nachdem der erste Teil (12) in Schritt (a) sterilisiert ist und bevor das Innere des terminalen Endbereichs der unsterilen Umgebung ausgesetzt wird.

6.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der erste Teil (12) eine sterile Schutzvorrichtung (34) über dem terminalen Ende umfaßt, bevor der terminale Endbereich der unsterilen Umgebung ausgesetzt wird, wobei das Innere des terminalen Endes der unsterilen Umgebung ausgesetzt wird, indem man die sterile Schutzvorrichtung (34) vom terminalen Ende entfernt.

7.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der zweite Produktteil (14) mit dem isolierten terminalen Endbereich in einer unsterilen Weise verbunden wird, wodurch das Innere des terminalen Endbereichs der unsterilen Umgebung ausgesetzt wird.

8.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der isolierte terminale Endbereich und ein Bereich (28a- c) des zweiten Teils (14) durch Quellschweißen mit einer Kunststoffhülle (30) verbunden werden.

9.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest des ersten Teils (12) einen Behälter mit Inhalt umfaßt, wobei der Behälter in Fließverbindung mit dem proximalen Ende des Strömungswegs steht.

10.Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Inhalt im wesentlichen nachteilig beeinträchtigt wird, wenn er der ausgewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird.

11.Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei der Inhalt eine medizinische Flüssigkeit ist.

12.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zweite Teil (14) eine Einrichtung umfaßt, die den Strömungsweg festlegt der an seinem terminalen distalen Ende mit dem terminalen distalen Ende des ersten Teils beim Verbindungsschritt verbunden wird, um der Flüssigkeit zu ermöglichen, zwischen dem Strömungsweg des zweiten Teils und dem Rest des ersten Teils in dem zusammengesetzten Produkt zu fließen.

13.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der besagte oder jeder Strömungsweg bei Schritt (a) gesperrt wird, indem eine zerbrechliche Schließvorrichtung innerhalb des besagten oder innerhalb jeden Strömungsweges vorgesehen ist.

14.Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der besagte oder jeder Strömungsweg bei Schritt (a) gesperrt wird, indem eine Klemme (32) an den Einrichtungen (20a-c) angeordnet ist, die den oder jeden Strömungsweg festlegen.

15.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ferner der Sterilisationsschritt des zweiten Teils (14) vor der Verbindung vorgesehen ist.

16.Verfahren nach Anspruch 15, wobei der zweite Teil (14) mit der ausgewählten Sterilisationsart sterilisiert wird.

17.Verfahren nach Anspruch 15, wobei der zweite Teil (14) mit Gas sterilisiert wird.

18.Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Einrichtung, die den Strömungsweg des zweiten Teils festlegt, mit der ausgewählten Sterilisationsart sterilisiert wird.

19.Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Rest des zweiten Teils mit Gas sterilisiert wird.

20.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der erste Teil und/oder der zweite Teil aus einem Kunststoffmaterial hergestellt ist.

21.Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (b) der Endbereich der ausgewählten Sterilisationsart ausgesetzt wird, während der erste Teil in relativ enger Verbindung mit dem zweiten Teil steht.