DE3014721C2

DE3014721C2 -

Info

Publication number: DE3014721C2
Application number: DE3014721A
Authority: DE
Inventors: Karel Jan Heilo Nl Panek
Original assignee: Byk Mallinckrodt CIL BV
Current assignee: Byk Mallinckrodt CIL BV
Priority date: 1979-04-17
Filing date: 1980-04-17
Publication date: 1991-01-17
Also published as: BE882816A; NO154296C; ATA208480A; FR2454304A1; AT369184B; NO154296B; FI73604B; NO850596L; IT1193414B; AU530526B2; DK160104C; JPH022809B2; IL59845A; IT8067596A0; SE8002844L; NL8002235A; ZA802272B; BR8002379A; GB2047672A; GB2047672B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer nicht-toxischen ^195mAu-haltigen Flüssigkeit, die in ein Lebewesen direkt eingeführt werden kann und frei von ^195mHg-Ionen ist, wobei das ^195mAu ein Tochter-Radioisotop des ^195mHg ist. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der nach diesem Verfahren hergestellten ^195mAu-halti gen Flüssigkeit zur Durchführung einer radiodiagnostischen Unter suchung an einem Lebewesen, sowie einen Radioisotopen-Generator zur Durchführung dieses Verfahrens.

Radioisotope werden in der Medizin häufig für diagnosti sche Zwecke eingesetzt. Ein für diagnostische Zwecke, wie dia gnostische Untersuchungen häufig benutztes Radioisotop ist ^99mTc, im allgemeinen in Form eines Pertechnetats. ^99mTc ist ein für diagnostische Untersuchungen brauchbares Radioisotop, da es Gamma-Strahlen eines geeigneten Energieniveaus und in ausreichen der Menge emittiert, so daß üblicherweise benutzte Nachweissyste me, wie Gamma-Kameras, sehr wirkungsvoll eingesetzt werden kön nen.

Bei gewissen Anwendungsfällen ist jedoch die verhältnis mäßig lange Halbwertszeit des ^99mTc, nämlich etwa 6 Stunden, nachteilig, da das radioaktive ^99mTc-Material eine relativ lange Zeitspanne im Körper zirkulierend verbleibt. Daher ist eine un mittelbare Wiederholung einer bestimmten diagnostischen Unter suchung nicht möglich. Außerdem hat die verhältnismäßig lange Halbwertszeit des ^99mTc einen nachteiligen Einfluß auf die Strah lungsbelastung, d. h. die gesamte Strahlungsmenge, der ein Patient bei der Diagnose ausgesetzt wird, ist verhältnismäßig groß.

Insbesondere ist ^99mTc auf Grund seiner relativ langen Halbwertszeit für kardiologische Untersuchungen weniger geeig net. Beispielsweise ist zur Beurteilung der Bewegungen der Kam merwandungen des Herzens und zur Durchführung quantitativer Messungen der Herzfunktionen, wie etwa der Berechnungen des Ausstoßanteils und der Bestimmung der Größe der Shunts (Verbin dung zwischen großem und kleinem Kreislauf), ein Radioisotop mit einer relativ kurzen Halbwertszeit erforderlich.

Demzufolge wäre ein Radioisotop mit einer Halbwertszeit zwischen beispielsweise etwa 4 und 45 Sekunden bei radiodiagno stischen Untersuchungen, insbesondere bei kardiologischen Unter suchungen, von großer Bedeutung. Natürlich könnte ein Radioisotop mit einer so kurzen Halbwertszeit über keine größere Entfer nung transportiert werden und müßte daher etwa am gleichen Ort erzeugt werden, wo es auch eingesetzt wird. Es ist daher offensichtlich, daß die Art der Darstellung eines solchen Radio isotops strengen Anforderungen genügen muß, da nur eine sehr einfache und daher schnelle Darstellung, vorzugsweise durch einen Isotopen-Generator, in einem Krankenhaus oder klinischen Labor durchgeführt werden kann, um ein derartiges Radioisotop mit relativ kurzer Halbwertszeit mit einem Minimum an Erschwer nissen durch Strahlung effektiverweise zu erzeugen.

Von den vielen möglichen Radioisotopen wäre für die oben genannten Zwecke offensichtlich das Radioisotop ^195mAu sehr ge eignet, da es nur Gamma-Strahlen emittiert, die emittierten Strahlen eine geeignete Energie (etwa 261 KeV) aufweisen und die Strahlen in genügender Menge emittiert werden, so daß eine Beobachtung mit einem geeigneten Nachweisapparat, etwa einer Gamma-Kamera, möglich ist. Schließlich beträgt die Halbwertszeit des ^195mAu nur etwa 30,6 Sekunden.

Das Radioisotop ^195mAu wird als Zerfallsprodukt von dem Mutter-Isotop ^195mHg gebildet, das eine Halbwertszeit von etwa 40 Stunden hat, was für die praktische Verwendung eine ausrei chende Zeitspanne ist. Das Mutter-Isotop kann in einem Zyklotron durch Bestrahlung von ^197mAu mit Protonen erzeugt werden, worauf man das Mutter-Isotop aus dem bestrahlten Material isoliert.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian et al., Soc. Nucl.-Medic. Inc., N.Y. 1975, S. 236-245) gibt an, daß die Erzeugung von ^195mAu aus ^195mHg in der Erforschung ist und daß die Trennung des Mutter-Isotops und des Tochter-Radioisotops mittels Ionenaustauscher studiert worden ist. In der Zwischen zeit hat jedoch keine Veröffentlichung berichtet, daß eine be friedigende Darstellung dieses Radioisotops, das für bestimmte radiodiagnostische Untersuchungen gut geeignet erscheint, mit Erfolg gelungen ist.

Darüber hinaus schlägt der oben erwähnte Literaturauf satz die Verwendung eines Ionenaustauschers für die Trennung des Mutter-Isotops ^195mHg von dem Radioisotop ^195mAu vor. Unter einem Ionenaustauscher versteht man gewöhnlich ein Harz, z. B. ein sulfoniertes Phenol-Formaldehyd-Harz oder ein Phenol-Form aldehyd-Harz mit anderen funktionellen Gruppen. Diese Harze oder Copolymerisate sind jedoch als Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop ^195mHg weniger geeignet, da ihre Adsorptionsfä higkeit für Quecksilber-Ionen gewöhnlich nicht sehr von der für Gold-Ionen abweicht und ferner ihre Strahlungsbeständigkeit gewöhnlich ziemlich gering ist. Weiterhin enthalten diese Harze oft Monomere oder andere niedermolekulare Verbindungen, die bei der Eluierung des Tochter-Isotops das Eluat verunreinigen kön nen. Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des Tochter-Isotops ist eine Reinigung des Eluats praktisch unmöglich.

In Eurospectra, März 1970, S. 20 bis 24, ist eine Anzahl von allgemeinen Prinzipien für Isotopengeneratoren mit auf einem Träger fixiertem Mutternuklid angegeben. Angaben über das System ^195mAu/ ^195mHg und die Trennung dieser beiden Nuklide werden nicht gemacht. Es sind nur zwei ultra-kurzlebige Tochternuklide aufgeführt, die jedoch keine γ-Strahler und aus diesem Grund für die oben genannten Zwecke wenig geeignet sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer nicht-toxischen Flüssigkeit zur innerlichen Ver wendung bei Lebewesen auf der Basis des ^195mHg/^195mAu-Mutter/Tochter- Radioisotopensystems anzugeben, das es erlaubt, eine hohe Reinheit und eine hohe Ausbeute bei der Elution des Tochter-Radioisotops zu erzielen. Darüber hinaus soll auch ein Radioisotopen-Generator zur Durchführung dieses Verfahrens angegeben werden.

Die Aufgabe wird bei dem eingangs genannten Verfahren erfindungs gemäß durch die im Kennzeichen des Anspruchs 1 aufgeführten Maßnah men gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 24 angegeben.

Vorrichtungsmäßig wird die Aufgabe durch einen Radioisotopen- Generator mit den in Anspruch 26 angegebenen Merkmalen gelöst. Bevor zugte Ausführungsformen des Generators gehen aus den Unteransprüchen 27 bis 44 hervor.

Das Verfahren zur Herstellung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit und der Radioisotopen-Generator zur Erzeugung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit nach der Erfindung werden vorzugs weise in Verbindung mit radiodiagnostischen Untersuchungsver fahren bei warmblütigen Lebewesen, etwa beim Menschen, insbe sondere bei Untersuchungen des Herzens des Lebewesens, einge setzt. Andere potentielle Einsatzmöglichkeiten für die ^195mAu- haltige Flüssigkeit sind Studien der peripheren arteriellen Blutversorgung, wie etwa Strömungsuntersuchungen an der Renal arterie, cerebral-arterielle Strömungsuntersuchungen und dergl. In einer weiteren Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung ein radiodiagnostisches Untersuchungsverfahren unter Benutzung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit, bei dem man dem Lebewesen die ^195mAu-enthaltende Flüssigkeit verabreicht und die von dem Lebewesen in einer gewünschten Stelle, etwa dem Herzen oder einem Teil davon, emittierte Radioaktivität überwacht.

In der Zeichnung ist Fig. 1 eine Querschnittsansicht eines Radioisotopen-Generators, der besonders für die Erzeugung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit geeignet ist, und Fig. 2 ver anschaulicht die Art der Daten, die man bei Verabreichung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit an ein Lebewesen erhalten kann.

Wie oben erwähnt, benutzt das Herstellungsverfahren und der Generator der vorliegenden Erfindung ein Adsorptionsmittel mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material, das durch eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen gekennzeichnet ist. Diese Eigenschaft des Adsorptions mittels kann durch eine große Vielfalt von in dem Adsorptions mittel enthaltenen, Quecksilber-Ionen bindenden Materialien her vorgerufen werden. Geeignete, Quecksilber-Ionen bindende Materi alien können organisch oder anorganisch sein und sind beispiels weise aktivierte Kohle, Silber, hydratisiertes Mangandioxid, Sulfide von Metallen mit einem Atomgewicht von wenigstens 25, wie z. B. Zinksulfid, Eisensulfid, Mangansulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid, sowie Quecksilber-Komplexierungsverbindungen oder Quecksilber-Chelatbildner, wie solche mit Thio-, Amino-, Hydro xy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxy-Funktio nen in einer Endstellung, d. h. als eine endständige funktionel le Gruppe der Verbindung.

Wenngleich alle vorgenannten Quecksilber-Ionen bindenden Materialien dem Adsorptionsmittel in zufriedenstellender Weise eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen verleihen, können einige der Materialien bei alleiniger Verwendung bezüglich anderer Eigenschaften Mängel zeigen, wie bei mechanischen Eigenschaften und Fließeigenschaf ten, die zu einer wirksamen Adsorption von ^195mHg und zur Elu ierung des ^195mAu aus dem Adsorptionsmittel erwünscht sind.

Beispielsweise haben einige der oben erwähnten Queck silber-Ionen bindenden Materialien, wie Silber, hydratisiertes Mangandioxid und Metallsulfide eine Adsorptionsfähigkeit, die unter geeigneten Umständen eine ausgezeichnete Trennung von Quecksilber- und Gold-Ionen ergibt. Die normale Struktur dieser Stoffe und ihre mechanischen Eigenschaften, wie Packungsfließ eigenschaften, können jedoch für die wirksame Erzeugung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit aus adsorbiertem ^195mHg ungenügend sein, wenn diese Materialien als einzige Adsorptionsmittel ein gesetzt werden.

Demgemäß wird das Quecksilber-Ionen bindende Material des Adsorptionsmittels vorzugsweise in Verbindung mit einem ge eigneten Substratmaterial verwendet. Das Quecksilber-Ionen bin dende Material kann mit dem Substratmaterial kombiniert werden, z. B. als ein physikalisches Gemisch, wie ein Gemisch feinteili ger Feststoffe, als Füllstoff in dem Substratmaterial, als Ober flächenbeschichtung auf dem Substratmaterial, oder es kann che misch an das Substratmaterial gebunden sein. Vorzugsweise, je doch nicht notwendigerweise trägt das Substratmaterial im all gemeinen zur Adsorption der Quecksilber-Ionen und zur Trennung der Quecksilber-Ionen von den Gold-Ionen bei. Aktivierte Kohle ist ein Beispiel eines Substratmaterials, das zur Quecksilber- Ionen-Adsorption und zur Trennung von Quecksilber-Ionen und Gold-Ionen beitragen kann, da es selbst als Quecksilber-Ionen bindendes Material wirkt. Andere geeignete Substratmaterialien können aus einer großen Vielfalt normalerweise fester, im we sentlichen organischer und anorganischer Materialien ausgewählt werden, welche die nötige Ungiftigkeit, chemische Beständigkeit, Strahlungsbeständigkeit und die mechanischen Eigenschaften auf weisen, die eine gute Packung und gute Fließeigenschaften für die durchlaufenden Flüssigkeiten ergeben. Im allgemeinen sind die Substratmaterialien teilchenförmig und vorzugsweise fein teilig. Wenngleich die Teilchengröße des Substratmaterials beträchtlich variieren kann, liegen die Teilchen vorzugsweise in dem Bereich von 0,005 bis etwa 1,0 mm. Die gleichen Krite rien gelten, wenn das Quecksilber-Ionen bindende Material der einzige Bestandteil des Adsorptionsmittels ist. Zur Verwendung in den Adsorptionsmitteln geeignete Substratmaterialien sind u. a. Silikagel, Aluminiumoxid, natürliche oder synthetische Substanzen, die als Hauptbestandteil Silikate, wie Aluminium silikat, enthalten, sowie aktivierte Kohle. Im allgemeinen können diese Substratmaterialien als poröse Substratmaterialien charakterisiert werden. Andere geeignete Substratmaterialien sind u. a. im Handel erhältliche chromatographische Packungs mittel, die unregelmäßig oder kugelförmig geformt sein können, wie z. B. insgesamt oder oberflächlich poröse Glasperlen mit kontrollierter Porung, sowie unporöse feste Glasperlen, Kapil laren oder andere geeignet geformte Glasgegenstände. Die geeig neten organischen Substratmaterialien umfassen natürliche oder synthetische Polymere oder Copolymere, wie Styrolpolymer oder Styrolcopolymer, die eine geeignete Form und Größe haben, wie Harzperlen und kugelförmiges oder unregelmäßiges Granulat in poröser oder massiver Form. Silikagel, poröse Glasperlen und feste Glasperlen sind besonders bevorzugte Substratmaterialien für die Zwecke der vorliegenden Erfindung.

Das Adsorptionsmittel, egal ob es aus einem oder aus mehreren Quecksilber-Ionen bindenden Materialien alleine oder in Kombination mit einem Substratmaterial besteht, soll vor zugsweise gegen Strahlung beständig sein und eine ausreichende chemische Beständigkeit aufweisen, damit bei der Eluierung des Adsorptionsmittels nur eine geringe oder keine Verunreinigung des Eluats eintritt. Der Grund beruht auf der Tatsache, daß das Tochter-Radioisotop auf Grund seiner relativ kurzen Halb wertszeit dem Patienten notwendigerweise unmittelbar zugeführt werden muß und daher vor der Verabreichung nicht gereinigt werden kann. Adsorptionsmittel, die im wesentlichen oder voll ständig anorganischer Natur sind, werden als Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop ^195mHg bevorzugt, da die Gewähr, daß das Adsorptionsmittel gegen Strahlung beständig ist und das Eluat nicht verunreinigt, bei anorganischen Materialien im allgemeinen größer als bei organischen Materialien ist, ob gleich eine Reihe bekannter synthetischer Polymere oder Co polymere, wie die des Styrols, gegen Strahlung relativ bestän dig und in relativ reiner Form erhältlich sind.

Wie oben ausgeführt, können das Quecksilber-Ionen bin dende Material und das Substratmaterial in verschiedener Weise kombiniert werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, die Substratmaterialteilchen einer Oberflächenbehandlung zu unter ziehen, so daß sie an ihrer Oberfläche oder in ihren Poren mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material versehen werden. Bevorzugte Quecksilber-Ionen bindende Materialien für dieses Verfahren sind u. a. hydratisiertes Mangandioxid, Silber, und Metallsulfide, wie Zinksulfid, Zirkonsulfid, Kadmiumsulfid oder Silbersulfid, insbesondere dann, wenn das Substratmate rial aus Silikagel oder Glasperlen besteht. Das vorerwähnte Verfahren zur Behandlung des Substratmaterials kann bei der Behandlung anorganischer Substratmaterialien wie auch für or ganische Substratmaterialien, wie Styrolharze, angewendet wer den.

Die Menge des Quecksilber-Ionen bindenden Materials im Verhältnis zu dem Substratmaterial in dem Adsorptionsmittel ist nicht kritisch; natürlich sollte aber genügend Quecksilber- Ionen bindendes Material enthalten sein, so daß eine erheb liche Menge Quecksilber-Ionen adsorbiert werden kann. Wenn beispielsweise Silikagel mit Zinksulfid als Quecksilber-Ionen bindendes Material behandelt wird, kann das Silikagel etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zinksulfid je Gramm Silikagel enthalten. Andere Quecksilber-Ionen bindende Materialien können mit Substratmaterialien, wie Silikagel, in etwa den gleichen Molverhältnissen wie Zinksulfid unter Bil dung zufriedenstellender Adsorptionsmittel kombiniert werden. Im allgemeinen sollte die in dem Adsorptionsmittel enthaltene Menge des Quecksilber-Ionen bindenden Materials ausreichend sein, um wenigstens etwa 10 mCi, vorzugsweise wenigstens etwa 20 mCi des ^195mHg je g Adsorptionsmittel zu adsorbieren.

Ein anderes sehr geeignetes Verfahren zur Behandlung eines Substratmaterials besteht darin, die Teilchen des Mate rials einer Oberflächenbehandlung mit einer organischen Ver bindung zu unterziehen, die durch chemische Reaktion an die Oberfläche der Teilchen gebunden oder an dieser verankert wird. Diese Verbindungen zur Oberflächenbehandlung enthalten vorzugs weise verschiedene Arten funktioneller Gruppen, vorzugsweise (a) eine Ankergruppe, die mit der Oberfläche der Substratmate rialteilchen reagieren kann, (b) eine Distanzgruppe, die einen Abstand von der Teilchenoberfläche hält, und (c) eine oder meh rere Endgruppen, die dem Adsorptionsmittel eine größere Affinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen verleihen. Vorzugs weise sind die Endgruppen der Verbindungen ein komplexbildender Ligand. Bei der Behandlung des Substratmaterials mit der Ver bindung bildet deren Ankergruppe mit der Teilchenoberfläche in einer chemischen Reaktion kovalente Bindungen, wodurch die Ver bindung an die Oberfläche der Substratmaterialteilchen gebunden wird.

Chemisch gebundene oder verankerte Gruppen können als komplexbildende Liganden funktionelle Thiol-, Amino-, Hy droxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxy-End gruppen aufweisen, die eine stärkere Adsorptionsaffinität zu Quecksilberionen als zu Goldionen haben. Diese funktionellen Gruppen können in einem bestimmten Substratmaterial alleine oder in Kombination miteinander vorhanden sein. Im allgemeinen be stimmen die Anzahl und Konfiguration der endständigen funk tionellen Gruppen einer Verbindung die Fähigkeit des behandel ten Substratmaterials, Quecksilber-Ionen bevorzugt vor Gold- Ionen zu adsorbieren.

Andere komplexbildende Liganden, die sich zur Bindung von Quecksilber-Ionen an ein Adsorptionsmittel eignen, sind makrocyclische oder heteromakrocyclische Liganden, die unmit telbar oder über eine Distanzgruppe (Spacergruppe) an der Ober fläche eines Substratmaterials verankert werden können. Diese verankerten makrocyclischen Liganden haben Ringe einer den Di mensionen der zu adsorbierenden Quecksilber-Ionen angepaßten Größe. Sie können einen vorzugsweise in einer Ebene liegenden einzelnen Ring für eine Komplexbildung mit Quecksilber aufwei sen, oder sie können zwei oder mehrere in einer Ebene liegende Ringe zur Bildung von Komplexen des Sandwich-Typs haben, oder sie können polycyclische Liganden sein, die Komplexe bilden, in denen das Quecksilber-Ion vollständig eingekapselt ist. Bei spiele für solche geeigneten makrocyclischen, heteromakrocycli schen oder polycyclischen Liganden, nämlich jene mit 14- bis 18 gliedrigen Ringen mit einem oder mehreren O-, S- und/oder N-Ato men sind beispielsweise cyclische Polyäther, Polyamine, Poly thioäther oder gemischte Donator-Makrocyclen, wie jene, die z. B. von Christensen et al beschrieben sind in Science 174, 459 (1971) oder in Chem. Reviews 74, 351 (1974).

Einige der oben erwähnten Adsorptionsmittel mit einem verankerten endständigen komplexbildenden Liganden, wie z. B. Glas mit regulierter Porung (CPG) und verankerten Aminopropyl gruppen, CPG mit Thiolgruppen, CPG mit Dihydrolipoamidgruppen und einige andere sind schon im Handel erhältlich. Adsorptions mittel, die nicht leicht erhältlich sind oder "zugeschneiderte" Adsorptionsmittel können in verschiedener Weise dargestellt werden, wie z. B. nach den Methoden, die beschrieben sind von Unger, "Chemische Oberflächenmodifizierung von porösen Sili ziumdioxid-Adsorbentien in der Chromatographie", Merck Kon takte: 2, 32 (1979) oder von Leyden und Luttrell, "Vorkonzen trierung von Spurenmetallen unter Verwendung chelatbildender Gruppen, die durch Silylierung immobilisiert sind", Anal. Chem. 47, 1612 (1975). So kann beispielsweise ein Adsorptionsmittel aus Silikagel, Silikat oder CPG-Substratmaterial mit veranker ten funktionellen Thiol- oder Amino-Endgruppen hergestellt werden, indem man Silikagel, Silikat oder Glasteilchen mit einem Mercaptoalkyl- oder Aminoalkylgruppen enthaltenden Silan behandelt, z. B. indem man Teilchen mit einer Silanverbindung, wie einem Alkoxysilan oder Chlorsilan behandelt und dann die Silanolgruppen≡Si-OH auf der Oberfläche der behandelten Teil chen zu einer ≡Si-O-Si-R-Kette umsetzt, wobei R eine Mercapto alkylgruppe oder eine 3-(2-Aminoäthylamino)propylgruppe ist, die durch eine -Si- Distanzgruppe fest an die Oberfläche der Teilchen gebunden ist.

Wenngleich unporöse Substratmaterialien mit einem hohen Siliziumdioxidgehalt, z. B. feste Glasperlen, in der gleichen Weise wie oben beschrieben behandelt werden können, um ein Ad sorptionsmittel mit einem Gehalt an verankerten komplexbilden den Liganden zu erhalten, hat die im allgemeinen kleine Ober fläche solcher festen Teilchen nur eine relativ niedrige Kon zentration reaktionsfähiger Silanolgruppen. Daher erhält man nach der oben beschriebenen Behandlung ein Produkt, das eine kleinere Anzahl verankerter komplexbildender Liganden je Ober flächeneinheit enthält. Infolgedessen ist es schwieriger, ein Produkt mit einer für ein geeignetes Adsorptionsmittel ausrei chenden Adsorptionskapazität (diese ist proportional der Anzahl der verfügbaren Liganden) herzustellen, insbesondere, wenn wäg bare Mengen Metalle, wie Quecksilber, auf dem Adsorptionsmittel zurückgehalten werden sollen.

Zur Herstellung eines geeigneten Adsorptionsmittels aus solchen festen Körpern, wie Glasperlen und dergl., kann mit Erfolg eine andere Technik angewandt werden, etwa jene, die all gemein als Dünnfilmbeschichtungstechnik bekannt ist. Da diese Technik auf der physikalischen Haftung zwischen einem Film und der Oberfläche des beschichteten Teilchens anstatt auf einer chemischen Umsetzung zwischen dem Film und den Teilchen be ruht, kann die Dünnfilmtechnik bei allen Arten fester Körper ohne Rücksicht auf ihre Herkunft, Art oder Zusammensetzung angewandt werden, einschließlich beispielsweise bei granulier ten organischen Polymeren oder Copolymeren, Harzperlen und dergl. sowie bei den anderen oben erwähnten Substratmateri alien.

Zahlreiche Beispiele dieser Dünnfilmbeschichtungstechnik sind bekannt, darunter Vakuumverdampfungstechnik, insbe sondere Reaktivsprühung, wie sie von Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970) für die Beschichtung mit dünnen Metall sulfidfilmen beschrieben ist. Eine alternative Technik zur Ab scheidung einer dünnen Schicht einer gewünschten Substanz auf festen Körpern, wie Glasperlen, ist die von Halasz et al, Anal. Chem. 36, 1178-1186 (1964) beschriebene Technik. Diese ist sehr einfach und hat den weiteren Vorteil, daß auf festen Oberflächen eine dünne Schicht aus Materialien erzeugt werden kann, die sich nicht leicht verdampfen lassen oder die nicht ohne Änderung ihrer Struktur, wie z. B. infolge Zersetzung oder dergl., verdampft werden können. Die Abscheidung der Substan zen in Form trockener Pulver oder in Form von in einem geeig neten Lösungsmittel suspendierten oder aufgeschlämmten Pulvern eignet sich besonders für die Beschichtung fester Teilchen mit dünnen Schichten nicht nur von einfachen adsorbierenden Sub stanzen, wie z. B. Metallsulfiden, hydratisierten Metalloxiden, Metallen und dergl., sondern sie ist auch besonders geeignet zur Herstellung dünner Schichten aus organischen Verbindungen einschließlich solcher Verbindungen, die einen oder mehrere komplexbildende Liganden enthalten.

Ein weiterer Vorteil der zuletzt genannten Technik be steht darin, daß es möglich ist, feste Körper mit zusammenge setzten dünnen Schichten zu überziehen, d. h. mit dünnen Schich ten aus zwei oder mehr Substanzen oder Verbindungen, die sich in ihrer Art oder ihren Eigenschaften voneinander unterscheiden. So gestattet diese Technik beispielsweise nicht nur die Abschei dung einer einzelnen chemisch definierten Substanz, wie eines Metallsulfids oder hydratisierten Oxids, sondern auch die Ab scheidung eines Gemisches verschiedener Substanzen in verschie denen Verhältnissen. Demzufolge können feste Teilchen mit dün nen Schichten aus beispielsweise einer Kombination mehrerer Metallsulfide, einer Kombination von Metallsulfiden mit z. B. Metalloxiden, hydratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergl. ver sehen werden. Desgleichen ist es möglich, anorganische Materia lien mit organischen Substanzen oder verschiedenen rein orga nischen Substanzen einschließlich jener mit einem Gehalt an einem oder mehreren komplexbildenden Liganden zu kombinieren. Diese Technik bietet daher eine gewaltige Zahl von Variations möglichkeiten, um das gewünschte Adsorptionsmittel herzustel len, d. h. ein Adsorptionsmittel mit stärkerer Adsorption für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen.

Eine noch andere Methode zur Erzeugung von mit dünnen Filmen beschichteten festen Körpern, die besonders einfach durchführbar ist, nutzt eine langsame Fällungsreaktion aus, die eine langsame Abscheidung eines wenig oder nicht löslichen Reaktionsproduktes auf den mit dem Reaktionsgemisch in unmit telbarem Kontakt befindlichen festen Oberflächen zur Folge hat. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die Abscheidung dünner Filme anorganischer Substanzen, wie Metallsulfiden, hy dratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergl. Es kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren, das beispiels weise von Betenekov et al., Radiokhimiya 20/3, 431-438 (1978) beschrieben wurde.

Zur Abscheidung dünner Filme von z. B. Metallsulfiden können bei dem obigen Verfahren organische schwefelhaltige Ver bindungen eingesetzt werden, die sich in gelöster Form unter spezifischen Bedingungen langsam zersetzen können und so eine Quelle für langsam freiwerdenden Schwefel, SH-Radikale oder Schwefelwasserstoff sind, so daß eine Umsetzung mit einem in der gleichen Lösung anwesenden geeigneten Metall eintritt. Die ses Verfahren führt zu einer langsamen Abscheidung des betref fenden unlöslichen Metallsulfids in Form einer auf den festen Teilchen haftenden dünnen Schicht unter Bildung des gewünschten Adsorptionsmittels, z. B. auf Glasperlen, die in der glei chen Lösung vorliegen oder suspendiert sind.

Wie oben ausgeführt wurde, umfaßt das erfindungsge mäße Verfahren zur Darstellung einer ^195mAu-haltigen Flüssig keit die Stufe der Adsorption des ^195mHg-Mutter-Isotops an dem Adsorptionsmittel. Das Mutter-Isotop ^195mHg kann in be kannter Weise aus ¹⁹⁷Au durch Bestrahlung von ¹⁹⁷Au mit Pro tonen in einem Zyklotron erzeugt werden. Im wesentlichen rei nes ^195mHg kann aus dem bestrahlten Material nach einem eben so bekannten Verfahren isoliert werden, z. B. durch trockene Destillation.

Die Adsorption von ^195mHg an dem Adsorptionsmittel er folgt dadurch, daß man das Adsorptionsmittel mit einer ^195mHg- Ionen enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6, in Berührung bringt. Eine solche Lösung erhält man durch Auflösen von ^195mHg in konzentrierter Säure, z. B. Salpetersäure, Verdünnen der resultierenden Lö sung mit Wasser und dann Einstellen der Lösung auf einen pH- Wert von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6. Durch Be rührung des Adsorptionsmittels mit der so erhaltenen ^195mHg- Ionen enthaltenden Lösung werden die ^195mHg-Ionen adsorbiert; das Adsorptionsmittel wird dadurch mit Radioaktivität, d. h. radioaktivem ^195mHg beladen, aus dem durch den natürlichen Zerfallsprozeß das Tochter-Radioisotop ^195mAu kontinuier lich gebildet wird. Das gebildete Tochter-Radioisotop wird von dem mit ^195mHg beladenen Adsorptionsmittel durch ein als Eluierung bekanntes Verfahren abgetrennt, d. h. durch Waschen des Adsorptionsmittels mit einer geeigneten Flüssigkeit, in der das Tochter-Radioisotop in im wesentlichen reiner Form ohne wesentliche Verunreinigung durch das Mutter-Isotop ^195mHg erscheint. Je nach dem eingesetzten besonderen Adsorptionsmittel liegt dessen Kapazität für Quecksilber im allgemeinen in dem Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg je Gramm Adsorptions mittel.

Zur Eluierung des Tochter-Radioisotops ^195mAu von dem beladenen Adsorptionsmittel kann eine Lösung eines Gold-Io nen-Komplexierungsmittels verwendet werden. Gold-Ionen können in guten Ausbeuten unter Benutzung von Lösungen eluiert wer den, die ein Amin, eine Aminosäure oder eine schwefelhaltige Verbindung, wie eine organische Mercapto-Verbindung, als Komplexierungsmittel für Gold-Ionen enthalten. Bevorzugte Gold-Ionen-Komplexierungsmittel sind u. a. Thiosulfat, Tris- (hydroxymethyl)aminomethan, Hippurat, Glutathion, Mercapto propionylglycin, Thiomalat, Thiosalicylat oder Rhodanid. Ge wünschtenfalls kann in der Eluierungslösung auch eine klei nere Menge, z. B. etwa 0,00001 bis etwa 0,0001 molar, nicht radioaktives Gold, ein sogenannter Goldträger, zugegen sein.

Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des ^195mAu ist es nötig, das erhaltene Eluat sobald wie möglich zu verwen den, z. B. indem man es sogleich in den Körper des Patienten bringt. Daher muß im allgemeinen als Eluierungsmittel eine pharmazeutisch brauchbare Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungs mittels benutzt werden.

Wenngleich ein wäßriges Eluierungsmittel zur Eluie rung des Adsorptionsmittels bevorzugt wird, können auch an dere Lösungsmittel zur Formulierung der Lösung des Gold-Kom plexierungsmittels dienen, solange sie für das Lebewesen, dem das Eluat verabreicht wird, nicht schädlich sind. Die Menge des Gold-Komplexierungsmittels in dem Eluierungsmittel ist nicht kritisch, solange dieses in der Lage ist, eine für den beabsichtigten Zweck ausreichende Menge ^195mAu zu elu ieren. Vorzugsweise enthält das Eluierungsmittel etwa 0,0001 bis etwa 0,2 Mole, insbesondere etwa 0,001 bis etwa 0,1 Mole des Gold-Komplexierungsmittels je Liter Eluierungsmittel. Ferner hat das Eluierungsmittel vorzugsweise einen pH-Wert in dem Bereich von etwa 5 bis etwa 7 und ist nicht-toxisch und isotonisch.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit bestem Erfolg durchgeführt werden, wenn man geeignet ausgewählte Kombina tionen von Adsorptionsmitteln für das Mutter-Isotop ^195mHg und Eluierungsmitteln für das Tochter-Radioisotop ^195mAu einsetzt. Die gegenwärtig bevorzugten Kombinationen aus Ad sorptionsmittel und Eluierungsmittel sind in der Tabelle I aufgeführt, wobei die angeführten Adsorptionsmittel das ge nannte Quecksilber-Ionen bindende Material auf einem Substrat von Silikagel, reguliert-porigem Glas, anderem porösem Sub stratmaterial oder festen Glasperlen sind.

Adsorptionsmittel-Substratmaterial
Eluierungsmittel Wäßrige Lösung von
Zinksulfid
Thiosulfat
Hydratisiertes Mangandioxid	Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
Hydratisiertes Mangandioxid	Hippurat
Silbersulfid	Glutathion
Silbersulfid	Thiomalat
Silber	Glutathion
Silber	Mercaptopropionylglycin
Verankerte Liganden mit funktionellen endständigen Thiolgruppen	Thiosulfat
Verankerter Ligand mit funktionellen endständigen Aminogruppen	Tris(hydroxymethyl)-aminomethan

Von den in Tabelle I angegebenen Kombinationen wird gegenwärtig die Kombination eines Zinksulfid enthaltenden Adsorptionsmittels mit einem Thiosulfat enthaltenden Eluierungsmittel am meisten bevorzugt.

Durch erfindungsgemäße Eluierung eines mit ^195mHg bela denen Adsorptionsmittels erhält man eine ^195mAu-haltige Flüssig keit, die zur Durchführung einer radiodiagnostischen Unter suchungen sehr geeignet ist, z. B. einer Untersuchung der Abwei chungen bezüglich Gestalt und Funktion innerer Organe, z. B. des Herzens, eines Lebewesens, insbesondere eines warmblütigen Le bewesens, wie des Menschen.

Da - wie oben erwähnt - das Radioisotop ^195mAu eine Halbwertszeit von etwa 30 Sekunden hat, muß es etwa an der gleichen Stelle erzeugt werden, wo es zum Einsatz kommt. Eine bekannte Vorrichtung zur Erzeugung radioaktiver Verbindungen ist ein Radioisotopen-Generator, der beispielsweise in einem Krankenhaus oder einem klinischen Laboratorium untergebracht werden kann und aus dem man im Bedarfsfall eine ein Tochter- Radioisotop enthaltende Flüssigkeit durch Eluierung aus dem in dem Generator enthaltenden Mutter-Isotop erhalten kann. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auch auf eine besonde re Art eines Radioisotopen-Generators zur Darstellung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit, wobei der Generator eine Säule aufweist, die mit dem oben beschriebenen Adsorptionsmittel ge füllt ist, an dem ^195mHg adsorbiert und von dem ^195mAu anschlie ßend eluiert werden kann. Die Säule hat ferner eine Eintritts öffnung für das Eluierungsmittel und eine Abzapfstelle für das Eluat. Wenn das Eluat direkt in den Körper eines Patienten ein geführt wird, muß natürlich im wesentlichen das gesamte Genera torsystem steril sein.

Bei der Durchführung von Versuchen mit einer Reihe von Radioisotopen-Generatoren, die mit einigen der vorerwähnten Ad sorptionsmittel gefüllt und mit ^195mHg beladen waren, wurde ge funden, daß bei einigen der oben beschriebenen Adsorptionsmit tel/Eluierungsmittel-Kombinationen kleinere Eluierungsausbeuten beobachtet wurden als in den Modellversuchen mit den gleichen Kombinationen, wie z. B. den in Beispiel II nachfolgend beschrie benen. Es wurde auch festgestellt, daß die Differenzen - wo beobachtet - zwischen der in den Modellversuchen simulierten Eluierungsausbeute und der an Generatoren unter Benutzung des maßgeblichen Mutter/Tochter-Isotopenpaars erhaltenen Eluierungs ausbeute verschiedene Gründe haben können.

Zur Darstellung einiger typischer Situationen und der die beobachteten Effekte bei der Eluierungsausbeute verursachenden Gründe werden als repräsentative Beispiele für die weitere Schilderung zwei der vorher beschriebenen Adsorptionsmittel/ Eluierungsmittel-Kombinationen benutzt, nämlich ein Substrat material auf Silikabasis, das mit verankerten, funktionellen, endständigen Thiolgruppen modifiziert ist, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel, sowie ein Substratmaterial auf Silikabasis, das mit einem Metallsulfid, wie Zinksulfid, modi fiziert ist, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel. Die erste Kombination zeigt ein Generatorsystem, bei dem die aktuelle untere Eluierungsausbeute in Beziehung zur Qualität und Eigenschaft des Adsorptionsmittels steht. Bei Benutzung eines Adsorptionsmittels mit sehr starker Adsorption oder - mit anderen Worten - sehr starker Affinität zu Quecksilber-Ionen, aber mäßiger Affinität zu Gold-Ionen kann eine Situation auf treten, bei der ein Gold-Ionen komplexierendes Eluierungsmittel mit dem Adsorptionsmittel in Konkurrenz tritt um die in dem Ge nerator gebildeten Gold-Ionen, um diese für die Eluierung ver fügbar zu machen. Solche konkurrierenden Prozesse oder Reaktionen hängen natürlich ab von den betreffenden Affinitäten des Adsorp tionsmittels und des Eluierungsmittels zu den in dem Generator gebildeten Gold-Ionen. Das Ergebnis dieser Vorgänge wird schließlich ohne Rücksicht auf ihre Komplexität durch die Gesamtbilanz der zugehörigen konkurrierenden Reaktionen angegeben, d. h. durch den Bruchteil der eluierbaren Gold-Ionen, nämlich die Eluierungs ausbeute. Wenn sich die Gesamtbilanz mehr zugunsten des Adsorp tionsmittels einstellt, resultieren niedrigere Eluierungsausbeu ten. Wenn umgekehrt die Gesamtbilanz sich mehr zugunsten des Eluierungsmittels einstellt, werden höhere Eluierungsausbeuten erzielt.

Es wurde nun gefunden, daß selbst in der negativen Situa tion, d. h. wenn die Bilanz der konkurrierenden Verfahren das Ad sorptionsmittel mehr begünstigt, die Bilanz durch geeignete Be handlung des Generatorsystems in der Weise umgekehrt werden kann, daß die relativ niedrigen Eluierungsausbeuten erheblich verbessert werden. Diese Behandlungen zur Verbesserung der Eluierungsausbeute können beispielsweise eine Desaktivierung des Adsorptionsmittels sein, d. h. eine Behandlung, durch die seine Affinität zu Gold-Ionen bis auf das gewünschte Maß unter drückt wird, während die Affinität zu Quecksilber-Ionen noch auf einem hohen Niveau gehalten wird. Diese Behandlungen können darin bestehen, daß man einen Teil beispielsweise der funktio nellen endständigen Thiolgruppen durch eine oder mehrere geeig nete chemische Reaktionen, wie Substitution, Spaltung, Konden sation und dergl., zu weniger reaktionsfähigen Gruppen umsetzt. Eine besonders brauchbare Behandlung ist die Oxidation nach einer Reihe bekannter Methoden, z. B. die Oxidation mit Jod, Brom, Chromsäure, Permanganat oder mit irgendeinem anderen be kannten Oxidationsmittel.

Wenn es gewünscht wird, das Nebenprodukt der Oxidation, z. B. das bei der Behandlung mit Permanganat entstehende Mangan dioxid, zu entfernen, kann eine geeignete Umsetzung, etwa eine Reduktion zur Auflösung des Nebenproduktes dienen, so daß man es von dem Generator durch Waschen der Säule mit einer geeigne ten Flüssigkeit entfernen kann. So sind zur Entfernung von Man gandioxid besonders geeignete Reduktionsmittel u. a. Salze des Hydroxylamins, Salze des Hydrazins, Sulfite oder schweflige Säure, Ascorbate oder Ascorbinsäure, Oxalsäure oder Oxalate, insbesondere Kaliumhydrogenoxalat, oder irgendwelche andere be kannte Reduktionsmittel. Nach der Entfernung des überschüssigen Reduktionsmittels und der Reaktionsprodukte von dem Generator durch Waschen der Säule mit einer geeigneten Flüssigkeit kann der Generator in der oben beschriebenen Weise eluiert werden, wobei man ein ^195mAu-haltiges Eluat mit einer beträchtlich hö heren Radioaktivität erhält als das Eluat, das man aus dem glei chen, jedoch nicht der oben beschriebenen Behandlung unterzogenen Generator erhalten würde.

Bei der oben erwähnten zweiten Kombination, d. h. bei ei nem Adsorptionsmittel aus Silika-Substratmaterial, das mit einem Metallsulfid, insbesondere mit Zinksulfid modifiziert ist, wur de ein anderer Effekt beobachtet, nämlich daß die Eluierungs ausbeute des Tochter-Radioisotops ^195mAu zu der Stärke der in der Generatorsäule existierenden Radioaktivität in Beziehung stehen kann. Dieser Effekt, der sich durch niedrigere Eluie rungsausbeuten oder Abnahme der Eluierungsausbeute zeigt, wenn die Generatorsäule mit höherer Aktivität des Mutter-Isotops ^195mHg beladen ist, ist nicht ungewöhnlich. Der gleiche Effekt wurde auch bei anderen Radioisotopen-Generatoren beobachtet; ein typisches Beispiel ist der gut bekannte Technetium-Genera tor. Es ist allgemein anerkannt, daß diese Erscheinung durch sogenannte Strahlungseffekte verursacht wird, die zu einer Um wandlung eines bestimmten Anteils des Tochter-Radioisotops in eine chemische Form beitragen, die eine starke Affinität zum eingesetzten Adsorptionsmittel hat und daher nicht mehr elu ierbar ist.

Durch eine geeignete Zusammensetzung des Eluierungsmit tels ist es jedoch möglich, den durch Strahlungseffekte verur sachten chemischen Vorgängen entgegenzuwirken und die Eluie rungsausbeute auch in mit hoher Aktivität des Mutter-Isotops beladenen Generatoren zu verbessern. Ein bekanntes Beispiel einer solchen Gegenmaßnahme zur Verbesserung der Eluierungs ausbeute bei einem Technetikum-Generator ist die Zugabe von Sau erstoff oder eines anderen Oxidationsmittels zu dem Eluierungs mittel, wie es beispielsweise in der US-PS 36 64 964 beschrie ben ist. Ähnliche Maßnahmen können bei den erfindungsgemäßen Radioisotopen-Generatorsystemen angewandt werden.

Es wurde ferner gefunden, daß die Abnahme der Radioakti vität in dem Eluierungsmittel durch Zugabe eines geeigneten Ra dikalfängers zu dem Eluierungsmittel zurückgedrängt werden kann. Geeignete Radikalfänger sind u. a. organische Hydroxy-Verbindun gen, z. B. Glucose oder Polyäthylenglykol, Nitrate oder Nitrite, vorzugsweise jedoch ein Alkali- oder Erdalkalimetallnitrat oder -nitrit, wie z. B. Natriumnitrat. Die in dem Eluierungsmittel enthaltende Menge des Radikalfängers kann in weiten Grenzen va riieren, wobei gegenwärtig z. B. etwa 0,0001 bis 5 Gew./Vol.-% bevorzugt werden. So verbesserte beispielsweise die Zugabe von etwa 1% Natriumnitrat zu dem Eluierungsmittel die Elu ierungsausbeute des Generators in solcher Weise, daß eine Be ladung mit ^195mHg bis zu einer Radioaktivität von mehr als 20 mCi möglich ist, ohne daß eine merkliche Abnahme der elu ierten Aktivität gefunden wird. Für praktische Anwendungen ist im allgemeinen eine ^195mHg-Beladung des Generators mit einer Radioaktivität von etwa 1 bis 300 mCi, vorzugsweise von etwa 20 bis 160 mCi, geeignet. Das resultierende, das Radio isotop ^195mAu enthaltende Eluat ist frei oder im wesentlichen frei von dem Gold-Träger, nicht-toxisch und von einer pharma zeutisch akzeptablen Qualität.

Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des ^195mAu ist es im allgemeinen von Vorteil, das Eluat möglichst bald nach der Eluierung aus dem Generator dem zu untersuchenden Patienten zuzuführen. Der Generator ist deshalb vorzugsweise so konstru iert, daß ein steriles Eluat erzeugt wird und ein direkter An schluß an die Patienten möglich ist. Ein besonders bevorzugter Radioisotopen-Generator kann in ein geschlossenes System ein geschlossen sein und enthält eine oder mehrere der folgenden Einrichtungen: (a) ein das Eluierungsmittel enthaltendes Reser voir, (b) eine Pumpvorrichtung, die dazu dienen kann, den Gene rator zu eluieren und das gebildete Eluat in den Körper eines Patienten zu fördern, (c) ein Zubereitungsreservoir mit ange schlossenem Mechanismus, aus dem eine Zubereitungsflüssigkeit dem Eluat zugesetzt werden kann, und (d) einen flexiblen Schlauch, der an einem Ende an die oben erwähnten Geräte angeschlossen ist und am anderen Ende ein Anschlußstück für den Anschluß an ein Zusatzgerät trägt, das normalerweise in einem Krankenhaus oder einer Klinik dazu dient, eine Flüssigkeit in die Blutge fäße oder Körperhohlräume eines Patienten einfließen zu lassen.

Ein Beispiel eines solchen Radioisotopen-Generators ist in Fig. 1 der Zeichnung dargestellt. Der gezeigte Radioisoto pen-Generator 10 weist eine Generatorsäule 12 auf, die im we sentlichen vollständig von Abschirmelementen 14, z. B. aus Blei, umgeben ist, um Emissionen der Radioaktivität zu verhindern. Die Generatorsäule 12 besteht generell aus einem zylindri schen Gehäuse 16 aus Glas oder dergl., dessen beide Enden durch Abdichtungseinrichtungen 18 abgeschlossen sind, die aus einem durchstechbaren elastomeren Stopfen 20 und einer darüber liegenden Metallkappe 22 mit zentraler Öffnung 24 bestehen. Ein Bett aus teilchenförmigem Adsorptionsmittel 26 befindet sich in dem Gehäuse 16 und wird durch den an das Gehäuse an gesetzten Filter 28 begrenzt.

Die obere Abdichtungseinrichtung 18 ist von der Nadel 30 durchsetzt, die an der Kupplung 32 angebracht ist. Die Kupplung befindet sich außerhalb des Abschirmelements 14 und wird durch den elastischen Stopfen 33 in ihrer Lage gehalten. An der Kupp lung 32 ist der Behälter 38 für das Eluierungsmittel lösbar angebracht. Der Behälter 38 weist einen Kolben 40 mit Kolben stange 42 auf, so daß man das Eluierungsmittel von Hand aus dem Behälter durch die Nadel 30 in die Säule 12 drücken kann. Auf dem Oberteil des Behälters 38 ist eine Kappe 44 vorgesehen, so daß man das Eluierungsmittel in den Behälter einfüllen kann.

Die untere Dichtungseinrichtung 18 der Säule 12 ist von der Eluatleitung 34 durchsetzt, die durch das Abschirmelement 14 nach außen geführt ist und an dem Paßstück 36 endet. An dem Paßstück 36 der Eluatleitung 34 ist durch ein geeignetes Ge genpaßstück 46 ein Schlauch 48 aus flexiblem Material, etwa einem organischen Polymer, lösbar befestigt. Der Schlauch 48 endet mit einem Paßstück 50, das mit einer Einführungsnadel (nicht dargestellt) derart zusammenpaßt, wie sie gewöhnlich zur Injektion einer Substanz in den Körper eines Patienten be nutzt wird. Das Zubereitungsreservoir 52 ist durch die Zube reitungsleitung 53 mit dem Hahn 54 an die Eluatleitung 34 an geschlossen. Das Zubereitungsreservoir 52 kann eine Zuberei tungsflüssigkeit enthalten, die man dem Eluat aus der Säule 12 zusetzen kann, um dessen Zusammensetzung zu verändern und bei spielsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die bei Verabreichung an den Patienten verschiedene oder zu sätzliche Wirkungen zeigt oder eine größere Verträglichkeit mit den Körperflüssigkeiten im Hinblick auf physiologisch ak zeptierbare pH-Werte, Isotonie usw. aufweist.

Verschiedene Punkte der Erfindung werden nun in den folgenden Beispielen im einzelnen näher beschrieben. Dabei ist zu bemerken, daß die Beispiele nur dem Zwecke der Erläu terung der Erfindung dienen.

Beispiel I

Das Adsorptionsvermögen einer Reihe von Adsorptions mitteln für radioaktive Quecksilber-Ionen wurde bei verschie denen pH-Werten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle A zusammengefaßt.

Für jede Bestimmung wurde eine Lösung von ^195mHg in Salpetersäure hergestellt und dann durch Zugabe einer Base auf den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 3 bis 10 ge bracht. Die resultierende Lösung enthielt etwa 4 µg Hg/ml und hatte eine Radioaktivität, gemessen mit einem Gamma-Zähler, von etwa 10 000 Impulse/sec · ml. Etwa 5 ml der Lösung und etwa 0,5 g eines bestimmten Adsorptionsmittels wurden dann über Nacht in einer Glasampulle geschüttelt und dann zentrifugiert. Nach Trennung des teilchenförmigen Materials von der überste henden Flüssigkeit wurde die Radioaktivität der Flüssigkeit mit einem Gamma-Zähler gemessen und mit einer Standard-Lösung ohne Adsorptionsmittel verglichen. Jede Bestimmung wurde drei fach ausgeführt.

Die verschiedenen untersuchten Adsorptionsmittel wurden wie folgt hergestellt und in jedem Falle hatte das eingesetzte Silikagel eine Porosität von 60 Å und eine Teilchengröße in dem Bereich von etwa 0,063 bis etwa 0,200 mm. Vor der Herstel lung jedes Adsorptionsmittels wurde das Silikagel gereinigt durch Aufschlämmen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, Stehen über Nacht, Waschen mit weiterer Chlorwasserstoffsäure, Waschen mit destilliertem Wasser, Filtrieren und dann Trocknen in einem Vakuumofen bei etwa 105°C.

SiO₂ - ZnS

Trockenes Silikagel wurde mit einer wäßrigen Lösung behandelt, die 5% Zinkchlorid enthielt. Andere wasserlösliche Zinksalze, wie Zinknitrat, Zinksulfat und Zinkacetat hätten ebensogut verwendet werden können. Die überschüssige Flüssigkeit wurde von der resultierenden Trübe abfiltriert, worauf der feuchte Silikagel-Kuchen mit einem Überschuß einer wäßrigen Sulfid lösung umgesetzt wurde. Hierfür ist irgendein wasserlösliches Sulfid geeignet, sowie insbesondere Schwefelwasserstoff, gas förmig und in wäßriger Lösung. Alternativ sind zur Bildung von Zinksulfid in gleicher Weise einige organische schwefelhaltige Verbindungen oder lösliche Thiosulfate brauchbar, die sich in wäßriger Lösung unter Bildung von Schwefel, Thiol-Radikalen oder Schwefelwasserstoff zersetzen, wie z. B. Thioacetamid, alkali scher Thioharnstoff und dergl. Nach dem Dekantieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum erhielt man ein modifiziertes Silikagel, das je nach der Behandlung etwa 0,1 bis 20 mg ZnS, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg ZnS je Gramm Silikagel enthielt.

SiO₂ - AgS

In entsprechender Weise wurde ein mit Silbersulfid modi fiziertes Silikagel hergestellt. Das Silikagel wurde mit Silber modifiziert durch eine Behandlung mit Silbernitratlösung und anschließende Reduktion mit Ascorbinsäure.

SiO₂ - HMDO

Mit hydratisiertem Mangandioxid (HMDO) modifiziertes Si likagel wurde in der Weise hergestellt, daß eine 1,0 m Mangan sulfatlösung den Silikagel-Teilchen zugesetzt, die resultierende Trübe auf etwa 90°C erhitzt und dann tropfenweise eine erwärm te wäßrige Kaliumpermanganatlösung zugegeben wurde. Danach wurde die Trübe dekantiert und der Feststoff wiederholt mit ver dünnter Salpetersäure gewaschen. Die Aufschlämmung wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa 60°C getrocknet.

Eine andere Methode zur Darstellung von mit HMDO modifi ziertem Silikagel besteht in der aufeinanderfolgenden Zugabe einer wäßrigen Permanganatlösung und einer 30%igen Wasser stoffperoxidlösung zu den Silikagel-Teilchen, woran sich die restlichen Schritte der vorgenannten Arbeitsweise anschließen.

SiO₂ - SH

Chemisch gebundene, funktionelle, SH-haltige Gruppen wurden in dem Silikagel dadurch gebildet, daß man trockenes Silikagel mit einer 10%igen Lösung von Mercaptopropyltrimeth oxysilan in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Aceto nitril, in Gegenwart einer kleinen Menge verdünnter Mineralsäu re, wie Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung einer Trübe behan delte. Nach der Umsetzung für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten, Filtrieren, Waschen und Trocknen im Vakuum erhielt man ein Sili kagel mit an der Oberfläche chemisch gebundenen Mercaptopropyl- Gruppen.

SiO₂ - NH₂

Entsprechend dem SiO₂-SH-Adsorptionsmittel wurden in dem Silikagel chemisch gebundene, funktionelle, NH₂-haltige Gruppen dadurch gebildet, daß man das Silikagel mit einer Mischung einer 10%igen Lösung von N-(2-aminoäthyl-3-aminopropyl)trimethoxysi lan in Wasser und einer 0,1%igen wäßrigen Essigsäure behandel te.

In der Tabelle A sind unten für jedes Adsorptionsmittel die experimentell bestimmten mittleren Verteilungskoeffizienten K_D für die radioaktive Substanz angegeben. K_D ist definiert als

Demzufolge zeigt ein hoher K_D-Wert an, daß ^195mHg an dem Adsorp tionsmittel wirksam adsorbiert worden ist. Beispielsweise zeigt ein K_D-Wert von 10³ an, daß wenigstens etwa 99% des Quecksil bers adsorbiert wurden, und ein K_D-Wert von 10⁴ zeigt an, daß wenigstens etwa 99,9% des Quecksilbers durch das Adsorptionsmittel adsorbiert wurden. Bei einem bestimmten Adsorptionsmittel erfolgt ferner im allgemeinen die Spitzenadsorption bei einem fast neutralen pH-Wert oder bei einer relativ niedrigen Azidität. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die geprüften Adsorptionsmittel bei einem geeigneten pH-Wert im wesentlichen das gesamte ^195mHg adsorbieren können.

Tabelle A

Beispiel II

Die Brauchbarkeit der vorerwähnten bevorzugten Kombina tionen aus Adsorptionsmittel und Eluierungsmittel werden durch die nachfolgend angegebenen Versuche erläutert. Bei der Durch führung dieser Versuche wurde das Isotop ²⁰³Hg anstelle des Mutter-Isotops ^195mHg und das Isotop ¹⁹⁸Au anstelle des Tochter- Radioisotops ^195mAu benutzt. Diese Substitution erfolgte auf Grund der praktischen Erwägungen, daß (1) Versuche mit ^195mAu wegen dessen kurzer Halbwertszeit unpraktisch sind und (2) aus ^195mHg ständig ^195mAu gebildet würde, was die Interpretation der Ergebnisse erschweren würde. Die durchgeführten Versuche liefern jedoch eine gleichermaßen gute Darstellung der Vertei lung von Quecksilber- und Gold-Ionen zwischen Adsorptionsmittel und Eluat, da - wie allgemein anerkannt - die verschiedenen Iso tope des gleichen Elements sich in ihren physikalischen und che mischen Eigenschaften, wie Löslichkeit, Adsorption und dergl., nicht unterscheiden.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Etwa 500 mg des zu prüfenden Adsorptionsmittels wurden in eine Adsorptions säule gefüllt und zur Simulierung der Beladung mit ^195mHg wie oben angegeben mit ²⁰³Hg-Ionen beladen. Die benutzten Eluierungs flüssigkeiten wurden hergestellt durch Auflösen einer Menge von 1 bis 3 µg Gold, das ¹⁹⁸Au enthielt, in 1 ml einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 5 bis 6, die einen 0,001 bis 0,1 molaren Gehalt eines der in der Tabelle B angegebenen Kom plexierungsmittels für Gold-Ionen hatte. Die Eluierung erfolgte durch Aufgabe von etwa 50 ml der Eluierungsflüssigkeit auf den Kopf der gefüllten Säule und Sammeln des Eluats in Fraktionen von etwa 5 ml am Boden der Säule. Die bei jedem Versuch je Säule eingesetzte Goldmenge war viel kleiner als die Gesamt kapazität des Adsorptionsmittels für nicht-komplexiertes Gold. Die Radioaktivität in dem Eluat wurde durch einen Gamma-Zähler bestimmt. In der Tabelle B ist der Prozentsatz ¹⁹⁸Au angegeben, der nicht an dem Adsorptionsmittel adsorbiert wurde. Die radionu klidische Reinheit des Eluats wurde durch Gamma-Spektrometrie bestimmt. In allen in der Tabelle B mitgeteilten Versuchen war in dem Eluat weniger als 0,1% ²⁰³Hg anwesend. Die Versuche wurden zwei- oder dreifach durchgeführt.

Es wurden die in der Tabelle B angegebenen Durchschnitts ergebnisse erzielt.

Tabelle B

Beispiel III

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus Silikagel und Zink sulfid hergestellt.

Zur Herstellung des Silikagels wurden etwa 50 g Silikagel mit einer Teilchengröße in dem Bereich von etwa 0,063 bis 0,200 mm und einem mittleren Porendurchmesser von etwa 60 Å in kon zentrierter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die Suspen sion über Nacht stehen gelassen. An dem folgenden Tage wurde die Trübe durch ein Sinterglasfilter filtriert, und der feuchte Kuchen wurde dann mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Das gereinigte Silikagel wurde dann in ei nem Vakuumofen bei 105°C getrocknet. Das getrocknete, sauer vorgewaschene Silikagel wird dann mit einem Überschuß wäßriger 5%iger Zinkchlorid-Lösung unter Bildung einer Trübe behandelt. Nach Filtrieren der Trübe erhält man einen feuchten, mit Zinkchlorid gesättigten Silikagel-Kuchen. Das so vorbehan delte Silikagel wird portionsweise einem Überschuß einer ge sättigten Lösung von Schwefelwasserstoff in etwa 500 ml 0,02 n Essigsäure zugesetzt, während die Lösung gerührt und Schwefel wasserstoff hindurchgeleitet wird. Nachdem das Rühren etwa weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde, wird die Trübe dekantiert und mehrmals mit warmem Wasser gewaschen. Das Silikagel wird dann abermals in gleicher Weise mit einer Lösung von Schwefel wasserstoff in verdünnter Essigsäure behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Filtrieren wird das Silikagel-Produkt bei etwa 80°C in einem unter Vakuum gehaltenen Ofen getrocknet. Das ge trocknete Adsorptionsmittel wird in einer geschlossenen Flasche über Nacht auf dem Mini-Walzwerk behandelt, um lose anhaftende Zinksulfid-Teilchen zu entfernen. Das Adsorptionsmittel wird dann erneut in Wasser suspendiert und durch wiederholte Dekan tationen mit Wasser gewaschen, bis das Überstehende vollkommen klar bleibt. Nach Filtration und Nachspülen mit Wasser wird das Mittel erneut bei etwa 80°C in einem Vakuumofen getrocknet. Durch komplexometrische Titration wurde bestimmt, daß das erhal tene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 6,3 mg ZnS enthält.

Beispiel IV

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus kontrolliert-porigem Glas und Zinksulfid hergestellt.

Etwa 20 g trockenes, sauer vorgewaschenes, kontrolliert- poriges Glassubstrat-Material, das als CPG-10-500 bekannt ist und eine Teilchengröße entsprechend dem Bereich der Mesh Nr. 120/200 (0,074 bis 0,125 mm) und einen mittleren Porendurchmesser von etwa 530 Å hat, wird in einem Überschuß einer etwa 2%igen wäßrigen Zinkchloridlösung aufgeschlämmt, und die Trübe wird unter Vakuum entgast. Danach wird die Trübe in der in Beispiel III beschriebenen Weise behandelt. Durch photometrische Be stimmung wurde festgestellt, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 5,5 mg ZnS enthält.

Beispiel V

Etwa 10 g des trockenen, sauer vorgewaschenen, kontrol liert-porigen Glassubstrat-Materials wie in Beispiel IV wurden in einem Überschuß einer wäßrigen 5%igen Zinkchlorid-Lösung aufgeschlämmt, und die Trübe wurde unter Vakuum entgast. Die erhaltene Trübe wurde dann in eine größere chromatographische Glassäule mit Sinterglasfilter am Boden gegossen. Die über schüssige Flüssigkeit wird durch ein schwaches Vakuum abgezogen, so daß die Säule mit feuchten, vorbehandelten Glasteilchen ge füllt bleibt. In die Säule wird unter mildem Druck Schwefel wasserstoffgas eingeleitet und etwa 15 Minuten durch die Säule geleitet. Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß des freien Schwefelwasserstoffs durch ein Luftstrom entfernt und das feuchte Material aus der Säule in ein Becherglas überführt und in Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird durch De kantierungen mit Wasser wiederholt gewaschen, filtriert und in einem Vakuumofen bei etwa 80°C getrocknet. Das erhaltene Ad sorptionsmittel wird wie in Beispiel III weiter behandelt. Durch photometrische Bestimmung wurde festgestellt, daß das er haltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 1,65 mg ZnS enthält.

Beispiel VI

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus einem Substratmaterial und Zinksulfid hergestellt.

Etwa 10 g hautförmiges HPLC-Adsorbens, das unter der Han delsbezeichnung Chromosorb LC-2 (Produkt von Johns-Manville) verkauft wird, wird in einem Überschuß einer wäßrigen 5%igen Zinkacetatlösung aufgeschlämmt, und die Trübe wird unter Vakuum entgast. Die erhaltene Trübe wird in der in Beispiel V beschrie benen Weise weiter behandelt. Durch photometrische Bestimmung wurde gefunden, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 5,5 mg ZnS enthält.

Beispiel VII

Es wird ein Adsorptionsmittel aus festen Glasperlen und Kadmiumsulfid hergestellt.

Etwa 5 g trockene, sauer vorgewaschene feste Glasperlen von etwa 0,15 bis 0,18 mm Größe werden suspendiert und dann auf einer großen Fläche in einem Behälter ausgebreitet, der in wäßriger Lösung 1 · 10^-3 m Kadmiumchlorid, 1 m Ammoniak, 1 · 10^-2 m NaOH und 6 · 10^-3 m Thioharnstoff enthält. Die Glasperlen werden in der Lösung etwa 48 Stunden stehen gelassen und gelegentlich so bewegt, daß sie als einzige Schicht über eine große Fläche verteilt bleiben. Danach werden die Glasperlen abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann in dem Vakuumofen bei etwa 80°C getrocknet.

Das erhaltene Adsorptionsmittel wird unter dem Mikroskop untersucht. Alle Glasperlen waren anscheinend mit einem glatten, kompakten Kadmiumsulfidfilm homogen bedeckt, dessen Dicke auf weniger als 1 µm geschätzt wurde.

Beispiel VIII

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus festen Glaskügelchen und einer dünnen, Zinksulfid enthaltenden Schicht hergestellt.

Etwa 5 g trockene, sauer vorgewaschene, feste Glasperlen einer Größe von etwa 0,15 bis 0,18 mm wurden zusammen mit einem Gemisch aus trockenem, sehr feinem Zinksulfidpulver und Zinkoxid pulver in dem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 in eine geschlossene, mehrere kleine Teflonstäbe enthaltende Flaschen gefüllt und über Nacht auf einem Mini-Walzenstuhl gerollt. Das erhaltene Produkt wurde dann in Wasser suspendiert, durch wiederholte De kantationen mit Wasser gewaschen, bis das Überstehende vollkom men klar blieb, und dann in einem Vakuumofen bei etwa 80°C ge trocknet.

Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde dann unter einem Mikroskop untersucht. Alle untersuchten Perlen waren anscheinend mit einer Schicht aus auf die Perlenoberfläche aufgepreßten Zinksulfid-Zinkoxid-Teilchen bedeckt. Die Homogenität der Schich ten ist jedoch weniger vollkommen als die der Schichten, die nach dem vorigen Beispiel VII erhalten wurden.

Beispiel IX

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus Silikalgel und veran kerten funktionellen endständigen Thiolgruppen hergestellt.

Zu etwa 100 ml einer 10 Vol.-%igen Lösung von Mercapto propyltrimethoxysilan in Acetonitril werden etwa 5 ml 1 n HCl zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach Homogeni sierung unmittelbar auf etwa 50 g trockenes, sauer vorgewasche nes Silikagel, das wie in Beispiel III hergestellt worden war, aufgegossen, wodurch in dem Reaktionsgemisch eine Trübe gebil det wurde. Man ließ die Umsetzung etwa 10 Minuten bei Zimmer temperatur unter langsamer Rührung fortschreiten. Die Trübe wurde dann durch ein Glasfilter filtriert. Dann wurde mit drei Portionen (50 bis 75 ml) Acetonitril gewaschen und das resul tierende feste Produkt über Nacht bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde durch jodometrische Titration auf den Gehalt an freien SH-Gruppen analysiert. Es ergab sich ein Gehalt von etwa 14±1 mg SH je Gramm Adsorptionsmittel.

Beispiel X

Es wurde in einem Radioisotopen-Generator eine ^195mAu- haltige Flüssigkeit erzeugt.

Ein Radioisotopen-Generator wurde in der Weise herge stellt, daß man ein kleines, am unteren Ende durch ein Sinter glasfilter geschlossenes Glasrohr mit etwa 500 mg modifiziertem Silikagel füllte, das als Adsorptionsmittel für das Mutterisotop diente. Das Silikagel wurde nach dem in Beispiel III angegebenen Verfahren hergestellt. Das Adsorptionsmittel wurde in der Säule durch Abschließen des oberen Säulenendes mit einem porösen Kunststoffilter eingeschlossen, der durch einen Haltering aus Silikongummi an dieser Stelle gehalten wurde. Die Säule wurde dann an beiden Enden durch Silikongummischeiben und Aluminium kappen abgedichtet.

Nach Füllung der Säule mit dem modifizierten Silikagel wurde diese mit ^195mHg beladen, indem das modifizierte Silika gel mit einer Lösung von radioaktivem Quecksilbernitrat mit einem pH-Wert von etwa 5 bis 6 in Berührung gebracht wurde. Diese Lösung hatte man hergestellt durch Auflösen von etwa 14 mCi ^195mHg aus einem Zyklotrontarget in etwa 2 ml konzen trierter Salpetersäure, anschließendes Verdünnen des gebilde ten Konzentrats mit Wasser auf etwa 10 ml und schließlich Ein stellen des pH-Wertes auf etwa 5 bis 6.

Zur Beladung der Säule mit dem radioaktiven Isotop ^195mHg wird diese umgekehrt, so daß sich das Sinterglasfilter am Kopf der Säule befindet. Danach wird das in der Säule enthaltene Adsorptionsmittel mit der das Isotop enthaltenden Beladungs lösung dadurch in Berührung gebracht, daß man die Lösung durch das Sinterglasfilter in die Säule einlaufen läßt. Durch die Beladung der Säule in dieser Weise wird die unbeabsichtigte ^195mHg-Adsorption an den Kunststoffteilen der Säule vermieden. Die ^195mHg-Adsorption an dem Adsorptionsmittel ist praktisch quantitativ, da nach Beendigung der Beladung nicht mehr als etwa 0,009% der aufgegebenen Aktivität in der Ablaufflüssigkeit von der Säule gefunden wird.

Das Eluierungsmittel für die Säule wird durch Auflösen von etwa 29,8 g Natriumthiosulfat (5 H₂O) und etwa 10 g Natrium nitrat in etwa 1000 ml Wasser hergestellt. Die Säule des Radio isotopen-Generators wird in umgekehrter Stellung durch Einsprit zen von etwa 2 ml Eluierungsmittel in die Generatorsäule unter Druck eluiert. In sehr kurzer Zeit, etwa 2 bis 3 Sekunden, konn te das ^195mAu-haltige Eluat aus der Säule abgezogen werden. Das Eluat hatte eine Radioaktivität von etwa 8 mCi. Nach 3 bis 5 Minuten kann die Säule erneut eluiert werden. Bei jeder Eluie rung können etwa 60% des theoretisch verfügbaren ^195mAu aus dem Generator eluiert werden.

Die Anzahl der Millicurie in dem Eluat wird bestimmt aus der Zählrate des Eluats, die mit einem schnellen Einzelkanal- Gamma-Analysator mit einem Gamma-Energiekanal von 261 keV ge messen wird. Die erhaltene Zählrate ist (neben den gewöhnlichen Geometrie-, Wirkungsgrad- und Totzeitkorrekturfaktoren) um den Zählverlust infolge ^195mAu-Zerfalls während der Zählzeit sowie auch um den Aktivitätsverlust in der Zeit zwischen der Eluie rung und dem Beginn der Zählung für jedes Eluat korrigiert. Die resultierende korrigierte Zählrate jedes Eluats wird mit der Zählrate einer aliquoten Standardprobe Beladungslösung, welche die Isotopen ^195mHg und ^195mAu im Zerfallsgleichgewicht enthält, verglichen, wobei wiederum Gamma-Strahlen bei 261 keV gezählt werden. Aus diesem Vergleich der Zählraten wird die Eluierungsausbeute und die Anzahl Millicurie des ^195mAu in dem erhaltenen Eluat abgeleitet, wobei man das Verhältnis der Emis sionsgeschwindigkeiten von 261 keV-Gammastrahlen zwischen dem Isotop ^195mAu in reiner Form und dem ^195mHg im Zerfallsgleich gewicht mit ^195mAu zu 0,88 bis 0,90 veranschlagt.

In ähnlicher Weise wird der ^195mHg-Durchbruch in das Elu at, d. i. die radionuklidische Reinheit des Eluats, bestimmt (nach vollständigem Verschwinden des eluierten ^195mAu) durch Zählen der 261 keV-Gammastrahlen, die von dem im Gleichgewicht aus dem verbleibenden ^195mHg gebildeten ^195mAu emittiert wurden, wobei die Nettozählrate wiederum mit der Standardprobe der ^195mHg/^195mAu-Beladungslösung verglichen wird. Aus allen Messun gen ergibt sich eine radionuklidische Reinheit von mehr als 99%, wodurch angezeigt wird, daß das Eluat durch das Mutter-Isotop praktisch nicht verunreinigt ist. Die maximale Kontaminierung der Eluate, die man aus einer Reihe von nach diesem Beispiel hergestellten Generatoren erhalten hatte, betrug etwa 0,3 bis 0,4% ^195mHg bei der ersten Eluierung des Generators unmittel bar nach der Beladung oder bei der ersten Eluierung am nächsten Morgen, wenn der Generator am Tage zuvor beladen worden war. Die Kontaminierung mit ^195mHg fällt bei den nachfolgenden Elu ierungen auf etwa 0,05 bis 0,1%.

Der hier beschriebene Generator wird in verschiedenen Intervallen über einen Zeitraum von Tagen eluiert, wobei das kürzeste Zeitintervall zwischen den Eluierungen etwa 5 Minuten betrug. Die unten angegebenen Werte erläutern die Funktion des Generators und sind die Eluierungsausbeute (Y), die je Eluierung erzielte Anzahl Millicurie (die Werte nehmen mit dem Zerfall des Mutterisotops ab) sowie die radionuklidische Reinheit (RN) in % des ^195mHg-Durchbruchs in den erhaltenen Eluaten:

Ein anderer, nach diesem Beispiel hergestellter Generator, der mit etwa 11,7 mCi ^195mHg beladen ist, ergibt bei wiederholter Eluierung die folgenden Werte:

Ein weiterer nach diesem Beispiel dargestellter Generator, der jedoch eine andere Charge des Adsorptionsmittels nach Beispiel III mit etwa 6,2 mg ZnS je Gramm Adsorptionsmittel enthielt, war mit etwa 83 mCi ^195mHg beladen und ergab bei wie derholter Eluierung die folgenden Werte:

Beispiel XI

Es wurde eine ^195mAu-haltige Flüssigkeit hergestellt. Es wurde ein Generator wie in Beispiel X beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß ein gemäß Beispiel IV zubereitetes Adsorp tionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi ^195mHg beladen und wie in Beispiel X eluiert. Bei wieder holter Eluierung erhielt man die folgenden Werte:

Beispiel XII

Es wurde eine ^195mAu-haltige Flüssigkeit hergestellt.

Es wurde ein Generator entsprechend Beispiel X herge stellt, wobei jedoch ein nach Beispiel V dargestelltes Adsorp tionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi ^195mHg beladen und wie in Beispiel X eluiert.

Bei wiederholter Eluierung des Generators erhielt man die folgenden Werte:

Beispiel XIII

Es wurde eine ^195mAu-haltige Flüssigkeit mit einem einen Gold-Träger enthaltenden Eluierungsmittel hergestellt.

Es wurde ein Generator gemäß Beispiel X hergestellt, wo bei jedoch ein nach Beispiel VI hergestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 4,8 mCi ^195mHg beladen. Die Eluierung des Generators erfolgte am ersten Tag in der gleichen Weise wie die Eluierung des Generators in Bei spiel X; am zweiten Tage erfolgte die Eluierung mit einem Elu ierungsmittel der gleichen Zusammensetzung, das jedoch ferner als Träger einen Goldzusatz in einer Konzentration von etwa 3 µg Au/ml Eluierungsmittel enthielt. Am dritten Tage wurde der Generator mit einem Eluierungsmittel eluiert, das etwa 10 µg Au/ ml als Träger enthielt. Aus den Eluierungen erhielt man die fol genden Werte:

Beispiel XIV

Es wird ein Generator entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel VII dar gestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 6,0 mCi ^195mHg beladen und in gleicher Weise wie in Bei spiel X beschrieben eluiert. Bei wiederholter Eluierung erhielt man die folgenden Werte:

Beispiel XV

Es wird eine ^195mAu-haltige Flüssigkeit erzeugt.

Es wird ein Generator entsprechend Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel VIII dargestelltes Adsorptions mittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 5,8 mCi ^195mHg beladen und wie in Beispiel X beschrieben eluiert.

Bei wiederholter Eluierung erhielt man die folgenden Werte:

Beispiel XVI

Unter Verwendung verschiedener desaktivierter Adsorp tionsmittel werden ^195mAu-haltige Flüssigkeiten hergestellt.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels X werden fünf Gene ratoren hergestellt, wobei jedoch in jedem Generator ein gemäß Beispiel IX dargestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Alle Generatoren werden wie in Beispiel X beschrieben mit etwa 5 mCi ^195mHg beladen.

Generator 1, der zur Kontrolle diente, wird in der in Beispiel X beschriebenen gewöhnlichen Weise eluiert. Man er hält die folgenden Werte:

Nach der Beladung wird Generator 2 durch Waschen der Säule mit den folgenden Lösungen (in der angegebenen Reihen folge) behandelt, um eine chemische Desaktivierung des Adsorp tionsmittels zu erreichen:

a) Kaliumpermanganat, 0,1 n, 10 ml;
b) TRISAM, pH-Wert=5,2, 10 ml (die Lösung wurde herge stellt durch Neutralisieren von 2,0 ml konzentrierter Salpetersäure, die mit Wasser auf etwa 10 ml verdünnt war, mit einer wäßrigen Lösung von 1 m Tris(hydroxy methyl)-aminomethan und 3 m Ammoniak auf einen pH-Wert von 5,2 und weiteres Verdünnen der resultierenden Lö sung mit Wasser auf 20,0 ml);
c) gesättigte Kaliumhydrogenoxyalat-Lösung, 10 ml;
d) 0,1 m Lösung von Tris(hydroxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;
e) normales Eluierungsmittel entsprechend der Beschreibung in Beispiel X, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird Generator 2 in der in Beispiel X beschriebenen Weise eluiert. Bei wiederholter Eluierung wer den die folgenden Werte erzielt:

Nach der Beladung wird der Generator 3 durch Waschen mit den folgenden Lösungen chemisch behandelt:

a) 5%ige Chromtrioxidlösung in 1% Essigsäure, 10 ml;
b) 0,1 m Lösung von Tris(hydroxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;
c) 10%ige Ammoniumchloridlösung in Ammoniak, verdünnt mit Wasser 1 : 1, 10 ml;
d) TRISAM, pH-Wert=5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);
e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrie ben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird Generator 3 in der in Beispiel X beschriebenen Weise eluiert. Man erhält die folgenden Werte:

Die ersten Eluate aus diesem Versuch hatten eine schwach gelb liche Farbe.

Nach der Behandlung wurde Generator 4 durch Waschen der Säule mit den folgenden Lösungen behandelt:

a) Kaliumpermanganat, 0,1 n, 10 ml;
b) TRISAM, pH-Wert=5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);
c) 5% Natriumascorbat, pH-Wert=4,5, 10 ml;
d) 0,1 m Lösung von Tris(hydroxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert=8, 10 ml;
e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird der Generator 4 in der in Bei spiel X beschriebenen Weise eluiert. Bei der wiederholten Elu ierung erhielt man die folgenden Werte:

Nach der Beladung wurde der Generator 5 durch Waschen mit den folgenden Lösungen behandelt:

a) Kaliumpermanganat, 0,1 n, 10 ml;
b) TRISAM, pH-Wert=5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);
c) 3% Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml;
d) 0,1 m Lösung von Tris(hydroxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;
e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrieben, 10 ml.

Nach dieser Behandlung wird der Generator 5 in normaler Weise wie in Beispiel X beschrieben eluiert. Man erhält die folgenden Werte:

Aus den obigen Versuchen mit den Generatoren 2 bis 5 ist ersichtlich, daß man durch chemische Behandlung eines Adsorptions mittels, das einen SH-Komplex bildenden Liganden enthält, einen Generator erhält, der hohe Eluierungsausbeuten liefert.

Beispiel XVIII

Ein ^195mAu-haltiges Eluat wird einem Versuchstier verab reicht, um die Brauchbarkeit des Eluats für die Untersuchung der linken Herzkammerfunktionen, etwa der Wandbewegung, und die Berechnung der Funktionsparameter, wie den Ausstoßanteil, zu ermitteln und die Sichtbarmachung der Strömung durch das Koro nararteriensystem beim Blutausstoß aus der linken Herzkammer zu beurteilen. Als Versuchstier wurde ein Schwein gewählt, da sein Koronararteriensystem mit dem des Menschen ähnlich ist.

Ein junges Schwein mit einem Gewicht von etwa 27,5 kg wird nach intramuskulärer Injektion von Azaperon und anschlie ßender intravenöser Gabe von Metidomat durch Intubation und Ver abreichung eines gasförmigen Gemisches aus Sauerstoff, Distick stoffoxid (N₂O) und 1-2% Halothen betäubt. Durch einen kleinen Einschnitt wird die rechte Halsvene des Tieres freigelegt und geöffnet. Durch diese Öffnung wird ein Swann-Ganz-Katheter ein geführt und unter Röntgenstrahlbeobachtung durch die rechte Herzkammer in die Pulmonalarterie vorgeschoben, wodurch für die gemessene Aktivität die aus der rechten Herzkammer kommen de Aktivität eliminiert wird. Das Tier wurde dann unter eine Gamma-Kamera des Typs Searle PhoGamma III gelegt, die an einen ADAC-Computer angeschlossen und mit einem für ein mittleres Energieniveau von etwa 300 keV geeigneten Kollimator versehen war. Die Anzapföffnung des in dem Beispiel X beschriebenen Ra dioisotopengenerators wurde direkt an den Katheter angeschlos sen.

Bei der anschließenden Untersuchung wurde dem Tier eine Reihe von diskreten Eluatmengen verabreicht. Bei jeder Gabe wurden etwa 2 ml ^195mAu-haltiges Eluat mit einer Aktivitäts menge von etwa 5 bis 6 mCi durch den eingeführten Katheter injiziert; danach folgten sogleich etwa 3 ml isotonische Salz lösungen, um die gesamte Radioaktivität aus dem Katheter in den Kreislauf des Tieres zu spülen.

Diese Gabe wurde 10mal durchgeführt, wobei das Tier sich in ventrodorsaler Lage befand, und dann 2mal, wobei das Tier in Seitenlage war. Die erhaltene Bildinformation wurde in dem Computer gespeichert und später untersucht. Die aufge nommene Information diente zur Darstellung der Aktivitätsva riation über verschiedenen Herzbereichen in Form von Kurven. Fig. 2 der Zeichnung zeigt zwei Kurven, welche die Aktivitäts variation über der linken Herzkammer angeben, wobei sich das Versuchstier bei der linken Kurve in der ventrodorsalen Lage und bei der rechten Kurve in der Seitenlage befand. Die ge messene Radioaktivität in Impulsen ("Counts") ist auf der ho rizontalen Achse aufgetragen. Die vertikale Achse ist die Zeit achse, auf der 10 Einheiten ("Frames") einem Zeitraum von 0,5 Sekunden entsprechen. Es können über die gesamte Kurvenlänge sich regelmäßig wiederholende Wellenbewegungen von etwa 1 je halbe Sekunde beobachtet werden, und diese Bewegungen ent sprechen den Herzkontraktionen. Diese Kurven zeigen deutlich die Kontraktionsbewegungen des Herzens und machen ferner klar, daß beispielsweise die 10. Untersuchung nicht durch von vorher gehenden Untersuchungen zurückbleibende Aktivität gestört wird.

Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß das betäubte Tier keine Anzeichen dafür lieferte, daß es die zwölf direkten Infusionen des ^195mAu-haltigen Eluats nicht aushalten konnte, und daß man eine gute visuelle Information über die La ge, Form und Bewegung der linken Herzhälfte und der großen Blutgefäße erhält. Die Information eignet sich zur Bestimmung der Herzkammerkontraktion, und es können demzufolge Kontrak tionsabnormalitäten im Herzen beobachtet werden, falls sie vor liegen. Da die Information nur durch wenige Herzschläge gelie fert wird, ist es möglich, bei geringen Änderungen in den Ar beitsbedingungen, etwa bei in kleinen Inkrementen zunehmenden Übungsbelastungen, Änderungen der Herzwandbewegung festzustel len. Die erhaltene Kenntnis ist von gleicher Art wie die, wel che man von menschlichen Patienten zur Berechnung klinisch ver wertbarer Daten erhalten kann. Der Tierversuch zeigt daher die besondere Brauchbarkeit des ^195mAu-Generators und ^195mAu-hal tigen Eluats für Anwendungen im Humanbereich.

Beispiel XIX

Die in Beispiel XVIII dargelegte Arbeitsmethode wurde mit einem anderen Schwein wiederholt, das ein Gewicht von etwa 25 kg hatte. Vor der Verabreichung des ^195mAu-haltigen Eluats wurde dem Schwein jedoch etwa 5-6 mCi Pertechnetat gegeben, nachdem zunächst Pyrophosphat injiziert wurde. Nach Schaltung der Gamma-Kamera auf den 140 keV-Kanal wurde das Verteilungs bild der ^99mTc-markierten Erythrozyten zur Lagefeststellung der Herzkammer unter der Gamma-Kamera benutzt. Die Strahlung des ^99mTc hatte keinen Einfluß auf die anschließenden Messun gen aus dem ^195mAu-haltigen Eluat.

Nach Verabreichung des ^195mAu-haltigen Eluats durch den Katheter wurde die ^195mAu-Verteilung gemessen, indem man dyna mische Studien von etwa 10,1 Sekunden durchführte, während "Frames" von 50 Millisekunden in einer 32×32-Speichermatrix aufgenommen wurd 05564 00070 552 001000280000000200012000285910545300040 0002003014721 00004 05445en. Diese Studien wurden dann in der Weise ana lysiert, daß alle "Frames" einer dynamischen 10-Sekunden-Unter suchung zusammenaddiert wurden und ein ungefährer Interessenbe reich der linken Herzkammer mit oder ohne Berücksichtigung des Bildes aus dem ^99mTc-Blutvorrat abgebildet wurde. Man erhielt aus dem Computer eine Zeit/Aktivitätskurve dieses Bereichs, und unter Benutzung der normalen Computer-Software wurden die Schläge der linken Ventrikel, während denen der Aktivitäts stoß die linke Ventrikel passierte, ausgewählt, wobei diese normalerweise 4 oder 5 Schläge umfaßten. Schläge gleicher Länge wurden dann zu einer einen Herzzyklus umfassenden Reihe zusammenaddiert und anschließend zwecks Studium der Wandbewe gungen nach Art einer Filmschleife dargestellt. Die Ausstoß anteile wurden aus den die end-diastolischen und end-systoli schen Bewegungen des aus der Zeit/Aktivitätskurve des Filmab laufzyklus bestimmten Herzzyklus enthaltenden "Frames" berech net.

Beispiel XX

Die in Beispiel XIX angegebene Methode wurde bei einem anderen jungen Schwein wiederholt, wobei jedoch die ^195mAu-hal tige Flüssigkeit nicht um die rechte Herzseite herumgeleitet, sondern nach Zurückziehen des Swann-Ganz-Katheters in die obe re Cavalvene mit diesem Katheter in die rechte Herzseite inji ziert wurde. Die bei jeder Eluierung des Generators verabreich te Radioaktivität betrug etwa 25 bis 30 mCi. Durch Überwachung der emittierten Strahlung erhielt man von einem repräsentativen Herzzyklus Kenntnis.

Beispiel XXI

Die in Beispiel XIX angegebene Methode wurde mit einem anderen jungen Schwein wiederholt, wobei jedoch das Eluat in der Weise verabreicht wurde, daß es durch ein durch die Kopf schlagader eingeführtes Katheter in die Wurzel der Aorta in jiziert wurde. Die Menge der verabreichten Radioaktiviät be trug je Eluierung etwa 25 bis 30 mCi. Die aus der emittierten Radioaktivität erhaltene Information simuliert den Ausstoß aus der linken Herzkammer.

Beispiel XXII

Es wird ein Adsorptionsmittel aus porösen Polystyrol kügelchen und Zinksulfid hergestellt.

Etwa 10 g vorgereinigte Polystyrolkügelchen (0,3 bis 0,84 mm) mit Makronetzstruktur, die unter der Handelsbezeich nung Bio-Beads SM-2 (Bio-Rad Laboratories Product) verkauft wer den, werden durch Extraktion mit Petroläther und Äthanol getrock net, in etwa 50 ml einer 5%igen Lösung von Zinkacetat in 60 Vol.-% Essigsäure aufgeschlämmt, und dann wird die Trübe un ter Vakuum entgast. Nach Filtration der Trübe werden die noch feuchten Kügelchen in kleinen Anteilen einem Überschuß einer gesättigten Schwefelwasserstoff-Lösung in etwa 500 ml Wasser zugesetzt, wobei die Lösung gerührt und Schwefelwasserstoff durchgeleitet werden. Nachdem weitere 10 Minuten gerührt wurde, wird die Trübe dekantiert und mehrfach mit warmem Wasser gewa schen. Die Polystyrol-Kügelchen werden dann doch einmal in der gleichen Weise mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in Was ser behandelt. Nach Waschen mit Wasser und Filtrieren wird der resultierende feuchte Kuchen des Adsorptionsmittels erneut in etwa 200 ml Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung etwa 15 Minuten zur Entfernung der letzten Spuren Schwefelwasser stoff gekocht. Nach dem Abkühlen, Waschen mit Wasser und Fil trieren wird das Adsorptionsmittel in einem kleinen Überschuß Wasser suspendiert und unter Wasser aufbewahrt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthält nach Bestimmung durch komplexometri sche Titration etwa 10 mg ZnS je Gramm Trockensubstanz.

Beispiel XXIII

Es wird eine ^195mAu-haltige Flüssigkeit erzeugt.

Es wird ein Generator nach der Arbeitsweise des Beispiels X hergestellt mit der Abweichung, daß ein nach Beispiel XXII hergestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 9,6 mCi ^195mHg beladen und wie in Beispiel X eluiert.

Bei wiederholter Eluierung wurden die folgenden Werte erhalten:

Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Darstellung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit. Bei diesem Verfahren wird ^195mHg an einem Adsorptionsmittel adsorbiert und dann das Tochter-Radioisotop ^195mAu von dem Adsorptionsmittel mit einem ein Gold-Komplexierungsmittel enthaltenden Eluierungs mittel eluiert. Das Adsorptionsmittel umfaßt ein Quecksilber- Ionen bindendes Material, das eine wesentlich stärkere Adsorp tionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen hat.

Ferner werden ein Radioisotopen-Generator für die Her stellung einer ^195mAu-haltigen Flüssigkeit und ein Verfahren zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung an einem warmblütigen Lebewesen unter Benutzung einer ^195mAu- haltigen Flüssigkeit angegeben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer nicht-toxischen ^195mAu-hal tigen Flüssigkeit, die in ein Lebewesen direkt eingeführt werden kann und frei von ^195mHg-Ionen ist, wobei das ^195mAu ein Tochter- Radioisotop des ^195mHg ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ^195mHg auf einem chemisch und radiolytisch beständigen, vorzugsweise ein Substrat enthaltendes Adsorptionsmittel adsorbiert, das ein Quecksilber-Ionen bindendes Material mit einer wesentlich stärkeren Affinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold- Ionen aufweist, und das Tochter-Radioisotop ^195mAu von dem Adsorp tionsmittel mit einem Eluierungsmittel eluiert, das eine Lösung eines Gold-Ionen-Komplexierungsmittels aufweist und die ^195mAu- Ionen in Gegenwart des adsorbierten ^195mHg-Mutter-Radioisotops in eine eluierbare Form umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Quecksilber-Ionen bindendes Material aus der Gruppe enthält, die aus Aktivkohle, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material ein Metallsulfid aus der aus Zinksulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid bestehenden Gruppe ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Substrat enthält, das aus der aus Kieselgel, Aluminiumoxid, Silikatmaterial, natür lichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, Aktivkohle und Glas bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Substratmaterial ent hält, das unter Polymeren und Copolymeren des Styrols ausgewählt ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein teilchenförmiges Substrat aufweist und das Quecksilber-Ionen bindende Material sich auf der Oberfläche der Substratteilchen befindet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material an die Oberfläche der Substrat teilchen chemisch gebunden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material aus der Molekülgruppe ausge wählt ist, die makrocyclische, heteromakrocyclische oder polycycli sche Liganden enthalten.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material eine endständige Funk tion aus der Gruppe aufweist, die aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat und Carboxy-Funktionen besteht.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel Kieselgel aufweist, das je g Kieselgel etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zinksulfid enthält.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungsmittels etwa 10^-5 bis etwa 10^-4 Mol/l nicht-radioaktives Gold enthält.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungsmittels einen gelösten Radikalfänger enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalfänger aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkali metallnitraten, Erdalkalimetallnitraten, Alkalimetallnitriten und Erdalkalimetallnitriten besteht.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalfänger in einer Menge von etwa 0,001 bis 50, vorzugs weise etwa 5 bis 20 g/l, berechnet auf die Menge des Eluierungs mittels, enthalten ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das Gold-Ionen-Komplexierungsmittel des Eluierungs mittels aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminen, Aminosäuren und schwefelhaltigen Verbindungen besteht.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Gold-Ionen-Komplexierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Thiosulfat, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Hippurat, Glutathion, Mercaptopropionylglycerin, Thiomalat, Thiosylicylat und Rhodanid besteht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop ^195mHg teilchenförmiges Kieselgel mit Zinksulfid an der Teilchenoberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Thiosulfatlösung ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchen förmiges Kieselgel mit hydratisiertem Mangandioxid auf der Teilchen oberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radio isotop eine Lösung eines Gold-Ionen-Komplexierungsmittels aus der aus Tris(hydroxymethyl)aminomethan und Hippurat bestehenden Gruppe ist.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchen förmiges Kieselgel mit Silbersulfid an der Teilchenoberfläche um faßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung eines Gold-Komplexierungsmittels aus der aus Glutathion und Thiomalat bestehenden Gruppe ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchen förmiges Kieselgel mit Silber an der Teilchenoberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung eines Gold-Komplexierungsmittels aus der aus Glutathion, Mercaptopropio nylglycin und Thiomalat bestehenden Gruppe ist.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kie selgel umfaßt, dessen Teilchen an ihrer Oberfläche chemisch ge bundene Gruppen mit endständigen Thiolfunktionen tragen, und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Thiosulfatlösung ist.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kie selgel umfaßt, dessen Teilchen an ihrer Oberfläche chemisch gebun dene Gruppen mit endständigen Aminofunktionen tragen, und das Elu ierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung des Tris-(hy droxymethyl)aminomethans ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekenn zeichnet, daß man ^195mHg an dem Adsorptionsmittel dadurch adsorbiert, daß man das Adsorptionsmittel mit einer ^195mHg-Ionen enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 6 in Berührung bringt.

24. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material durch eine Oxidation mit Jod, Brom, Chromsäure oder Permanganat als Oxidationsmittel desaktiviert ist.

25. Verwendung der nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 24 hergestellten ^195mAu-haltigen Flüssigkeit zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung an einem Lebewesen.

26. Radioisotopen-Generator zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 24 für die Herstellung einer nicht toxischen ^195mAu-haltigen Flüssigkeit, gekennzeichnet durch eine Säule (12), die ein chemisch und radiolytisch beständiges; vorzugsweise ein Substrat enthaltendes Adsorptionsmittel (26) mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material enthält, das eine wesentlich stärkere Affinität zu Quecksilber- Ionen als zu Gold-Ionen hat.

27. Generator nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Adsorptionsmittel (26) ^195mHg adsorbiert ist.

28. Generator nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Säule (12) genügend ^195mHg adsorbiert enthält, so daß die Aktivität des Mutter-Radioisotops etwa 1 bis 300 mCi, vorzugsweise etwa 20 bis 160 mCi beträgt.

29. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch ge kennzeichnet, daß er Anschlußmittel (36, 48, 50) für seinen direkten Anschluß an ein Lebewesen aufweist.

30. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 29, gekennzeich net durch einen mit der Säule (12) in Verbindung stehenden Behäl ter (38) für das Eluierungsmittel und eine Einrichtung (40, 42) zum Pumpen des Eluierungsmittels aus dem Behälter (38) in die Säule (12) und zur Förderung des gebildeten Eluats aus der Säule (12) durch eine Eluatleitung (34) und einen Schlauch (48) zu dem Körper des Lebewesens.

31. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Quecksilber- Ionen bindendes Material aus der Gruppe enthält, die aus Aktivkohle, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden besteht.

32. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material ein Metallsulfid aus der Gruppe ist, die aus Zinksulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid besteht.

33. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Substrat aus der Gruppe umfaßt, die aus Kieselgel, Aluminiumoxid, Silikatmaterial, natürlichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, Aktivkohle und Glas besteht.

34. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 33, dadurch gekenn zeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Substratmaterial enthält, das aus den Polymeren und Copolymeren des Styrols ausgewählt ist.

35. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch ge kennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein teilchenförmiges Substratmaterial enthält und sich das Quecksilber-Ionen bindende Material auf der Oberfläche der Substratteilchen befindet.

36. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch ge kennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) Kieselgel aufweist, das je g etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zink sulfid enthält.

37. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material an die Oberfläche der Substratteilchen chemisch gebunden ist.

38. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material eine endständige Funktion aus der Gruppe enthält, die aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- und Carboxy-Funk tionen besteht.

39. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kieselgel mit hydratisiertem Mangandioxid an der Teilchenoberfläche umfaßt.

40. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch ge kennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kieselgel mit Silbersulfid an der Teilchenober fläche umfaßt.

41. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch ge kennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kieselgel mit Silber an der Teilchenoberfläche umfaßt.

42. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Iso top teilchenförmiges Kieselgel mit an der Teilchenoberfläche che misch gebundenen Gruppen mit endständigen Thiol-Funktionen umfaßt.

43. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Kieselgel mit an der Teilchenoberfläche chemisch gebundenen Gruppen mit endständigen Amino-Funktionen umfaßt.

44. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Quecksilber- Ionen bindendes Material ist, das aus der Molekülgruppe ausgewählt ist, die makrocyclische, heteromakrocyclische oder polycyclische Liganden enthalten.