Radionuklide finden in weiten Bereichen der Naturwissenschaften, vielen Zweigen der Technik und der Medizin vielfältigste Anwendung. In der Nuklearmedizin werden einige chemische Verbindungen kurzlebiger Radionuklide, wie des Technetiums 99m (m = metastabil) und des Indiums 113m, als Diagnostika zum Nachweis und zur Feststellung von verschiedenen Erkrankungen und organischen Veränderungen und Anomalien verwendet. Wegen ihrer Kurzlebigkeit (die physikalische Halbwertszeit des Tc99m beträgt 6 Stunden und des Ini 13m 100 Minuten) müssen diese Isotope und ihre Verbindungen nahe am Ort der Verwendung hergestellt werden. Die beiden angegebenen Isotope entstehen durch radioaktiven Zerfall ihrer Mutterisotope Molyb dän Mo99 bzw. Zinn Sn113.
Die Gewinnung der Tochterisotope erfolgt in der Praxis mit Hilfe sogenannter Generatoren direkt am Ort des Verbrauchs. Das Mutterisotop ist, z. B. als Natrium- oder Ammoniummolybdat bzw. als Zinn (IV)-Chlorid, in einer Absorptionssäule an einem geeigneten Trägermaterial, wie Aluminiumoxyd, Zirkoniumhydroxyd oder Silicagel, absorbiert; mit einem geeigneten Elutionsmittel kann man das Tochterisotop eluieren und so von dem Mutterisotop trennen. Beim Mo99/Tc-99m-Generator wird das Tochterisotop Tc99m beispielsweise mit physiologischer Kochsalzlösung als Pertechnetat (Tc04) eluiert. Beim Sn 113/Inl 113m-Generator wird das Tochterisotop Inll3m beispielsweise mit verdünnter Salzsäure als InCl3 eluiert.
In der Nuklearmedizin verwendet man Tc99m in verschiedenen Formen. So verwendet man Pertechnetat-Tc99m beispielsweise für die Schilddrüsendiagnostik und Lokalisation von Tumoren im Hirn, Technetiumschwefelkolloid-Tc99m beispielsweise für die Leber-, Milz- und Knochenmarkdiagnostik, Tc99m-Komplexe mit z. B. Aminopolycarbonsäuren beispielsweise für die Nierendiagnostik und Lokalisation von Tumoren im Hirn, Tc-Albumin-Tc99m beispielsweise für die Darstellung der Blutgefässe und für die Placentalokalisation, Tc-Albumin-Makroaggregate-Tc99m beispielsweise für die Lungenszintigraphie und den Tc-Eisenascorbinatkomplex Tc99m beispielsweise für die Nieren- und Hirnszintigraphie.
Zur Herstellung dieser Derivate des Pertechnetats-Tc99m (Tc04-) reduziert man Technetium von der 7wertigen Stufe zu niedrigeren Stufen, zum Beispiel zur 4wertigen Stufe. In der Literatur sind als Reduktionsmittel Ascorbinsäure, Zinndichlorid (SnC12), Natriumborhydrid (NaBH4) und andere beschrieben.
In der Nuklearmedizin verwendet man Indiumchlorid lni 13m zur Markierung des Transferrins im Plasma für die Darstellung der Blutgefässe und für die Placentalokalisation und seine Derivate, wie Indium-Komplexe-Inl 13m, für die Tumorlokalisation im Hirn und für die Nierendiagnostik, Indiumhydroxyd-Mikrokolloid-In 113m für die Leberszintigraphie und Indium-Eisenhydroxyd-Makrokolloid-In 113m für die Lungenszintigraphie.
Normalerweise haben die Eluate eine verhältnismässig niedrige volumenspezifische Aktivität (bei Tc99m < 5 mCi/ ml. bei Inll3m < 3 mCi/ml, die zur statischen Szintigraphie ausreicht. Zu dynamischen Studien, zur Verfolgung rascher Funktionsabläufe und für die Sequenzszintigraphie ist es erforderlich, eine hohe Aktivität in einem möglichst kleinen Volumen zu applizieren. Als Detektoren dienen sogenannte Szintillationskameras in Kombination mit Film- oder Magnetbandaufzeichnung und Auswertung durch den Komputer.
Die volumenspezifische Aktivität sollte mindestens 10 bis 15 mCi/ml betragen.
Die Herstellung von Präparaten, die diesen Anforderunger genügen war bisher zeitraubend und aufwendig. Folgende Methoden sind bisher beschrieben:
1. Verwendung von Mo99-Tc99m-Generatoren hoher Aktivität (300-500 mCi). Diese Generatoren ergeben bei fraktionierter Elution in den ersten Tagen Eluate mit ausreichender volumenspezifischer Aktivität von 10-15 mCi/ml als Pertechnetat. Nachteile sind, dass das Pertechnetat-99mTc nicht günstig in höheren Aktivitäten zu applizieren ist, weil es relativ langsam vom Organismus ausgeschieden wird, und dass bei weiterer Verarbeitung zu Derivaten die volumenspezifische Aktivität durch Verdünnung weiter abfällt, dass die Generatoren nur wenig für diese Zwecke ausnutzbar sind, und dass Generatoren mit der erforderlichen hohen Aktivität kostspielig sind.
2. Extraktionen einer Mo99/Tc99m-Lösung mit Methyl äthylketon, Evaporation des Lösungsmittels und Auflösung des Rückstandes in physiologischer Kochsalzlösung, vgl.
Journal of Nuclear Medicine 11, 386 (1970).
Dieses Verfahren erfordert hohen Zeit- und Apparateaufwand und gut geschultes Personal. Es besteht die grosse Gefahr der Kontamination. Spezielle Arbeitsplätze sind erforderlich und man bekommt wieder nur Pertechnetat.
3. Eluate des Indiums werden bisher nur durch Evaporation des Lösungsmittels konzentriert. Wegen der Kurzlebigkeit des Isotops 1n1 13m sind die Verluste beträchtlich. Auch hier sind gut geschultes Personal und besonders eingerichtete Arbeitsplätze erforderlich.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Präparaten des Tc99m und/oder Inl 13m hoher volumenspezifischer Aktivität aus einer wässrigen Tc99m- und/oder In1 13m-haltigen Lösung mit niedriger volumenspezifischer Aktivität.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung mit einem in Wasser schwerlöslichen Hydroxydniederschlag eines Metalls, das mit Komplexbildnern stabile, injizierbare und toxisch unbedenkliche Chelate bildet, in Kontakt bringt, anschliessend den Metallhydroxydniederschlag mit dem darin konzentrierten Tc99m und/oder Inl 13m abtrennt und in einem kleinen Volumen wässriger Flüssigkeit unter Zusatz eines Komplexbildners, der mit dem Metall ein stabiles, injizierbares und toxisch unbedenkliches Chelat bildet, auflöst.
Die Konzentrierung von Tc99m und/oder Inl 13m in dem Metallhydroxydniederschlag kann so erfolgen, dass ein bereits ausgefällter Metallhydroxydniederschlag mit der Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität gemischt wird. Bevorzugt ist jedoch, dass man in der Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität einen Metallhydroxydniederschlag erzeugt.
Überraschenderweise enthält der Metallhydroxydniederschlag kurze Zeit (ungefähr Grössenordnung 0,01 bis 10 Minuten) nach dem Kontakt mit der Lösung im wesentlichen die gesamte Aktivität der Ausgangslösung. Der Metallhydroxydniederschlag dient also als Träger.
Für das Verfahren der Erfindung eignen sich als Metallhydroxyde insbesondere Cr(III)-, Yb(III)-, Co(III)-, Fe(II)-, Fe(III)-, Ca-, Mg- und Al-Hydroxyd. Die Verwendung von Eisen-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumhydroxydniederschlägen ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Eisenhydroxydniederschlags.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens löst man den abgetrennten radionuklidhaltigen Metallhydroxydniederschlag in einem kleinen Volumen einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure und/oder des genannten Komplexbildners. Als anorganische Säure eignet sich beispielsweise Salzsäure, als organische Säuren beispielsweise Citronensäure, Essigsäure und Ascorbinsäure. Als Komplexbildner eignen sich beispielsweise Aminopolycarbonsäuren, wie Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA), Nitrilotriessigsäure, Diäthylentriaminpentaessigsäure, N-Hydroxyäthylendiamintetraessigsäure, 1,2-Diamino-cyclohexantetraessigsäure und die entsprechenden Salze dieser Säuren.
Beispiele für weitere geeignete Komplexbildner sind Deferoxamin, Natriumdiäthyldithiocarbonat, Hydralazin, Methisazon, 8-Hydroxychinolin, ss Mercaptovalin, N-Acetylss-mercaptovalin, 5-Amino-1 - phenyl-1 H-tetrazol, Isonicotinsäurehydrazid, 2,3 -Dimercapto- 1-propanol, Glycerin, Glucose und andere Chelatbildner, wie sie in der Zeitschrift Scientific American, Mai 1966, Seiten 40 bis 50, veröffentlicht sind.
Bevorzugt sind solche Komplexbildner, die mit den Metallionen der verwendeten Hydroxydniederschläge Chelate bilden, die glomerulär filtriert werden.
Als Komplexbildner sind Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze besonders bevorzugt.
Beispielsweise geht man von einer Tc99m-Pertechnetatlösung oder von einer InCl3-1n1 13m-Lösung aus und versetzt sie mit einem wasserlöslichen Salz eines Metalls, dessen Hydroxyd in Wasser bei pH-Wert zwischen 2-12 schwer löslich ist und das mit Komplexbildnern stabile, injizierbare und toxisch unbedenkliche Chelate, die vorzugsweise glomerulär filtriert werden, bildet. Als solches wasserlösliches Salz sind wasserlösliche Eisen(II- oder III)-Salze, z. B. Eisen(II)-Sulfat, oder Eisen(III)-Chlorid besonders geeignet. Anschliessend verschiebt man den pH-Wert durch Zusatz einer alkalischen Lösung, wie Natriumhydroxydlösung, in den alkalischen Bereich und fällt so das entsprechende Metallhydroxyd, z. B.
ein FeII-FeIII-Mischhydroxyd, aus. Der Niederschlag kann bereits kurze Zeit nach dem Fällen abgetrennt werden, z. B.
durch Zentrifugieren oder Filtrieren. Dann löst man den Niederschlag vorzugsweise in wenig verdünnter Säure, wie Salzsäure, maskiert das Metallion, z. B. das Eisenion, mit einem Komplexbildner, wie EDTA, und bringt die Lösung durch Zusatz geeigneter Puffer, wie einer Citrat-, Citrat/Phosphatoder Tris-Pufferlösung, und durch Sterilisieren in eine injizierbare Form. Bevorzugt ist es, bereits von sterilen Lösungen auszugehen und fortwährend unter sterilen Bedingungen zu arbeiten.
Will man statt Pertechnetat-Tc99m Technetium-Tc99m in niedrigeren Wertigkeitsstufen applizieren, so reduziert man das Pertechnetat in an sich bekannter Weise, z. B. durch Zusatz von Ascorbinsäure oder Zinn-II-chlorid.
Die Vorteile des Verfahrens der Erfindung im Vergleich zum Stand der Technik liegen in folgenden Punkten:
1. Aus Eluaten niedriger volumenspezifischer Aktivität können Präparate mit hoher volumenspezifischer Aktivität ohne grossen Aufwand gewonnen werden.
2. Generatoren können ökonomischer ausgenutzt werden, selbst nach mehreren Halbwertszeiten des Mutterisotops.
3. Durch direkte Verarbeitung von erfindungsgemäss er haltenen Lösungen hoher volumenspezifischer Aktivität las sen sich auch Derivate, wie die in der Einleitung genannten, in der Nuklearmedizin verwendeten Formen von Tc99m und Inl 13m, mit hoher volumenspezifischer Aktivität herstellen.
4. Das Verfahren der Erfindung erfordert kein speziell geschultes Personal. Es kann routinemässig durchgeführt werden.
5. Zur Durchführung des Verfahrens genügen die Einrich tungen eines allgemein üblichen nuklearmedizinischen Labors.
Spezialarbeitsplätze und Geräte sind nicht erforderlich.
6. Die erhaltenen Lösungen mit hoher volumenspezifi scher Aktivität ermöglichen bei der nuklearmedizinischen
Applikation ohne Schwierigkeiten einen Bolus-Effekt, welcher gute Sequenzszintigraphien zeigt.
7. Die erhaltenen Lösungen mit hoher volumenspezifi scher Aktivität können gut als Ausgangslösungen zur Mar kierung von verschiedenen Stoffen dienen, wodurch eine höhere Ausbeute erzielt werden kann.
Wenn auch für die Durchführung des Verfahrens der Er findung spezielle Geräte nicht erforderlich sind, so lässt sich das Verfahren mit einem vorbereiteten Besteck wesentlich einfacher, rascher und eleganter durchführen.
Die ganze Herstellung des injektionsfertigen Radiopharmakon mit hoher Aktivitätskonzentration wird also vorzugsweise in einem speziell konstruierten Zentrifugenglas durchgeführt. Der untere Endteil dieses Zentrifugenglases ist konisch geformt und dient zur Aufnahme des radioaktiven Niederschlags. Der obere Teil ist mit einem aus Glas angefertigten Kragen umschlossen, der zur Befestigung einer Metallkappe dient. Das Zentrifugenglas ist mit einem durch die Metallkappe geschützten Gummistopfen verschlossen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Besteck zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, dass es aus:
I. sterilen Ampullen, Carpullen und/oder Einmalspritzen, welche a) eine sterile wässrige Lösung eines Salzes eines Metalls, dessen Hydroxyd im Bereich des pH-Wertes 2-12 in Wasser schwerlöslich ist und das mit Komplexbildnern stabile, injizierbare und toxisch unbedenkliche Chelate bildet, b) eine sterile alkalische wässrige Lösung zur Ausfällung des Metallhydroxyds aus der Salzlösung nach a), c) eine sterile, toxisch unbedenkliche, das Metallhydroxyd nach b) auflösende konzentrierte wässrige Lösung, d) eine sterile, toxisch unbedenkliche, konzentrierte Pufferlösung, e) eine sterile, konzentrierte Lösung eines Komplexbildners für das Metallhydroxyd nach b) halten, und
II.
einem sterilen Zentrifugenglas, das mit einer mit einer Kanüle durchstechbaren Kappe verschlossen ist, besteht.
Ein Besteck der Erfindung enthält beispielsweise folgende sterile Lösungen: a) 1 ml einer Lösung von 20 mgr FeSO4 7H2O/ml 0,1n HCI, b) 1 ml 1 n NaOH, c) 1 ml 2 n HCI oder 1 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 20 mgr Ascorbinsäure/0,2 ml, d) 1 ml 1 m Citratpufferlösung und e) 1 ml 0,2 m EDTA-Dinatriumsalzlösung.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
In 10-15 ml Eluat eines Mo99-Tc99m-Generators, das 50 mCi Tc99m enthält, gibt man 0,6 ml einer wässrigen FeSO4 Lösung (20 mg FeSO4 7H2O/ml in 0, 1n HCI) und anschliessend 0,6 ml 1n NaOH. Nach gutem Durchmischen lässt man das Gemisch IM Minuten stehen und zentrifugiert den entstandenen Niederschlag ab. Der Niederschlag enthält mehr als 96% der Ausgangs aktivität.
Der Niederschlag wird in 0,2 ml 2n HCI unter leichtem Erwärmen gelöst und 0,25 ml 0,2 molare EDTA-Lösung hinzugegeben. Der pH-Wert wird mit 1 molarem Citratpuffer auf 5 bis 6 eingestellt. Benötigt werden etwa 0,25 ml.
Nach Sterilisieren ist das Präparat applikationsfertig.
Beispiel 2
In ein steriles Zentrifugenglas mit Gummikappenver schluss werden unter sterilen Bedingungen 10 ml des Eluates eines sterilen Mo99-Tc99m-Generators (z. B. 30 mCi), 0,6 ml einer sterilen FeSO4-Lösung (20 ml FeSO4 7H2O/ml in
0,1n HCI) und 0,6 ml steriler in NaOH hinzugegeben. Nach
Mischen und 1-4minutigem Stehen wird der entstandene
Niederschlag abzentrifugiert und die überstehende Lösung unter sterilen Bedingungen mit einer Spritze entfernt. Der
Niederschlag enthält mindestens 96,5 % der Ausgangsaktivität und wird in 0,2 ml steriler 2n HC1 unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,25 ml steriler Mischlösung von 1 m EDTA-Tetranatriumsalz in in NaOH und 1 m Citratpuffer im Verhältnis 1:1 hinzugegeben und gemischt.
Das Präparat ist injektionsfertig.
Beispiel 3
Gemäss Beispiel 2 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt; dann wird zum Niederschlag eine sterile Lösung von 20 mg Ascorbinsäure in 0,2 ml H2O hinzugegeben, das Gemisch wird unter leichtem Erwärmen gelöst und anschliessend 0,25 ml steriler Citratpuffer hinzugefügt. Der Tc99m-Fe-Ascorbinatkomplex ist damit injektionsfertig.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 2 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt; dann wird zum Niederschlag eine sterile Lösung von 20 mg Citronensäure in 0,2 ml H2O, 0,25 ml einer sterilen SnCl2-Lösung (2 mg Sn in 1 ml 0,1n HCI) und 0,2 ml Citratpuffer hinzugegeben. Dieses Präparat ist injektionsfertig. Der Tc99m-Citratkomplex dient z. B. zur Markierung der Blutgefässe.
Beispiel 5
In ein steriles Zentrifugengläschen mit Gummikappenverschluss werden 10-15 ml Eluat eines sterilen Sn113/ Ini 13m-Generators, das In1 13m als InCl3 enthält, gegeben und es werden 0,3 ml einer sterilen FeCl3-Lösung (2,5 mg FeCl3 6H2O/ml in 0,1 n HCI) und 0,3 ml einer sterilen in NaOH hinzugegeben. Nach Umschütteln lässt man das Gemisch 14 Minuten stehen und man zentrifugiert den entstandenen Niederschlag ab. Der Überstand wird unter sterilen Bedingungen entnommen. Er enthält weniger als 2% der Ausgangsaktivität. Der Niederschlag wird in 0,15 ml steriler 0.1n HCI gelöst und es werden 0,25 ml einer sterilen 0,1 molaren EDTA-Lösung und 0,3 ml sterilen Citratpuffers hinzugegeben. Damit ist das Ini 13m-Präparat injektionsfertig.
Beispiel 6
In ein steriles Zentrifugenglas mit konischem Boden werden unter sterilen Bedingungen 0,6 ml einer sterilen FeSO4 Lösung (20 mg FeSO4 .7 7 H2O/lml 0,1n HCI) und 0,6 ml steriler in NaOH hinzugegeben. Nach Mischen wird vom entstandenen Niederschlag das Lösungsmittel (Wasser) durch lyophile Trocknung (Gefriertrocknung) unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Zu dem so gewonnenen Niederschlag im Zentrifugenglas werden unter sterilen Bedingungen
10 ml des Tc99m-Eluates (20 mCi) hinzugegeben. Nach Mischen und 4minutigem Stehen wird die Suspension abzentrifugiert und die überstehende Lösung unter sterilen Bedingungen durch Absaugen entfernt. Der Niederschlag enthält mindestens 95% der Ausgangsaktivität und wird in 0,2 ml steriler 2n HCI unter leichtem Erwärmen gelöst.
Anschliessend werden 0,25 ml einer sterilen Lösung, die aus lm Äthylendiamintetraessigsäure-tetranatriumsalz in in NaOH und lm Citratpuffer im Verhältnis 1:1 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig; es enthält eine Aktivität von knapp 20 mCi.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 6 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt. Dann werden zum Niederschlag 0,4 ml einer sterilen Lösung, die aus 4%iger Citronensäure Lösung und 0,in Natriumhydroxyd-Lösung im Verhältnis 1:1 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig.
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 6 wird ein Eisenhydroxydniederschlag ausgefällt und abgetrennt. Dann wird der Niederschlag in 0,2 ml steriler 2n HCI unter leichtem Erwärmen gelöst. Anschliessend werden 0,3 ml einer sterilen Lösung, die aus 0,5m Äthylendiamintetraessigsäure-tetranatriumsalz und 2m Tris (hydroxydmethyl)-aminomethan im Verhältnis 1:2 besteht, hinzugegeben und gemischt. Das Präparat ist injektionsfertig.
Beispiel 9
In ein steriles Zentrifugenglas mit Gummikappenverschluss werden unter sterilen Bedingungen 15 ml des Eluates eines sterilen Tc99m-Generators (15 mCi), 0,3 ml einer sterilen Mischlösung von FeSO4 (20 mg FeSO4 .7 7 H2O/ml) und SnCl2 (1 mg Sn++/1 ml).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Präparaten des Tc99m und/oder Indium 113m hoher volumenspezifischer Aktivität aus einer wässrigen Tc99m- und/oder Inll3mhaltigen Lösung mit niedriger volumenspezifischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung mit einem in Wasser schwerlöslichen Hydroxydniederschlag eines Metalls, das mit Komplexbildnern stabile, injizierbare und toxisch unbedenkliche Chelate bildet, in Kontakt bringt, anschliessend den Metallhydroxydniederschlag mit dem darin konzentrierten Tc99m und/oder Inll3m abtrennt und in einem kleinen Volumen wässriger Flüssigkeit unter Zusatz eines Komplexbildners, der mit dem Metall ein stabiles injizierbares und toxisch unbedenkliches Chelat bildet, auflöst.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Metallhydroxydniederschlag in der Lösung niedriger volumenspezifischer Aktivität erzeugt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydroxydniederschlag einen Eisen-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumhydroxydniederschlag verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydroxydniederschlag einen Eisenhydroxydniederschlag verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den abgetrennten radionuklidhaltigen Metallhydroxydniederschlag in einem kleinen Volumen einer anorganischen oder organischen Säure und/ oder einer Lösung eines Komplexbildners löst.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Säure Salzsäure verwendet.
6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Ascorbinsäure verwendet.
7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Komplexbildnerlösung eine Lösung einer Aminopolycarbonsäure oder eines ihrer Salze verwendet.
8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Komplexbildnerlösung eine Lösung der Äthylendiamintetraessigsäure oder eines ihrer Salze verwendet.
9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Hydroxydniederschlag eines Metalls verwendet, das mit Komplexbildnern Chelate bildet, die glomerulär filtriert werden.
10. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den aufgelösten Metallhydroxydniederschlag mit einer toxisch unbedenklichen Pufferlösung, und gewünschtenfalls einem Komplexbildner, der mit dem Metall des verwendeten Metallhydroxydniederschlags ein stabiles, injizierbares und toxisch unbedenkliches Chelat, das glomerulär filtriert wird, bildet, versetzt.
11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pufferlösung eine Citrat-, Citrat/Phos
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Radionuclides are used in a wide variety of areas in many areas of the natural sciences, many branches of technology and medicine. In nuclear medicine, some chemical compounds of short-lived radionuclides, such as technetium 99m (m = metastable) and indium 113m, are used as diagnostics for the detection and determination of various diseases and organic changes and anomalies. Because of their short lifespan (the physical half-life of the Tc99m is 6 hours and the Ini 13m is 100 minutes), these isotopes and their compounds must be produced close to the point of use. The two specified isotopes arise from radioactive decay of their parent isotopes molybdenum Mo99 and tin Sn113.
In practice, the daughter isotopes are extracted with the help of so-called generators directly at the point of consumption. The parent isotope is e.g. B. as sodium or ammonium molybdate or as tin (IV) chloride, absorbed in an absorption column on a suitable carrier material such as aluminum oxide, zirconium hydroxide or silica gel; the daughter isotope can be eluted with a suitable eluent and thus separated from the mother isotope. With the Mo99 / Tc-99m generator, the daughter isotope Tc99m is eluted as pertechnetate (Tc04) with physiological saline solution, for example. In the Sn 113 / Inl 113m generator, the daughter isotope Inll3m is eluted as InCl3 with dilute hydrochloric acid, for example.
In nuclear medicine, Tc99m is used in various forms. For example, pertechnetate-Tc99m is used for thyroid diagnostics and localization of tumors in the brain, technetium sulfur colloid-Tc99m, for example, for liver, spleen and bone marrow diagnostics, Tc99m complexes with z. B. aminopolycarboxylic acids for example for kidney diagnostics and localization of tumors in the brain, Tc-albumin-Tc99m for example for the representation of blood vessels and for placental localization, Tc-albumin macroaggregate-Tc99m for example for lung scintigraphy and the Tc-iron ascorbinate complex Tc99m for example Kidney and brain scintigraphy.
To prepare these derivatives of pertechnetate Tc99m (Tc04-), technetium is reduced from the 7-valent level to lower levels, for example to the 4-valent level. The literature describes ascorbic acid, tin dichloride (SnC12), sodium borohydride (NaBH4) and others as reducing agents.
In nuclear medicine, indium chloride lni 13m is used to mark the transferrin in the plasma for the visualization of blood vessels and for placental localization and its derivatives, such as indium complexes Inl 13m, for tumor localization in the brain and for kidney diagnostics, indium hydroxide microcolloid in 113m for liver scintigraphy and indium iron hydroxide macrocolloid-In 113m for lung scintigraphy.
Normally the eluates have a relatively low volume-specific activity (at Tc99m <5 mCi / ml. At Inll3m <3 mCi / ml, which is sufficient for static scintigraphy. For dynamic studies, to monitor rapid functional processes and for sequential scintigraphy, it is necessary to have a high To apply activity in the smallest possible volume, so-called scintillation cameras in combination with film or magnetic tape recording and evaluation by the computer serve as detectors.
The volume-specific activity should be at least 10 to 15 mCi / ml.
The manufacture of preparations that meet these requirements has previously been time-consuming and expensive. The following methods have been described so far:
1. Use of Mo99-Tc99m generators of high activity (300-500 mCi). With fractional elution, these generators produce eluates with sufficient volume-specific activity of 10-15 mCi / ml as pertechnetate in the first few days. Disadvantages are that the pertechnetate-99mTc cannot be applied cheaply in higher activities because it is excreted relatively slowly from the organism, and that with further processing into derivatives the volume-specific activity falls further due to dilution, so that the generators can only be used to a limited extent for these purposes and that generators with the high activity required are costly.
2. Extractions of a Mo99 / Tc99m solution with methyl ethyl ketone, evaporation of the solvent and dissolution of the residue in physiological saline solution, cf.
Journal of Nuclear Medicine 11, 386 (1970).
This process requires a great deal of time, equipment and well-trained personnel. There is a great risk of contamination. Special jobs are required and all you get again is pertechnetate.
3. Eluates of the indium have hitherto only been concentrated by evaporation of the solvent. Because of the short life of the 1n1 13m isotope, the losses are considerable. Here, too, well-trained staff and specially equipped workplaces are required.
The invention relates to a method for producing injectable preparations of Tc99m and / or Inl 13m of high volume-specific activity from an aqueous Tc99m and / or In1 13m-containing solution with low volume-specific activity.
The method is characterized in that the solution is brought into contact with a sparingly water-soluble hydroxide precipitate of a metal which forms stable, injectable and toxic harmless chelates with complexing agents, and then the metal hydroxide precipitate with the Tc99m and / or Inl 13m concentrated therein is separated off and in a small volume of aqueous liquid with the addition of a complexing agent, which forms a stable, injectable and non-toxic chelate with the metal.
The concentration of Tc99m and / or Inl 13m in the metal hydroxide precipitate can take place such that an already precipitated metal hydroxide precipitate is mixed with the solution of low volume-specific activity. However, it is preferred that a metal hydroxide precipitate is generated in the solution of low volume-specific activity.
Surprisingly, the metal hydroxide precipitate contains essentially all of the activity of the starting solution a short time (approximately on the order of magnitude 0.01 to 10 minutes) after contact with the solution. The metal hydroxide precipitate thus serves as a carrier.
Particularly suitable metal hydroxides for the process of the invention are Cr (III), Yb (III), Co (III), Fe (II), Fe (III), Ca, Mg and Al hydroxides. The use of iron, calcium, magnesium and aluminum hydroxide precipitates is preferred. The use of an iron hydroxide precipitate is particularly preferred.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, the separated radionuclide-containing metal hydroxide precipitate is dissolved in a small volume of a suitable inorganic or organic acid and / or the complexing agent mentioned. Hydrochloric acid, for example, is suitable as the inorganic acid, and citric acid, acetic acid and ascorbic acid, for example, as organic acids. Suitable complexing agents are, for example, aminopolycarboxylic acids such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), nitrilotriacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, N-hydroxyethylenediaminetetraacetic acid, 1,2-diamino-cyclohexanetetraacetic acid and the corresponding salts of these acids.
Examples of other suitable complexing agents are deferoxamine, sodium diethyldithiocarbonate, hydralazine, methisazone, 8-hydroxyquinoline, ss mercaptovalin, N-acetylss-mercaptovalin, 5-amino-1-phenyl-1H-tetrazole, isonicotinic acid hydrazide, 2,3-dimercapto- 1- propanol, glycerin, glucose, and other chelating agents, as published in Scientific American, May 1966, pages 40-50.
Preferred complexing agents are those which form chelates with the metal ions of the hydroxide precipitates used and which are glomerularly filtered.
Ethylenediaminetetraacetic acid and its salts are particularly preferred as complexing agents.
For example, one starts from a Tc99m pertechnetate solution or from an InCl3-1n1 13m solution and adds a water-soluble salt of a metal whose hydroxide is sparingly soluble in water at pH 2-12 and which is stable and injectable with complexing agents and forms toxically harmless chelates, which are preferably filtered glomerularly. As such a water-soluble salt, water-soluble iron (II or III) salts, e.g. B. iron (II) sulfate, or iron (III) chloride are particularly suitable. The pH is then shifted to the alkaline range by adding an alkaline solution, such as sodium hydroxide solution, and the corresponding metal hydroxide, e.g. B.
a FeII-FeIII mixed hydroxide. The precipitate can be separated off a short time after the precipitation, e.g. B.
by centrifugation or filtration. The precipitate is then dissolved, preferably in a little dilute acid, such as hydrochloric acid, and the metal ion is masked, e.g. B. the iron ion, with a complexing agent such as EDTA, and brings the solution by adding suitable buffers, such as a citrate, citrate / phosphate or Tris buffer solution, and by sterilization in an injectable form. It is preferable to start from sterile solutions and to work continuously under sterile conditions.
If, instead of pertechnetate-Tc99m, technetium-Tc99m is to be applied in lower valence levels, the pertechnetate is reduced in a manner known per se, e.g. B. by adding ascorbic acid or tin (II) chloride.
The advantages of the method of the invention compared to the prior art lie in the following points:
1. Preparations with high volume-specific activity can be obtained without great effort from eluates of low volume-specific activity.
2. Generators can be used more economically, even after several half-lives of the parent isotope.
3. By directly processing solutions of high volume-specific activity obtained according to the invention, derivatives, such as the forms of Tc99m and Inl 13m used in nuclear medicine, mentioned in the introduction, with high volume-specific activity can also be produced.
4. The method of the invention does not require specially trained personnel. It can be done routinely.
5. The facilities of a commonly used nuclear medicine laboratory are sufficient to carry out the process.
Special workplaces and devices are not required.
6. The solutions obtained with high volumenspecific activity allow in nuclear medicine
Application without difficulty a bolus effect, which shows good sequential scintigraphy.
7. The solutions obtained with high volume-specific activity can be used well as starting solutions for marking various substances, whereby a higher yield can be achieved.
Even if special devices are not required to carry out the method of the invention, the method can be carried out much easier, faster and more elegantly with a prepared set of cutlery.
The entire production of the injection-ready radiopharmaceutical with a high activity concentration is therefore preferably carried out in a specially constructed centrifuge tube. The lower end of this centrifuge tube is conical in shape and is used to hold the radioactive fallout. The upper part is enclosed with a collar made of glass, which is used to attach a metal cap. The centrifuge glass is closed with a rubber stopper protected by the metal cap.
A further subject of the invention is thus a set of cutlery for carrying out the method according to the invention, characterized in that it consists of:
I. sterile ampoules, carpoules and / or disposable syringes, which a) a sterile aqueous solution of a salt of a metal whose hydroxide is sparingly soluble in water in the range of pH 2-12 and which forms stable, injectable and toxic harmless chelates with complexing agents , b) a sterile alkaline aqueous solution for precipitating the metal hydroxide from the salt solution according to a), c) a sterile, toxically harmless concentrated aqueous solution which dissolves the metal hydroxide according to b), d) a sterile, toxically harmless, concentrated buffer solution, e) keep a sterile, concentrated solution of a complexing agent for the metal hydroxide according to b), and
II.
a sterile centrifuge tube which is closed with a cap that can be pierced with a cannula.
A set of the invention contains, for example, the following sterile solutions: a) 1 ml of a solution of 20 mgr FeSO4 7H2O / ml 0.1 N HCl, b) 1 ml 1 N NaOH, c) 1 ml 2 N HCl or 1 ml of an aqueous solution, Contains 20 mgr ascorbic acid / 0.2 ml, d) 1 ml 1 M citrate buffer solution and e) 1 ml 0.2 M EDTA disodium salt solution.
The following examples illustrate the invention.
example 1
0.6 ml of an aqueous FeSO4 solution (20 mg FeSO4 7H2O / ml in 0.1N HCl) and then 0.6 ml of 1N NaOH are added to 10-15 ml of eluate from a Mo99-Tc99m generator containing 50 mCi Tc99m . After thorough mixing, the mixture is left to stand for 1 minute and the precipitate formed is centrifuged off. Precipitation contains more than 96% of the initial activity.
The precipitate is dissolved in 0.2 ml of 2N HCl with gentle warming and 0.25 ml of 0.2 molar EDTA solution is added. The pH is adjusted to 5 to 6 with 1 molar citrate buffer. About 0.25 ml are required.
After sterilization, the preparation is ready for use.
Example 2
10 ml of the eluate of a sterile Mo99-Tc99m generator (e.g. 30 mCi), 0.6 ml of a sterile FeSO4 solution (20 ml FeSO4 7H2O / ml in.) Are poured into a sterile centrifuge tube with a rubber cap under sterile conditions
0.1n HCl) and 0.6 ml sterile in NaOH were added. To
Mixing and standing for 1-4 minutes will be the result
The precipitate was centrifuged off and the supernatant solution was removed with a syringe under sterile conditions. Of the
Precipitate contains at least 96.5% of the initial activity and is dissolved in 0.2 ml of sterile 2N HCl with gentle warming. Then 0.25 ml of sterile mixed solution of 1 M EDTA tetrasodium salt in NaOH and 1 M citrate buffer in a ratio of 1: 1 is added and mixed.
The preparation is ready for injection.
Example 3
According to Example 2, an iron hydroxide precipitate is precipitated and separated; then a sterile solution of 20 mg of ascorbic acid in 0.2 ml of H2O is added to the precipitate, the mixture is dissolved with gentle warming and then 0.25 ml of sterile citrate buffer is added. The Tc99m-Fe-ascorbinate complex is ready for injection.
Example 4
According to Example 2, an iron hydroxide precipitate is precipitated and separated; then a sterile solution of 20 mg citric acid in 0.2 ml H2O, 0.25 ml of a sterile SnCl2 solution (2 mg Sn in 1 ml 0.1N HCl) and 0.2 ml citrate buffer is added to the precipitate. This preparation is ready for injection. The Tc99m citrate complex is used e.g. B. to mark the blood vessels.
Example 5
10-15 ml of eluate from a sterile Sn113 / Ini 13m generator containing In1 13m as InCl3 are placed in a sterile centrifuge vial with a rubber cap, and 0.3 ml of a sterile FeCl3 solution (2.5 mg FeCl3 6H2O / ml in 0.1 N HCl) and 0.3 ml of a sterile one in NaOH was added. After shaking, the mixture is left to stand for 14 minutes and the precipitate formed is centrifuged off. The supernatant is removed under sterile conditions. It contains less than 2% of the initial activity. The precipitate is dissolved in 0.15 ml of sterile 0.1N HCl and 0.25 ml of a sterile 0.1 molar EDTA solution and 0.3 ml of sterile citrate buffer are added. The Ini 13m preparation is now ready for injection.
Example 6
In a sterile centrifuge tube with a conical bottom, 0.6 ml of a sterile FeSO4 solution (20 mg FeSO4.7 7 H2O / 1 ml 0.1N HCl) and 0.6 ml sterile in NaOH are added under sterile conditions. After mixing, the solvent (water) is removed from the precipitate formed by lyophilic drying (freeze drying) under a nitrogen atmosphere. The precipitate obtained in this way in the centrifuge tube is added under sterile conditions
10 ml of the Tc99m eluate (20 mCi) were added. After mixing and standing for 4 minutes, the suspension is centrifuged off and the supernatant solution is removed by suction under sterile conditions. The precipitate contains at least 95% of the initial activity and is dissolved in 0.2 ml of sterile 2N HCl with gentle warming.
Then 0.25 ml of a sterile solution consisting of ethylenediaminetetraacetic acid tetrasodium salt in NaOH and in a citrate buffer in a ratio of 1: 1 is added and mixed. The preparation is ready for injection; it contains an activity of just under 20 mCi.
Example 7
According to Example 6, an iron hydroxide precipitate is precipitated and separated off. Then 0.4 ml of a sterile solution, which consists of 4% citric acid solution and sodium hydroxide solution in a ratio of 1: 1, is added to the precipitate and mixed. The preparation is ready for injection.
Example 8
According to Example 6, an iron hydroxide precipitate is precipitated and separated off. The precipitate is then dissolved in 0.2 ml of sterile 2N HCl with gentle warming. Then 0.3 ml of a sterile solution consisting of 0.5m ethylenediaminetetraacetic acid tetra-sodium salt and 2m tris (hydroxydmethyl) aminomethane in a ratio of 1: 2 is added and mixed. The preparation is ready for injection.
Example 9
15 ml of the eluate of a sterile Tc99m generator (15 mCi), 0.3 ml of a sterile mixed solution of FeSO4 (20 mg FeSO4.7 7 H2O / ml) and SnCl2 (1 mg Sn ++.) Are poured into a sterile centrifuge tube with a rubber cap under sterile conditions / 1 ml).
PATENT CLAIM 1
Process for the production of injectable preparations of Tc99m and / or Indium 113m of high volume-specific activity from an aqueous Tc99m- and / or Inll3mhaltigen solution with low volume-specific activity, characterized in that the solution is mixed with a sparingly water-soluble hydroxide precipitate of a metal which is formed with complexing agents Forms stable, injectable and toxic harmless chelates, brings them into contact, then separates the metal hydroxide precipitate with the Tc99m and / or Inll3m concentrated therein and in a small volume of aqueous liquid with the addition of a complexing agent that forms a stable injectable and toxic harmless chelate with the metal , dissolves.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the metal hydroxide precipitate is generated in the solution of low volume-specific activity.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that an iron, calcium, magnesium or aluminum hydroxide precipitate is used as the metal hydroxide precipitate.
3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that an iron hydroxide precipitate is used as the metal hydroxide precipitate.
4. The method according to claim 1 or dependent claim 2, characterized in that the separated radionuclide-containing metal hydroxide precipitate is dissolved in a small volume of an inorganic or organic acid and / or a solution of a complexing agent.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that the inorganic acid used is hydrochloric acid.
6. The method according to dependent claim 4, characterized in that ascorbic acid is used as the organic acid.
7. The method according to dependent claim 4, characterized in that a solution of an aminopolycarboxylic acid or one of its salts is used as the complexing agent solution.
8. The method according to claim 7, characterized in that a solution of ethylenediaminetetraacetic acid or one of its salts is used as the complexing agent solution.
9. The method according to claim I, characterized in that a hydroxide precipitate of a metal is used which forms chelates with complexing agents, which are filtered glomerularly.
10. The method according to claim I or dependent claim 9, characterized in that the dissolved metal hydroxide precipitate with a toxic harmless buffer solution and, if desired, a complexing agent which, with the metal of the metal hydroxide precipitate used, forms a stable, injectable and toxic harmless chelate, which is glomerularly filtered, forms, offset.
11. The method according to dependent claim 10, characterized in that the buffer solution is a citrate, citrate / phos
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