NL8002235A

NL8002235A - Werkwijze ter bereiding van een 195au bevattende vloeistof, werkwijze voor het uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek, en radioisotopengenerator geschikt om een 195au bevattende vloeistof te genereren.

Info

Publication number: NL8002235A
Application number: NL8002235A
Authority: NL
Original assignee: Byk Mallinckrodt Cil Bv
Priority date: 1979-04-17
Filing date: 1980-04-16
Publication date: 1980-10-21
Also published as: ZA802272B; DK160104C; CA1169773A; FI801218A; US4414145A; DE3014721C2; NO850596L; FR2454304B1; IT1193414B; JPS55149128A; GB2047672A; FI73604C; BR8002379A; SE448281B; FI73604B; CH652938A5; BE882816A; AU530526B2; DE3014721A1; AT369184B

Description

CIL 0103H/ 1 173-122 BYK-MALLINCKRODT CIL B.V. te Petten 195m

Werkwijze ter bereiding van een Au bevattende vloeistof, werkwijze voor het uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek, en radioisotopengenerator geschikt om een ^9^mAu bevattende vloeistof te genereren.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een 19^mAu bevattende vloeistof door te adsorberen aan een adsorptiemiddel en vervolgens de radioactieve dochterisotoop ^9^mAu uit het adsorptiemiddel te elueren.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het 5 uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek en op een radioisotopengenerator die geschikt is om een 195mAu bevattende vloeistof te genereren.

Radioisotopen worden veelvuldig in de geneeskunde toegepast voor diagnostische doeleinden. Een voor dit doel io 99™ bekend radioisotoop is tc, dat gewoonlijk als pertechnetaat bij voorbeeld voor diagnostisch onderzoek wordt gebruikt. 99inTc wordt beschouwd als een bruikbaar radioisotoop voor diagnostisch onderzoek, omdat het gammastralen uitzendt van een geschikt energieniveau en in een voldoende hoeveelheid, zodat veelal ge- 25 bruikte detectiesystemen, zoals gamma-camera's, met een maximale doelmatigheid kunnen worden toegepast.

Voor bepaalde toepassingen van 99mTc is echter de relatief lange halveringstijd, nl. 6 uren, een nadeel. Daardoor blijft het radioactieve materiaal lang in het lichaam cir- 20 culeren, waardoor een onmiddellijke herhaling van een bepaald diagnostisch onderzoek niet mogelijk is. Bovendien heeft de lange halveringstijd een ongunstige invloed op de stralingsbelasting, dwz. de totale hoeveelheid straling waaraan de patient wordt blootgesteld is relatief groot. 25

Met name is 99mTc door de relatief lange halveringstijd minder geschikt voor cardiologisch onderzoek. In het bijzonder om de bewegingen van de wanden van de hartkamer te evalueren en om kwantitatieve metingen te doen aan hartfuncties, 800 22 35 -2- zoals ejectiefractieberekeningen en het bepalen van de grootte van shunts, is een radioisotoop met een kortere halveringstijd noodzakelijk.

Een radioisotoop met een halveringstijd tussen bv. 5 en 45 seconden zou voor de radiodiagnostiek, en in het 5 bijzonder voor cardiologisch onderzoek, dan ook van groot belang zijn. Een radioisotoop met een dergelijk korte halveringstijd zou uiteraard niet over enige afstand van betekenis getransporteerd kunnen worden en zou dus geproduceerd moeten worden op ongeveer dezelfde plaats waar het moet worden gebruikt. Het ligt 10 dan ook voor de hand, dat daarom hoge eisen gesteld moeten worden aan de bereidingswijze van een dergelijke radioisotoop.

Immers alleen een zeer eenvoudige en daardoor snelle bereiding, bij voorkeur uit een isotopengenerator, kan in een ziekenhuis of klinisch laboratorium uitgevoerd worden om een dergelijk radio- 15 isotoop met een relatief korte halveringstijd doelmatig en met een minimum aan stralingscomplicaties te produceren.

Van de vele radioisotopen die mogelijk zijn, zou de radioisotoop ^^u voor dit doel zeer geschikt zijn.

^9^mAu zendt alleen gammastralen uit, en wel van een geschikte 20 energie, nl. 261 keV, en in een voldoende hoeveelheid om een goede waarneming met geëigende apparatuur, zoals een gammacamera, mogelijk te maken. De halveringstijd van i95mAu is 30,6 sec.

De goudisotoop wordt gevormd uit de moederiso- toop 195ltlHg, dat een voor praktisch gebruik voldoende lange hal- 25 veringstijd heeft, nl. 40 uren. De moederisotoop kan in een 197 cyclotron geproduceerd worden door bestraling van Au met protonen; vervolgens kan de moederisotoop uit het bestraalde materiaal geïsoleerd worden.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian 30 et al., Soc. Nucl.-Medic. , Inc. N.Y., 1975, biz. 236-245) vermeldt, dat het genereren van ^9^raAu uit ^9^11¾ in onderzoek is, en dat een scheiding van moeder- en dochterisotoop met behulp van een ionenwisselaar wordt bestudeerd. Uit geen enkele publicatie blijkt evenwel, dat men er inmiddels al in geslaagd zou 35 zijn deze voor de radiodiagnostiek zo interessante radioisotoop op bevredigende wijze te verkrijgen.

Bovendien wordt onder een ionenwisselaar, waarvan het gebruik in bovenstaande literatuur wordt gesuggereerd, gewoonlijk een hars verstaan, bv. een gesulfoneerde of van andere 40 800 22 35 A A, -3- functionele groepen voorziene fenolformaldehydehars. Deze harsen of copolymerisaten zouden echter minder geschikt zijn om als drager te dienen voor de moederisotoop, omdat hun adsorptiever-mogen voor kwikionen gewoonlijk niet of nauwelijks verschilt van dat voor goudionen, en bovendien hun stralingsbestendigheid 5 meestal nog al laag is. Daar komt bij, dat deze harsen veelal monomeren of andere laagmoleculaire verbindingen bevatten, die bij de elutie van de dochterisotoop het eluaat kunnen verontreinigen; uiteraard is vanwege de korte halveringstijd van de dochterisotoop een zuivering van het eluaat niet mogelijk. 10

1 Οζ TM

Er werd nu gevonden, dat een Au bevattende vloeistof op eenvoudige en doeltreffende wijze bereid kan worden door 195mHg te adsorberen aan een adsorptiemiddel en vervolgens de radioactieve dochterisotoop 'L9^inAu uit het adsorptiemiddel te elueren met een eluens " 15 door een adsorptiemiddel te gebruiken dat een kwikionen bindend materiaal bevat, dat een sterkere adsorptieaffiniteit heeft voor kwikionen dan voor goudionen.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een radioisotopengenerator die geschikt is om een 19^mAu bevattende 20 vloeistof te bereiden, welke generator bovengenoemd adsorptiemiddel bevat.

De methode om een ^9^mAu-bevattende vloeistof te bereiden volgens de uitvinding en de daarvoor geschikte radioisotopengenerator worden bij voorkeur toegepast samen met werkwijzen voor het uit- 25 voeren van radiodiagnostische onderzoekingen in warmbloedige levende wezens zoals een mens, in het bijzonder bij hartonder- j Q ^ jp zoek. Als andere mogelijke toepassingen van de Au-bevattende vloeistof kunnen genoemd worden het gebruik bij het bestuderen van de periphere slagaderlijke bloedvoorziening zoals het bestu- 30 deren van de stroming in slagaderen vai nieren en hersenen;en dergelijke. Derhalve heeft de uitvinding ook betrekking op een werkwijze voor het uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek door gebruik te maken van een 195mAu-bevattende vloeistof, waar- bij aan een levend wezen de mAu bevattende vloeistof wordt 35 toegediend en de door het levende wezen op een gewenste plaats zoals het hart of een deel daarvan uitgezonden radioactiviteit wordt geregistreerd.

80 0 2 2 35 -4-

In de tekening geeft figuur 1 een dwarsdoorsnede weer van een radioisotopengenerator die in het bijzonder geschikt is voor het genereren van een 19^mAu bevattende vloeistof. Figuur 2 geeft een voorbeeld van het soort gegevens dat verkregen kan worden bij het toedienen van een *9^mAu bevattende 5 vloeistof aan een levend wezen.

Zoals boven is vermeld wordt bij de bereiding van de 19^mAu bevattende vloeistof alsook bij de generator volgens de onderhavige uitvinding een adsorptiemiddel gebruikt dat een kwikionen bindend materiaal bevat dat een sterkere adsorptie- 10 affiniteit heeft voor kwikionen dan voor goudionen. Dit kenmerk kan worden verkregen door het adsorptiemiddel allerlei kwikionen bindende materialen te doen bevatten. Geschikte kwikionen bindende materialen kunnen organisch of anorganisch zijn en omvatten actieve kool, zilver, gehvdrateerd mangaandioxide, sulfiden van 15 metalen met een atoomgewicht van ten minste 25 zoals zinksulfide, ijzersulfide, man gaans ulfi de, zirconiumsulfide en zilversulfide, en kwikcomplexerende of -chelerende verbindingen zoals die met eindstandige thio-, amino-, hydroxy-, carbamaat-, dithiocarbamaat-, xanthaat- of carboxyfuncties. 20

Hoewel alle bovengenoemde kwikionen-bindende materialen op bevredigende wijze dienen om het adsorptiemiddel een sterkere adsorptieaffiniteit voor kwikionen dan voor goud-ionen te verschaffen, kunnen sommige van deze materialen wanneer ze alleen worden toegepast minder geschikt zijn in andere eigen- 25 schappen zoals mechanische- en stromingseigenschappen; deze eigenschappen zijn gewenst om het adsorptiemiddel in staat te stellen op doeltreffende wijze 195mHg te adsorberen en de elutie van ^^mAu te laten plaatsvinden.

Zo hebben bijvoorbeeld sommige van de bovenge- 30 'noemde kwikionen bindende materialen zoals zilvert gehydrateerd mangaandioxide en metaalsulfiden een adsorptievermogen, dat onder geschikte omstandigheden een uitstekende scheiding tussen kwik-en goudionen geeft; evenwel kunnen hun normale structuur en mechanische eigenschappen zoals stromingskarakteristieken in een 35 gepakte kolom onvoldoende zijn voor de efficiënte 'productie van een 19^mAu bevattende vloeistof uit geadsorbeerd als deze materialen als het enige adsorptiemiddel worden toegepast.

80 0 2 2 35 » ,ft -5-

Daarom verdient het de voorkeur om het kwikio-nen bindende materiaal van het adsorptiemiddel samen met een geschikt basismateriaal te gebruiken. Het kwikionen bindende materiaal kan worden gecombineerd net het basismateriaal bv. als een fysisch mengsel zoals een mengsel van fijn verdeelde vaste stof- 5 fen, als een vulmiddel in het basismateriaal, als een oppervlak-telaag op het basismateriaal, of het kan chemisch gebonden zijn aan het basismateriaal. Bij voorkeur, maar niet noodzakelijkerwijze, is het basismateriaal in het algemeen in staat om bij te dragen tot de adsorptie van kwikionen en tot de scheiding van 10 kwik- en goudionen. Actieve kool is een voorbeeld van een basismateriaal dat hiertoe inTstaat is, omdat dit materiaal werkt als een kwikionen bindend materiaal. Andere geschikte basismaterialen kunnen gekozen worden uit allerlei gewoonlijk vaste in hoofdzaak organische en anorganische materialen die noodzakelijker- 15 wijze niet toxisch mogen zijn, chemisch stabiel zijn en stabiel zijn tegen straling; deze materialen dienen mechanische eigenschappen te bezitten die een goede pakking en stromingskarakte-ristieken aan doorstromende vloeistoffen geven. In het algemeen zijn dergelijke basismaterialen deeltjesvormig en bij voorkeur 20 fijn verdeeld. Hoewel de afmetingen van de deeltjes van het basismateriaal aanzienlijk kunnen variëren, liggen deze bij voorkeur in de orde van ongeveer 0,005 tot ongeveer 1,0 mm. Dezelfde criteria zijn van toepassing wanneer het kwikionen bindende materiaal het enige bestanddeel van het adsorptiemiddel is. Geschikte 25 basismaterialen om toe te passen in adsorptiemiddelen zijn sili-cagel, aluminiumoxide, natuurlijke of synthetische stoffen die silicaten zoals aluminiumsilicaat als het voornaamste bestanddeel bevatten, en actieve kool. In het algemeen kunnen deze basismaterialen worden gekarakteriseerd als poreuze basismaterialen. 30

Andere geschikte basismaterialen zijn commercieel beschikbare materialen voor het pakken van chromatografische kolommen, die onregelmatig gevormd of bolvormig kunnen zijn, zoals geheel of oppervlakkig poreuze glasparels met nauwkeurig bepaalde poriën evenals niet poreuze massieve glasparels, capillairen of andere 35 doelmatig gevormde glazen voorwerpen.

Verder zijn als geschikte organische basismaterialen te beschouwen natuurlijke of synthetische polymeren of copolymeren zoals 800 2 2 35 -6- styreen of copolymeren daarvan die van een geschikte vorm en afmeting zijn zoals harskorrels en bolvormige of onregelmatig gevormde granules hetzij in poreuze of in vaste vorm.

Silicagel, poreuze glasparels en massieve glasparels verdienen in het bijzonder de voorkeur als basismaterialen voor het doel 5 van de onderhavige uitvinding.

Het adsorptiemiddel, of deze nu bestaat uit een of meer kwikionen bindende materialen alleen of in combinatie met een basismateriaal, moet bij voorkeur stabiel zijn tegen straling en van voldoende, chemische stabiliteit zodat geen of 10 nagenoeg geen verontreiniging van het eluaat kan plaatsvinden bij elutie van het adsorptiémiddel. Deze voorkeur berust op het feit, dat de radioactieve dochterisotoop in verband met de relatief korte halveringstijd noodzakelijkerwijze direct aan de patient moet worden toegediend en daarom voor toediening niet j.5 kan worden gezuiverd. Als adsorptiemiddelen voor de l95inHg moeder-isotoop wordt een geheel of in hoofdzaak anorganisch adsorptie-middel geprefereerd. De garantie, dat het adsorptiemiddel stabiel is tegen straling en het eluaat niet verontreinigt, is in het algemeen groter bij anorganische materialen dan bij organische, 20 hoewel een aantal bekende synthetische polymeren of copolymeren zoals styreen relatief stabiel zijn tegen straling en in een betrekkelijk zuivere vorm verkregen kunnen worden.

Zoals eerder vermeld kunnen het kwikionen bindende materiaal en het basismateriaal op verschillende manieren ge- 25 combineerd worden. Een geschikte manier is het onderwerpen van de deeltjes van het basismateriaal aan een oppervlaktebehandeling, zodat de deeltjes voorzien worden van een kwikionen bindend materiaal aan hun oppervlak of in hun poriën. Voor deze methode hebben de volgende kwikionen bindende materialen de voorkeur: gehy- 30 drateerd mangaandioxide, zilver, en metaalsulfiden zoals zinksulfide, zirconiumsulfide, cadmiumsulfide of zilversulfide, in het bijzonder wanneer het basismateriaal uit silicagel of glasparels bestaat. Bovenstaande methode voor het behandelen van basismateriaal. kan gebruikt worden bij het behandelen van anorganische 35 basismaterialen evenals voor organische basismaterialen zoals styreenharsen.

De hoeveelheid kwikionen bindend materiaal op basismateriaal in het adsorptiemiddel is niet kritisch, maar het adsorptiemiddel moet uiteraard voldoende kwikionen bindend mate- 40 800 2 2 35 • * -7- riaal bevatten zodat een voldoende hoeveelheid kwikionen geadsorbeerd kan worden. Wanneer bij voorbeeld silicagel wordt behandeld met zinksulfide als het kwikionen bindende materiaal, kan de silicagel ongeveer 0,1-20 mg, bij voorkeur ongeveer 0,8-10 mg, zinksulfide per gram silicagel bevatten. Andere kwik- 5 ionen bindende materialen kunnen gecombineerd worden met basismaterialen zoals silicagel in ongeveer dezelfde molaire verhoudingen als zinksulfide om bevredigende adsorptiemiddelen te produceren. In het algemeen moet de hoeveelheid kwikionen bindend materiaal in het adsorptiemiddel voldoende zijn om ten minste 10 ongeveer 10 mCi, bij voorkeur ten minste ongeveer 20 mCi, 1^5niHg per gram adsorptiemiddel te adsorberen.

Een andere zeer geschikte methode om een basismateriaal te behandelen is het onderwerpen van de deeltjes van het materiaal aan een oppervlaktebehandeling met een organische 15 verbinding die door middel van een chemische reactie wordt gebonden of verankerd aan het oppervlak van de deeltjes. Dergelijke verbindingen voor de oppervlaktebehandeling bevatten bij voorkeur verschillende soorten functionele groepen, bij voorkeur (a) een verankeren groep in staat om te reageren met het oppervlak van 20 de deeltjes van het basismateriaal, (b) een afstandsgroep die zorgt voor afstand tot het oppervlak van de deeltjes, en (c) een of meer eindgroepen die het adsorptiemiddel een grotere affiniteit voor kwikionen dan voor goudionen geven. Bij voorkeur zijn de eindgroepen van de verbindingen een complexvormende ligand. 25

Bij de behandeling van het basismateriaal met de verbinding, vormt de verankerende groep van de verbinding covalente bindingen met het oppervlak van de deeltjes in een chemische reactie waarbij de verbinding aan het oppervlak van de deeltjes van het basismateriaal wordt gebonden. 30

Chemisch gebonden of verankerde groepen kunnen eindstandige thiol-, amino-, hydroxy-, carbamaat-, dithiocarba-maat-, xanthaat- of carboxyfuncties hebben als complexvormende liganden; deze groepen hebben een sterkere adsorptieaffiniteit voor kwikionen dan voor goudionen. Dergelijke functionele groepen 35 kunnen met een bepaald basismateriaal alleen of in combinatie met elkaar worden gebruikt. Eiii het algemeen zal het aantal en de configuratie van de functionele eindgroepen van een verbinding 800 2 2 35 -8- bepalen hoe geschikt een behandeld basismateriaal is om eerder kwikionen dan goudionen te adsorberen.

Andere complexvormende liganden die geschikt zijn om kwikionen te binden in een adsorptiemiddel zijn macro-cyclische of heteromacrocyclische liganden die verankerd kunnen 5 worden hetzij direct hetzij via een afstandsgroep aan een basismateriaal. Dergelijke verankerde macrocyclische liganden met ringen van de juiste afmetingen, zodat de afmetingen van de te adsorberen kwikionen er in passen, kunnen een enkelvoudige ring hebben, bij vootkeur in één vlak, om een complex met kwik te 10 vormen, of twee of meer ringen in verschillende vlakken-, onr complexen van het sandwich type te vormen, of het kunnen polycyclische liganden zijn die complexen vormen waarin het kwikion volledig is ingekapseld. Voorbeelden van dergelijke geschikte macrocyclische, heteromacrocyclische of polycyclische liganden, name- 15 lijk die met ringen met 14-18 ringatomen die een of meer 0-, S- en/of N-atomen bevatten, zijn, bij voorbeeld, cyclische poly-ethers, polyaminen, polythioethers, of gemengde donor macrocyclische verbindingen zoals bij voorbeeld beschreven door Christensen e.a. in Science 174, 459 (1971) of in Chem. Reviews 7_4, 20 351 (1974).

Enige van de bovengenoemde adsorptiemiddelen met een verankerde eindstandige complexvormende ligand zoals bij voorbeeld glas met nauwkeurig bepaalde poriën (CPG) met verankerde aminopropyl groepen, CPG met thiolgroepen, CPG met di- 25 hydrolipoamide groepen, en sommige andere zijn al commercieel verkrijgbaar. Die adsorptiemiddelen die niet gemakkelijk verkrijgbaar of "pasklaar" zijn kunnen op verschillende manieren worden bereid, zoals bij voorbeeld op de manieren zoals beschreven door ünger, "Chemical Surface Modification of Porous Silica Adsorbents 30 in Chromatography", Merck Kontakte 2, 32 (1979) en door Leyden en Luttrell, "Preconcentration of Trace Metals Using Chelating Groups Immobilized via Silylation, Anal. Chem. £7, 1612 (1975).

Zo kan bij voorbeeld een adsorptiemiddel dat een silicagel, silicaat of CPG basismateriaal bevat met verankerde eindstandige 35 thiol-, of aminofuncties bevattende groepen bereid worden door silicagel, silicaat of glasdeeltjes te behandelen met een mercap-toalkyl- of aminoalkylgroepen bevattend silaan. Dit kan bij voorbeeld gebeuren door de deeltjes te behandelen met een silaanver-binding zoals een alkoxysilaan of chloorsilaan en dan de silanol— 40 8 00 2 2 35 -9- = Si — OH groepen aan het oppervlak van de behandelde deeltjes om te zetten in een == Si— 0 — Si — R groep, waarbij R een mercaptoalkylgroep of een 3-(2-aminoethylamino)propyl groep is die stevig aan het oppervlak van de deeltjes gebonden is door een -Si-afstandsgroep. 5

Hoewel niet-poreuze basismaterialen met een hoog siliciumgehalte, bij voorbeeld massieve glasparels, op dezelfde wijze kunnen worden behandeld als boven beschreven om een adsorptiemiddel te krijgen dat verankerde complexvormende ligan-den bevat, heeft het doorgaans kleine oppervlak van dergelijke 10 massieve deeltjes slechts i.een relatief lage concentratie van reactieve silanol groepen. Daarom wordt na de hierboven beschreven behandeling een product verkregen dat een kleiner aantal verankerde complexvormende liganden per oppervlakteeenheid bevat.

Ten gevolge daarvan kan het moeilijker zijn een product te berei- 15 den met een adsorptiecapaciteit (de adsorptiecapaciteit is evenredig met het aantal beschikbare liganden) voldoende om een geschikt adsorptiemiddel te maken, in het bijzonder wanneer weegbare hoeveelheden metaal, zoals kwik, op het adsorptiemiddel moeten worden vastgehouden. _ 20

Om een geschikt adsorptiemiddel uit zulke massieve lichamen zoals glasparels en dergelijke te bereiden, kunnen andere technieken zoals die welke algemeen bekend zijn als dunne film coating technieken met vrucht worden toegepast. Omdat deze technieken eerder gebaseerd zijn op fysische hechting tussen een 25 film en het oppervlak van het gecoate deeltje dan op een chemische reactie tussen de film en het deeltje, kunnen dunne film technieken voor alle typen massieve lichamen worden gebruikt, ongeacht hun oorsprong, aard of samenstelling, bij voorbeeld ook voor gra-nulaire organische polymeren of copolymeren, harskorrels en derge- 30 lijke, evenals voor andere eerder genoemde basismaterialen.

Talrijke voorbeelden van dergelijke dunne film coating technieken zijn bekend met inbegrip van vacuum verdam-pingstechnieken, in het bijzonder "reactive sputtering" zoals dat beschreven is door Pemy Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-2 8 35 (1970) voor het coaten met dunne films van metaalsulfiden. Een andere techniek voor het neerslaan van dunne lagen van een gewenste stof op vaste lichamen zoals glasparels is de techniek beschreven door Halasz e.a., Anal. Chem. 36_, 1178-1186 (1964).

800 22 35 -10-

Deze laatste techniek, die zeer eenvoudig is, heeft ook nog het voordeel dat op massieve oppervlakken een dunne laag kan worden geproduceerd van materialen die niet gemakkelijk of niet zonder veranderingen in hun structuur zoals door ontleding en dergelijke kunnen worden verdampt. Door de stoffen die neergeslagen moeten 5 worden te gebruiken hetzij in de vorm van droge poeders hetzij in de vorm van een suspensie of slurry in een geschikt oplosmiddel, al of niet in aanwezigheid van een bindmiddel, is deze techniek in het bijzonder geschikt voor het coaten van massieve lichamen met dunne lagen van niet alleen eenvoudige adsorberende 10 stoffen, zoals~bij voorbeeld metaalsulfiden, gehydrateerde metaal-" oxiden, metalen en dergelijke, maar ook leent deze techniek zich in het bijzonder voor het produceren van dunne lagen van organische verbindingen met inbegrip van die verbindingen die een of meer complexvormende liganden bevatten. 15

Nog een voordeel van de laatste techniek is de mogelijkheid massieve lichamen te coaten met samengestelde dunne lagen, dwz. dunne lagen die twee of meer stoffen of verbindingen bevatten die in aard of eigenschappen verschillen. Zo is het volgens deze techniek mogelijk niet alleen een enkelvoudige che- 20 misch goed gedefinieerde stof zoals een metaalsulfide of gehydra-teerd oxide neer te slaan, maar ook mengsels van verschillende stoffen in verschillende verhoudingen. Derhalve kunnen vaste lichamen voorzien worden van dunner lagen van bij voorbeeld een combinatie van verscheidene metaalsulfiden, een combinatie van 25 metaalsulfiden met bij voorbeeld metaaloxiden, gehydrateerde oxiden, hydroxiden en dergelijke. Op overeenkomstige wijze is het mogelijk anorganische materialen met organische stoffen te combineren of een verscheidenheid van zuiver organische stoffen met inbegrip van die welke een of meer complexvormende liganden 30 bevatten. Daarom biedt deze techniek een enorm aantal mogelijke variaties om het gewenste adsorptiemiddel, dwz. een adsorptie-middel met een sterkere adsorptie voor kwikionen dan voor goud-ionen, te produceren.

Bij nog een andere method voor het produceren 35 van massieve lichamen gecoat met dunne films, die bijzonder eenvoudig uit te voeren is, wordt gebruik gemaakt van een langzame precipitatiereactie, die resulteert in een langzaam neerslaan van een ieder moment oplosbaar of onoplosbaar reactiepro- 800 2 2 35 t * -11- duct op de massieve oppervlakken die in direct contact staan met het reactiemengsel. Deze methode, in het bijzonder geschikt voor het neerslaan van dunne films van anorganische stoffen zoals metaalsulfiden, gehydrateerde oxiden, hydroxiden en dergelijke, kan op een soortgelijke wijze worden toegepast als de 5 methode beschreven bij voorbeeld door Betenekov e.a., Radio-khimiya 20/3,431-438 (1978).

Voor het neerslaan van dunne films van bij voorbeeld metaalsulfiden kan voor bovenstaande methode gebruik worden gemaakt van organische zwavelbevattende verbindingen, 10 die in oplossing langzaam kunnen ontleden onder speciale omstandigheden en zo een bron kunnen zijn voor langzaam vrijkomend zwavel, SH radicalen of zwavelwaterstof, dat met een geschikt metaal aanwezig in dezelfde oplossing kan reageren. Het resultaat hiervan is een langzaam neerslaan van het speciale onoplos- 15 bare metaalsulfide in de vorm van een dunne laag die zich hecht aan massieve lichamen zoals bij voorbeeld glasparels die aanwezig of gesuspendeerd zijn in dezelfde oplossing,waarbij het gewenste adsorptiemiddel wordt geproduceerd.

Zoals eerder aangegeven omvat de werkwijze vol- 20 gens de onderhavige uitvinding voor het bereiden van een ^9^mAu bevattende vloeistof de stap van het adsorberen van de 1^^mHg moederisotoop aan een adsorptiemiddel. De moederisotoop 1^^mHg 19 7 19 7 kan op bekende wijze uit Au worden geproduceerd door Au in een cyclotron met protonen te bestralen. In hoge mate zuiver 25 19^mHg kan uit het bestraalde materiaal worden geïsoleerd op een eveneens bekende manier, bij voorbeeld door droge destillatie.

De adsorptie van aan het adsorptiemiddel kan tot stand worden gebracht door het adsorptiemiddel in con- 30 tact te brengen met een oplossing van 1^^mHg-ionen net een pH van 1-10, bij voorkeur van 5-6. Deze oplossing kan verkregen worden door 195mHg in geconcentreerd zuur, bij voorbeeld salpeterzuur, op te lossen en vervolgens de verkregen oplossing met water te verdunnen en op een pH van 1-10, bij voorkeur van 5-6 te bren- 35 gen. Door het adsorptiemiddel in contact te brengen met de aldus verkregen ^9^1¾ g-ionen bevattende oplossing worden de 195niHg ionen geadsorbeerd, waarbij het adsorptiemiddel wordt beladen met radioactiviteit, dwz. met radioactief i9^mHg waaruit de radioactieve dochterisötoop ^9~*mAu voortdurend door natuurlijk 40 800 22 35 -12- verval wordt gevormd. De gevormde radioactieve dochterisotoop kan worden afgescheiden uit het met ^^^Hg beladen adsorptie-middel door een proces dat bekend staat als elutie, dwz. door het adsorptiemiddel te spoelen met een geschikte vloeistof waarin de radioactieve dochterisotoop in nagenoeg zuivere vorm wordt 5 aan getroffen en niet of nagenoeg niet verontreinigd is met de moederisötoop

Afhankelijk van het speciale gebruikte adsorptiemiddel is in het algemeen de capaciteit van het adsorptiemiddel voor kwik in de orde van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg per gram adsorptie- i0 middel.

Voor de elutie van de radioactieve dochterisotoop 1^^mAu uit het beladen adsorptiemiddel kan een oplossing van een goudionen complexerend middel worden gebruikt. Goudionen kunnen in goede opbrengst worden geëlueerd door gebruik te maken 15 van oplossingen die een amine, een aminozuur, of een zwavelbe-vattende verbinding zoals een organische mercaptoverbinding als het goudionen complexerende middel bevatten. De voorkeur wordt gegeven aan thiosulfaat, tris(hydroxymethyl)aminomethaan, hippu-raat, glutathion, mercaptopropionyl glycine, thiomalaat, thio- 20 salicylaat of rhodanide als goudionen complexerende middelen.

Desgewenst kan een kleine hoeveelheid, bv. ongeveer 0,00001 tot ongeveer 0,0001 molair, niet-radioactief goud, een zogenaamde goud-carrier, in de elutieoplossing aanwezig zijn.

Door de relatief korte halveringstijd van ^^111 25

Au is het noodzakelijk het verkregen eluaat zo spoedig mogelijk te gebruiken, bij voorbeeld door het eluaat onmiddellijk aan het lichaam van een patient toe te dienen. Daarom moet in het algemeen een farmaceutisch acceptabele oplossing van het goudionen complexerende middel als het eluens worden gebruikt. 30

Hoewel de voorkeur wordt gegeven aan een waterig eluens, kunnen ook andere oplosmiddelen worden gebruikt bij het formuleren van de oplossing van het goud-complexerende middel zolang ze niet nadelig zijn voor het levende wezen waaraan het eluaat moet worden toegediend. De hoeveelheid goud-complexerend 35 middel in het eluens wordt niet als kritisch beschouwd zolang het eluens in staat is voldoende J'95iaAu voor het beoogde doel te elueren, maar bij voorkeur bevat het eluens ongeveer 0,0001 tot ongeveer 0,2 mol, bij verdere voorkeur ongeveer 0,001 tot ongeveer 0,1 mol van het goud-complexerende middel per liter 40 800 2 2 35 X , -13- eluens.

Verder heeft het eluens bij voorkeur een pH in de orde van ongeveer 5 tot ongeveer 7, is niet toxisch en is isotonisch.

De werkwijze volgens de uitvinding kan met het meeste succes worden toegepast door goed gekozen combinaties 5 van adsorptiemiddelen voor de ^^Hg moederisotoop en elutie-middelen voor de ^^^mAu dochterisotoop te gebruiken. Combinaties van adsorptiemiddelen en elutiemiddelen die thans de voorkeur verdienen zijn weergegeven in tabel A, waarbij de vermelde adsor-ptiemiddelen het genoemde kwikionen bindende materiaal is op 10 een basismateriaal van silicage1, glas met· nauwkeurig bepaalde .....

poriën, ander poreus basismateriaal, of massieve glasparels.

TABEL A

Adsorptiemiddel - basis Eluens - waterige oplossing _materiaal van 15 zinksulfide thiosulfaat gehydrateerd mangaandioxide tris(hydroxymethyl)aminomethaan gehydrateerd mangaandioxide hippuraat zilversulfide glutathion zilversulfide thiomalaai 20 zilver glutathion zilver mercaptopropionyl-glycerine zilver thiomalaat verankerd ligand met eind- standige thiolfuncties bevat- thiosulfaat 25 tende groepen verankerde ligand met eind- standige aminofuncties bevat- tris(hydroxymethyl)aminomethaan tende groepen

Van de in tabel A genoemde combinaties wordt 30 thans het meest de voorkeur gegeven aan de combinatie van een zinksulfide bevattend adsorptiemiddel en een thiosulfaat bevattend eluens.

Door een met '*’^^inHg beladen adsorptiemiddel volgens de uitvinding te elueren wordt een ^^^Au bevattende vloei- 35 stof verkregen die zeer geschikt is voor het uitvoeren van een radiodiagnostisch onderzoek, bij voorbeeld, een onderzoek naar 800 22 35 -14- afwijkingen in vorm en functie van inwendige organen zoals het hart van een levend wezen, in het bijzonder een warmbloedig levend wezen zoals een mens.

Omdat een radioisotoop een halveringstijd heeft van slechts ongeveer 30 seconden, moet de radioiso- 5 toop zoals eerder vermeld worden geproduceerd op ongeveer dezelfde 'plaats waar het gebruik moet worden. Een bekende inrichting voor het produceren van radioactieve verbindingen is een radio-isotopengenerator, die bij voorbeeld in een ziekenhuis of klinisch laboratorium kan worden geplaatst, en waaruit indien nodig 10 een een radioactieve -dochterisotoop.bevattende· vloeistof kan .......

worden verkregen door elutie van de zich in de generator bevindende moe de ris o to op. De onderhavige uitvinding heeft dan ook betrekking op een speciaal type radioisotopengenerator waarinu een ^^Au-bevattende vloeistof kan worden bereid, welke genera- 15 tor een kolom bevat die gevuld is met het bovenbeschreven adsorp-tiemiddel waarop 1^^mHg kan worden geadsorbeerd en waaruit vervolgens 1^^mAu kan worden geëlueerd. De kolom bevat verder een instroomopening voor het eluens en een aftappunt voor het elu- aat. Wanneer het eluaat direct in het lichaam van een patient 20 wordt ingebracht, moet uiteraard het gehele generatorsysteem steriel zijn.

Bij het uitvoeren van experimenten met een aantal radioisotopen generatoren gepakt met enige van de voorn-oemde adsorptiemiddelen en beladen met i^'’mHg, werd gevonden, dat met 25 sommige van de eerder beschreven adsorptiemiddel/eluens combinaties , lagere elutieopbrengsten werden waargenomen dan werden gevonden in de modelexperimenten waarbij dezelfde combinaties zoals die beschreven zijn in voorbeeld Ei werden gebruikt. Er werd ook gevonden dat, waar dit werd waargenomen, zulke verschil- 30 len tussen het elutierendement nagebootst in de modelexperimenten en het elutierendement verkregen uit generatoren die het werkelijke moeder-dochter isotopenpaar gebruikten verschillende oorzaken kunnen hebben.

Ter illustratie van enige van de typische om- 35 standigheden en de oorzaken die de waargenomen effecten in elutierendement veroorzaken, kunnen twee van de eerder beschreven adsorptiemiddel/eluens combinaties, namelijk een basismateriaal met silicium als basis gemodificeerd met verankerde eindstandige thiol-functies bevattende groepen in combinatie met thiosulfaat als 40 800 2 2 35 * f -15- eluens, en een basismateriaal met silicium als basis gemodificeerd met een metaalsulfide zoals zinksulfide in combinatie met thiolsulfaat als eluens, worden gebruikt als representatieve voorbeelden voor een verdere uiteenzetting. De eerste combinatie illustreert een generatorsysteem waarin een in werkelijkheid 5 lager elutierendement in verband kan worden gebracht met de kwaliteit en eigenschappen van het adsorptiemiddel. Bij gebruik van een adsorptiemiddel met een zeer sterke adsorptie voor kwik-ionen, of in andere woorden, zeer sterke affiniteit voor kwik-ionen, maar met een matige affiniteit voor goudionen, kan een 10 situatie ontstaan waarbij een- goudionen' complexerend eluens moet. concurreren met het adsorptiemiddel ten aanzien van de gevormde goudionen in de generator om de ionen beschikbaar te maken voor elutie. Dergelijke concurrerende processen of reacties zullen natuurlijk afhankelijk zijn van de respectievelijke affiniteiten 15 van het adsorptiemiddel en het eluens voor de gevormde goudionen in de generator. Het resultaat van dergelijke processen wordt ongeacht hun complexe karakter, gegeven door de totaalbalans van de respectievelijke concurrerende reacties, dwz. door de fractie van elueerbare goudionen, dwz. het elutierendement. 20

Wanneer de totaalbalans meer ten gunste van het adsorptiemiddel doorslaat, zullen lagere elutierendementen het gevolg zijn.

Omgekeerd zullen de elutierendementen hoger zijn, als de totaalbalans meer ten gunste van het eluens doorslaat.

Er werd nu gevonden dat zelfs in de negatieve 25 situatie dat is wanneer de balans van concurrerende processen meer doorslaat ten gunste van het adsorptiemiddel, een geschikte behandeling van het generatorsysteem de balans naar de andere kant kan doen doorslaan, zodat de relatief lage elutierendementen aanzienlijk kunnen worden verbeterd. Dergelijke behandelingen 30 om het elutierendement te verbeteren kunnen bij voorbeeld bestaan in een desactivering van het adsorptiemiddel, dwz. een behandeling waarbij de affiniteit van het adsorptiemiddel voor goudionen tot het gewenste niveau wordt onderdrukt terwijl de affiniteit voor kwikionen toch op een hoog niveau wordt gehand- 35 haafd. Dergelijke behandelingen kunnen omvatten het omzetten van een deel van, bij voorbeeld, de eindstandige thiolgroepen in minder reactieve groepen door middel van een of meer geschikte chemische reacties zoals substitutie, afsplitsing, condensatie 800 2 2 35 -16- ed. Een bijzonder geschikte behandeling kan oxidatie zijn, waarvoor een aantal bekende reacties kunnen worden toegepast, bij voorbeeld oxidatie met jodium, broom, chroomzuur, per^man-ganaat, of met ieder ander bekend oxidatiemiddel.

Wanneer het wenselijk is het bijproduct van de 5 oxidatie zoals, bij voorbeeld, mangaandioxide uit de behandeling met permanganaat, te verwijderen, kan een andere geschikte reactie zoals een reductiereactie worden toegepast om het bijproduct op te lossen en het uit de generator te verwijderen door de kolom met een geschikte· vloeistof uit te spoelen. Zo zijn voor ...... 10 het verwijderen van mangaandioxijde'bij: mts'tek::gesriïikt'e: reduce tiemiddelen zouten van hydroxylamine, zouten van hydrazine, sul-fieten of zwaveligzuur, ascorbaten of ascorbinezuur, oxaalzuur of oxalaten, in het bijzonder kalium waterstofoxalaat, of ieder ander bekend reductiemiddel. Na verwijdering van de overmaat 15 reductiemiddel en reactieproducten uit de generator door de kolom met een geschikte»vloeistof te spoelen, kan de generator op de eerder genoemde wijze worden geëlueerd ten einde een 195mAu bevattend eluaat te verkrijgen met een aanzienlijk hogere radioactiviteit dan die verkregen wordt uit dezelfde generator 20 die niet aan bovenbeschreven behandeling onderworpen is geweest.

Bij de eerdergenoemde tweede combinatie, nl. een adsorptiemiddel van een silicium basismateriaal gemodificeerd met een metaalsulfide, in het bijzonder met zinksulfide, werd een ander effect waargenomen, nl. in een situatie waarin 25 het elutierendement aan radioactief dochterisotoop 19^mAu in verband kan worden gebracht met de hoeveelheid radioactiviteit aanwezig in de generatorkolom. Dit effect, dat blijkt uit een lager elutierendement of een afname in elutierendement wanneer de generatorkolom wordt beladen met een hogere activiteit van 30 de moederisotoop ^^^g, is niet ongewoon. Hetzelfde effect is ook waargenomen in andere radioisotopengeneratoren, waarvan de welbekende technetiumgenerator een typisch voorbeeld is. Het is met zekerheid vastgesteld, dat een dergelijk verschijnsel veroorzaakt wordt door zogenaamde stralingseffecten die kunnen 35 bijdragen tot een omzetting van een bepaalde fractie van het radioactieve dochterisotoop in een chemische vorm die een sterke affiniteit voor het gebruikte adsorptiemiddel heeft en daarom niet langer^elueerbaar is.

800 2 2 35 -17-

Door middel van een geschikte formulering van het eluens is het evenwel mogelijk de chemische veranderingen, veroorzaakt door stralingseffecten, tegen te gaan, en het elutie-rendement te verbeteren zelfs in generatoren die met een hoge activiteit van de moederisotoop beladen zijn. Een welbekende- 5 voorbeeld van dergelijke tegenmaatfcegelen in het geval van een technetiumgenerator is de toevoeging van zuurstof of ander oxidatiemiddel aan het eluens, zoals bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooisc hrift 3,664,964 is beschreven, om het elutierende-ment te verbeteren. 10

Vergelijkbare maatregelen kunnen genomen worden voor de radio-isotopengeneratorsystemen van de onderhavige uitvinding.

Er werd ook gevonden, dat de afname van de radioactiviteit in het eluens kan worden onderdrukt door het toevoegen van een geschikte radicaalvanger aan hèt eluens. Geschikte 15 radicaalvangers zijn organische hydroxyverbindingen, bij voorbeeld glycose of polyethyleenglycol, nitraten of nitrieten, bij voorkeur echter een alkali of aardalkali nitraat of nitriet, zoals bij voorbeeld natriumnitraat. De hoeveelheid radicaalvan-ger in het eluens kan binnen wijde grenzen variëren? bij voor- 20 beeld aan hoeveelheden van ongeveer 0,0001 tot 5 gew./vol.% wordt thans de voorkeur gegeven. De toevoeging van ongeveer 1% natriumnitraat aan. het eluens verbeterde het elutierendement van de generator bij voorbeeld zodanig, dat een belading met 1^^mHg tot een radioactiviteit van meer dan ongeveer 20 mCi mogelijk is 25 zonder dat een merkbare afname van de geëlueerde activiteit wordt gevonden. Voor praktische toepassingen is een belading van de generator met 1^^mHg met een radioactiviteit van ongeveer 1-300 mCi, bij voorkeur van ongeveer 20-160 mCi, in het algemeen geschikt. Het verkregen eluaat, dat de 1^^mAu radioisotoop bevat, 30 is vrij of nagenoeg vrij van goud carrier, niet toxisch en van een farmaceutisch acceptabele kwaliteit.

195m

Door de relatief korte halveringstijd van Au is het in het algemeen van voordeel het eluaat aan een te onderzoeken patiënt toe te dienen zo spoedig^ mogelijk na elutie 35 van de generator. Daarom wordt de generator bij voorkeur zo geconstrueerd dat een steriel eluaat wordt geproduceerd en een directe aansluiting op de patient mogelijk is. Een radioisotopen-generator waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven is er een die kan worden opgenomen in een gesloten systeem en die 40 800 2 2 35 -18- een of meer van de volgende inrichtingen bevat: (a) een reservoir bevattende het eluens, (b) een pompinrichting die kan worden gebruikt om zowel de generator te elueren als het verkregen eluaat in het lichaam van een patient te brengen, (c) een formule rings reservoir met daaraan verbonden mechanisme waaruit een 5 formuleringsvloeistof aan het eluaat kan worden toegevoegd, en (d) een flexibele slang die aan een zijde is verbonden met bovengenoemde inrichtingen en aan de andere zijde een orgaan bevat dat aangesloten kan worden op een hulpmiddel dat gewoonlijk in een ziekenhuis of kliniek wordt-gebruikt onreen vloeistof in'de 10 bloedvaten of lichaamsholten van een patiënt te' laten stromen.

Een voorbeeld van een dergelijke isotopengenerator wordt geïllustreerd in figuur 1 van de tekening. Zoals weergegeven bevat radioisotopengenerator 10 generatorkolom 12 die nagenoeg geheel omringd is door afschermelementen 14, bv. 15 van lood, om het uitstralen van radioactiviteit te voorkomen. Generatorkolom 12 bevat in het algemeen een cylindrischt huis 16 van glas of een dergelijk materiaal waarvan elk uiteinde wordt afgesloten door afsluitorgaan 18 dat een doorsteekbare rubber stop 20 bevat met daarover heen een metalen capsule 22 met een 20 centrale opening 24. Een bed van speciaal adsorptiemiddel 26 in het huis 16 wordt ingesloten door een op het huis aansluitend filter 28.

Het bovenste afsluitsamenstel 18 wordt doorgestoken door naald 30 die is vastgemaakt aan koppeling 32 ge- 25 plaatst buiten afschermelement 14 en op zijn plaats gehouden door rubber stop 33. Losmaakbaar verbonden met koppeling 32 is het eluensreservoir 38 met een zuiger 40 en daarmee verbonden zuiger-stang 42, waarmee met de hand eluens uit het reservoir kan worden gedreven door naald 30 tot in kolom 12. Een capsule 44 is 30 aangebracht in het bovenste deel van reservoir 38 om het bijvullen van eluens in het reservoir mogelijk te maken.

Het onderste afsluitsamenstel 18 van kolom 12 wordt doorstoken door eluaatleiding 34 die buiten afschermele-ment 14 uitsteekt en eindigt bij hulpstuk 36. Losmaakbaar ver- 35 bonden met hulpstuk 36 van eluaatleiding 34 door middel van een geschikte complementaire hulpstuk 46 is slang 48 van flexibel materiaal zoals een organisch polymeer materiaal. Slang 48 eindigt in hulpstuk 50 dat geschikt is om aangesloten te worden op een toedieningsnaald (niet weergegeven) van het type dat 40 800 2 2 35 -19- gewoonlijk wordt gebruikt om een stof in het lichaam van een patient in te spuiten. Formuleringsreservoir 52 is verbonden met eluaatleiding 34 door middel van een formuleringsleiding 53 met een afsluitkraan 54. Formuleringsreservoir 52 is geschikt om een formuleringsvloeistof te bevatten die aan het eluaat uit 5 kolom 12 kan worden toegevoegd ten einde de samenstelling van het eluaat te veranderen. Daarmee wordt bij voorbeeld een farmaceutische samenstelling geproduceerd met andere of additionele effecten indien het wordt toegediend aan een patiënt, of een farmaceutische samenstelling met een grotere verdraagzaamheid 10 met lichaamsvloeistoffen in termen van physiologisch acceptabele pH, isotoniciteit, enz.

Verschillende aspecten van de uitvinding zullen nu nauwkeuriger worden beschreven in de navolgende voorbeelden.

VOORBEELD I 15

Het vermogen van diverse adsorptiemiddelen om ^^Hg te adsorberen werd bepaald op verschillende pH niveaus. De resultaten zijn samengevat in tabel B.

Voor iedere bepaling werd een oplossing van in salpeterzuur met een base op de gewenste (zie tabel B) pH gebracht. De 20 verkregen oplossing bevatte ongeveer 4Jag Hg per ml en had een radioactiviteit van ca. 10.000 pulsen per sec. per ml. (gemeten met een gammateller). Ongeveer 5 ml oplossing werd gedurende 1 nacht in een afgesloten flesje· geschud met 0,5 g van het te onderzoeken adsorptiemiddel. Na centrifugeren werd in de heldere 25 vloeistof de radioactiviteit gemeten (gammateller) en vergeleken met een standaardoplossing, dwz. met een oplossing zonder adsorptiemiddel. Elke bepaling werd in drievoud uitgevoerd. De te onderzoeken adsorptiemiddelen werden als volgt bereid, waarbij telkens de gebruikte silicagel een poreusheid had van 60 A en 30 een deeltjesgrootte in de orde van ongeveer 0,063 tot ongeveer 0,200 mm. Vóór de bereiding van ieder adsorptiemiddel werd de silicagel gezuiverd door op te roeren met geconcentreerd zoutzuur en na een nacht staan achtereenvolgens nog eeng met zoutzuur en met gedestilleerd water te wassen, vervolgens te filtreren en 35 ten slotte bij ongeveer 105°C in een vacuumoven te drogen.

SiO^-ZnS

Droge silicagel werd behandeld met een oplossing van 5% zinkchlo-ride in water. Andere wateroplosbare zinkzouten zoals zinknitraat 800 2 2 35 -20- zinksulfaat en zinkacetaat zijn even goed bruikbaar. Van de verkregen slurry werd de overmaat vloeistof afgefiltreerd, waarna de vochtigde silicagel koek in reactie gebracht werd met een overmaat van een oplossing van een sulfide in water. Elk wateroplosbaar sulfide is voor dit doel bruikbaar, evenals, en zelfs 5 in het bijzonder, zwavelwaterstof, zowel gasvormig als in een waterige oplossing. Daarnaast zijn organische thiosulfaten of sommige organische zwavelbevattende verbindingen die ontleden in waterige oplossing en daarbij zwavel, thiolradicalen of zwavelwaterstof geven, zoals thioaceetamide, alkalische thioureurn 10 ed., even goed bruikbaar'om:zinksulfide'te produceren. Na decanteren, wassen met water en drogen in vacuum werd een'’gemodificeerd silicagel verkregen, dat, afhankelijk van de behandeling, 0,1-20 mg ZnS, bij voorkeur 0,8-10 mg ZnS per gram silicagel bevatte. 15

Si02-AgS

Op overeenkomstige wijze werd silicagel, gemodificeerd met zilver-sulfide bereid. Silicagel werd met zilver gemodificeerd door een behandeling met zilvernitraat gevolgd door een reductie met ascorbinezuur. 20

Si02-HMD0

Silicagel, gemodificeerd met gehydrateerd mangaandioxide (Si02 HMDO), werd bereid door een oplossing van 1,0 molair mangaansul-faat toe te voegen aan de silicageldeeltjes, de verkregen slurry vervolgens op 90°C te verwarmen en daarna een verwarmde waterige 25 permanganaatoplossing toe te druppelen. Daarna werd de slurry gedecanteerd en de vaste stof herhaaldelijk gewassen met verdund salpeterzuur. De slurry werd vervolgens gefiltreerd, met water gewassen en bij ongeveer 60°C in een vacuumoven gedroogd. Een andere bereidingswijze bestaat in het achtereenvolgens toevoegen 30 aan de silicageldeeltjes van een waterige permanganaat oplossing en een 30%-ige waterstofperoxide oplossing, gevolgd door de rest van bovenstaande procedure.

Si02-SH

Chemisch gebonden SH-functies bevattende groepen werden in sili- 35 cagel aangebracht door silicagel te behandelen met een 10%-ige oplossing van mercaptopropyl trimethoxysilaan in een polair organisch oplosmiddel, bv. acetonitril, in aanwezigheid van een weinig 800 2 2 35 -21- verdund mineraal zuur, bv. zoutzuur. Na ongeveer 10 minuten reageren, filtreren, wassen en drogen in vacuum werd een silicagel verkregen aan het oppervlak waarvan mercaptopropylgroepen chemisch gebonden zijn: Si02~SH.

Si02-NH2 5

Op overeenkomstige wijze werden chemisch gebonden NH2-functies bevattende groepen in silicagel aangebracht door een reactie van silicagel met een 10%-ige oplossing van N-(2-aminoethyl-3--aminopropyl)trimethoxysilaan iij[water en 0,1% waterige azijnzuur: Si02-NH2. 10

In onderstaande tabel B zijn voor het radioactieve materiaal de experimenteel bepaalde -gemiddelde- verde-lingscoëfficiënten KQ weergegeven voor ieder adsorptiemiddel.

KQ wordt gedefinieerd als: / \ ~ _ pulsen vóór adsorptie . ml ς o pulsen na adsorptie 1 x g- ’

Een hoge Kp-waarde geeft dus aan, dat ^^^Hg efficient aan het adsorptiemiddel is geadsorbeerd. Bij voorbeeld, een Kn-waarde 3 u van 10 geeft aan dat ten minste ongeveer 99% van het kwik is 4 geadsorbeerd en een KD~waarde van 10 geeft aan dat ten minste ongeveer 99,9% van het kwik door het adsorptiemiddel is geadsor- 20 beerd. Bovendien wordt de maximale adsorptie voor een bepaald adsorptiemiddel in het algemeen bereikt bij ongeveer neutrale pH of bij relatief geringe zuurgraad. Uit de tabel blijkt, dat bij een geschikte pH de onderzochte adsorptiemiddelen in staat zijn 19^mHg volledig of nagenoeg volledig te adsorberen. 25 800 2 2 35 -22- oo oo oo oo oo oo _ο ο ο ο ο ο CN CNI ι—I Η ι—I rH r-i ι-Η ο mr w ι 00 Η Γ0 LD m ······ CN CN oo 00 00 oo 00 OO 00 00 00 00 o o o o o o

CN Ï—i >H ι—1 r-1 r-4 iH

O K

HcnKX!*!!*!:*::*! cq ι CN LD CN in r-H 00 *··'·«

CN CN CN <N 00 H

m m *ü* m m o o o o o o

rH ι—I ι—j rH rH ι—I

Ü

X X! IX X! X! K

LO 00 i—I VO OO o

U0 IT) Ή ι—) ι—) rH

00 00 00 00 CN CN

o o o o o o

CN ι—I i—) i—) ιΗ ι—I iH

O & cn Ν' oo oo o in ο vo m oo οι m in sr ^ oo oo oo pq ο ο ο ο ο o (NJ iH r-j Η Ή Ή Ή O ra Ρ CQ ι< pq rH oo oo ο in m ff) ......

<| Ή CN rH N* in Ή EH_____ 00 00 00 00 oo o o o o o

CN rH rH rH rH rH

OW 00 -HGtfXXXXioo

CQ N

VO OO CN 0O CN

Ν’ in CN N* CO

OO OO 00 OO 00 o o o o o

CN O rH I-H |H rH rH

O Q CO

•HSrH^X^XX CQ tC

CN CN Γ-> 00 • · t · · «ςρ «ςρ ^ ι / <ΰ / •Η Η / -PO»/ $Η Ό / oo vf in ίο Γ' oo 0 -Η/ ra £/ T3 / «C / / Μ / ft 8002235 -2 3-

VOORBEELD II

De geschiktheid van bovengenoemde combinaties van adsorptie- en elutiemiddelen wordt geïllustreerd door de volgende modelexpe-rimenten.

In deze experimenten is in plaats van de moederisotoop ^93inHg 5 dejisotoop 293Hg en in plaats van de dochterisotoop 195mAu de 198 isotoop Au gebruikt. Dit is gedaan uit praktische overwegingen, omdat (1) experimenteren met 193inAu onpraktisch is in verband met de korte halveringstijd, en (2) uit 193ltlHg continu 193mAu gevormd zou worden hetgeen een goede interpretatie van de 10 resultaten zou bemoeilijken-.

De uitgevoerde experimenten geven echter een even goed beeld van de verdeling van kwik- en goudionen over adsorptiemiddel en elu-tiemiddel, omdat -zoals algemeen bekend is- de verschillende isotopen van een zelfde element niet verschillen in fysische en 15 chemische eigenschappen, zoals oplosbaarheid, adsorptie, etc.

De experimenten werden, als volgt uitgevoerd:

In een adsorptiekolom werd ongeveer 500 mg van het te onderzoe- 20 3 ken adsorptiemiddel beladen met Hg door het dragermateriaal 20 3 te behandelen met een oplossing van Hg-ionen zoals hiervoor 20 beschreven voor het beladen met 195%g. De gebruikte elutievloei-’ stoffen werden bereid door een hoeveelheid van 1-3 A-g goud, welke 19 8 '

Au bevatte,op te lossen in 1 ml van een waterige oplossing, bevattende 0,001-0,1 molair van de in tabel C weergegeven goudionen complexerende middelen, bij een pH van 5-6. 25

De elutie werd uitgevoerd, door 50 ml van de elutievloeistof aan de bovenzijde van de gevulde kolom toe te voegen en het eluaat aan de onderzijde in fracties van 5 ml op te vangen. De per kolom gebruikte hoeveelheid goud was in ieder experiment veel kleiner dan de totale capaciteit van het adsorptiemiddel voor niet-gecom- 30 plexeerd goud.

In het eluaat werd de radioactiviteit bepaald met behulp van een 19 8 gammateller. In tabel C staat het percentage Au aangegeven, dat niet aan het adsorptiemiddel werd geadsorbeerd. De radionu- clidische zuiverheid van het eluaat werd bepaald door gammaspec- 35 trometrie. In alle in de tabel weergegeven experimenten bleek 203 minder dan 0,1% Hg in het eluaat aanwezigjte zi^n. De experimenten werden in twee- of drievoud uitgevoerd.

De volgende gemiddelde resultaten werden verkregen: 8002235 -24-

P

I (d dP dP

Ο «3 Ο ΙΛ -Η Η ΙΟ m

S I

I Η 0 >1 •Ρ C (L) 0.0 Ö

Hi Ή Ή dP

υ (ί, ο οο Μ 0 >i οο 0) Ρ Η g ft Οι I S3 <#>

(ÖO dP LD

-Ρ -η o σ> 3 ί! οο ί—I -Ρ λ (Ö

Ö1 /NO

3 -p dP

a «3 o

Pu (Ö LD

rl M Xi

I I

S?s

0 -P

U P g ts cd

>i—* S3 op dP

X! rH id ο o PI — ϊρ (d c\ oo W w Λ £ _ CQ -p -P -P cd A, <1 Ρ ω <D 0 E-i -P g g

H

3 -P

tn rd dp dp 0 (d ri o •η ή as r-.

Λ +j td o H / <D / g -H / 0 g / 0 / Ό / S3 S3 / Φ <D / S3 P / 0 CD /1

•Η X! / <D O W

1 CD / -Ρ H Q ω CM CM

dH P Φ S a tn tn S3 S3

3 Qt/ &Ό S3 N C <3 w S

0 / P Ό II

Ü1 / Ο -P CM CM CM CM CM CM

/ Cfi g O O O O O O

/ Ό -Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ -Η / cd ω ω en ω co ω 8002235 -25-

VOORBEELD III

Bereiding van een adsorptiemiddel dat silicagel en zinksulfide bevat.

De silicagel werd bereid door ongeveer 50 g silicagel met een deeltjesgrootte in de orde van ongeveer 0,063- 5 0,200 mm en een gemiddelde poriediameter van ongeveer 60 A te suspenderen in geconcentreerd zoutzuur en de suspensie een nacht te laten staan. De volgende dag werd de slurry door een gesinterd glasfilter gefiltreerd en de vochtige koek werd vervolgens met gedestilleerd water gewassen tot het filtraat neutraal was.' De 10 gezuiverde silicagel werd daarna bij ongeveer 105°C in een va— cuumoveni'. gedroogd. De gedroogde, met zuur voorgewassen silicagel werd daarna behandeld met een overmaat van een 5%-ige waterige oplossing van zinkchloride waarbij een slurry werd gevormd.

Na filtreren van de slurry werd een vochtige koek van silicagel 15 verzadigd met zinkchloride verkregen. De verkregen voorbehandelde silicagel werd in porties toegevoegd aan overmaat verzadigde oplossing van zwavelwaterstof in ongeveer 500 ml 0,02 N azijnzuur onder roeren en doorleiden van zwavelwaterstof. Na nog 10 min. naroeren werd de slurry gedécanteerd en verschillende keren 20 met warm water gewassen. De silicagel werd vervolgens nog eens op dezelfde manier met een oplossing van zwavelwaterstof in verdund azijnzuur behandeld. Na wassen met water en filtreren werd het silicagel product gedroogd in een vacuum droogstoof bij ongeveer 80°C. Het gedroogde adsorptiemiddel werd in een gesloten 25 fles een nacht behandeld op de Mini-walsmolen om loszittende zinksulfide deeltjes te verwijderen. Het middel werd weer in water gesuspendeerd en door herhaaldelijk decanteren met water gewassen tot de bovenstaande vloeistof volledig helder bleef.

Na filtreren en spoelen met water werd het middel weer gedroogd 30 bij ongeveer 80°C in een vacuumoven. Het verkregen adsorptiemiddel bevatte ongeveer 6,3 mg ZnS per gram adsorptiemiddel zoals bepaald werd door middel van een complexometrische titratie.

VOORBEELD IV

Bereiding van een adsorptiemiddel dat glas met nauwkeurig bepaal- 35 de poriën en zinksulfide bevat.

Ongeveer 20 g droog, met zuur voorgewassen, basismateriaal bestaande uit glas met nauwkeurig bepaalde poriën bekend als CPG-10-500 met een afmeting van 120/200 mesh en 8002235 -26- gemiddelde poriediameter van ongeveer 530 £ werd in suspensie geroerd met een overmaat van een ongeveer 2%-ige waterige zink-chloride oplossing, waarna de slurry ontgast werd onder vacuum.

Daarna werd de slurry behandeld op de manier zoals beschreven in voorbeeld III. Het verkregen adsorptiemiddel bevatte onge- 5 veer 5,5 mg ZnS per gram adsorptiemiddel zoals vastgesteld door een fotometrische bepaling.

VOORBEELD V

Bereiding van een adsorptiemiddel dat glas met nauwkeurig bepaalde poriën en zinkchloride bevat. 10

Ongeveer 10 g-droog/ met zuur voorgewassen, basismateriaal bestaande uit glas met nauwkeurig bepaalde poriën zoals in voorbeeld IV beschreven werd in suspensie geroerd met een overmaat van een 5%-ige waterige zinkchloride oplossing, waarna de slurry ontgast werd onder vacuum. De verkregen slurry 15 werd uitgegoten in een grotere glazen chromatografiekolom met een gesinterd glasfilter aan de onderkant. De overmaat vloeistof werd afgezogen door middel van een weinig vacuum zodat de kolom gevuld bleef met vochtige voorbehandelde glasdeeltjes. Zwavel-waterstofgas werd onder geringe druk door de kolom geleid gedu- 20 rende ongeveer 15 minuten. Nadat de reactie voltooid was, werd de overmaat vrij zwavelwaterstof verwijderd door een luchtstroom en het vochtige materiaal overgebracht van de kolom in een beker en opgeroerd met water. De slurry werd herhaaldelijk gewassen door decanteren met water, gefiltreerd en gedroogd bij ongeveer 25 80°C in een vacuumoven. Het verkregen adsorptiemiddel werd verder behandeld op de wijze beschreven in voorbeeld III. Het verkregen adsorptiemiddel bevatte ongeveer 1,65 mg ZnS per gram adsorptiemiddel zoals vastgesteld door een fotometrische bepaling. 30

VOORBEELD VI

Bereiding van een adsorptiemiddel dat een basismateriaal en zinksulfide bevat.

Ongeveer 10 g vliesvormig HPLC adsorbens dat verkocht wordt onder de merknaam Chromosorb LC-2(product van 35 ffohns-Manville) werd in suspensie geroerd met een overmaat van een 5%-ige waterige zinkacetaat oplossing, waarna de slurry onder vacuum ontgast werd. De verkregen slurry werd verder behandeld op de manier zoals beschreven in voorbeeld V. Het verkregen adsorptiemiddel bevatte ongeveer 5,5 mg ZnS per gram 40 8002235 -27- ads o rptiemid.de 1 zoals vastgesteld werd door een fotometrische bepaling.

VOORBEELD VII

Bereiding van een adsorptiemiddel dat massieve glasparels en cadmiumsulfide bevat. 5

Ongeveer 5 g droge, met zuur voorgewassen, massieve glasparels met een afmeting van ongeveer 0,15-0,18 mm werden gesuspendeerd en vervolgens over een groot oppervlak uitgespreid in een vat dat een waterige oplossing van de volgende -3 componenten bevatte: 10 molair cadmiumchloride, 1 molair ammo- 10 . -2 -3 - ma, 10 molair NaOH en 6 x-10 molair thioureum. De glasparels -bleven ongeveer 48 uren in de oplossing staan, waarbij de parels van tijd tot tijd bewogen werden zodat ze over een groot oppervlak en in een enkele laag uitgespreid bleven. Daarna werden de glasparels gefiltreerd, gewassen met water en ethanol, en ver- 15 volgens gedroogd bij ongeveer 80°C in een vacuumoven.

Het verkregen adsorptiemiddel werd vervolgens onderzocht onder een microscoop. Alle glasparels bleken homogeen bedekt te zijn met een gelijkmatige aaneengesloten film van cadmiumsulfide, waarvan de dikte geschat werd op minder dan ongeveer 1yam. 20

VOORBEELD VIII

Bereiding van een adsorptiemiddel dat massieve glasparels bevat met daaroverheen een dunne zinksulfide bevattende laag.

Ongeveer 5 g droge, met zuur voorgewassen, massieve glasparels met een afmeting van ongeveer 0,15-0,18 mm wer- 25 den samen met een mengsel van droog zeer fijn verdeeld zinksulfide poeder en zinkoxide poeder in een gewichtsverhouding van ongeveer 1: 1 in een gesloten fles geplaatst die verscheidene kleine Teflon staafjes bevatte. De fles werd gedurende een nacht op een Mini-walsmolen geschud. Het verkregen product werd ver- 30 volgens in water gesuspendeerd, gewassen door herhaaldelijk te decanteren met water tot de bovenstaande vloeitstof volledig helder bleef en vervolgens in een vacuumoven bij ongeveer 80°C gedroogd.

Het verkregen adsorptiemiddel werd onder een microscoop onder- 35 zocht. Alle onderzochte parels bleken bedekt te zijn-, met gen laagje zinksulfide-zinkoxide deeltjes, die op het oppervlak van de parels waren geperst. De homogeniteit van de laagjes was echter minder volmaakt dan die verkregen volgens het voorgaande voorbeeld VII. 40 8002235 -28- VOORBEELD ΕΙΧ

Bereiding van een adsorptiemiddel dat silicagel en verankerde eindstandige thiolgroepen bevat.

Aan ongeveer 100 ml van een 10 vol./vol.%-ige oplossing van mercaptopropyltri flaethoxysilaan in acetonitril 5

O

werd ongeveer 5 ml 1 N zoutzuur toegevoegd. Het verkregen reac-tiemengsel werd na homogeniseren onmiddellijk uitgegoten op ongeveer 50 g droge, met zuur voorgewassen silicagel, bereid volgens voorbeeld III, waarbij een slurry in het reactiemengsel werd gevormd. De reactie' werd 10· minuten:\Oörtgezet-bij kamer5- ........- 10 temperatuur onder langzaam roeren. Daarna werd de slurry door een glasfilter gefiltreerd en gewassen met drie porties (50-75 ml) acetonitril, waarna het verkregen vaste product een nacht bij kamertemperatuur onder vacuum werd gedroogd. Het verkregen adsorptiemiddel werd geanalyseerd op het gehalte aan vrije SH- 15 groepen, waarbij een jodometrische titratie werd gebruikt. Uit de resultaten bleek dat het adsorptiemiddel ongeveer 14 ±, 1 mg SH per gram adsorptiemiddel bevatte.

VOORBEELD X

Het genereren van een 1^^mAu bevattende vloeistof in een radio- 20 isotopengenerator.

Een isotopengenerator werd vervaardigd door een kleine glazen buis, van onderen afgesloten door een filter van gesinterd glas, te vullen met gemodificeerd silicagel, geproduceerd volgens de methode beschreven in voorbeeld III, als adsor- 25 berend dragermateriaal voor de moederisötoop. 500 mg van het adsorbens werd in de kolom gefixeerd door de buis van boven af te sluiten met een poreus plastic filter, op zijn plaats gehouden met een klemring van siliconrubber. De kolom werd vervolgens aan weerszijden afgesloten door schijfjes siliconrubber en alu- 3Q

minium kapjes. Na vullen van de kolom met gemodificeerd silicagel werd de kolom beladen met ^^mHg door het adsorptiemiddel in contact te brengen met een oplossing van radioactief mercurini-traat met een pH van 5-6, welke oplossing verkregen was door 14 mCi 195mHg verkregen uit een cyclotron target op te lossen 33 in 2 ml geconcentreerd salpeterzuur, het verkregen concentraat vervolgens te verdunnen met water tot ca. 10 ml, ten tenslotte op een pH van 5-6 te brengen.

8002235 -29-

Bij het beladen van de kolom met de radioactieve isotoop, werd de kolom omgekeerd zodat het gesinterd glasfilter zich aan de bovenzijde van de kolom bevond, waarna het adsorptiemiddel in de kolom in contact werd gebracht met de isotoop bevattende beladingsoplossing door de oplossing door het gesinterde glas- 5 filter in de kolom te laten stromen. Door de kolom op deze manier te beladen, wordt een toevallige adsorptie van 1^^mHg aan de plastic construciiedelen van de kolom vermeden. De adsorptie van aan het adsorptiemiddel is praktisch kwantitatief, waarbij niet meer dan ongeveer 0,009% van de toegepaste activi- 10 teit werd teruggevonden in deuit de kolom stromende vloeistof nadat de belading voltooid is.

Een elutiemiddel voor de kolom werd bereid door ongeveer 29.8 g natriumthiosulfaat (51^0) en ongeveer 10 g natriumnitraat op te lossen in ongeveer 1000 ml water. De kolom van de isotopengene- 15 rator werd in omgekeerde toestand met het elutiemiddel geëlueerd door 2 'ml onder druk in de generator te injecteren. In zeer korte tijd, nl. 2 a 3 seconden, kon het 1^^InAu bevattende eluaat worden opgevangen uit de kolom; het had een radioactiviteit van ongeveer 8 mCi. 3 tot 5 minuten daarna kon de kolom opnieuw geëlueerd 20 worden, In elke elutie kon ca. 60% van het theoretisch beschik-bare Au uit de generator worden geëlueerd.

Het aantal millicuries in het eluaat werd afgeleid uit het pulsgetal ("count rate") van het eluaat gemeten op een snelle gamma analysator met een enkel kanaal, waarbij 25 het gamma energie kanaal van 261 keV werd gebruikt. Het verkregen pulsgetal werd (naast de gebruikelijke correctiefactoren voor geometrie, efficiëntie en dode tijd) gecorrigeerd voor het verlies aan pulsen door verval van ^^Au gedurende de pulstijd en ook voor het verlies aan activiteit gedurende de tijd verstre- 30 ken tussen elutie en begin van het meten van de pulsen voor ieder eluaat. Het verkregen gecorrigeerde pulsgetal van ieder eluaat werd vergeleken met een pulsgetal van een vergelijkbaar standaardmonster van een beladingsoplossing die 195itiHg en 195mAu j_sotopen in het verval-evenwicht bevatte, waarbij weer gammastralen wer- 35 den gemeten bij 261 keV. Uit deze vergelijking van pulsgetallen werden het elutierendement en het aantal millicuries aan 195mAu in het verkregen eluaat afgeleid door in rekening te brengen de verhouding van emissiesnelheden van 261 keV gammastralen tussen een "^^Au isotoop in zuivere vorm en tussen 195πι^ in verval- 40 finn ? 2 35 -30- -evenwicht met 19~*mAu, welke 0,88-0,90 is.

Op dezelfde wijze werd doorbraak in het eluaat, dwz. radionuclidische zuiverheid van het eluaat, bepaald (na volledig verdwijnen van geëlueerd 195mAu) door de 261 keV gammastralen te tellen die uitgezonden werden door het 5 195mAu dat in evenwicht uit het overgebleven 195inHg is gevormd, waarbij het netto pulsgetal weer vergeleken werd met het standaardmonster van de ^^^g/^^Au beladingsoplossing. In alle bepalingen bleek de radionuclidische zuiverheid meer dan 99% te bedragen , wat wees op geen_of. nagenoeg-geen-verontreiniging - · . 10 van het eluaat met de moederisotoop. De maximale contaminatie-gevonden in eluaten verkregen uit een aantal generatoren bereid volgens dit voorbeeld was ongeveer 0,3-0,4% aan 19^mHg bij de eerste elutie van de generator onmiddellijk na het beladen, of, wanneer de generator de vorige dag was beladen, bij de eerste 15 elutie de volgende morgen. De contaminatie met 195mHg liep terug bij de volgende eluties tot ongeveer 0,05-0,1%.

De hier beschreven generator werd bij verschillende tussenpozen over een periode van dagen geëlueerd, waarbij de kortste tussenpoos tussen de eluties ongeveer 5 minuten was. 20

De hieronder weergegeven waarden illustreren de functies van de generator. Deze waarden zijn: elutierendement (Y), aantal milli-curies verkregen per elutie (waarbij de waarden afnemen naar gelang de moederisotoop vervalt) , en de radionuclidische zuiverheid (RN) in % aan 19^mHg doorbraak gevonden in de verkregen 25 eluaten:

Elutiedag Elutiegetal_ΓΥ (%)_mCi ·_RN(%)_ 1 1 60 8.3 0.13 2 63 8.8 0.04 3 x x 0.05 30 4 xx 0.06 2 1 57 5.4 0.25 2 59 5.7 0.09 3 1 50 3.3 0.38 2 56 3.6 0.14 35 3 56 3.6 0.07 x niet bepaald; eluaten werden gebruikt voor schijnexperimenten 8002235 -31-

Een andere generator bereid zoals beschreven in dit voorbeeld welke is beladen met ongeveer 11,7 mCi aan 195mHg ga£ hij herhaalde elutie de volgende waarden; elutiedaq elutiegetal_Y (%)_mCi RN(% ) 1 1 60 7.0 0.22 5 2 66 7.1 0.13 3 70 7.6 0.06 4 70 7.6 0.05 2 1 60 5.0 0.34 2 66 5.5 0.11 10 3 65 5.5 0.09 4 62 4.8 0.11 5 66 5.2 0.07 3 1 59 3.5 0.10 2 57 3.4 0.04 15 3 57 3.4 0.04 4 57 3.2 0.04 5 58 3.2 0.03 6 2 59 1.0 0.05 3 59 1.0 0.04 20

Nog een andere generator bereid zoals beschreven in dit voorbeeld maar met een andere portie adsorptiemiddel volgens voorbeeld III, bevattend ongeveer 6,2 mg ZnS per gram adsorptiemiddel en beladen met ongeveer 83 mCi aan 1^~’mHg, gaf bij herhaalde elutie de volgende waarden: 25 elutiedaq elutiegetal Y(%) mCi RN(%) 1 1 50 41.7 0.35 2 50 41.8 0.21 3 50 41.8 0.15 4 51 42.7 0.13 30 5 48 41.0 0.11 6 47 39.3 0.09 2 1 54 33.3 0.20 2 53 32.7 0.14 3 51 31.5 0.10 35 4 48 29.5 0.07 5 50 29.1 0.09 6 51 29.7 0.07 7 51 29.7 0.05 8 50 29.6 0.05 40 9 50 29.6 0.05 10 53 30.3 0.11 11 52 29.6 0.06 12 51 29.3 0.05 3 7 51 20.0 0.18 45 8 50 19.3 0.07 9 51 20.0 0.06 9 8002235 -32-

VOORBEELD XI

Bereiding van een bevattende vloeistof.

Een generator werd bereid zoals beschreven in voorbeeld X met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld IV werd gebruikt. De generator werd beladen 5 met ongeveer 3,8 mCi aan ^^^Hg en geëlueerd op de wijze van voorbeeld X. Bij herhaalde elutie werden de volgende waarden verkregen; .

Elutiedag Elutiegetal Y(%) £$(%) 1 1 49 0.16 10 2 48 0.07 3 49 0.03 4 48 0.02 2 1 55 0.06 2 54 0.03 15 3 54 0.02 4 54 0.02 VOORBEELD XII ·.

Bereiding van een ‘^'^Au bevattende vloeistof.

Een generator werd bereid volgens voorbeeld X 20 met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld V werd gebruikt. De generator werd beladen met ongeveer 3.8 mCi aan 1^^ItlHg en geëlueerd op de wijze van voorbeeld X.

Bij herhaalde elutie van de generator werden de volgende waarden verkregen: 25

Elutiedag Elutiegetal Y(%) RN(%) 2 1 33 0.15 2 33 0.07 3 32 0.05 4 32 0.05 30 3 1 36 0.11 2 35 0.07 3 35 0.07 VOORBEELD XIII!

Het genereren van een ^^^mAu bevattende vloeistof met een eluens 35 dat een goud-carrier bevat.

Een generator werd bereid volgens voorbeeld X met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld VI werd gebruikt. De generator werd beladen met ongeveer 4.8 mCi aan 195mHg. Elutie van de generator op de eerste dag 40 werd uitgevoerd op dezelfde manier als beschreven in voorbeeld X, maar op de tweede dag werd de elutie uitgevoerd met een 8002235 -33- eluens van dezelfde samenstelling waaraan echter bovendien enig goud als carrier was toegevoegd in een concentratie van ongeveer 3jug Au per ml eluens. Op de derde dag werd de generator geëlu-eerd met een eluens, dat ongeveer Q.Q ju·g Au per ml als een carrier bevatte. Uit de eluties werden de volgende waarden verkre- 5 gen:

Elutiedag_Elutieqetal Y (%) RN (%) 1 1 67 0.05 2 66 0.02 3 61 0.01 10 4 55 0.02 5 62 0.08 6 58 0.07 2' 1 59 0.11 2 59 0.12 15 3 56 0.13 4 56 0.13 5 53 0.14 6 55 0.13 3 1 47 0.14 20 2 47 0.11 3 46 0.09

VOORBEELD XIV

Een generator werd bereid volgens voorbeeld X met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld VII werd ge- 25 , „ „ L ^ Λ 195m bruikt. De generator werd beladen met ongeveer 6,0 mCi aan

Hg en geëlueerd op de wijze beschreven in voorbeeld X. Bij herhaalde elutie werden de volgende waarden verkregen:

Elutiedag Elutieqetal Y(%)_RN(%)_ 1 1 30 3.9 30 2 27 0.18 3 26 0.09 4 25 0.07 2 1 33 0.22 2 31 0.11 35 3 31 0.08 4 31 0.07 VOORBEELD XV 19 5m

Het genereren van een Au bevattende vloeistof.

Een generator werd bereid volgens voorbeeld X 40 met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voor- 8002235 -34- bee ld VIII werd gebruikt. De generator werd beladen met ongeveer 5,8 ïnCi aan 195ltlHg en geëlueerd zoals beschreven in voorbeeld X.

Bij herhaalde elutie werden de volgende waarden verkregen:

Elutiedag_Elutiegetal_Y (%)_RN(%) 2 1 48 3.4 5 2 61 1.9 3 1 58 1.1 2 57 0.5 3 58 0.8 6 1 47 2.1 10 2 47 0.7

VOORBEELD XVI

Het produceren van ^^u bevattende vloeistoffen waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillende gedesactiveerde adsorptie-middelen. 15

Vijf generatoren werden bereid volgens voorbeeld X met dien verstande dat in iedere generator een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld IX werd gebruikt. Alle generatoren werden beladen met ongeveer 5 mCi aan J'9^inHg zoals beschreven in voorbeeld X. 20

Generator 1, die dient als controle, werd geëlueerd op de normale manier zoals beschreven in voorbeeld X. De volgende waarden werden verkregen:

Elutiedag_Elutiegetal_Y (%)_RN(%)_ 1 1 6.3 0.10 25 2 5.3 0.03 3 5.2 0.02 4 4.3 0.02 2 1 2.6 0.04 2 2.3 0.02 30 3 2.1 0.01

Na beladen werd generator 2 behandeld door de kolom te wassen met de volgende oplossingen (in de aangegeven volgorde) om een chemische desactivering van het adsorptiemiddel te bewerken. 35 a) 10 ml 0,1 N kaliumpermanganaat; b) 10 ml TRISAM met een pH van 5,2 (de oplossing werd bereid door 2,0 ml geconcentreerd salpeterzuur na verdunnen met water tot ongeveer .10 ml te neutraliseren met een waterige oplossing van 1 M tris(hydroxymethyl)aminomethaan 40 8002235 -35- en 3 M ammonia tot een pH van 5,2, en vervolgens de verkregen oplossing met water te verdunnen tot ongeveer 20,0 ml); c) 10 ml van een verzadigde oplossing van kaliumwaterstofoxalaat; d) 10 ml van een 0,1 M oplossing van tris(hydroxymethyl)amino- 5 methaan nitraat met een pH van 8? e) 10 ml van een normaal eluens zoals beschreven in voorbeeld X.

Na bovengenoemde behandeling werd generator 2 geëlueerd op de wijze beschreven in voorbeeld X. De volgende waarden werden bij herhaalde elutie verkregen: 10

Elutiedag_Elutiegetal_Y (%)_RN (%)_ 2 1 32 0.4 2 31 0.17 3 32 0.14 4 30 0.15 15 3 1 31 0.35 2 31 0.14 3 29 0.11 4 29 0.09 7 1 33 0.8 20 2 34 0.3 3 33 0.16

Na beladen werd generator 3 chemisch behandeld door met de volgende oplossingen te wassen: a) 10 ml van een 5%-ige oplossing van chroomtrioxide in 1%-ig 25 azijnzuur; b) 10 ml van een 0,1 M oplossing van tris(hydroxymethyl)amino- methaan nitraat met een pH van 8? c) 10 ml van een 10%-ige oplossing van ammoniumchloride in ammo nia verdund met water in een verhouding van 1:1? 30 d) 10 ml TRISAM met een pH van 5,2 (samenstelling als eerder aan gegeven) ; e) 10 ml van een normaal eluens zoals beschreven in voorbeeld X.

Na bovengenoemde behandeling werd generator 3 geëlueerd op de wijze beschreven in voorbeeld X. De volgende waarden werden ver- 35 kregen: 8002235 -36-

Elutiedag_Elutieqetal_Y (%) RN (%)_ 1 1 15.7 1.20 2 20.8 0.20 3 17.0 0.12 4 1 17.0 0.45 5 2 15.0 0.22 3 14.0 0.10

De eerste eluaten uit dit experiment hadden een licht geelachtige kleur.

Na beladen werd generator 4. behandeld door de 10 kolom te wassen met de volgende oplossingen: a) 10 ml 0,1 N kaliumpermanganaat; b) 10 ml TRISAM met een pH van 5,2 (samenstelling als eerder aangegeven); c) 10 ml 5%-ig natriumascorbaat met een*pH van 4,5; 15 d) 10 ml van een 0,1 M oplossing van tris(hydroxymethyl)amino- methaan nitraat met een pH van 8; e) 10 ml van een normaal eluens zoals beschreven in voorbeeld X.

Na bovengenoemde behandeling werd generator 4 geëlueerd op de wijze beschreven in voorbeeld X. Bij herhaalde elutie werden de 20 volgende waarden verkregen:

Elutie dag Elutieqetal_Y (%)_RN(%)_ 1 1 34 0.5 2 35 0.3 3 33 0.2 25 4 34 0.2 2 1 19 0.3 2 19 0.04 3 19 0.07 4 19 0.07 30

Na beladen werd generator 5 behandeld door te wassen met de volgende oplossingen: a) 10 ml 0,1 N kaliumpermanganaat; b) 10 ml THISAM met een pH van 5,2 (samenstelling als eerder aan gegeven) ; 35 c) 10 ml 3%-ig hydroxylamine hydrochloride; d) 10 ml van een 0,1 M oplossing van tris(hydroxymethyl)amino- raethaan nitraat met een pH van 8; e) 10 ml van een normaal eluens zoals beschreven in voorbeeld X.

Na deze behandeling werd generator 5 geëlueerd op de normale ma- 40 nier zoals beschreven in voorbeeld X. De volgende waarden werden 8002235 -37- verkregen:

Elutiedag_Elutieqetal_Y (%) RN (%) 1 1 30 0.5 2 31 0.2 3 30 0.1 5 4 30 0.1 2 1 2-1 0.4 3 20 0.06 4 20 0.06

Uit bovenstaande experimenten met generatoren ίο 2-5 blijkt duidelijk, dat door een adsorptiemiddel, dat een SH complexvormend ligand bevat, chemisch te behandelen een generator kan worden verkregen die hoge elutierendementen geeft.

VOORBEELD XVIII

Een 195mAu bevattend eluaat werd toegediend aan een proefdier 15 om de werkzaamheid van het eluaat te bepalen bij het bestuderen van de functie van de linker hartholten, zoals beweging van de hartkamerwand en berekening van functieparameters zoals ejectie-fractie, en om de visuele informatie over bloedstroming door het kransslagaderstelsel bij ejectie van bloed uit de linker hart- 20 kamer te evalueren. In verband met de overeenkomst in kransslagaderstelsel met dat van een mens werd een varken als proefdier voor het experiment gekozen.

Een big met een gewicht van 27,5 kg werd onder narcose gebracht door, na een intramusculaire inspuiting van 25 azaperon, gevolgd door eèn intraveneuze toediening van metidomaat, te intuberen en een mengsel van zuurstof, lachgas en 1-2% halo-theen toe te dienen. Aansluitend werd door een kleine huidsnede de rechter halsader vrij gelegd en ter plaatse geopend.

Door deze opening werd een Swann-Ganz catheter ingebracht en, 30 onder controle door doorlichting, opgeschoven door de rechter hartholten tot in de longslagader, waarbij de activiteit van de rechter hartholten als een bron van gemeten activiteit werd geëlimineerd.

Het dier werd vervolgens onder een Searle Pho Gamma III gamma- 35 camera, aangesloten aan een ADAC computer, gelegd.

De gamma-camera was voorzien van een collimator geschikt voor een gemiddeld energieniveau van 300 keV.

De aftapopening van de in voorbeeld X beschreven radioisotopen-generator werd rechtstreeks aangesloten op de ingébrachte catheter. 40 800 22 35 -38-

Tijdens het daarop volgende onderzoek werd een aantal afzonderlijke hoeveelheden eluaat aan het dier toegediend.

Bij iedere toediening werd ongeveer 2 ml 1^^mAu bevattende eluaat met een activiteitshoeveelheid van ongeveer 5-6 mCi ingespoten door de aangelegde catheter, steeds direct gevolgd door 3 ml 5 isotonische zoutoplossing teneinde alle activiteit vanuit de catheter in het circulatiesysteem van het dier te spoelen.

Met het dier in rugligging is deze procedure 10 keer uitgevoerd, en aansluitend met het dier in zijligging twee keer. De verkregen beeldinformatie werd in -de computer op-..... 10 geslagen en later bestudeerd.

De geregistreerde informatie werd gebruikt om curves van het activiteitsverloop te schrijven over verschillende gebieden van het hart.

In figuur 2 van de tekening zijn twee curves 15 afgebeeld, die het activiteitsverloop weergeven boven de linker hartkamer, de linker curve met het proefdier in rugligging, de rechter met het proefdier in zijligging.

Op de horizontale as is de gemeten radioactiviteit uitgezet in pulsen ("counts"). De verticale as is de tijdas; 10 eenheden 20 ("frames") komen overeen met 0,5 sec.

Over de gehele lengte van de curves zijn regelmatig terugkerende -ongeveer 1 per halve sec.- golfbewegingen waar te nemen, die de contract!ebewegingen van het hart weerspiegelen.

Deze curves tonen duidelijk de contractie-bewe- 25 gingen van het hart en bovendien is duidelijk dat bv. de 10e studie niet gestoofd wordt door activiteit, achtergebleven uit voorgaande studies.

Uit de proefresultaten konden de volgende conclusies worden getrokken: 30 - Het dier vertoonde onder narcose geen tekenen dat het de twaalf directe infusies van '*'^mAu-eluaat niet verdroeg.

- Er werd een goede visuele informatie verkregen over ligging, vorm en beweging van de linker harthelft en van de grote bloedvaten . 35

De informatie is geschikt om de contractie van de hartholte te bepalen zodat eventueel aanwezige afwijkingen daarvan kunnen worden waargenomen. Omdat de informatie wordt verkregen uit slechts een paar hartslagen, is het mogelijk veranderingen in bewegingen van de hartwand te bepalen bij geringe veranderingen in werkings- 40 8002235 -39- omstandigheden zoals door het hart in kleine stapjes zwaarder te belasten.

De verkregen informatie is van dezelfde aard als die, welke bij humane patiënten gebruikt kan worden voor het verkrijgen en berekenen van klinisch waardevolle gegevens. Het dierexperiment 5 toont daarom de uitstekende bruikbaarheid van de 195inAu generator en 19^mAu-bevattende vloeistof voor humane toepassing aan.

VOORBEELD XIX

De procedure uiteengezet in voorbeeld XVIII werd herhaald bij een ander varken met een gewicht van ongeveer 25 kg. Vóór het 10 toedienen van het mAu bevattende eluaat werd aan het varken echter 5-6 mCi pertechnetaat gegeven na een voorafgaande inspuiting met pyrofosfaat. Door de gammacamera om te schakelen naar het 140 keV energiekanaal werd het verdelingspatroon van de met 99mTc gemerkte erythrocyten verkregen dat werd gebruikt om de 15 plaats te bepalen van de hartholten onder de gammacamera. De straling van 99inTc beïnvloedde de daaropvolgende metingen van het ^9^mAu bevattende eluaat niet.

195 τη

Na toediening van het Au bevattende eluaat door de catheter, werd de verdeling van 195inAu gemeten door dynamische studies 20 uit te voeren van ongeveer 10,1 sec. tijdens verzameleenheden (frames) van 50 millisec. in een geheugenmatrix van 32 x 32.

Deze studies werden daarna geanalyseerd door alle frames samen te voegen in een dynamische studie van 10 sec., en, al of niet onder raadpleging van het 99mTc beeld van de totale hoeveelheid 25 circulerend bloed, een gebied van de linker hartkamer dat ten naaste bij van belang is in beeld te brengen. Een tijd/activi-teitscurve van dit gebied werd met de computer verkregen, en door gebruik te maken van de standaard computer software werden de slagen van de linker hartkamer waarbij de activiteitsgift 30 passeerde en uit gehaald, wat gewoonliik vier of vijf slagen omvatte. Slagen van gelijke lengte werden dan samengevoegd tot één serie die één hartcyclus omvatte en vervolgens vertoond of afgedraaid op de wijze van een film oïh bewegingen van de hart-kamerwand te bestuderen. Ejectiefracties werden berekend uit de 35 frames die de eind-diastolische en eind-systolische bewegingen van de hartcyclus bevatten zoals bepaald uit een tijd/activiteits-curve van de film, 8002235 -40-

VOORBEELD XX

De procedure vermeld in voorbeeld XIX werd herhaald met een ande-re big, met dien verstande dat de mAu bevattende vloeistof werd ingespoten in de rechter kant van het hart in plaats van om de rechter kant van het hart heen te gaan met een Swann-Ganz 5 catheter door de catheter terug te trekken in de bovenste holle ader. De toegediende radioactiviteit bij iedere elutie van de generator was ongeveer 25 tot 30 mCi. Door de uitgezonden straling te registreren werd informatie verkregen over; een representatieve hartcyclus. 10

VOORBEELD XXI

De procedure beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald met een andere big met dien verstande dat het eluaat werd toegediend door het in te spuiten in de kern van de aorta door een catheter die ingebracht was door de halsslagader; de toegediende radioactivi- 15 teit was ongeveer 25 tot 30 mCi per elutie. De informatie verkregen uit de uitgezonden radioactiviteit gaf een beeld van de ejectie van de linker hartkamer.

VOORBEELD XXII '

Bereiding van een adsorptiemiddel dat poreuze polystyreenparels 20 en zinksulfide bevat.

Ongeveer 10 g vooraf gezuiverde macroreticulaire polystyreenparels (20-50 mesh), dat verkocht wordt onder de merknaam Bio-Beads SM-2 (een product van Bio-Rad Laboratories) werden gedroogd door extractie met petroleum ether en ethanol, en ver- 25 volgens in suspensie geroerd met ongeveer 50 ml van een 5%-ige oplossing van zinkacetaat in 60 vol./vol.% azijnzuur, waarna de slurry onder vacuum ontgast werd. Na affiltreren van de slurry werden de nog vochtige parels in kleine porties toegevoegd aan een overmaat van een verzadigde oplossing van zwavelwaterstof in 30 ongeveer 500 ml water onder roeren en doorleiden van zwavelwaterstof. Na nog eens 10 minuten naroeren werd de slurry gedecanteerd en verschillende keren met warm water gewassen. De polystyreenparels werden vervolgens nog eens op dezelfde manier met een oplossing van zwavelwaterstof in water behandeld. Na wassen met 35 water èn filtreren werd de verkregen vochtige koek van adsorptiemiddel weer in suspensie opgeroerd met ongeveer 200 ml water, waarna de slurry ongeveer 15 minuten werd gekookt om de laatste sporen zwavelwaterstof te verwijderen. Na afkoelen, wassen met water en filtreren, werd het adsorptiemiddel in suspensie opge- 40 800 2 2 35 • * -41- roerd met een_kleine hoeveelheid water en onder water bewaard.

Het verkregen adsorptiemiddel bevatte ongeveer 10 mg ZnS per gram droog materiaal, zoals werd bepaald door een complexome-trische titratie.

VOORBEELD XXIIIί_ 5

Het genereren van een bevattende vloeistof.

Een generator werd bereid op de wijze van voorbeeld X met dien verstande dat een adsorptiemiddel bereid volgens voorbeeld XXII werd gebruikt. De generator werd beladen met ongeveer 9,6 mCi aan 'L^5inHg en geëlueerd op de wijze van 10 voorbeeld X. Bij herhaalde elutie werden de volgende waarden verkregen:

Elutiedag Elutieqetal Y(%) RN(%) 2 1 18.5 0.02 2 22.1 0.006 15 3 23.9 0.007 4 23.0 0.008 5 24.8 0.01 6 23.8 0.008 3 1 23.0 0.01 20 2 23.8 0.007 3 22.8 0.007 4 26.4 0.008 4 1 24.5 0.02 2 23.5 0.009 25 3 23.9 0.005 4 25.0 0.005 5 23.6 0.007 6 23.4 0.005 % 8002235

Claims

1. Werkwijze ter bereiding van een bevattende vloeistof door te adsorberen aan een adsorptiemid- del en vervolgens de radioactieve dochterisotoop uit het adsorptiemiddel te elueren met een eluens : ., met het kenmerk/ dat men een adsorp- 5 tiemiddel gebruikt dat een kwikionen bindend materiaal bevat, dat een wezenlijk sterkere adsorptieaffiniteit heeft voor kwikionen dan voor goudionen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een adsorptiemiddel gebruikt, dat als kwikionen 10 bindend materiaal actieve kool, zilver, gehydrateerd mangaandioxide of een metaalsulfide bevat.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als kwikionen bindend materiaal een metaalsulfide bevat. 15

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als kwikionen bindend materiaal zinksulfide, zirconiumsulfide of zilversulfide bevat.

5. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismate- 20 riaal silicagel, aluminiumoxide, natuurlijk of synthetisch aluminiumsilicaat, actieve kool of glas bevat.

6. Werkwijze volgens conclusie 1,2,3 of 4, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismateriaal silicagel bevat. 25

7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismateriaal een polymeer of copolymeer van styreen bevat.

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel deeltjesvormig basismateriaal be- 30 vat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van een kwikionen bindend materiaal.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken merk, dat het kwikionen bindende materiaal gehydrateerd mangaandioxide, een metaalsulfide of zilver is. 35

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal zinksulfide, zirconium- 800 22 35 -43- sulfide of zilversulfide is.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het basismateriaal silicagel en het kwikionen bindende materiaal zinksulfide of zilversulfide is.

12. Werkwijze volgens conclusie 9, met het ken- 5 merk, dat het basismateriaal silicagel en het kwikionen bindende materiaal gehydrateerd mangaandioxide of zilver is.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel silicagel bevat, dat ongeveer 0,1-20 mg zinksulfide per g silicagel bevat. 10

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel silicagel bevat, dat ongeveer 0,8 -10 mg zinksulfide per g silicagel bevat.

15. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het basismateriaal silicagel, silicaat materiaal of 15 glas is.

16. Werkwijze volgens conclusie 8 of 15, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal chemisch gebonden is aan het oppervlak van de deeltjes van het basismateriaal. 20

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal eindstandige thiol-, amino-, hydroxy-, carbamaat-, dithiocarbamaat-, xanthaat- of carboxyfuncties of combinaties daarvan bevat.

18. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk, dat men als eluens voor de elutie van het dochterisotoop 195mAu een oplossing van een goudionen complexerend middel gebruikt dat farmaceutisch acceptabel is.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de oplossing van een goudionen complexerend middel een 30 weinig goud-carrier bevat.

20. Werkwijze volgens conclusie 1, 18 of 19, met het kenmerk, dat de oplossing van een goudionen complexerend middel een radicaalvanger in oplossing bevat.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het 35 kenmerk, dat de radicaalvanger een alkalimetaal nitraat, een aardalkalimetaal nitraat, een alkalimetaal nitriet of een aardalkalimetaal nitriet is. 8002235 -44-

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de oplossing van een goudionen complexerend middel een radicaalvanger bevat in een hoeveelhèid van ongeveer 0,0001-5 gew./vol.%, berekend op de hoeveelhèid eluens.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het 5 kenmerk, dat de oplossing van een goudionen complexerend middel een radicaalvanger bevat in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-2 gew./vol%, berekend op de hoeveelheid eluens.

24. Werkwijze volgens conclusie 1,2,8,11,15,16 of 17, met het kenmerk, dat het goudionen complexerend middel 10 van het eluens een amine, een· aminozuur Of'een zwavelbevattende verbinding is.

25. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat het goudionen complexerend middel thiosulfaat, tris (hydroxymethyl)aminomethaan, hippuraat, glutathion, mercaptopro- 15 pionyl glycine, thiomalaat, thiosalicylaat of rhodanide is.

26. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat het eluens een oplossing van een goudionen complexerend middel is, welke oplossing een weinig goud-cairrier bevat.

27. Werkwijze volgens conclusie 24, met het 20 kenmerk, dat het eluens een oplossing van een goudionen complexerend middel is, waarin een radicaalvanger is opgelost.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de radicaalvanger een alkalimetaal nitraat, een aardalkalimetaal nitraat, een alkalimetaal nitriet of een aard- 25 alkalimetaal nitriet is.

29. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat het eluens een oplossing van een goudionen complexerend middel is, welke oplossing een weinig goud-carrier bevat.

30. Werkwijze volgens conclusie 29, met het ken- 30 merk, dat het eluens een oplossing van een goudionen complexerend middel is, waarin een radicaalvanger is opgelost.

31. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat de radicaalvanger een alkalimetaal nitraat, een aardalkalimetaal nitraat, een alkalimetaal nitriet of een aardalkali- 35 metaal nitriet is.

32. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat hèt adsorptiemiddel voor de moederisotoop I95mHg deel-tjesvormig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak 8002235 -45- voorzien zijn van zinksulfide, en dat het eluens voor de radioactieve dochterisotoop een oplossing van thiosulfaat is.

33. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederisotoop deeltjesvor- mig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak, voor- 5 zien zijn van gehydrateerd mangaandioxide, en dat het eluens voor 'de radioactieve dochterisotoop een oplossing is van tris(hydroxymethyl) aminometh aan of hippuraat als goudionen complexerend middel.

34. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken- 10 merk, dat het adsorptiemiddel voor de moederisotoop deeltjesvor- mig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van zilversulfide, en dat het eluens voor de radioactieve dochterisotoop een oplossing is van glutathion of thioma-laat als goudionen complexerend middel. 15

35. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederisotoop deeltjesvor-mig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van zilver, en dat het eluens voor de radioactieve dochterisotoop een oplossing is van glutathion, mercaptopropionyl 20 glycine of thiomalaat als goudionen complexerend middel.

36. Werkwijze volgens conclusie 16, met het ken merk, dat het adsorptiemiddel voor de moederisotoop deeltjesvor-mig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van chemisch gebonden groepen met eindstandige thiol- 25 functies, en dat het eluens voor de radioactieve dochterisotoop een oplossing van thiosulfaat is.

37. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederisotoop deeltjesvor- mig silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voor- 30 zien zijn van chemisch gebonden groepen met eindstandige amino-functies, en dat het eluens voor de radioactieve dochterisotoop en oplossing van tris(hydroxymethyl)aminomethaan is.

38. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de adsorptie van 1^^mHg aan het adsorptiemiddel tot 35 stand brengt door het adsorptiemiddel in contact te brengen met X Θ S HL een oplossing van ug-ionen met een pH van ongeveer 1 tot ongeveer 10. 8002235 -46-

39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het kenmerk, dat de oplossing een pH heeft van ongeveer 5 tot ongeveer 6.

40. Werkwijze voor het uitvoeren van een radio- diagnostisch onderzoek, in een levend wezen, met het kenmerk, 5 dat men aan het wezen een volgens de werkwijze van conclusie 1, 2,7,8,17,16,32,33,34,35,36 of 37 verkregen 'L^^mAu bevattende vloeistof toedient en de door het wezen uitgezonden radioactiviteit registreert.

41. Radioisotopengenerator. geschikt om een 10 ^^mAu-be vattende vloeistof te genereren,·· met- het kenmerk, dat de generator een kolom bevat waarin zich een adsorptiemiddel bevindt dat een kwikionen bindend materiaal bevat dat een wezenlijk sterkere adsorptieaffiniteit heeft voor kwikionen dan voor goud-ionen. 15

42. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat aan het adsorptiemiddel ^^^Hg is geadsorbeerd.

43. Radioisotopengenerator volgens conclusie 42, met het kenmerk, dat de kolom voldoende geadsorbeerd 195inHg 20 bevat om een radioactiviteit te hebben van ongeveer 1-300 inj^i.

44. Radioisotopengenerator volgens 43, met het kenmerk, dat de kolom voldoende geadsorbeerd 1^5inHg bevat om een radioactiviteit te hebben van ongeveer 20-Ï60 mCi.

45. Radioisotopengenerator volgens conclusie 25 41 of 42, met het kenmerk, dat de generator middelen bevat voor een directe.·:aansluiting van de generator op een patient.

46. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat de generator bevat: een reservoir dat geschikt is om eluens te bevatten en in verbinding staat met de 30 kolom; middelen om het eluens van het reservoir in de kolom te pompen en het verkregen eluaat uit de kolom in het lichaam van een patient te brengen; middelen om een formuleringsvloeistof aan het eluaat toe te voegen; en een slang die aan een zijde verbonden is aan de middelen voor het toevoegen van de formulerings- 35 vloeistof en die aan de andere zijde is voorzien van een orgaan dat aangesloten kan worden aan een hulpmiddel om vloeistoffen in bloedvaten of lichaamsholten van een patient toe te laten 8002235 -47- .

47. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als kwikionen bindend materiaal actieve kool, gehydrateerd mangaandioxide of een metaalsulfide bevat.

48. Radioisotopengenerator volgens conclusie 5 47, met het kenmerk, dat het kwikionen bindendemateriaal een metaalsulfide is.

49. Radioisotopengenerator volgens conclusie 48, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal zinksulfide, zirconiumsulfide of zilver sulfide is. 10

50. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41.46.47.48 of 49, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismateriaal silicagel, alominiumoxide, natuurlijk of synthetisch aliminiumsilicaat, actieve kool of glas bevat.

51. Radioisotopengenerator volgens conclusie 15 41.46.47.48 of 49, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismateriaal silicagel bevat.

52. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als basismateriaal een polymeer of copolymeer van styreen bevat. 20

53. Radioisotopengenerator volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel een deeltjesvormig basismateriaal bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van een kwikionen bindend materiaal.

54. Radioisotopengenerator volgens conclusie 25 53, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal gehydrateerd mangaandioxide, een metaalsulfide of zilver is.

55. Radioisotopengenerator volgens conclusie 54, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal zinksulfide, zirconiumsulfide of zilversulfide is. 30

56. Radioisotopengenerator volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat het basismateriaal silicagel en het kwikionen bindende materiaal zinksulfide of zilversulfide is.

57. Radioisotopengenerator volgens conclusie 54, met het kenmerk, dat basismateriaal silicagel en het kwikionen 35 bindende materiaal gehydrateerd mangaandioxide of zilver is.

58. Radioisotopengenerator volgens conclusie 56, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel silicagel bevat, dat ongeveer 0,1-20 mg zinksulfide per g silicagel bevat. βρ0 22 35 -48-

59. Radioisotopengenerator volgens conclusie 58, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel silicagel bevat, dat ongeveer 0,8 - 10 mg zinksulfide per g silicagel bevat.

60. Radioisotopengenerator volgens conclusie 53, met het kenmerk, dat het basismateriaal silicagel, silicaat 5 materiaal of glas is.

61. Radioisotopengenerator volgens conclusie 53 of 60, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal chemisch gebonden is aan het oppervlak van de deeltjes van het basismateriaal. 5-0

62. Radioisotopengenerator volgens conclusie-61, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal eind-standige thiol-, amino-, hydroxy-, carbamaat-, dithiocarbamaat-, xanthaat- of carboxyfuncties of combinaties daarvan bevat.

63. Radioisotopengenerator volgens conclusie 15 53, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederiso- toop deeltjesvormige silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van gehydrateerd mangaandioxide.

64. Radioisotopengenerator volgens conclusie 53, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederiso- 20 toop deeltjesvormige silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van zilver sulfide.

65. Radioisotopengenerator volgens conclusie 53, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederiso- toop deeltjesvormige silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan 25 het oppervlak voorzien zijn van zilver.

66. Radioisotopengenerator volgens conclusie 61, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederiso-toop deeltjesvormige silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van chemisch gebonden groepen met 50 eindstandige thiolfuncties.

67. Radioisotopengenerator volgens conclusie 61, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel voor de moederiso-toop deeltjesvormige silicagel bevat, waarvan de deeltjes aan het oppervlak voorzien zijn van chemisch gebonden groepen met 55 eindstandige aminofuncties.

68. Radioisotopengenerator volgens conclusie 61, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel als kwikionen bindend materiaal een macrocyclische, heteromacrocyclische of poly- 40 cyclische ligand bevat. 8002235 -49-

69. Adsorptiemiddel te gebruikèn bij het bereiden van een bevattende vloeistof, met het kenmerk, dat het adsorptiemiddel bevat: een kwikionen bindend materiaal dat een wezenlijk sterkere adsorptieaffiniteit heeft voor kwikionen dan voor goudionen, en als basismateriaal silicagel. 5

70. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal een macrocyclische, heteromacrocyclische of polycyclische ligand is.

71. Werkwijze volgens conclusie 8 of 16, met het kenmerk, dat het kwikionen bindende materiaal is onderworpen 10 aan een desactiveringsbehandeling zodat het materiaal een verminderde adsorptieaffiniteit voor goudionen heeft.

72. Werkwijze volgens conclusie 71, met het kenmerk, dat de desactiveringsbehandeling een van de volgende chemische reacties omvat: substitutie, splitsing, condensatie 15 of oxidatie.

73. Werkwijze volgens conclusie 72, met het kenmerk, dat de desactiveringsbehandeling een chemische oxidatie-reactie is, waarbij als oxidatiemiddel jodium, broom, chroom- zuur of permanganaat wordt gebruikt. 20 8002235