FI73604C - Framstaellning och anvaendning av 195mau-haltig vaetska. - Google Patents

Description

- rr-t PATENTTIJULKAISU Π T C Γ\ A

[C] (11) patents KR I F τ 73604 , (51) Kv.lMnt.Cl.1* Β 01 D 59/26 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801218 ^— ν —7 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 16.0^+.80 (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 1 6.0A.80 SUOMI—FINLAND (41) Tullut julkiseksi— Bllvlt offentlig 18.10.80 /pi\ (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— ^j .07.87 V' */ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (45) Patentti myönnetty — Patent meddelat 09*11 *87

Patentti- ja rekisterihallitus (86) Kv.hakemus — Int.ansökan

Patent-och registerstyrelsen (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 17*0*4.79

Alankomaat-Nederländerna(NL) 7902970 (73) Mallinckrodt Diagnostica (Holland) B.V., Westerduinweg 3, Petien, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Karel Jan Panek, Heilo, AIankomaat-Neder1änderna(NL) (7A) Le i tz inger Oy (5*0 '95m^u_pjtoisen nesteen valmistaminen ja käyttö -

Frams tä 1 1 n i ng och användning av ] t jg vätska

Oheisen keksinnön kohteena on yleisesti 19^mAu-pitoisen nesteen valmistaminen adsorboimalla 9^mHg adsorbointiaineelle ja sen jälkeen 19 5m eluoimalla tytär-radioisotooppi Au adsorbointiaineesta. Oheisen keksinnön kohteena on myös radiodiagnostisen tutkimuksen suorittamis- menetelmä käyttämällä ^^Au-pitoista nestettä ja radioisotooppige- 19 5m neraattori, joka kykenee tuottamaan Au-ptioista nestettä.

Lääketieteessä käytetään usein radioisotooppeja diagnostisessa tarkoituksessa. Eräs usein diagnostisiin tarkoituksiin, kuten diagnosti- 9 9m siin tutkimuksiin käytetty radioisotooppi on Te, yleensä pertekne- 9 9 tti taatin muodossa. Te on hyödyllinen radioisotooppi diagnostisissa tutkimuksissa, koska se emittoi gammasäteitä, joilla on sopiva energia ja joiden määrä riittää yleisesti käytettyjen havaitsemis järjestelmien, kuten gammakameroiden mahdollisen tehokkaaseen käyttöön.

9 9 m

Eräissä sovellutuksissa Tc:n suhteellisen pitkä puoliintumisikä, . 9 9m noin 6 tuntia, on kuitenkin haitallinen, koska radioaktiivista Tc-materiaalia jää kiertämään kehoon suhteellisen pitkäksi aikaa. Kyseisen diagnostisen tutkimuksen välitön toistaminen ei ole siten mahdollista. ^^ern suhteellisen pitkällä puoliintumisiällä on lisäksi haitallinen vaikutus säteilykuormitukseen, so. säteilyn kokonaismäärä, 7 3 6 0 4 jolle diagnosoitava potilas on alttiina, on suhteellisen suuri.

Nimenomaan kardiologisiin tutkimuksiin ei sovi lainkaan suhteel lisen pitkän puoliintumisikänsä vuoksi. Radioisotooppia, jolla on suhteellisen lyhyt puoliintumisikä, tarvitaan esimerkiksi sydämen kammion seinämien liikkeiden arvioimiseen ja sydämen toimintojen kvantitatiivisten mittausten suorittamiseen, kuten ulospumpatun jakeen laskemiseen ja sivukytkentöjen koon arvioimiseen.

Siten olisi erittäin tärkeää, että radiodiagnostisissa tutkimuksissa, erityisesti kardiologisissa tutkimuksissa, olisi käytetävissä radio-isotooppi, jonka puoliintumisikä olisi esimerkiksi välillä noin 4 ja 45 sekuntia. Radioisotooppi, jolla on näin lyhyt puoliintumisikä, ei luonnollisesti voisi kulkeutua merkittävälle etäisyydelle ja se olisi siten tuotettava suurin piirtein samassa kohdassa kuin missä sitä on aikomus käyttää. Sen vuoksi on ilmeistä, että tällaisen radio-isotoopin valmistamistavalle on asetettava mitä tiukimmat vaatimukset, koska sairaalassa tai kliinisessä laboratoriossa voidaan vain hyvin yksinkertaisella ja siten nopealla valmistustavalla, parhaiten iso-tooppigeneraattorin avulla, tuottaa tehokkaasti tällainen radioisotooppi, jolla on suhteellisen lyhyt puoliintumisikä ja mahdollisimman pienet säteilykomplikaatiot.

Monista mahdollisista radioisotoopeista radioisotooppi 19^raAu näyttää ilmeisesti sopivan erittäin hyvin edellä mainittuihin päämääriin, koska 195m

Au emittoi vain gammasäteitä, emittoidut säteet ovat energialtaan sopivia (noin 261 KeV) ja säteitä emittoituu niin suuri määrä, että havainnot voidaan tehdä sopivalla detektiolaitteella, kuten gamma-kameralla. ^^raAu:n puoliintumisikä on lisäksi vain noin 30,6 sekuntia.

19 5m

Au radioisotooppia muodostuu hajoamistuotteena emäisotoopista ^^mHg, jonka puoliintumisikä on noin 40 tuntia, joka käytännön kannalta on riittävän pitkä. Emäisotooppia voidaan tuottaa syklotronissa 197 säteilyttämällä Au protoneilla 3a sen jälkeen eristämällä emäiso-tooppi altistetusta materiaalista.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, toim. Subramanian et ai., Soc. Nucl.-Medic. Inc., N.Y. 1975, sivut 236-245) on todennut, että ^^Autn valmistaminen 195¾ g:sta on parhaillaan tutkimuksen alla ja että emäisotoopin ja tytär-radioisotoopin erottamista tutkitaan ioninvaih- 3 73604 timen avulla. Toistaiseksi missään julkaisussa ei kuitenkaan ole ilmoitettu kenenkään onnistuneen tyydyttävästi valmistamaan tätä radio-isotooppia, joka näyttää hyvin sopivan eräisiin radiodiagnostisiin tutkimuksiin.

Edellä mainitussa kirjallisuusartikkelissa on lisäksi ehdotettu, että Ί ^ 5 iti 195 m ioninvaihdinta käytetään Hg emäisotoopin erottamiseen Au- radioisotoopista. Ioninvaihtimella ymmärretään tavallisesti hartsia, esimerkiksi sulfonoitua fenoli-formaldehydihartsia tai fenoli-formaldehydihartsia, jossa on muita funktionaalisia ryhmiä. Nämä hartsit tai kopolymerisaatit eivät kuitenkaan lainkaan sovi ^^^mHg-emäiso-toopin adsorbointiaineeksi, koska niiden elohopeaionien adsorptio-kyky ei tavallisesti merkittävästi eroa kultaionien adsorptiokyvystä ja lisäksi niiden säteilynkestävyys on tavallisesti melko huono.

Nämä hartsit sisältävät lisäksi usein monomeereja tai muita pieni-molekyylipainoisia yhdisteitä, jotka voivat kontaminoida eluaatin tytärisotooppia eluoitaessa. Tytärisotoopin suhteellisen lyhyestä puoliintumisiästä johtuen eluaatin puhdistaminen on käytännöllisesti katsoen mahdotonta.

Oheisen keksinnön erään puolen mukaisesti tuodaan esiin menetelmä, 19 5m jolla voidaan valmistaa Au-pitoista nestettä yksinkertaisella ja tehokkaalla tavalla adsorboimalla ^^Hg sopivalle adsorbointi- aineelle ja sen jälkeen eluoimalla sopivalla eluointiaineella tytär- isotooppi ^^mAu adsorbointiaineesta, joka adsorbointiaine sisältää elohopeaioneja sitovaa ainetta, jonka adsorptioaffiniteetti elohopea- ioneille on suurempi kuin kultaioneille. Oheinen keksintö tuo myös 19 5m esiin radioisotooppigeneraattorin, joka kykenee tuottamaan Au- pitoista nestettä, joka generaattori sisältää adsorbointiainetta, jossa on elohopeaioneja sitovaa ainetta, jolla on suurempi adsorptio-affiniteetti elohopeaioneille kuin kultaioneille.

Keksinnön mukaista ^^mAu-pitoisen nesteen valmistusmenetelmää ja radioisotooppigeneraattoria, joka pystyy tuottamaan ^^mAu-pitoista nestettä, käytetään parhaiten menetelmien kanssa, joilla suoritetaan radiodiagnostisia tutkimuksia lämminverisillä eläimillä, kuten ihmisellä, erityisesti tutkittaessa eläimen sydäntä. Muita potentiaalisia käyttökohteita ^^mAu-pitoiselle nesteelle ovat tutkimukset, joiden 73604 kohteena on periferisen valtiraoveren syöttö, kuten renaaliset valti-movirtauksen tutkimukset, serebraalisen valtimovirtauksen tutkimukset ja vastaavat. Oheinen keksintö tuo siten myös esiin radiodiagnosti-sen tutkimuksen suorittamismenetelmän, jossa käytetään ^^mAu-pi-toista nestettä ja jossa menetelmässä annetaan eläimelle ^^mAu-pi-toista nestettä ja seurataan eläimestä halutussa kohdassa, kuten sydämessä tai sen osassa emittoituvaa radioaktiivisuutta.

Piirustuksissa:

Kuvio 1 esittää poikkileikkauksena radioisotooppigeneraattoria, joka sopii erityisesti 1^^mAu-pitoisen nesteen tuottamiseen.

Kuvio 2 havainnollistaa, minkälaisia tietoja voidaan saada, kun 195mAu_pitoista nestettä annetaan eläimelle.

Kuten edellä mainittiin, oheisen keksinnön mukainen valmistusmenetelmä ja generaattori käyttävät hyödyksi adsorbointiainetta, joka sisältää elohopeaioneja sitovaa materiaalia, jolle on tunnusomaista, että sillä on suurempi adsorptioaffiniteetti elohopeaioneille kuin kulta-ioneille. Tämä adsorbpintiaineen tunnusmerkki voidaan saada aikaan monilla erilaisilla, adsorbointiaineen sisältämillä elohopeaioneja sitovilla materiaaleilla. Sopivat elohopeaioneja sitovat aineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia, ja niihin kuuluvat aktivoitu hiili, hopea, hydratoitu mangaanidioksidi, metallisulfidit, joiden atomi-paino on vähintään 25, kuten sinkkisulfidi, rautasulfidi, mangaani-sulfidi, sirkonisulfidi ja hopeasulfidi, ja elohopeaa kompelksoivat tai gelatoivat yhdisteet, kuten yhdisteet, jotka sisältävät tio-, amino-, hydroksi-, karbamaatti-, ditiokarbamaatti-, ksantaatti- tai karboksifunktioita terminaali- eli pääteasemassa, so. yhdisteen terminaalisena funktionaalisena ryhmänä.

Vaikkakin kaikilla edellä mainituilla elohopeaioneja sitovilla materiaaleilla saadaan hyvin adsorbointiaineita, joilla on suurempi adsorptioaf fini teetti elohopeaioneille kuin kultaioneille, eräillä näistä materiaaleista ei yksin käytettynä aina ole muita ominaisuuksia, kuten mekaanisia tai virtausominaisuuksia, jotka ovat toivottavia, jotta adsorbointiaine tehokkaasti adsorboisi195mHg:ta ja jotta 195mAu voitaisiin eluoida.

ti 5 73604

Esimerkiksi eräillä edellä mainituista elohopeaioneja sitovista materiaaleista, kuten hopealla, hydratoidulla mangaanidioksidilla ja metallisulfideilla, on adsorptiokyky, jonka avulla sopivissa olosuhteissa voidaan erinomaisesti erottaa elohopea- ja kultaionit, mutta niiden normaalit rakenteelliset ja mekaaniset ominaisuudet, kuten virtausominaisuudet pakattuna, voivat olla riittämättömät 195mAu-pitoisen nesteen tehokkaaseen tuottamiseen adsorboidusta ^^Hgrsta, kun näitä aineita käytetään ainoana adsorbointiaineena.

Siten on suositeltavaa, että adsorbointiaineen elohopeaioneja sitovaa materiaalia käytetään yhdessä sopivan alustamateriaalin kanssa. Elo-hopeaioneja sitova materiaali voi olla yhdistetty alustamateriaaliin, esimerkiksi fysikaalisena seoksena, kuten hienojakoisten kiinteiden aineiden seoksena, täyteaineena alustamateriaalin sisällä, alustamateriaalin pintapäällysteenä tai kemiallisesti sidottuna alustamateriaa-lina. Suositeltavaa on, vaikkakaan ei välttämätöntä, että alustamate-riaali yleensä pystyy edistämään elohopeaionien adsorptiota ja eloho-peaionien ja kultaionien erottamista. Akivoitu hiili on yksi esimerkki alustamateriaalista, joka pystyy edistämään elohopeaionien adsorptiota ja elohopeaionien ja kultaionien erottamista, koska tämä aine toimii elohopeaioneja sitovana aineena. Muita sopivia alustamateriaaleja voidaan valita monista erilaisista, tavallisesti kiinteistä oleellisesti orgaanisista ja epäorgaanisista aineista, joilla on tarvittava toksitto-muus, kemiallinen pysyvyys ja säteilynkestävyys ja mekaaniset ominaisuudet, jotka antavat hyvät pakkaus- ja virtausominaisuudet läpikulkeville nesteille. Nämä alustamateriaalit ovat yleensä hiukkasmaisia ja parhaiten hienojakoisia. Vaikkakin alustamateriaalin hiukkaskoko voi vaihdella melkoisesti, hiukkaset ovat parhaiten välillä noin 0,005 -noin 1,0 mm. Samat kriteeriot ovat voimassa, kun elohopeaioneja sitova materiaali on adsorbointiaineen ainoa komponentti. Sopiviin alustamateriaaleihin, joita voidaan käyttää adsorbointlaineissa, kuuluvat silikageeli, alumiinioksidi, sellaiset luonnonaineet tai synteettiset aineet, jotka sisältävät silikaatteja, kuten alumiinisi-likaattia pääkomponenttina, ja aktivoitu hiili. Näitä alustamateriaale ja voidaan yleisesti pitää tyypiltään huokoisina alustamateriaaleina. Muihin sopiviin alustamateriaaleihin kuuluvat kaupallisesti saatavissa olevat kromatograafiset pakkausmateriaalit, jotka voivat olla epäsäännöllisen muotoisia tai pallomaisia, kuten huokoiset lasihelmet, jotka ovat kokonaan huokoisia tai joiden pinta on kontrolloidusti huokoinen, sekä ei-huokoiset kiinteät lasihelmet, kapillaarit tai muut sopivan 6 73604 muotoiset lasituotteet. Sopiviin orgaanisiin alustamateriaaleihin kuuluvat lisäksi luonnonpolymeerit tai synteettiset polymeerit tai kopolymeerit, kuten styreeni tai sen kopolymeerit, jotka on tehty sopivan muotoisiksi ja kokoisiksi, kuten hartsihelmet ja pallomaiset tai epäsäännölliset rakeet joko huokoisessa muodossa tai kiinteässä muodossa. Oheisen keksinnön päämääriin ovat erityisen suositeltuja alustamateriaaleja silikageeli, huokoiset lasihelmet ja kiinteät lasi-helmet.

Adsorbointiaineen, riippumatta siitä, muodostuuko se yhdestä tai useammasta elohopeaioneja sitovista materiaaleista yksinään tai yhdistelmänä alustamateriaalin kanssa, tulisi mieluummin kestää säteilyä ja olla kemiallisesti riittävän pysyvä niin, että adosrbointiainetta eluoitaes-sa eluaatti kontaminoituisi tai vähän tai ei lainkaan. Tämä toivomus pohjautuu siihen, että suhteellisen lyhyen puoliintumisikänsä vuoksi tytärisotooppi on välttämättä annettava suoraan potilaalle eikä sitä voida puhdistaa ennen antamista. 195i"h g-emäisotoopille suositeltuja adsorbointiaineita ovat adsorbointiaineet, jotka ovat oleellisesti tai kokonaan luonteeltaan epäorgaanisia, koska varmuus, että adsor-bointiaine kestää säteilyä eikä kontaminoi eluaattia, on yleensä suurempi epäorgaanisilla materiaaleilla kuin orgaanisilla aineilla, vaikkakin joukko tunnettuja synteettisiä polymeerejä tai kopolymeerejä, kuten styreeni, ovat suhteellisen säteilynkestäviä ja niitä voidaan saada suhteellisen puhtaassa muodossa.

Kuten edellä mainittiin, elohopeaioneja sitova materiaali ja alusta-materiaali voidaan yhdistää eri tavoin. Eräs sopiva menetelmä on pinta-käsitellä alustamateriaalin hiukkaset niin, että saadaan hiukkasia, joiden pinnalla tai joiden huokosten sisällä on elohopeaioneja sitovaa materiaalia. Tässä menetelmässä suositeltuihin elohopeaioneja sitoviin materiaaleihin kuuluvat hydratoitu mangaanidioksidi, hopea ja metalli-sulfidi, kuten sinkkisulfidi, sirkonisulfidi, kadmiumsulfidi tai hopeasulfidi, erityisesti kun alustamateriaali on silikageeli tai lasihelmet. Edellä mainittua alustamateriaalin käsittelymenetelmää voidaan käyttää käsiteltäessä epäorgaanisia alustamateriaaleja sekä orgaanisia alustamateriaaleja, kuten styreenihartseja.

Elohopeaioneja sitovan materiaalin määrä alustamateriaaliin adsorboin-tiaineessa nähden ei ole kriittinen, mutta luonnollisesti elohopeaione ja sitovaa materiaalia tulisi olla riittävästi niin, että elohopea- 7 73604 ioneja adosrboituu riittävä määrä. Esimerkiksi, kun silikageeli käsitellään sinkkisulfidillä, jota käytetään elohopeaioneja sitovana aineena, silikageeli voi sisältää noin 0,1 - 20 mg, mieluummin noin 0,8 - 10 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä. Hyviä adsorbointiai-neita voidaan valmistaa yhdistämällä muita elohopeaioneja sitovia materiaaleja substraattimateriaalien, kuten silikageelin kanssa suurin piirtein samoissa moolisuhteissä kuin sinkkisulfidia. Adsorbointiai-neeseen sisällytetyn elohopeaioneja sitovan materiaalin määrän tulisi yleensä olla niin suuri, että se pystyy adsorboimaan vähintään noin 10 mCi, mieluummin vähintään noin 20 mCi ^^Hg per g adsorbointi-ainetta .

Toinen erittäin sopiva alustamateriaalin käsittelymenetelmä on se, että pintakäsiteltävän aineen hiukkaset käsitellään orgaanisella yhdisteellä, joka kemiallisen reaktion kautta sitoutuu tai ankkuroituu hiukkasten pintaan. Tällaiset pintakäsittelyyn tarkoitetut aineet sisältävät mieluummin eri tyyppisiä funktionaalisia ryhmiä, mieluummin (a) ankkuriryhmän, joka pystyy reagoimaan alustamateriaalin hiukkasten pinnan kanssa, (b) väliryhmän, jonka avulla saadaan aikaan väli hiukkasten pintaan, ja (c) yhden tai useamman terminaaliryhmän, joka antaa adsorboinaineelle suuremman affiniteetin elohopeaioneille kuin kulta-ioneille. Yhdisteiden terminaaliryhmät ovat parhaiten kompleksin muodostava ligandi. Kun alustamateriaali käsitellään yhdisteellä, yhdisteen ankkuriryhmä muodostaa kovalenttisia sidoksia hiukkasten pinnan kanssa kemiallisessa reaktiossa, joka näin sitoo yhdisteen alustamateriaalin hiukkasten pintaan.

Kemiallisesti sidotut tai ankkuroidut ryhmät voivat sisältää terminaalisia tioli-, amino-, hydroksi-, karbamaatti-, ditiokarbamaatti-, ksan-taatti- tai karboksi-funktioryhmiä kompleksin muodostavina ligandeina. Näillä ryhmillä on suurempi adsorptioaffiniteetti elohopeaioneille kuin kultaioneille, ja tällaisia funktionaalisia ryhmiä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä toistensa kanssa kyseeseen tulevalla alustamateriaalilla. Yleisesti sanoen yhdisteen terminaalisten funktionaalisten ryhmien lukumäärä ja konfiguraatio määrää, kuinka hyvin käsitelty alustamateriaali pystyy adsorboimaan elohopeaioneja kultaio-neihin nähden.

Muita kompleksin muodostavia ligandeja, jotka sopivat sitomaan elohopea-ioneja adsorbointiaineessa, ovat makrosykliset tai heteromakrosykliset ____ — i, 8 73604 ligandit, jotka voivat olla ankkuroidut alustamateriaalin pintaan joko suoraan tai väliryhmän kautta. Tällaisissa ankkuroiduissa makrosykli-sissä ligandeissa, joissa on oikean kokoiset renkaat, jotka sopivat adsorboitavien elohopeaionien mittoihin, voi olla yksi ainoa, mieluummin yhdessä tasossa sijaitseva rengas, joka muodostaa kompleksin elohopean kanssa tai kaksi tai useampia yhdessä tasossa olevaa rengasta, jotka muodostavat laminaattityyppisiä komplekseja, tai ne voivat olla polysyklisiä ligandeja, jotka muodostavat komplekseja, joissa elohopea-ioni on täysin kapseloitu. Esimerkkejä tällaisista sopivista makro-syklisistä, heteromakrosyklisistä tai polysyklisistä ligandeista, nimittäin niistä, joissa on 14 - 18 jäsenrengasta, joissa on yksi tai useampia O-, S- ja/tai N-atomeja, ovat esimerkiksi sykliset poly-eetterit, polyamiinit, polytioeetterit tai seka-donorimakrosyklit, kuten yhdisteet, joita esimerkiksi Crhistensen et ai. on kuvannut julkaisussa Science 174, 459 (1971) tai Chem, Reviews 74, 351 (1974).

Kaupallisesti on jo saatavissa eräitä edellä mainituista adsorbointi-aineista, joissa on ankkuroitu terminaalinen kompleksin muodostava ligandi, kuten esimerkiksi huokoskontrolloitua lasia (CPG), joka sisältää ankkuroituja aminopropyyliryhmiä, CPG, jossa on tioliryhmiä, CPG, jossa on dihydrolipoamidiryhmiä ja eräitä muita. Ne adsorbointi-aineet, joita ei ole helposti saatavissa, tai "mittojen mukaan tehtyjä" adsorbointiaineita voidaan valmistaa monilla tavoin, esimerkiksi menetelmillä, joita Unger on kuvannut artikkelissaan "Chemical Surface Modification of Porous Silica Adsorbents in Chromatography," Merck Kontakte:2, 32 (1979) ja Leyden ja Luttrell artikkelissa "Preconcentration of Trace Metals Using Chelating Groups Immobilized via Silylation," Anal. Chem.: 47 1612 (1975). Siten esimerkiksi adsor-bointiainetta, joka sisältää silikageeliä, silikaattia tai CPG-alusta-materiaalia, jossa on ankkuroituja tioli- tai amino-terminaalisia funktionaalisia ryhmiä, voidaan valmistaa käsittelemällä silikageeliä, silikaattia tai lasihiukkasia silaanilla, jossa on merkaptoalkyyli-tai aminoalkyyliryhmiä, esimerkiksi käsittelemällä hiukkaset silaani-yhdisteellä, kuten alkoksisilääni11a tai kloorisilaanilla ja sen jälkeen muuntamalla silanolla =Si-OH ryhmät käsiteltyjen hiukkasten pinnalla ^Si-O-Si-R ketjuksi, jossa R on merkaptoalkyyliryhmä tai 3-(2-aminoetyyliamino)propyyliryhmä, joka voi olla tiukasti sidottu hiukkasten pintaan -Si-väliryhmän avulla.

Vaikkakin ei-huokoisia alustamateriaaleja, joissa on korkea silika- 73604 9 pitoisuus, esimerkiksi kiinteitä lasihelmiä voidaan käsitellä edellä kuvatulla tavalla, jotta saataisiin adsorbointiainetta, joka sisältää ankkuroituja kompleksin muodostavia ligandeja, tällaisten kiinteiden hiukkasten yleensä pieni pinta sisältää vain suhteellisen alhaisen konsentraation reaktiivisia silanoliryhmiä. Edellä kuvatun käsittelyn jälkeen saadaan sen vuoksi tuote, joka sisältää pienemmän määrän ankkuroituja kompleksin muodostavia ligandeja pinta-alayksikköä kohti.

Tämän seuraksena voi olla vaikeampi valmistaa tuote, jonka adsorptio-kapasiteetti (adsorptiokapasiteetti on verranollinen käytettävissä olevien ligandien lukumäärään) riittää sopivan adsorbointiaineen valmistamiseen, erityisesti, kun adsorbointiaineen tulisi pidättää punnittavia määriä metalleja, kuten elohopeaa.

Sopivan adsorbointiaineen valmistamiseksi tällaisista kiinteistä aineista, kuten lasihelmistä tai vastaavista voidaan menestyksellisesti käyttää vaihtoehtoisia menetelmiä, kuten menetelmiä, jotka yleisesti tunnetaan ohutkalvo-päällystysmenetelminä. Koska nämä menetelmät perustuvat pikemminkin kalvon ja päällystetyn hiukkasen pinnan väliseen fysikaaliseen tarttumiskykyyn kuin filmin ja hiukkasen väliseen kemialliseen reaktioon, ohutkalvo-menetelmiä voidaan käyttää kaiken tyyppisi lii kiinteille i.aineille riippumatta niiden alkuperästä, laadusta tai koostumuksesta, mukaanlukien esimerkiksi granuloiduille orgaanisille polymeereille tai kopolymeereille, hartsihelmille ja vastaaville sekä muille edellä mainituille alustamateriaaleille.

Tällaisista ohutkalvo-päällystysmenetelmistä tunnetaan lukuisia esimerkkejä mukaanlukien tyhjöhaihdutusmenetelmä, erityisesti reaktiivinen ruiskutus, kuten menetelmä, jota Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970), on kuvannut, kun päällystetään ohuilla metallisulfidi-kalvoilla. Vaihtoehtoinen menetelmä, jolla halutusta aineesta laitetaan ohuita kerroksia kiinteiden kappaleiden, kuten lasihelmien päälle, on Halasz'in et ai. kuvaama tekniikka, (AnaL Chem. 36 1178-1186 (1964). Tämän jälkimmäisen menetelmän, joka on hyvin yksinkertainen lisäetuna on, että kiinteiden pintojen päälle voidaan tehdä ohut kerros materiaaleista, joita ei ole helppo höyrystää tai höyrystää muuttamatta niiden rakennetta, esimerkiksi hajoamisen tai vastaavan kautta. Käytettäessä aineita, jotka kerrostuvat joko kuivina jauheina tai sopivaan liuotti-meen suspendoituina tai lietettyinä jauheina, kun mukana on tai ei ole sideainetta, tämä tekniikka sopii erityisen hyvin kiinteiden kappaleiden päällystämiseen ohuilla kerroksilla, jotka koostuvat ei vain 10 73604 yksinkertaisesta adsorbointiaineesta, kuten esimerkiksi metallisulfi-deista, hydratoiduista metallioksideista, metalleista ja vastaavista, vaan tekniikka sopii myös erityisen hyvin ohuiden kerrosten valmistamiseen orgaanisista yhdisteistä, mukaanlukien niistä yhdisteistä, jotka sisältävät yhden tai useamman kompleksin muodostavan ligandin.

Jälkimmäisen tekniikan lisäetuna on, että sillä on mahdollista päällystää kiinteitä kappaleita ohuilla seostekerroksilla, so. ohuilla kerroksilla, jotka sisältävät kahta tai useampaa ainetta tai yhdistettä, joiden laatu tai ominaisuudet ovat erilaiset.

Tällä tekniikalla on siten esimerkiksi mahdollista kerrostaa ei vain yksi ainoa, kemiallisesti hyvin määritelty aine, kuten metallisulfidi tai hydratoitu oksidi, vaan menetelmällä on myös mahdollista kerrostaa eri aineiden seoksia eri suhteissa. Kiinteät kappaleet voidaan siten varustaa ohuilla kerroksilla, jotka koostuvat esimerkiksi usean metal-lisulfidin yhdistelmästä, metallisulfidien yhdistelmästä esimerkiksi metallioksidien, hydratoitujen oksidien, hydroksidien ja vastaavien kanssa. Samoin on mahdollista yhdistää epäorgaanisia materiaaleja orgaanisten aineiden kanssa tai erilaisia puhtaita orgaanisia aineita, mukaanlukien aineet, jotka sisältävät yhden tai useamman kompleksin muodostavan ligandin. Tämä tekniikka tarjoaa siten valtavan määrän mahdollisia muunnelmia valmistaa haluttu adsorbointiaine, so. adsorboin tiaine, joka adsorboi voimakkaammin elohopeaioneja kuin kultaione-ja.

Kiinteiden kappaleiden, jotka on päällystetty ohuilla kalvoilla, eräässä toisessa valmistusmenetelmässä, joka on erityisen yksinkertainen toteuttaa, käytetään hyödyksi hidasta saostumisreaktiota, jolloin niukasti liukoista tai liukenematonta reaktiotuotetta saadaan hitaasti saostumaan kiinteiden pintojen päälle, jotka ovat suorassa kosketuksessa reaktioseoksen kanssa. Tämä menetelmä, joka sopii erityisesti ohuiden kalvojen saostamiseen epäorgaanisista aineista, kuten metalli-sulfideista, hydratoiduista oksideista, hydroksideista ja vastaavista, voidaan suorittaa samalla tavoin kuin esimerkiksi Betenekov'in et ai. Radiokhimiya 20/3, 431-438 (1978), kuvaaman menetelmä.

Ohuiden kalvojen saostamiseksi, esimerkiksi metallisulfideista, edellä mainitussa menetelmässä voidaan käyttää orgaanisia rikkipitoisia yhdis-

II

11 73604 teitä, jotka liuokseen liuotettuna voivat hitaasti hajoa tietyissä olosuhteissa ja toimia siten hitaasti vapautuvan rikin, SH-radikaalien tai rikkivedyn lähteenä, jotka reagoivat kyseeseen tulevan, samassa liuoksessa olevan metallin kanssa. Tällä menetelmällä saadaan siten hitaasti saostumaan jotain tiettyä liukenematonta metallisulfidia tarttuvana ohuena kerroksena kiinteiden kappaleiden, kuten esimerkiksi lasihelmien päälle, joita on mukana tai suspendoituna samassa liuoksessa, jolloin saadaan haluttua adsorbointiainetta.

Kuten edellä mainittiin, oheisen keksinnön mukaiseen ^^Au-pitoisen 19 5m nesteen valmistusmenetelmään kuuluu vaihe, jossa adsorboidaan Hg- 19 Sm emäisotooppi adsorbointiaineelle. Emäisotooppi Hg voidaan valmistaa 197 197 tunnetulla tavalla Au:sta säteilyttämällä Au protoneilla sykli-soinnissa. Oleellisesti puhdasta '*'^^mHg voidaan eristää säteilytetvstä aineesta samoin tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuivatislaamalla.

195mHg.-n adsorbointi adsorbointiaineelle voidaan suorittaa saattamalla adsorbointiaine kosketukseen liuoksen kanssa, joka sisältää ioneja ja jonka pH on noin 1 - 10, mieluummin noin 5-6. Tällainen liuos voidaan valmistaa liuottamalla ^'’mHg väkevään happoon, esimerkiksi typpihappoon, laimentamalla saatu liuos vedellä ja sen jälkeen säätämällä liuoksen pH arvoon noin 1 - 10, mieluummin pH-arvoon noin 195m.

5-6. Kun adsorbointiaine saatetaan kosketukseen näin saadun Hg-ioneja sisältävän liuoksen kanssa, ^^mHg-ionit adsorboituvat ja adsorbointiaine tulee siten radioaktiiviseksi, so. se sisältää radioaktiivista ^ 5mHg, josta luonnollisen hajoamisprosessin kautta koko 19 5m ajan muodostuu tytärisotooppia Au. Muodostunut tytärisotooppi voidaan erottaa ^^Hg: 11a kuormitetusta adsorbointiaineesta eluointi-na tunnetulla menetelmällä, so. pesemällä adsorbointiaine sopivalla nesteellä, jossa tytärisotooppi esiintyy oleellisesti puhtaassa muodossa ilman oleellisesta emäisotoopin ^^mHg kontaminaatiota. Käytetystä adsorbointiaineesta riippuen adsorbointiaineen kapasiteetti elohopean suhteen on yleensä välillä noin 1 - noin 50 mg per g adsorbointi-ainetta .

Tytärisotooppi 195mAu voidaan eluoida kuormitetusta adsorbointiaineesta kultaioneja kompleksoivan aineen liuoksen avulla. Kultaioneja voidaan eluoida hyvällä saannolla käyttämällä liuoksia, jotka sisältävät kulta-ioneja kompleksoivana aineena amiinia, aminohappoa tai rikkipitoista yhdistettä, kuten orgaanista merkaptoyhdistettä. Suositeltuihin kulta- 12 73604 ioneja kompleksoiviin aineisin kuuluvat tiosulfaatti, tris(hydroksi-metyyli)aminometaani, hippuraatti, glutationi, merkaptopropionyyli-glysiini, tiomalaatti, tiosalisylaatti tai rodanidi. Eluointiliuokses-sa voi haluttaessa olla mukana myös pienehkö määrä, esimerkiksi noin 0,00001 - noin 0,0001 moolia ei-radioaktiivista kultaa, nk. kulta-kantoa inetta .

195mAu:n suhteellisen lyhyestä puoliintumisiästä johtuen saatu eluaat-ti on käytettävä niin nopeasti kuin mahdollista, esimerkiksi antamalla eluaatti välittömästi potilaan kehoon. Eluaattina on sen vuoksi yleensä käytettävä farmaseuttisesti hyväksyttävää kultaioneja kompleksoivan aineen liuosta.

Vaikkakin on suositeltavaa, että adsorbointiaineen eluoimiseen käytetty eluointiaine on vesipitoinen, kultaa kompleksoivan aineen liuoksen formuloinnissa voidaan käyttää muitakin liuottimia, mikäli ne eivät ole haitallisia eläimelle, johon eluaatti aiotaan antaa. Kultaa kompleksoivan aineen määrän eluointiaineessa ei uskota olevan kriittinen niin kauan kuin eluointiaine pystyy eluoimaan aiottuun tarkoitukseen riittävän määrän ^^Au. Eluointiaine sisältää kuitenkin parhaiten noin 0,0001 - noin 0,2 moolia, kaikkein mieluummin noin 0,001 -noin 0,1 moolia kultaa kompleksoivaa ainetta per litra eluointiainetta. Eluointiaineen pH on mieluummin lisäksi välillä noin 5 - noin 7, ja eluointiaine on toksiton ja isotoninen.

Keksinnön mukaisesta menetelmästä saadaan kaikkein parhaimmat tulokset, kun käytetään sopivasti valittuja 1^^mHg-emäisotoopin adsorbointiai-neiden ja ^^Au-tytär isotoopin eluointiaineiden yhdistelmiä. Tällä hetkellä parhaimpina pidetyt adsorbointiaineet ja eluointiaineen yhdistelmät on esitetty taulukossa I. Luetteloidut adsorbointiaineet ovat nimetty elohopeaioneja sitova materiaali alustamateriaalilla, joka on silikageeli, huokoskontrolloitu lasi, muu huokoinen alustamateriaali tai kiinteät lasihelmet.

13 7 3 604

Taulukko I

Adsorbointiaine-alustamateriaali Eluointiaine-vesliuos, jossa:

Sinkkisulfidi Tiosulfaatti

Hydratoitu magaanidioksidi Tris(hydroksimetyyli)amino- metaani

Hydratoitu magaanidioksidi Hippuraatti

Hopeasulfidi Glutationi

Hopeasulfidi Tiomalaatti

Hopea Glutationi

Hopea Meirkaptopropionyyliglysiini

Hopea Tiomalaatti

Ankkuroitu ligandi, jossa on terminaalisia tiolifunktioryhmiä Tiosulfaatti Ankkuroitu ligandi, jossa on terminaalisia aminofunktioryhmiä Tris(hydroksimetyyli)aminometaani

Edellä olevista taulukon I yhdistelmistä tällä hetkellä pidetään kaikkein parhaimpana sinkkisulfidia sisältävän adsorbointiaineen ja tio-sulfaattia sisältävän eluointiaineen yhdistelmää.

Eluoimalla keksinnön mukaista, ^^^gilla kuormattua adsorbointiai-netta saadaan ^9^mAu-pitoista nestettä, joka sopii erittäin hyvin radiodiagnostisen tutkimuksen suorittamiseen, esimerkiksi tutkimuksen suorittamiseen, jonka kohteena ovat sisäelinten, kuten eläimen, erityisesti lämminverisen eläimen, kuten ihmisen, sydämen muodon ja toi-minan poikkeamat.

Kuten edellä mainittiin, radioisotooppi on valmistettava suurin piirtein siinä kohdassa, jossa se aiotaan käyttää, koska 195mAu-radioiso-toopin puoliintumisikä on vain noin 30 sekuntia. Eräs tunnettu laite radioaktiivisten yhdisteiden valmistamiseen on radioisotooppigeneraat-tori, joka voi sijaita esimerkiksi sairaalassa tai kliinisessä laboratoriossa ja josta tarvittaessa voidaan saada tytärisotooppia sisältävää nestettä eluoimalla emäisotoopista, jota on generaattorissa. Oheisen keksinnön kohteena on siten erityisen tyyppinen radioisotooppi-generaattori, jossa voidaan valmistaa ^9^mAu-pitoista nestettä. Tämä generaattori sisältää pylvään, joka on täytetty edellä kuvattu adsor-bointiaineella, johon 195mHg voidaan adsorboida ja josta 195mAu voidaan myöhemmin eluoida. Pylväs käsittää lisäksi eluointiaineen syöttö- 14 73604 aukon ja aukon, josta eluaatti voidaan poistaa. Kun eluaatti johdetaan suoraan potilaan kehoon, oleellisesti koko generaattorijärjestelmän on luonnollisesti oltava steriili.

Kun on suoritettu kokeita monilla radioisotooppigeneraattorei11a, jotka on pakattu joillakin edellä mainituista adsorbointiaineista ja kuormattu 5mHg :11a, on havaittu, että eräillä edellä kuvatuilla adsorbointiaineen ja eluointiaineen yhdistelmillä saatiin alhaisempia eluointisaantoja kuin mallikokeissa käyttämällä samoja yhdistelmiä, kuten jäljempänä esimerkissä II kuvattuja yhdistelmiä. Lisäksi on havaittu, että tällaiset erot, silloin kun niitä on huomattu, mallikokeissa simuloidun eluointisaannon ja sellaisen eluointisaannon välillä, joka on saatu generaattoreista, joissa on käytetty todellista emä-tytärisotooppiparia, voivat johtua monista eri syistä.

Eräiden tyypillisten tilanteiden syiden, jotka aiheuttavat havaitut vaikutukset eluointisaannossa, havainnollistamiseksi käytetään tyypillisinä esimerkkeinä eluaattina kahta aikaisemmin kuvattua adsorbointiaineen ja eluointiaineen yhdistelmää, so. silikapohjaista alustamate-riaalia, joka on modifioitu ankkuroiduilla terminaalisilla tioli-funktioryhmillä, yhdistelmänä eluointiaineena käytetyn tiosulfaatin kanssa ja silikapohjäistä alustamateriaalia, joka on modifioitu metal-lisulfidilla, kuten sinkkisulfidilla, yhdistelmänä eluointiaineena käytetyn tiosulfaatin kanssa. Ensimmäinen yhdistelmä havainnollistaa generaattorisysteemiä, jossa alhaisempi eluointisaanto voi johtua adsorbointiaineen laadusta ja ominaisuuksista. Kun käytetään adsorboin-tiainetta, jolla on erittäin voimakas adsorptio elohopeaionien suhteen, tai ts. erittäin voimakas affiniteetti elohopeaioneille, ja kohtuullinen affiniteetti kultaioneille, voidaan tulla tilanteeseen, jossa kulta-ioneja kompleksoivan eluointiaineen on kilpailtava adsorbointiaineen kanssa generaattorissa muodostuneista kultaioneista, jotta ioneja olisi saatavissa eluoimiseen. Tällaiset kilpailevat tapahtumat tai kilpailevat reaktiot riippuvat luonnollisesti vastaavista adsorbointiaineen ja eluointiaineen affiniteeteista muodostuneiden kultaionien suhteen generaattorissa. Tällaisten tapahtumien, riippumatta niiden kompleksisuudesta, lopputulos määräytyy vastaavien kilpailevien reaktioiden kokonaistasapainosta, so. eluoitavien kultaionien osuudesta, so. eluointisaannosta. Kun kokonaistasapaino on enemmän adsorbointiaineen puolella, saadaan alhaisempia eluointisaantoja. Päinvastoin kun kokonaistasapaino on enemmän eluointiaineen puolella saadaan

II

73604 suurempia eluointisaantoja.

Nyttemmin on havaittu, että myös negatiivisessa tilanteessa, so., kun kilpailevien tapahtumien tasapaino suosii enemmän adsorbointiainetta, tasapaino voidaan kääntää vastakkaiseksi käsittelemällä generaattori-systeemiä sopivalla tavalla niin, että suhteellisen huonoja eluointisaantoja voidaan merkittävästi parantaa. Tällainen eluointisaannon parantamiseen tarkoitettu käsittely voi olla esimerkiksi adsorbointi-aineen deaktivointi, so. käsittely, jossa adsorbointiaineen affiniteetti kultaioneille pienennetään haluttuun määrään, kun taas. affiniteetti elo- > hopeaioneille yhä pysyy korkeana. Tällaisessa käsittelyssä voidaan muuntaa osa, esimerkiksi terminaalisista tioli-funktioryhmistä vähemmän reaktiivisiksi ryhmiksi yhden tai useamman sopivan kemiallisen reaktion, kuten substituution, lohkaisemisen, kondensoinnin ja vastaavan avulla. Erityisen hyödyllinen käsittely voi olla hapettaminen, johon voidaan käyttää monia tunnettuja reaktioita, esimerkiksi hapettamista jodilla, bromilla, kromihapolla, permanganaatilla tai millä tahansa muulla tunnetulla hapettimella.

Kun halutaan poistaa hapettamisen sivutuote, kuten esimerkiksi permanganaatilla käsittelystä johtuva mangaanidioksidi, voidaan käyttää muuta sopivaa reaktiota, kuten pelkistysreaktiota sivutuotteen liuottamiseen ja sen poistamiseen generaattorista pesemällä pylväs sopivalla nesteellä. Erityisen sopiviin pelkistysaineisiin, joilla mangaanidioksidi voidaan poistaa, kuuluvat siten hydroksyyliamiinin suolat, hyd-ratsiinin suolat, sulfidit tai rikkihapoke, askorbaatit tai askorbiini-happo, oksaalihappo tai oksalaatit, erityisesti kaliumvetyoksalaatti, tai mikä tahansa muu tunnettu pelkistysaine. Sen jälkeen, kun ylimääräinen pelkistin ja reaktiotuotteet on poistettu generaattorista pesemällä pylväs sopivalla nesteellä, generaattori voidaan eluoida edellä mainitulla tavalla, jolloin saadaan ^^mAu-pitoista eluaattia, jonka radioaktiivisuus on merkittävästi korkeampi kuin eluaatin, joka on saatu samasta generaattorista, jota ei ole käsitelty edellä kuvatulla tavalla.

Edellä mainitussa toisessa yhdistelmässä, so. käytettäessä adsorbointiainetta, joka on silika-alustamateriaalista, joka on modifioitu metal-lisulfidilla, erityisesti sinkkisulfidilla, havaittiin toinen ilmiö, so. tilanne, jossa tytärisotoopin ^^mAu:n eluointisaanto voidaan liittää generaattoripylväässä olevan radioaktiivisuuden määrään. Tämä - ι: 1« 73604 vaikutus, joka ilmenee alempana eluointisaantona tai eluointisaannon pienentymisenä, kun generaattoripylväs on kuormitettu suuremmalla emäisotooppi 195mH g-aktiivisuudella, ei ole harvinainen. Sama vaikutus on havaittu myös muissa radioisottooppigeneraattoreissa. Tyypillinen esimerkki on esimerkiksi yleisesti tunnettu teknetiumgeneraattori. Pitävästi on osoitettu, että tällainen ilmiö johtuu nk. säteilyvaikutuksista, jotka voivat osaltaan auttaa tytärisotoopin tietyn jakeen muuntumiseen kemialliseen muotoon, jolla on voimakas affiniteetti käytetylle adsorbointiaineelle ja joka ei siten enää ole eluoitavissa.

Formuloimalla eluointiaine sopivalla tavalla on kuitenkin mahdollista estää säteilyvaikutusten aiheuttamat kemialliset muutokset ja parantaa eluointisaantoa myös generaattoreissa, jotka on kuormattu suurella emäisotooppi-aktiivisuude11a. Hyvin tunnettu esimerkki tällaisista vastatoimista on teknetiumgeneraattorin tapauksessa se, että kuvattuun eluointiaineeseen lisätään happea tai muuta hapetinta eluointisaannon parantamiseksi, esimerkiksi USA-patentti 3,664,964. Samanlaisia toimenpiteitä voidaan soveltaa oheisen keksinnön mukaisiin radioisotooppi-generaattorisysteemeihin. Edelleen on havaittu, että radioaktiivisuuden pienenemistä eluointiaineessa voidaan estää lisäämällä eluointi-aineeseen sopivaa puhdistusradikaalia. Sopiviin puhdistusradikaaleihin kuuluvat orgaaniset hydroksiyhdisteet, esimerkiksi glukoosi tai poly-etyleeniglykoli, nitraatit tai nitriitit, mieluummin kuitenkin alkali-metalli- tai maa-alkalimefeallinitraatti tai nitriitti, kuten esimerkiksi natriumnitraatti. Eluointiaineeseen lisätyn puhdistusradikaalin määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, esimerkiksi tällä hetkellä suositellusti välillä 0,0001 - 5 % (paino/tilavuus). Esimerkiksi kun eluointiaineeseen lisättiin noin 1 % natriumnitraattia, generaattorin eluointisaanto parani niin, että pylväs on mahdollista varata ^^raHg:lla radioaktiivisuuteen yli noin 20 mCi asti ilman, että eluoidun aktiivisuuden havaitaan merkittävästi pienenevän. Käytännön sovellutuksissa on yleensä sopivaa varata generaattori ^'*IT1Hg:lla radioaktiivisuuteen noin 1 - 300 mCi, mieluummin noin 20 - 160 mCi. Saatu eluointiaine, joka sisältää ^mAu-radioisotooppia, ei sisällä tai ei sisällä oleellisesti kulta-kantoainetta, on toksiton ja on laadultaan farmaseuttisesti hyväksyttävää.

19 5m

Au:n suhteellisen lyhyestä puoliintumisiästä johtuen on yleensä edullista antaa eluaatti tutkittavalle potilaalle niin pian kuin mahdollista generaattorin eluoimisen jälkeen. Generaattori tehdään 17 73604 sen vuoksi parhaiten sellaiseksi, että saadaan steriiliä eluaattia ja että se voidaan yhdistää suoraan potilaaseen. Erityisen suositeltu radioisotooppigeneraattori on sellainen, joka voidaan yhdistää suljettuun systeemiin ja joka sisältää yhden tai useamman seuraavista laitteista: (a) säiliö, joka sisältää eluointiainetta, (b) pumppaus- laite, jota voidaan käyttää sekä generaattorin eluoimiseen että saadun eluaatin syöttämiseen potilaan kehoon, (c) formulointisäiliö, joka on yhdistetty mekanismiin, josta formulointineste voidaan lisätä eluaattiin, ja (d) joustava putki, jonka toinen pää on yhdistetty edellä mainittuihin laitteisiin ja jonka toisessa päässä on kappale, joka voidaan yhdistää apulaitteeseen, jonka avulla sairaalassa tai klinikassa tavallisesti annetaan nesteen virrata potilaan verisuoniin tai kehon onteloihin.

Esimerkki tällaisesta radioisotooppigeneraattorista on esitetty piirustuksen kuviossa 1. Radioisotooppigeneraattoriin kuuluu generaattori-pylväs 12, jota oleellisesti kokonaan ympäröi suojaelementit 14, esimerkiksi lyijystä, jotka estävät radioaktiivisuuden emission. Gene-raattoripylväs 12 käsittää lasista tai vastaavasta olevan, yleisesti ottaen sylinterimäisen kuoren 16, jonka kumpikin pää on suljettu sulkulaitteella 18, johon kuuluu lävistettävä elastomeerinen tulppa 20 ja sen päällä sijaitseva metallihattu 22, jonka keskellä on reikä 24. Kuoren 16 sisällä olevaa hiukkasmaisen adsorbointiaineen 26 kerrosta rajoittaa kuoreen kiinnitetty suodatin 28.

Ylemmän sulkulaitteen 18 lävistää neula 30, joka on kiinnitetty suoja-elementin ulko-osassa sijaitsevaan liittimeen 32 ja jota pitää paikallaan elastomeeritulppa 33. Liittimeen 32 on yhdistetty irroitettavalla tavalla eluointisäiliö 38, jossa on mäntä 40 ja siihen liittyvä työn-nin 42, joiden avulla eluointiaine pakotetaan käsin säiliöstä neulan 30 kautta pylvääseen 12. Säiliön 38 yläosa on varustettu hatulla 44, jotta säiliöön voidaan lisätä uutta eluointiainetta.

Pylvään 12 alemman sulkulaitteen 18 lävistää eluaattiputki 34, joka ulottuu suojaelementin 14 ulkopuolelle ja päättyy liittimeen 36. Eluaattiputken 34 liittimeen 36 on irroitettavalla tavalla ja vasta-liittimen 46 avulla yhdistetty putki 48, joka on joustavasta materiaalista, kuten orgaanisesta polymeeristä. Putki 48 päättyy liittimeen 50, joka voidaan yhdistää sen tyyppisen antamisneulan (ei esitetty) kanssa, jolla jotakin ainetta tavallisesti injisoidaan potilaan kehoon.

18 73604

Eluaattiputkeen 34 on yhdistetty formulointisäiliö 52 formulointi-putken 53, joka sisältää sulkukellon 54, avulla. Formulointisäiliö 52 voi sisältää formulointinestettä, joka voidaan lisätä pylväästä 12 tulevaan eluaattiin eluaatin koostumuksen muuttamiseksi niin, että saadaan esimerkiksi farmaseuttinen seos, jolla on erilaisia vaikutuksia tai lisävaikutuksia, kun se annetaan potilaalle, tai farmaseuttinen seos, joka sopii paremmin yhteen kehonesteiden kanssa fysiologisesti hyväksyttävään pH-arvoon, isotonisuuteen jne. nähden.

Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisemmin keksinnön eri puolia seuraavien esimerkkien avulla. On huomattava, että esimerkit on annettu ainoastaan havainnollisuuden vuoksi.

Esimerkki I

Useiden adsorptioaineiden kyky adsorboida radioaktiivisia elohopea-ioneja määritettiin eri pH-arvoilla. Tulokset on koottu taulukkoon Λ.

Jokaista määritystä varten valmistettiin ^^Hgin typpihappoliuos, minkä jälkeen liuos säädettiin emästä lisäämällä haluttuun pH-arvoon välillä 3 - 10. Saatu liuos sisälsi noin 4 £lg elohopeaa ml:ssa ja sen radioaktiivisuus oli noin 10.000 pulssia/sek./ml mitattuna gamma-laskimella. Sen jälkeen ravisteltiin yön yli lasipullossa noin 5 ml liuosta ja noin 0,5 g hiukkasmaista adsorbointiainetta, minkä jälkeen sentrifugoitiin. Sen jälkeen, kun hiukkasmainen aine oli erotettu ylänesteestä, mitattiin nesteen radioaktiivisuus gamma-kamferilla ja verrattiin standardi liuokseen, joka ei sisältänyt adsorbointiainetta. Kukin määritys suoritettiin kolminkertaisena.

Tutkitut eri adsorbointiaineet valmistettiin jäljempänä kuvatulla tavalla ja kussakin tapauksessa käytettiin silikageeliä, jonka huokoisuus oli 60A ja hiukkaskoko välillä noin 0,063 - noin 0,200 mm. Ennen kunkin adsorbointiaineen valmistamista silikageeli puhdistettiin Imettämällä väkevään suolahappoon ja seisottamalla yön yli.

Tämän jälkeen pestiin suolahapolla ja tislatulla vedellä, suodatettiin ja sen jälkeen kuivattiin tyhjöuunissa noin 105°C:ssa.

Si02 - ZnS

Kuiva silikageeli käsiteltiin vesiliuoksella, joka sisälsi 5 % sinkki-

II

19 73604 kloridia. Aivan yhtä hyvin olisi voitu käyttää muita vesiliukoisia sinkkisuoloja, kuten sinkkinitraattia, sinkkisulfaattia ja sinkkiase-taattia. Ylimääräinen neste erotettiin saadusta lietteestä suodattamalla, minkä jälkeen märkä silikageelikakku saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa sulfiidin vesiliuosta. Tähän tarkoitukseen sopii mikä tahansa vesiliukoinen sulfidi sekä erityisesti vetysulfidi, sekä kaasumaisena että vesiliuoksessa. Sinkkisulfidin valmistamisessa ovat vaihtoehtoisesti yhtä hyviä liukenevat tiosulfaatit tai eräät orgaaniset rikkipitoiset yhdisteet, jotka hajoavat vesiliuoksissa muodostaen rikkiä, tio-radikaaleja tai rikkivetyä, kuten tioasetamidi, alkalinen tiourea ja vastaavat. Dekantoinnin, vesipesun ja tyhjössä kuivaamisen jälkeen saatiin modifioitua silikageeliä, joka käsittelystä riippuen sisälsi noin 0,1 - 20 mg sinkkisulfidia, mieluummin noin 0,8 - 10 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä.

Si02 - AgS

Vastaavalla tavalla valmistettiin silikageeli, joka oli modifioitu hopeasulfidilla. Hopeageeli modifioitiin hopealla käsittelemällä hopea-nitraattiliuoksella, minkä jälkeen pelkistettiin askorbiinihapolla.

Si02 - HMPO

Silikageeli, joka oli modifioitu hydratoidulla mangaanidioksidilla (HMPO), valmistettiin lisäämällä silikageelihiukkasiin 1,0 M mangaani-sulfaatin liuosta, kuumentamalla saatua lietettä noin 90°C:ssa ja sen jälkeen lisäämällä tipottain lämmitettyä kaliumpermanganaatin vesi-liuosta. Sen jälkeen liete dekantoitiin ja kiinteät ainekset pestiin moneen kertaan laimealla typpihapolla. Sen jälkeen liete suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjöuunissa noin 60°C:ssa.

Toisessa tavassa valmistaa HMPO:11a modifioitua silikageeliä lisätään peräkkäin permanganaatin vesiliuosta ja 30-prosenttista vetyperoksidi-liuosta silikageelihiukkasiin ja sen jälkeen noudatetaan edellä mainittua menetelmää.

Si02 - SH

Silikageeli varustettiin kemiallisesti sidotuilla SH-pitoisilla funk- 20 7 3 6 0 4 tionaalisilla ryhmillä käsittelemällä kuivaa silikageeliä 10-prosentti-sella liuoksella merkaptopropyylitrimetoksisilaania polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, kun mukana oli lietteen muodostamiseksi pieni määrä laimeaa mineraali happoa, kuten suolahappoa. Seoksen annettiin reagoida noin 10 minuuttia, minkä jälkeen suodatettiin, pestiin ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin silikageeliä, jonka pinnalla oli kemiallisesti sidottuja merkaptopro-pyyliryhmiä.

Si02 - NH2

Si02~3H-adsorbointiainetta vastaavalla tavalla silikageeli varustettiin kemiallisesti sidotuilla, NH2~pitoisilla funktionaalisilla ryhmillä saattamalla silikageeli reagoimaan seoksella, joka sisälsi 10-prosenttista liuosta N- (2-aminoet.yy li-3-aminopropyyli) trimetoksi-silaania vedessä ja 0,1 % vesipitoista etikkahappoa.

Seuraavassa taulukossa A on esitetty kullakin adsorbointiaineella kokeellisesti määritetty keskimääräinen jakaantumiskerroin Κβ radioaktiiviselle materiaalille. Κβ on määritetty seuraavasti: pulsseja ennen adsorbointia η _ ml D pulsseja adsorboinnin jälkeen y

Suuri K -arvo osoittaa siten, että 195mHg on adsorboitunut tehokkaasti D 3 .... .

adsorbointiaineelle. Esimerkiksi K -arvo 10 osoittaa, että ainakin D 4 99 % elohopeasta on adsorboitunut, ja K^-arvo 10 osoittaa, että adsorbointiaine on adsorboinut ainakin noin 99,9 % elohopeasta.

Jollakin tietyllä adsorbointiaineella tapahtuu lisäksi huippuadsorptio yleensä lähes neutraalissa pH-arvossa tai suhteellisen alhaisessa happamuudessa. Taulukosta on ilmeistä, että tutkitut adsorbointiaineet kykenevät sopivassa pH-arvossa adsorboimaan oleellisesti kaiken ^^^mHg:n tl 7 3 6 0 4 m m ro ro ro ro (N o o o o o o <NE _f _f p-f pH pH ph

O S

—tl X X X X X X

CO

co t-· ph ro m « · · « · rs rs ro ro m ro n en ro n m o o o o o o

(NS pH pH pH pH Ή pH

O CO

•Hl X X X X X X

CO

(N ID CN in —t 00 ···«·· fN {N <N <N ro <—(

tr ID ID tr ID ID

O O O O O O

p-I pH p-1 Ή pH pH

O

X X X X X X

m oo ih ό ro o «····· in ID fH rH I—I Ή ro ro to ro rs <n o o o o o o

rs rH rH pH ·Η Ή iH

ri O Cl ^ -H< xxxxxx

o W

TT CO 00 O ID O

k> ······ g ie in ro rs (Ti id P) r~t £r tr tr tr ro ro ro

Ph O O O O O O

rs pH pH pH pH pH pH

O CO

•H O' XXXXXX

CO < rH ro ro o rH m

····«· rH rs rH V ID pH

ro ro ro ro ro o o o o o

rs «H >H iH rH M

O CO ro •h C X X X X X ro

CO N

vo ro rs ro rs • · · » · h* id rs h· ro

ro ro ro ro ro O O O O O

rs O rH p-1 Ή Ή ιΗ

O Q VO

•ΗΣ rHXXXXX CO = rs rs n· r·» ro • · i · · tr tr h· tr tr i

•H

P

e

-H

O

rQ

P

Od) ro tr in vo r- oo

m C

Λ -H

< (0 a _ -. -- τ 22 7 3 6 0 4

Esimerkki II

Jäljempänä esitetyissä kokeissa on havainnollistettu adsorbointiainei- den ja eluointiaineiden edellä mainittujen suositeltujen yhdistelmien 203 sopivuutta. Näitä kokeita suoritettaessa käytettiin isotoopin Hg, emäisotoopin ^^^g ja isotoopin ^®Au sijasta tytärradioisotooppia ^^mAu. Tämä korvaus tehtiin käytännön syistä, sillä (1) kokeet 195mAU;iia ovat epäkäytännöllisiä sen lyhyen puoliintumisiän vuoksi ja (2) ^^mAu:ta muodostuisi koko ajan '^~’inHg:sta, mikä vaikeuttaisi tulosten tulkintaa. Suoritetuista kokeista saadaan kuitenkin yhtä hyvin selville elohopea- ja kultaionien jakaantuminen adsorbointi-aineeseen ja eluointiaineeseen, koska, kuten yleisesti tiedetään, samojen alkuaineiden eri isotooppien fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, kuten liukoisuus, adsorboituminen ja vastaavat, eivät eroa toisistaan.

Kokeet suoritettiin seuraavasti: Noin 500 mg tutkittavaa adsorbointi- ainetta laitettiin absorbointipylvääseen ja ^^^g-varaus ta jäljitel- 203 tiin varaamalla pylväässä Hg-ioneilla, kuten edellä on kuvattu.

Käytetyt eluointiliuokset valmistettiin liuottamalla 1 - 3 ug kultaa, 19 8 joka sisälsi Au:ta, 1 ml:aan vesiliuosta, jonka pH oli noin 5-6 ja joka sisälsi 0,001 - 0,1 moolia jotakin taulukossa B esitettyä kultaioneja kompleksoivaa ainetta. Eluointi suoritettiin lisäämällä noin 50 ml eluointiliuosta täytetyn pylvään yläosaan ja ottamalla eluaatti talteen alaosasta noin 5 ml:n jakeina. Kussakin kokeessa pylvästä kohti käytetyn kullan määrä oli paljon pienempi kuin adsor- bointiaineen kokonaiskapasiteetti ei-kompleksoidun kullan suhteen.

Eluaatin radioaktiivisuus määritettiin gammalaskimella. Taulukossa B 198 on esitetty se Au:n prosenttimäärä, joka ei adsorboitunut adsor- bointiaineeseen. Eluaatin radionuklidinen puhtaus määritettiin gamma- spektrometrian avulla. Kaikissa taulukossa B esitetyissä kokeissa 203 eluaatti sisälsi alle 0,1 % Hg. Kokeet suoritettiin joko kaksinkertaisina tai kolminkertaisina.

Seuraavat keksimääräiset tulokset saatiin: 23 7360 4

I -H dP dP

ITS -P

E 4J o in

On} i£> σ H (0 EH Ή -Η ·Η

rH I—I

>1 >1

I -H I >* G O

-P G-M

(¾ 0 "W dP

Id ·Ηύζ>ι X CDH 00 P 0l (tr> 00

(U P<HH

S CX-H

dP dP

<tj -h o m -PC oo σ 3 0

rH -H -H C

U -P rH -H

>1 0 c

I -H dP

3 -P

α+J o Οι Π3 in •H Id a p I I •H 0 W c X -d

0 E dP dP

p nS

Or-' O O

>1 -Η -Η σ oo

Λ h G

>ι 03 G -H

U3 >i 03 -H H

•H -P -P O >1

Pl 0) <1) G

Eh E E

rH -H dP dP

3 -P

tn w -P rH o O o3 i''

O -H nS

,* Eh ^

X G

3 -H

rH 0) O

3 G G

03 -H

Eh 03 03 >

-H

O

in J* 0)

I—I

CX

E

O

* 03 •ΓΗ

<D

G

O O)

H G

03 Ή -P 03

Ή -H

3 -P (N

a g o ιλ a a H Q ΙΛ IN C/S 2 o s e σ' en

Λ a no < < I I

(H

O M (N N (N IN IN

in O O O O O O

rG Ή Ή -H -H -H -H

< in C/l ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ 24 73604

Esimerkki III

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää silikageeliä ja sinkki-sulfidia.

Silikageeli valmistetaan suspendoimalla noin 50 g silikageeliä, jonka hiukkaskoko oli välillä noin 0,063 - 0,200 mm ja huokosten keskimääräinen halkaisija noin 60A, väkevään suolahappoon ja antamalla suspension seistä yön yli. Liete suodatetaan seuraavana päivänä lasi-sintterin läpi ja märkä kakku pestään tislatulla vedellä, kunnes suo-dos on neutraali. Puhdistettu silikageeli kuivataan sen jälkeen tyhjö-uunissa noin 105°C:ssa. Kuivattu, hapolla esipesty silikageeli käsitellään sen jälkeen ylimäärällä sinkkikloridin 5-prosenttista vesi-liuosta niin, että saadaan liete. Liete suodatetaan, jolloin saadaan märkä, sinkkikloridilla kyllästetty silikageelikakku. Saatu esikäsi-telty silikageeli lisätään erittäin ylimäärään rikkivedyn kyllästettyä liuosta noin 500 ml:ssa noin 0,02 N etikkahappoa, jolloin samalla liuosta sekoitetaan ja sen läpi johdetaan rikkivetyä. Lietettä sekoitetaan vielä noin 10 minuuttia, minkä jälkeen liete dekantoidaan ja pestään useita kertoja lämpimällä vedellä. Sen jälkeen silikageeli käsitellään vielä kerran samalla tavoin rikkivedyn liuoksella laimeassa etikkahapossa. Silikageelituote pestään vedellä ja sen jälkeen suodatetaan, minkä jälkeen se kuivataan tyhjössä pidetyssä uunissa noin 80°C:ssa. Kuivattu adsorbointiaine laitetaan suljettuun pulloon ja käsitellään yön aikana Mini-roll-myllyssä irralisesti tarttuneiden sinkkisulfidihiukkasten poistamiseksi. Aine suspendoidaan uudelleen veteen ja pestään vedellä dekantoimalla useaan kertaan, kunnes pääli-liuos jää täysin kirkkaaksi. Aineen suodattamisen ja vedellä huuhtelemisen jälkeen se kuivataan uudelleen tyhjöuunissa noin 80°C:ssa. Saatu adsorbointiaine sisältää noin 6,3 mg sinkkisulfidia per g ainetta määritettynä kompleksoimetrisella titrauksella.

Esimerkki IV

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää huokoskontrolloitua lasia ja sinkkisulfidia.

Noin 20 g kuivaa, hapolla esipestyä, huokoskontrolloitua alustalasia, joka tunnetaan nimellä CPG-10-500 ja jonka mesh-koko on 120/200 ja huokosten keskimääräinen halkaisija noin 530A, lietetään ylimäärään 25 73604 sinkkikloridin noin 2-prosenttista vesiliuosta ja lietteestä poistetaan kassut tyhjössä. Sen jälkeen liete käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä III. Saatu adsorbointiaine sisältää noin 5,5 mg sinkkisulfidia per g ainetta määritettynä fotometrisesti.

Esimerkki V

valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää huokoskontrolloitua lasia ja sinkkisulfidia.

Noin 10 g esimerkin 4 mukaista kuivaa, hapolla esipestyä huokoskontrolloitua lasialustaa lietetään ylimäärään sinkkikloridin 5-prosenttista vesiliuosta ja sen jälkeen lietteestä poistetaan kaasut tyhjössä. Saatu liete kaadetaan suurempaan kromatograafiseen lasipylvääseen, jonka pohjalla on lasisintteri. Ylimääräinen neste valutetaan pois lievän tyhjön avulla niin, että pylväs jää täyteen märkiä, esikäsiteltyjä lasipartikkeleita. Pylvääseen johdetaan rikkivetyä pienen paineen alla ja sen annetaan kulkea pylvään läpi noin 15 minuuttia. Reaktion tapahduttua loppuun ylimääräinen vapaa rikkivety poistetaan ilmavirran avulla ja märkä materiaali siirretään pylväästä dekantterilasiin ja lietetään veteen. Liete pestään useaan kertaan dekantoimalla vedellä, suodatetaan ja kuivataan tyhjöuunissa noin 80°C:ssa. Saatu adsorbointiaine käsitellään edelleen esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Saatu adsorbointiaine sisältää 1,65 mg sinkkisulfidia per g ainetta määritettynä fotometrisesti.

Esimerkki VI

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää aluötamateriaalia ja s inkkisulfidia.

Noin 10 g kalvomaista HPLC-adsorbointiainetta, jota myydään kauppanimellä Chromosorb LC-2 (Johns-Manville-tuote) lietetään ylimäärään sinkkiasetaatin 5-prosenttista vesiliuosta ja lietteestä poistetaan kaasut tyhjiössä. Saatu liete käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä V. Saatu adsorbointiaine sisältää 5,5 mg sinkkisulfidia per g ainetta fotometrisesti määritettynä.

26 7 3 6 0 4

Esimerkki VII

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää kiinteitä lasihelmiä ja kadmiumsulfidia.

Noin 5 g kuivia, hapolla esipestyjä, kiinteitä lasihelmiä, joiden koko on noin 0,15 - 0,18 mm, suspendoidaan ja sen jälkeen levitetään -3

laajalle alalle astiassa, joka sisältää vesiliuoksessa 1 x 10 M

-2 kadmiumkloridia, 1 M ammoniakkia, 1 x 10 M natrihydroksidia ja _3 6 x 10 M tioureaa. Lasihelmien annetaan seistä liuoksessa noin 48 tuntia silloin tällöin liikuttaen helmiä niin, että ne pysyvät levitettynä laajalla alalla ja yhtenä kerroksena. Sen jälkeen lasi-helmet suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla ja kuivataan sen jälkeen noin 80°C:ssa tyhjöuunissa.

Saatu adsorbointiaine tutkitaan sen jälkeen mikroskoopissa. Kaikki lasihelmet näyttävät olevan homogeenisesti peittyneet sileällä ja ehjällä kadmiumsulfidikalvolla, jonka paksuuden arvioidaan olevan alle noin 1 μη.

Esimerkki VIII

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää kiinteitä lasihelmiä, joiden päällä on ohut kerros, jossa on sinkkisulfidia.

Noin 5 g kuivia, hapolla esipestyjä, kiinteitä lasihelmiä, joiden koko on noin 0,15 - 0,18 mm, ja seos, joka sisältää kuivaa, erittäin hienojakoista sulfidijauhetta ja sinkkioksidijauhetta painosuhteessa noin 1:1, laitetaan suljettuun pulloon, joka sisältää useita pieniä teflon-tankoja ja pulloa pyöritetään Mini-roll-myllyssä yön yli.

Saatu tiote suspendoidaan sen jälkeen veteen, pestään vedellä dekan-toimalla useaan kertaan, kunnes pääliliuos pysyy täysin kirkkaana, minkä jälkeen kuivataan tyhjöuunissa noin 80°C:ssa. Saatu adsorbointiaine tutkitaan mikroskoopissa. Kaikki helmet näyttävät olevan peittyneet sinkkisulfidi-sinkkioksidi-hiukkasten kerroksella, joka on painunut helmien pintaan. Kerrosten homogeenisuus ei ole kuitenkaan niin täydellinen kuin mitä saatiin edellisessä esimerkissä VII.

il

Esimerkki IX

27 7360 4

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää silikageeliä ja ankkuroituja terminaalisia tioli-funktioryhmiä.

Noin 5 ml IN suolahappoa lisätään noin 100 ml:aan merkaptopropyyli-trimetoksisilaanin 10-prosenttista (tilavuus/tilavuus) liuosta aseto-nitriilissä. Saatu reaktioseos kaadetaan homogenisoinnin jälkeen välittömästi kuivan, hapolla esipestyn silikageelin päälle, jota on noin 50 g ja joka on valmistettu kuten esimerkissä III. Reaktio-seokseen muodostuu tällöin liete. Reaktion annetaan edetä noin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa samalla hitaasti sekoittaen. Liete suodatetaan sen jälkeen lasisuodattimen läpi, pestään kolme kertaa (50 - 75 ml) asetonitriilillä ja saatu kiinteä aine kuivataan yön aikana huoneen lämpötilassa tyhjössä. Saadusta adsorbointiaineesta määritetään vapaiden SH-ryhmien pitoisuus titraamalla jodometrisesti. Tulosten perusteella SH-ryhraienä on noin 14 + 1 mg per g adsorbointi-ainetta .

Esimerkki X

Radioisotooppigeneraattorissa valmistetaan ^^Au-pitoista nestettä.

Radiosiotooppigeneraattori valmistetaan pienestä lasiputkesta, jonka alempi pää on suljettu lasisintterillä, täyttämällä putki noin 500 mg:11a modifioitua silikageeliä, joka toimii emäisotoopin adsor-bointiaineena. Silikageeli on valmistettu esimerkissä III esitetyllä menetelmällä. Adsorbointiaine rajataan pylvääseen sulkemalla putken avoin pää huokoisella muovisuodattimella, joka pidetään paikallaan silikonikumisella pidätinrenkaalla. Sen jälkeen pylvään molemmat päät suljetaan silikonikumikiekoi11a ja alumiinihatuilla.

Sen jälkeen, kun pylväs on täytetty modifioidulla silikageelillä, se varataan 195mHg :11a saattamalla modifioitu silikageeli-adsorbointi-aine kosketukseen radioaktiivisen elohopeanitraatin liuoksen kanssa, jonka pH on noin 5-6. Tämä liuos on saatu liuottamalla 14 mCi syklotronikohteesta saatua noin 2 ml:aan väkevää typpihappoa ja laimentamalla saatu konsentraatti vedellä noin 10 ml:ksi ja lopuksi säätämällä pH arvoon noin 5-6.

73604 9 ft

Kun pylväs varataan radioaktiivisella 195mHg-isotoopilla, se käännetään ylösalaisin niin, että lasisintteri on pylvään yläosassa. Tämän jälkeen pylväässä oleva adsorbointiaine saatetaan kosketukseen iso-tooppipitoisen varaus liuoksen kanssa antamalla liuoksen virrata pylvääseen lasisintterin läpi. Kun pylväs varataan tällä tavoin, vältetään mahdollinen adsorboituminen pylvään muovisiin rakenneosiin. ^9^raHg adsorboituu käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti adsorbointiaineeseen niin, että varauksen suorittamisen jälkeen pylvään poistovirroissa on enintään noin 0,009 % syötetystä akti ivisuudesta.

Kiuoint.iaine pylvästä varten valmistetaan liuottamalla noin 29,8 g natriumtiosulfaattia (5H20) ja noin 10 g natriumnitraattia noin 1000 ml:aan vettä. Radioisotooppigeneraattorin pylväs eluoidaan käännetyssä asennossa injisoimalla paineen alla noin 2 ml eluointi- 19 5m ainetta generaattoripylvääseen. Au-pitoinen eluaatti voidaan valuttaa pylväästä hyvin lyhyen ajan kuluttua, noin 2-3 sekunnin kuluttua. Eluaatin radioaktiivisuus on noin 8 mCi. 3-5 minuuttia myöhemmin pylväs voidaan eluoida uudelleen. Kullakin eluointikerralla generaattorista voidaan eluoida noin 60 % teoreettisesti saatavasta 1 9 5m

Au:sta.

Eluaatin millikuri-määrä saadaan eluaatin laskentavilkkaudesta, joka on mitattu nopealla, yksikanavaisella gamma-analysaattorilla käyttämällä gamma-energiakanavaa 261 keV. Saatu laskentavilkkaus (tavanomaisten geometria-, tehokkuus- ja kuollutaika-korjauskerrointen lisäksi) korjataan lukemahäviön suhteen, joka johtuu 195mAu:n hajoamisesta laskenta-ajan kuluessa. Korjauksissa otetaan myös huomioon aktiivisuushäviö aikana, joka kuluu kullakin eluaatilla eluoitumisen ja laskemisen aloittamisen välillä. Kunkin eluaatin saatua korjattua laskentavilkkautta verrataan laskentavilkkauteen, joka on saatu mittaamalla varaus liuoksen, joka sisältää ^^Hg ja ^9^mAu-isotooppeja hajoamistasapainotilassa, standardinäytteen gammasäteet kanavalla 261 keV. Tästä laskentavilkkauksien vertaamisesta saadaan eluointisaantö ja ^^mAu:n millikuri-määrä saadussa eluaatissa ottamalla huomioon, että 261 keV gammasäteiden emissiomäärien suhde puhtaassa muodossa olevaan ^9^mAu-isotoopin ja ^’9^mHg:n, joka on hajoamistasapainotilassa Ί Q Sm

Au:n kanssa, välillä on 0,88 - 0,90.

195mHg:n vuoto eluaattiin, so. eluaatin radionuklidinen puhtaus,

II

29 73604 määritetään samalla tavoin (kun eluoitunut 19~*mAu on hävinnyt kokonaan) laskemalla 261 keV gammasäteet, jotka ^5mAU/ joka on muodos- 19 5 ro.

tunut tasapainotilassa jäljelle jääneestä Hg:sta, on emittoinut, jolloin laskentavilkkauden nettoarvoa jälleen verrataan 19^mHg/ 9 mAu-varausliuoksen standardinäytteeseen. Radionuklidinen puhtaus osoittautuu kaikissa kokeissa olevan parempi kuin 99 %, mikä osoittaa, että emäisotooppi ei ole oleellisesti lainkaan kontaminoinut eluaattia. Suurin kontaminaatio, joka on havaittu eluaateissa, jotka on saatu monista tämän esimerkin mukaisesti valmistetuista generaattoreista, on noin 0,3 - 0,4 % ‘*'95lT1Hg generaattorin ensimmäisen eluoinnin aikana välittömästi varaamisen jälkeen tai, kun generaattori on varattu päivää aikaisemmin, ensimmäisen eluoinnin aikana seuraavana aamuna. Kontaminaatio 195mHg :11a laskee seuraavien eluointien aikana noin 0,05 - 0,1 %.

Tässä yhteydessä kuvattua generaattoria eluoidaan eri aikavälein usean päivän aikana. Lyhin aika eluointien välillä on noin 5 minuuttia. Jäljempänä annetut arvot kuvaavat generaattorin toimintaa. Näitä arvoja ovat eluointisaanto (Y), eluointia kohti saatu millikuri-määrä (nämä arvot pienenevät emä-isotoopin hajoamisen myötä) ja radionuklidinen puhtaus (RN) 195mHg -vuotopicsenttina saaduissa eluaateissa:

Eluointi- Eluointien Y RN

päivä määrä (%) mCi (%) 1 1 60 8,3 0,13 2 63 8/8 0,04 3 * it 0,05 4 * it 0,06 2 1 57 5,4 0,25 2 59 5,7 0,09 3 1 50 3,3 0,38 2 56 3,6 0,14 3 56 3,6 0,07

Jk ei mitattu, eluaatit käytettiin keinokokeisiin Tämän esimerkin mukaisesti valmistettu toinen generaattori, joka on varattu noin 11,7 mCi:llä ^^^g, antaa seuraavat arvot useaan kertaan eluoitaessa: ___ -· τ~ 3ο 7 3 60 4

Eluointi- Eluointien Y mCi RN

päivä määrä (%) (%) 1 1 60 7,0 0,22 2 66 7,1 0,13 3 70 7,6 0,06 4 70 7,6 0,05 2 1 60 5,0 0,34 2 66 5,5 0,11 3 65 5,5 0,09 4 62 4,8 0,11 5 66 5,2 0,07 3 1 59 3,5 0,10 2 57 3,4 0,04 3 57 3,4 0,04 4 57 3,2 0,04 5 58 3,2 0,03 6 2 59 1,0 0,05 3 59 1,0 0,04

Seuraavat tulokset saadaan useaan kertaan eluoimalla kolmannella generaattorilla, joka on valmistettu tämän esimerkin mukaisesti, mutta joka sisältää toisen erän esimerkin III mukaista adsorbointiainetta, jossa on noin 6,2 mg sinkkisulfidia per g ainetta. Tämä generaattori on varattu noin 83 mCirllä '^^"'Hg.

Eluointi- Eluointien Y mCi PN

päivä määrä (%) (%) 1 1 50 41,7 0,35 2 50 41,8 0,21 3 50 41,8 0,15 4 51 42,7 0,13 5 48 41,0 0,11 6 47 39,3 0,09 2 1 54 33,3 0,20 2 53 32,7 0,14 3 51 31,5 0,10 4 48 29,5 0,07 5 50 29,1 0,09 6 51 29,7 0,07 7 51 29,7 0,05 8 50 29,6 0,05 9 50 29,6 0,05 10 53 30,3 0,11 11 52 29,6 0,06 12 51 29,3 0,05 3 7 51 20,0 0,18 8 50 19,3 0,07 9 51 20,0 0,06

Esimerkki XI

31 73604

Valmistetaan ^^Au-pitoista nestettä.

Generaattori valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä X paitsi, että käytetään esimerkin IV mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Genraattori varataan noin 3,8 mCirllä ja eluoidaan esimerkin X tavalla. Useaan kertaan eluoitaessa saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 1 1 49 0,16 2 48 0,07 3 49 0,03 4 48 0,02 2 1 55 0,06 2 54 0,03 3 54 0,02 4 54 0,02

Esimerkki XII

Valmistetaan ^^mAu-pitoista nestettä.

Valmistetaan generaattori esimerkin X mukaisesti paitsi, että käytetään esimerkin V mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Generaattori varataan noin 3,8 mCi:llä 195mHg ja eluoidaan esimerkin X tavalla.

Kun generaattori eluoidaan useita kertoja, saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 2 1 33 0,15 2 33 0,07 3 32 0,05 4 32 0,05 3 1 36 0,11 2 35 0,07 3 35 0,07

Esimerkki XIII

Valmistetaan ^^Au-pitoista nestettä käyttämällä kulta-kantoainetta sisältävää eluointiainetta.

32 7 3 6 0 4

Generaattori valmistetaan esimerkin X mukaisesti paitsi, että käytetään esimerkin VI mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Gene- 19 5m_ raattori varataan noin 4,8 mCi:llä ^Hg. Generaattorin eluointi-ensimmäisenä päivänä suoritetaan samalla tavoin kuin esimerkissä X kuvatun generaattorin eluointi, mutta toisena päivänä eluointi suoritetaan eluointiaineella, jolla on sama koostumus mutta johon on Lisäksi lisätty kultaa kantoaineena konsentraatiossa noin 3 ug Au/ml eluointiainetta. Kolmantena päivänä generaattori eluoidaan eluointi-aineella, joka sisältää kantoaineena noin 10 ug Au/ml. Näistä eluoin-neista saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y PN

(S) (%) 1 1 67 0,05 2 66 0,02 3 61 0,01 4 55 0,02 5 62 0,08 6 58 0,07 2 1 59 0,11 2 59 0,12 3 56 0,13 4 56 0,13 5 53 0,14 6 55 0,13 3 1 47 0,14 2 47 0,11 3 46 0,09

Esimerkki XIV

Generaattori valmistetaan esimerkin X mukaisesti paitsi, että käytetään esimerkin VII mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Generaattori varataan noin 6,0 mCiillä 195mHg ja eluoidaan esimerkissä X kuvatulla tavalla. Useaan kertaan eluoitaessa saadaan seuraavat arvot: i 33 7360 4

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 1 1 67 0,05 2 66 0,02 3 61 0,01 4 55 0,02 5 62 0,08 6 58 0,07 2 1 59 0,11 2 59 0,12 3 56 0,13 4 56 0,13 5 53 0,14 6 55 0,13 3 1 47 0,14 2 47 0,11 3 46 0,09

Esimerkki XV

Valmistetaan ^9^raAu-pitoista nestettä.

Generaattori valmistetaan esimerkin X mukaisesti paitsi, että käytetään esimerkin VIII mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Generaattori varataan noin 5,8 mCi:llä 195l"Hg ja eluoidaan kuten esimerkissä X.

Useaan kertaan eluoitaessa saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 2 1 48 3,4 2 61 1,9 3 1 58 1,1 2 57 0,5 3 58 0,8 6 1 47 2,1 2 47 0,7

Esimerkki XVI

Valmistetaan 19^raAu-pitoisia nesteitä käyttämäLlä erilaisia deaktivoitu ja adsorbointiaineita.

Valmistetaan viisi generaattoria esimerkin X menetelmällä paitsi, että kussakin generaattorissa käytetään esimerkin IX mukaisesti valmistettua 34 7 3 6 0 4 adsorbointiainetta. Kaikki generaattorit varataan noin 5 mCiiilä 195mHg_ kuten on kuvattu esimerkissi X.

Generaattori 1, joka toimii kontrollina, eluoidaan normaalilla, esimerkissä X kuvatulla tavalla. Saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(ft) (%) 1 1 6,3 0,10 2 5,3 0,03 3 5,2 0,02 4 4,3 0,02 2 1 2,6 0,04 2 2,3 0,02 3 2,1 0,01

Varaamisen jälkeen generaattori 2 käsitellään pesemällä liuos seuraa-villa liuoksilla (annetussa järjestyksessä) adsorbointiaineen kemialliseksi deaktivoimiseksi: a) Kaliumpermanganaatti, 0,1 N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (liuos valmistettu neutrlaloimalla 2,0 ml väkevää typpihappoa, joka on laimennettu noin 10 ml:aan vettä, IM Tris (hydroksimetyyli)-aminometaanin ja 3M ammoniakin vesiliuoksella pH-arvoon 5,2 ja sen jälkeen laimentamalla saatu liuos vedellä noin 20,0 ml:ksi), c) Kaliumvetyoksalaatin kyllästetty liuos, 10 ml, d) Tris (hydroksimetyyli)-aminometaaninitraatin 0,1 M liuos, jonka pH 8, 10 ml, e) Normaali, esimerkissä X kuvattu eluointiaine, 10 ml.

Edellä kuvatun käsittelyn jälkeen generaattori 2 eluoidaan esimerkissä X kuvatulla tavalla. Useaan kertaan toistettaessa saadaan seuraavat arvot: il 35 73604

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (*) 2 1 32 0,4 2 31 0,17 3 32 0,14 4 30 0,15 3 1 31 0,35 2 31 0,14 3 29 0,11 4 29 0,09 7 1 33 0,8 2 34 0,3 3 33 0,16

Varaamisen jälkeen generaattori 3 käsitellään kemiallisesti pesemällä seuraaviila liuoksilla: a) kromitrioksidin 5-prosenttinen liuos 1-prosenttisesSa etikkahapossa, 10 ml, b) Tris (hydroksimetyyli)-aminometaaninitraatin 0,1 M lius, pH 8, 10 ml, c) Ammoniumkloridin 10-prosenttinen liuos ammoniakissa, joka on laimen nettu vedellä 1:1, 10 ml, d) TRISAM pH 5,2, 10 ml (koostumus annettu edellä), e) Normaali, esimerkissä X kuvattu eluointiaine, 10 ml.

Edellä kuvatun käsittelyn jälkeen generaattori 3 eluoidaan esimerkissä X kuvatulla tavalla. Saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (*) 1 1 15,7 1,20 2 20,8 0,20 3 17,0 0,12 4 1 17,0 0,45 2 15,0 0,22 3 14,0 0,10 Tämän kokeen ensimmäiset eluaatit olivat väriltään vaaleankellertäviä.

Varaamisen jälkeen generaattori 4 käsitellään pesemällä pylväs seuraavilla liuoksilla:

___ -· I

36 7 360 4 a) Kaliumpermanganaatti 0,1 N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (koostumus annettu edellä), c) 5% natriumaskorbaatti, pH 4,5, 10 ml, d) Tris (hydroksimetyyli)-aminometaaninitraatin 0,1 M liuos, pH 8, 10ml.

e) Normaali, esimerkissä X kuvattu eluointiaine, 10 ml.

Edellä kuvatun käsittelyn jälkeen generaattori 4 eluoidaan esimerkissä X kuvatulla tavalla. Useaan kertaan eluoitaessa saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 1 1 34 0,5 2 35 0,3 3 33 0,2 4 34 0,2 2 1 19 0,3 2 19 0,04 3 19 0,07 4 19 0,07

Varaamisen jälkeen generaattori 5 käsitellään pesemällä seuraavilla liuoksilla: a) Kaliumpermanganaatti 0,1N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (koostumus kuten edellä), c) 3% hydroksyyliamiinihydrokloridi, 10 ml, d) Tris (hydroksimetyyli)-aminometaaninitraatin 0,1 M liuos, pH 8,10 ml, e) Normaali, esimerkissä X kuvattu eluointiaine, 10 ml.

Tämän käsittelyn jälkeen generaattori 5 eluoidaan normaalilla, esimerkissä X kuvatulla tavalla. Saadaan seuraavat arvot:

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 1 1 30 0,5 2 31 0,2 3 30 0,1 4 30 0,1 2 1 21 0,4 3 20 0,06 4 20 0,06

Edellä generaattoreilla 2-5 suoritettujen kokeiden perusteella on ilmeistä, että käsittelemällä kemiallisesti adsorbointiaine, joka 37 7 3 6 0 4 sisältää SH-kompleksin muodostavaa ligandia, voidaan valmistaa generaattori, josta eluointisaannot ovat korkeita.

Esimerkki XVIII

Koe-eläimelle annetaan 19^mAu-pitoista eluaattia. Kokeen tarkoituksena on määrittää eluaatin tehokkuus tutkittaessa vasemman kammion toimintaa, kuten seinämän liikettä ja laskettaessa toimintaparametreja. kuten ejektiofraktiota. Tarkoituksen on myös arvioida, kuinka hyvin voidaan visualisoida sydänvaltimojärjestelmän läpi tapahtuva virtaus veren työntyessä vasemmasta kammio-ontelosta. Kokeeseen valittu eläin on sika johtuen sen sydänvaltimosysteemin ja ihmisen vastaavan systeemin välisestä samankaltaisuudesta.

Nuori sika, jonka paino on noin 27,5 kg, anestetisoidaan atsaperonin lihkasensisäisen injisoinnin jälkeen intuboimalla, minkä jälkeen annetaan intravenöösisti metidomaattia ja hapen, typpioksidin (N2O) ja 1 - 2-prosenttisen haloteenin kaasumaista seosta. Eläimen oikea kaulalaskimo paljastetaan pienen viillon avulla ja avataan tältä alueelta. Tämän aukon kautta laitetaan Swann-Ganz-tyyppinen katetri ja viedään röntgensäteillä seuraten oikean kammion läpi keuhkovaltimoon. Tällä tavoin estetään oikean kammion aktiivisuuden toiminta mitatun aktiivisuuden lähteenä. Eläin laitetaan sen jälkeen Searle PhoGamma Ill-gammakameran alle, joka on yhdidstetty ADAC-tietokoneeseen ja varustettu kollimaattorilla, joka sopii noin 300 KeV keskimääräiselle energiatasolle. Esimerkissä X kuvatun radioisotooppi-generaattorin poistoaukko yhdistetään suoraan katetriin.

Tutkimuksen aikana eläimelle annettiin eluaattia tietyt eri määrät. Kullakin antamiskerralla injisoidaan käytetyn katetrin läpi noin 2 ml 195mAu_pitoista eluaattia, jonka aktiivisuusmäärä on noin 5-6 mCi, minkä jälkeen annetaan välittömästi noin 3 ml isotonista suolaliuosta, joka huuhtelee katetrista kaiken radioaktiivisuuden eläimen verenkiertoon .

Eläimen ollessa vetrodorsaali-asennossa, antaminen suoritetaan 10 kertaa ja sen jälkeen 2 kertaa eläimen ollessa lateraali-asennossa. Saatu kuvainformaatio säilytetään tietokoneeseen ja tukitaan myöhemmin. Taltioidun informaation avulla valmistetaan aktiivisuuden vaihtelu-käyrät sydämen eri osissa. Piirustuksen kuviossa 2 on esitetty kaksi 38 7360 4 käyrää, jotka koskevat aktiivisuuden vaihtelua vasemman kammion yläpuolella. Vasen käyrä on saatu koe-eläimen ollessa ventro-dorsaali-asennossa ja oikea käyrä koe-eläimen ollessa lateraali-asennossa. Mitattu radioaktiivisuus pulsseina ("lukemat") on merkitty vaakasuoralle akselille. Pystyakseli on aika-akseli, jossa 10 yksikkö ("kehikkoa") vastaa 0,5 sekuntia. Pitkin koko käyrää voidaan nähdä säännöllisesti toistuvia aaltoliikkeitä/ joita on puolessa sekunnissa noin 1. Nämä liikkeet merkitsevät sydämen supistumisia. Nämä käyrät esittävät selvästi sydämen supistusliikkeet. Lisäksi on selvää, että edellisistä; tutkimuksista jäljelle jäänyt aktiivisuus ei häiritse esimerkiksi 10. tutkimusta.

Koetuloksista havaitaan, että narkoosissa oleva eläin ei osoittanut mitään merkkejä siitä, että se ei voisi kestää 12 suoraa ^^mAu-pi-toisen eluaatin infuusiota, ja että sydämen vasemman puoliskon ja suurten verisuonten paikasta, muodosta ja liikkestä voidaan saada hyvää visuaalista informaatiota. Informaatio sopii kammio-ontelon supistumisen määrittämiseen ja siten voidaan havaita sydämen supistumisen epänormaalisuudet, jos näitä esiintyy. Koska informaatio saadaan vain sydämen muutaman lyönnin ajalta, on mahdollista määrittää sydämen seinämän liikkeiden muutokset toimintaolosuhteiden pienten muutosten aikana, esimerkiksi kun kuormituksia lisätään pienin lisäyksin. Saatu informaatio on saman tyyppistä kuin mitä voidaan saada ihmispotilailta kliinisesti arvokkaiden tietojen laskemista varten. Eläinkoe havainnollistaa siten ^5mAu-generaattorin ja 19 5m

Au-pitoisen eluaatin hyvää sopivuutta ihmisten tutkimiseen. Esimerkki XIX

Esimerkissä XVIII esitetty koe toistettiin toisella sialla, jonka paino oli noin 25 kg. Ennen "^Au-pitoisen eluaatin antamista sialle annettiin kuitenkin noin 5-6 mCi perteknetaattia sen jälkeen, kun ensin oli injisoitu pyrofosfaattia. Gammakamera kytkettiin 140 kEV

Q Qm | energikanavalle, minkä jälkeen Tc-leimattujen erytrosyyttien ja-kaantumiskuvion avulla määritettiin sydänonteloiden paikka gammaka-meran alla. ^mTc:stä johtuva säteily ei vaikuttanut ^^mAu-pitoisen eluaatin myöhempiin mittauksiin.

195itiAu_ptioista eluaattia annettiin katetrin läpi, minkä jälkeen 195mAu_jakaantuma mitattiin dynaamisten tutkimusten avulla, joiden 39 73604 kestoaika oli noin 10,1 sekuntia ja kun 50 mi llisektinr.-.n kehikot kerättiin 32 x 32 muistimatriisiin. Nämä tutkimukset anlaysoitiin myöhemmin yhdistämällä kaikki kehikot 10 sekunnin dynaamisessa tutkimuksessa ja kartoitettiin karkeasti vasemman kammion mielenkiintoi- 9 9m nen alue samalla kun käytettiin hyödyksi To verippolikuvaa tai ilman sen apua. Tietokoneesta saatiin tämän alueen aika/aktiivisuus-käyrä ja tietokoneen normaalien oheislaitteiden avulla poimittiin vasemman kammion ne lyönnit, joiden aikana aktiivisuusbolus Kulki vasemman kammion läpi. Näitä lyöntejä oli tavallisesti 4 tai 5.

Yhtä pitkät lyönnit yhdistettiin sen jälkeen yhdeksi sarjaksi, joka käsitti yhden sydänsyklin ja joka seinämän liikkeiden r.utkimiseksi esitettiin myöhemmin liikesilmukkana. Ejektiojakeet laskettiin kehikoista, jotka sisälsivät sydänjakson pääte-diastolisen ja pääte-systolisen liikkeen määritettynä liikesilmukan aika/aktiivisuus-käyrästä .

Esimerkki XX

Esimerkissä XIX esitetty menettely toistettiin toisella nuorella 19 5m sialla, mutta Au-pitoinen neste injisoitiin sydämen oikealle puoleile sen sijaan, että sydämen oikea puoli olisi ohitettu Swann-Ganz-katetrilla. Injisoitaessa katetri vedettiin takaisin ylempään cnttolaskimoon. Generaattorin kullakin eluoinnilla annettu radioaktiivisuus oli noin 25 - 30 mCi. Sydänsykliä esittävää informaatiota saatiin seuraamalla emittoitunutta säteilyä.

Esimerkki XXI

Uudella nuorella sialla toistettiin esimerkin XIX menettely, mutta pinaatti annettiin injisoimalla se aortan juureen yheisen päävaltimon kautta viedyn katetrin kautta. Annettu radioaktiivisuus oli noin 25 - 30 mCi eluointikertaa kohti. Emittoidun radioaktiivisuuden avulla saatu informaatio kuvaa ejektiota sydämen vasemmasta kammiosta.

Esimerkki XXII

Valmistetaan adsorbointiaine, joka sisältää huokoisia polystyreeni-helmiä ja sinkkisulfidia.

40 73604

Noin 10 g esipuhdistettuja makroretikulaarisia polystyreenihelraiä (20-50 mesh), joita myydään kuppanimellä Bio-Beads SM-2 (Bio-Rad Laboraotories Product), kuivataan Uuttamalla petrolieetterillä ja etanolilla. Sen jälkeen lietetään noin 50 ml:aan sinkkiasetaatin 5-prosenttista liuosta 60-prosenttisessa (tilavuus/tilavuus) etikka-hapossa, minkä jälkeen lietteestä poistetaan kaasut tyhjiössä. Lietteen suodattamisen jälkeen vielä märät helmet lisätään pieninä erinä ylimäärään rikkivedyn kyllästettyä liuosta noin 500 ml:ssa vettä samalla kun liuosta sekoitetaan ja sen läpi johdetaan rikkivetyä. Lietettä sekoitetaan vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen dekantoidaan ja pestään useita kertoja lämpimällä vedellä. Polystyreenihelmet käsitellään sen jälkeen vielä kerran samalla tavoin rikkivedyn vesi-liuoksella. Pestään vedellä ja suodatetaan, minkä jälkeen saatu adsorbointiaineen märkä kakku lietetään uudelleen noin 200 ml:aan vettä ja lietettä kiehutetaan noin 15 minuuttia viimeisenkin rikki-vedyn poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen pestään vedellä ja suodatetaan, adsorbointiaine lietetään pieneen ylimäärään vettä ja säilytetään veden alla. Saatu adsorbointiaine sisältää noin 10 mg sinkkisulfidia per g kuiva-ainetta määritettynä kompleksometrisella titrauksella.

Esimerkki XXIII

Valmistetaan "^^Au-pitoista nestettä.

Valmistetaan generaattori esimerkin X menetelmällä paitsi, että käytetään esimerkin XXII mukaisesti valmistettua adsorbointiainetta. Generaattori varataan noin 9,6 mCi:llä 195mHg ja eluoidaan esimerkin X mukaisesti.

Eluoimalla useaan kertaan saadaan seuraavat arvot: 41 73604

Eluointipäivä Eluointien määrä Y RN

(%) (%) 2 1 18,5 0,02 2 22,1 0,006 3 23,9 0,007 4 23,0 0,008 5 24,8 0,01 6 23,8 0,008 3 1 23,0 0,01 2 23,8 0,007 3 22,8 0,007 4 26,4 0,008 4 1 24,5 0,02 2 23,5 0,009 3 23,9 0,005 4 25,0 0,005 5 23,6 0,007 6 23,4 0,005

Vaikkakin oheista keksintöä on kuvattu viittaamalla sen tiettyihin suoritusmuotoihin, keksintöön voidaan luonnollisesti tehdä lukuisia muutoksia poikkeamatta keksinnön hengestä ja laajuudesta.

Claims (73)

1. 42 73604 1. ^^mAu-pitoisen nesteen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että adsorbointiaineelle adsorboidaan ja sen jälkeen tytär-radioisotooppi ^^mAu eluoidaan adsorbointiaineesta eluointi-aineella, joka adsorbointiaine sisältää elohopeaioneja sitovaa materiaalia, jolla on oleellisesti suurempi adsorptioaffiniteetti elohopeaioneille kuin kultaioneilie.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää elohopeaioneja sitovaa materiaalia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat aktivoitu hiili, hopea, hydratoitu mangaanidioksidi ja metallisulfidit.
3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi.
4. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi valittuna ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi, zirkoniumsulfidi ja hopea-sulfidi.
5. 5· Patenttivaatimusten 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että adsorbointiaine sisältää alustamateriaalia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat silikageeli, alumiinioksidi, luonnonalumiini-silikaatti tai synteettinen alumiinisilikaatti, aktivoitu hiili ja lasi .
6. 6. Patenttivaatimusten 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että adsorbointiaine sisältää silikageeli-alustamateriaa-lia.
7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää alustamateriaalia valittuna styreenin polymeereistä ja kopolymeereistä.
8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista alustamatetiaalia, ja että elohopeaioneja sitova materiaali on alustamateriaalin hiukkasten pinnalla. 43 7 3 6 0 4
9. 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydratoitu mangaanidioksidi, metallisulfidit ja hopea.
10. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi valittuna ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi, zirkoniumsulfidi ja hopea-sulfidi.
11. 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alustamateriaali on silikaageeli, ja että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi ja hopeasulfidi.
12. 12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alustamateriaali on silikageeli, ja että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydratoitu mangaanidioksidi ja hopea.
13. 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää silikageeliä, jossa on noin 0,1 -20 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä.
14. 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -adsorbointiaine sisältää silikageeliä, jossa on noin 0,8 -10 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä.
15. 15. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alustamateriaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat silikageeli, silikaattimateriaali ja lasi.
16. 16. Patenttivaatimusten 8 tai 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on sidottu kemiallisesti alustamateriaalin hiukkasten pinnoille.
17. 17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali sisältää terminaaliasemassa sijaitsevan funktion valittuna ryhmästä, johon kuuluvat tioli-, amino-, hydroksi-, karbamaatti-, ditiokarbamaatti-, ksantaatti- ja k arboksi-funktiot. 44 73604
18. 18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä/ tunnettu siitä, että tytärisotoopin ^^mAu eluoimiseen käytetty eluointiaine on kultaioneja kompleksoivan aineen farmaseuttisesti hyväksyttävä liuos.
19. 19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kultaioneja kompleksoivan aineen liuos sisältää pienehkön määrän kulta-kantoainetta.
20. 20. Patenttivaatimusten 1, 18 tai 19 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kultaioneja kompleksoivan aineen liuos sisältää liuotettua >puhdistusradikaalia.
21. 21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puhdistusradikaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat aika lime tallini tr aatit, maa-alkalimetallinitraatit, alkalimetallinitrii-tit ja maa-alkalimetallinitriitit.
22. 22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puhdistusradikaalin määrä on noin 0,0001 - 5 paino/tilavuusprosenttia laskettuna eluointiaineen määrästä.
23. 23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puhdistusradikaalin määrä on noin 0,5 - 2 paino/tilavuusprosenttia laskettuna eluointiaineen määrästä.
24. 24. Patenttivaatimusten 1, 2, 8, 11, 15, 16 tai 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä-, että eluointiaineen kultaioneja kompleksoiva aine on valittu ryhmästä, johon kuuluvat amiinit, aminohapot ja rikkipitoiset yhdisteet.
25. 25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kultaioneja kompleksoiva aine on valittu ryhmästä, johon kuuluvat tiosulfaatti, tris(hydroksimetyyli)-aminometaani, hippuraatti, gluta-tioni, merkaptopropionyyliglysiini, tiomalaatti, tiosalisylaatti ja rodanidi.
26. 26. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eluointiaine on kultaioneja kompleksoivan aineen liuos, joka sisältää pienen määrän kulta-kantoainetta. 45 73604
27. 27. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eluointiaine on kultaioneja kompleksoivan aineen liuos, joka sisältää liuotettua puhdistusradikaalia.
28. 28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puhdistusradikaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkali-metallini traatit, maa-alkalimetallinitraatit, aikalimetallinitriitit ja maa-alkalimetallinitriitit.
29. 29. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eluointiaine on kultaioneja kompleksoivan aineen liuos, joka sisältää pienehkön määrän kulta-kantoainetta.
30. 30. Patenttivaatimuksen 29 mukainen menetelmä, t u n m e t t u siitä, että eluointiaine on kultaioneja kompleksoiva aine, joka sisältää liuennutta puhdistusradikaalia.
31. 31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puhdistusradikaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkali-metallini traatit, maa-alkalimetallinitraatit, alkalimetallinitriitit ja maa-alkalimetallinitriitit.
32. 32. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emä-isotoopin 195mHg adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista si-likageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on sinkkisulfidia, ja että tytär-radioisotoopin eluointiaine on tiosulfaattiliuos.
33. 33. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikagee-liä, joiden hiukkasten pinnalla on hydratoitua mangaanidioksidia, ja että tytär-radioisotoopin eluointiaine on kultaa kompleksoivan aineen, joka on valittu tris(hydroksimetyyli)aminometaanin ja hippu-raatin muodostamasta ryhmästä, liuos.
34. 34. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiane sisältää hiukkasmaista silikageeliä, jonka hiukkasten pinnalla on hopeasuLfidia, ja että tytär-radioisotoopin eluointiaine on kultaa kompleksoivan aineen, joka on valittu glutationin ja tiomalaatin muodostamasta ryhmästä, liuos. 46 7 3 6 0 4
35. 35. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu: sii tä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silika-geeliä, joiden hiukkasten pinnalla on hopeaa, ja että tytär-radio-isotoopin eluointiaine on kultaa kompleksoivan aineen, joka on valittu glutationin, merkaptopropionyyliglysiinin ja tiomalaatin muodostamasta ryhmästä, liuos.
36. 36. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silika-geeliä, joiden hiukkasten pinnalla on kemiallisesti sidottuja ryhmiä, joissa on tiolifunktioita pääteasemissa, ja että tytär-radioisotoopin eluointiaine on tiosulfaattiliuos.
37. 37. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silika-geeliä, jonka hiukkasten pinnalla on kemiallisesti sidottuja ryhmiä, joissa on aminofunktioita terminaaliasemassa, ja että tytär-radioisotoopin eluointiaine on tris(hydroksimetyyli)aminometaanin liuos.
38. 38. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 19 ςπι että " Hg adsorboidaan adsorbointiaineelle saattamalla adsorbointiaine kosketukseen 195inHg-ionien liuoksen kanssa, jonka pH on noin 1 - noin 10.
39. 39. Patenttivaatimuksen 38 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuoksen pH on noin 5 - noin 6.
40. 40. Radiodiagnostisen tutkimuksen suorittaminen eläimellä, tunnettu siitä, että eläimelle annetaan ^95rnAu-pitoista nestettä, joka on valmistettu patenttivaatimusten 1, 2, 7, 8, 16, 17, 32, 33, 34, 35, 36 tai 37 mukaisella menetelmällä, ja että tarkkanaan eläimestä emittoitunutta radioaktiivisuutta.
41. 41. Radioisotooppi-generaattori, joka on sovellettu ^^Au-pitoisen nesteen valmistamiseen, tunnettu siitä, että generaattoriin kuuluu pylväs, joka sisältää adsorbointiainetta, jossa on elohopea-ioneja sitovaa materiaalia, jolla on oleellisesti suurempi adsorptio-affiniteetti elohopeaioneille kuin kultaioneille.
42. 42. Patenttivaatimuksen 41 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaineelle on adsorboitu 47 73604 195m Hg.
43. 43. Patenttivaatimuksen 42 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että pylväs sisältää niin paljon adsorboitunutta ^9^mHg, että radioaktiivisuus on noin 1 - 300 mCi.
44. 44. Patenttivaatimuksen 43 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunne ttu siitä, että pylväs sisältää niin paljon adsorboitunutta 19 5mHg, että radioaktiivisuus on noin 20 - 160 mCi.
45. 45. Patenttivaatimuksen 41 tai 42 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että generaattoriin kuuluu laite, jonka avulla generaattori voidaan suoraan yhdistää potilaaseen.
46. 46. Patenttivaatimuksen 41 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että generaattoriin kuuluu säiliö, joka on tehty eluointiainetta varten ja joka on yhteydessä pylvään kanssa, laite, jolla eluointiaine pumpataan säiliöstä pylvääseen ja saatu eluaatti painetaan pylväästä potilaan kehoon, laite, jolla formuloin-tineste lisätään eluaattiin, ja putki, jonka toinen pää on yhdistetty laitteeseen, jolla formulointines te lisätään, ja jonka toisessa päässä on elin, joka voidaan yhdistää apulaitteeseen, jonka avulla neste voidaan johtaa potilaan verisuoniin tai kehon onteloihin.
47. 47. Patenttivaatimuksen 41 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää elohopeaioneja sitovaa materiaalia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat aktivoitu hiili, hopea, hydratoitu mangaanidiokkidi ja metallisulfidit.
48. 48. Patenttivaatimuksen 47 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi.
49. 49. Patenttivaatimuksen 48 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi valittuna ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi, zirkoniumsulfidi ja hopeasulfidi.
50. 50. Patenttivaatimuksen 41, 46, 47, 48 tai 49 mukainen radioisotooppi-generaattori , tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää 48 7 3 6 0 4 aiustamateriaalia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat silikageeli, alumiinioksidi, luonnonalumiinisilikaatti tai synteettinen alumiini-silikaatti, aktivoitu hiili ja lasi.
51. 51. Patenttivaatimuksen 41, 46, 47, 48 tai 49 mukainen menetelmä, i unnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää silikageeli-a Lus tamateriaalia.
52. 52. Patenttivaatimuksen 41 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää alustamateriaa-lia valittuna styreenin polymeereistä ja kopolymeereistä.
53. 53. Patenttivaatimuksen 41 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista aiustamateriaalia, ja että elohopeaioneja sitovaa materiaalia on alustamateriaalin hiukkasten pinnalla.
54. 54. Patenttivaatimuksen 53 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydratoitu mangaanidioksidi, metalli- sulfidit ja hopea.
55. 55. Patenttivaatimuksen 54 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on metallisulfidi valittuna ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi, zirkoniumsulfidi ja hopeasulfidi.
56. 56. Patenttivaatimuksen 55 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että alustamateriaali on silikageeli, ja että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat sinkkisulfidi ja hopeasulfidi.
57. 57. Patenttivaatimuksen 54 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että alustamateriaali on silikageeli, ja että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydratoitu mangaanidioksidi ja hopea.
58. 58. Patenttivaatimuksen 56 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää silikageeliä, jossa on noin 0,1 - 20 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä. « 73604
59. 59. Patenttivaatimuksen 58 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää silikageeliä, jossa on noin 0,8 - 10 mg sinkkisulfidia per g silikageeliä.
60. 60. Patenttivaatimuksen 53 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että alustamateriaali or. valittu ryhmästä, johon kuuluvat silikageeli, silikattimateriaali ja lasi.
61. 61. Patenttivaatimuksen 53 tai 60 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on kemiallisesti sidottu alustamateriaalin hiukkasten pinnoille,
62. 62. Patenttivaatimuksen 61 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali sisältää terminaaliasemassa olevan funktion valittuna ryhmästä, johon kuuluvat tioli-, amino-, hydroksi-, karbamaatti-, ditiokarbamaatti-, ksantaatti-ja karboksi-funktiot.
63. 63. Patenttivaatimuksen 53 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on hydratoitua mangaanidioksidia.
64. 64. Patenttivaatimuksen 53 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on hopeasulfi-dia.
65. 65. Patenttivaatimuksen 53 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on hopeaa.
66. 66. Patenttivaatimuksen 61 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on kemiallisesti sidottuja ryhmiä, joissa on tiolifunktioita terminaaliasemassa.
67. 67. Patenttivaatimuksen 61 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että emäisotoopin adsorbointiaine sisältää hiukkasmaista silikageeliä, joiden hiukkasten pinnalla on kemiallisesti sidottuja ryhmiä, joissa on aminofunktioita terminaaliasemassa. 50 73604
68. 68. Patenttivaatimuksen 61 mukainen radioisotooppi-generaattori, tunnettu siitä, että adsorbointiaine sisältää elohopeaioneja sitovaa materiaalia valittuna ryhmästä, johon kuuluvat makrosykliset, heteromakrosykliset ja polysykliset ligandit.
69. 69. Adsorbointiaine, jota voidaan käyttää ^5inAu-pitoisen nesteen valmistuksessa, tunnettu siitä, että se sisältää elohopea-ioneja sitovaa materiaalia, jolla on oleellisesti suurempi adsor£>tio-affiniteettie elohopeaioneille kuin kultaioneille, ja silikageeli-alustamateliaalia.
70. 70. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on valittu ryhmältä, johon kuuluvat makrosykliset,heteromakrosykliset ja polysyJuliset ligandit .
71. 71. Patenttivaatimuksen 8 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elohopeaioneja sitova materiaali on deaktivoitu niin, että materiaalilla on pienempi adsor££ioaffiniteetti kultaioneille.
72. 72. Patenttivaatimuksen 71 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että deaktivointi käsittää kemiallisen eaktion valittuna subsituutiosta, lohkaisusta, kondensoinnista ja hapetuksesta.
73. 73. Patenttivaatimuksen 72 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että deaktivointi on kemiallinen hapetusreäktio, jossa käytetään hapetinta valittuna jodista, bromista, kromihaposta ja per-manganaatista. 11 73604