JP6514712B2 - ピコリン酸架橋シクラム、金属カチオンとのキレートおよびそれらの使用 - Google Patents
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Description
a)大部分の放射性核種が生成される酸性条件に関わらない、放射性核種半減期の時間に対する速いメタル化速度
b)非常に良好な熱力学的安定性
c)生体媒質中に多量に存在するか、64Cuなどの放射性核種生成の副生成物として存在する他の金属、特にZn2+に対する不活性
d)速度論的不活性
e)例えば最初にキレート化された銅(II)の還元型としての銅(I)錯体の安定性などの、キレート化金属の生体媒質における還元に対する安定性
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明は、式(I):
nは1および2から選択される整数であり、
R1は、
水素原子、
式(II)のピコリン酸アーム:
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
R2、R3、R4およびR7はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど)、カルボン酸、活性化カルボン酸(例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など)、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド(例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど)、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
R5およびR6はそれぞれ独立して、
水素原子、
N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシグルタルイミドおよびマレイミド、ハロゲン化物、−OCOR8(式中、R8は、アルキル、アリールから選択される)を含む群から選択される活性化官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基、
を表し、
L1、L2、L3、L4およびL7はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル部分がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されている、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニルを含む群から選択されるリンカー
を表す)のピコリン酸架橋シクラム誘導体配位子に関する。
(式中、R2、R3、L2およびL3は式(I)の定義のとおりであり、nは1または2から選択される整数であり、好ましくは、nは1に等しい)の配位子である。
本発明はさらに、本発明の式(I)の配位子と、銅(II)、銅(I)、ガリウム(III)、ジルコニウム(IV)、テクネチウム(III)、インジウム(III)、レニウム(VI)、アスタチン(III)、ビスマス(III)、鉛(II)、アクチニウム(III)、イットリウム(III)、ルテチウム(III)、サマリウム(III)、テルビウム(III)またはホルミウム(III)を含む群から選択される金属カチオンとの錯体形成により得られるキレートに関する。
nは1および2から選択される整数であり、
R1は、
水素原子、
式(II)のピコリン酸アーム:
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
R2、R3、R4およびR7はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミン、イソチオシアネート、イソシアネート、活性化エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシグルタルイミドエステルまたはマレイミドエステルなど)、カルボン酸、活性化カルボン酸(例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物など)、アルコール、アルキン、ハロゲン化物、アジ化物、シロキシ、ホスホン酸、チオール、テトラジン、ノルボルネン、オキソアミン、アミノオキシ、チオエーテル、ハロアセトアミド(例えば、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミドまたはヨードアセトアミドなど)、グルタメート、グルタル酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、アルデヒド、ケトン、ヒドラジド、クロロギ酸エステルおよびマレイミドを含む群から選択されるカップリング官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
R5およびR6はそれぞれ独立して、
水素原子、
N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシグルタルイミドおよびマレイミド、ハロゲン化物、−OCOR8(式中、R8は、アルキル、アリールから選択される)を含む群から選択される活性化官能基、
抗体、好ましくはモノクローナル抗体、ハプテン、ペプチド、タンパク質、糖、ナノ粒子、リポソーム、脂質、ポリアミン(スペルミンなど)を含む群から選択されるベクター化基
を表し、
L1、L2、L3、L4およびL7はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル部分がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されている、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニルを含む群から選択されるリンカー
を表す)の配位子と、
銅(II)、銅(I)、ガリウム(III)、ジルコニウム(IV)、テクネチウム(III)、インジウム(III)、レニウム(VI)、アスタチン(III)、ビスマス(III)、鉛(II)、アクチニウム(III)、イットリウム(III)、ルテチウム(III)、サマリウム(III)、テルビウム(III)またはホルミウム(III)を含む群から選択される金属カチオンとの錯体形成により得られるキレートに関する。
当該配位子の合成
本発明はさらに、本発明の配位子の製造方法に関する。
式(i):
L2、R2、L3およびR3は、式(I)の定義のとおりであり、
M1は、
水素原子、
例えば、カルボベンジルオキシ、p−メトキシベンジルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート基、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、p−メトキシフェニル、トシル、アリールスルホニルなどのアミノ保護基、または当業者に知られているあらゆる他の好適なアミノ保護基、
−L1−R1(式中、L1およびR1は式(I)の定義のとおりである)
を表す)の化合物を、
式(ii):
L4およびR4は、式(I)の定義のとおりであり、
Xは、ハロゲン原子、好ましくはClを表し、かつ
M5は、
アルキル基から選択される保護基、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチル、
水素原子を表さない限り、R5(式中、R5は式(I)の定義のとおりである)
を表す)の化合物と反応させて、式(iii):
必要であれば(iii)に対して、
・M5によって保護された酸性官能基を脱保護して式(i)の化合物(式中、R5は水素原子を表す)を得る工程、
・酸性官能基上に活性化官能基またはベクター化基を導入して式(i)の化合物(式中、R5は活性化官能基またはベクター化基を表す)を得る工程、
・M1によって保護されたアミン官能基を脱保護して式(i)の化合物(式中、−L1−R1は−Hを表す)を得る工程、
・−L1−R1(式中、−L1−R1は式(I)において定義されているとおりである)をアミン官能基上に導入して式(i)の化合物を得る工程
から選択される1つ以上のその後の工程を行う工程と、
を含む。
本発明はさらに、本発明のキレートの製造方法に関する。
本発明はさらに、好ましくは造影剤または薬として、好ましくは放射性医薬品としての本発明のキレートの核医学における使用に関する。
一実施形態によれば、本発明に係るキレートの合成のために本発明の配位子を使用する。
試薬をACROS Organics社およびAldrich Chemical社から購入した。架橋シクラム(i−a)をCheMatech社(フランスのディジョン)から購入し、6−クロロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(ii−a)を先に記載したように合成した(Mato‐Iglesias, M. Et al. Inorg. Chem. 2008, 47, 7840-7851)。フランスの国立科学研究センター(CNRS)の「Service de Microanalyse」(69360、フランスのソレーズ)において元素分析を行った。ブレスト大学(University of Brest)の「Services communs」においてNMRおよびMALDI質量スペクトルを記録した。Bruker Avance 400(400MHz)分光計を用いて1Hおよび13C−NMRスペクトルを記録した。Autoflex MALDI TOF IIIスマートビーム分光計を用いてMALDI質量スペクトルを記録した。
6−クロロメチルピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(ii−a)(0.180g、0.97mmol)の蒸留したアセトニトリル(25mL)溶液を、架橋シクラム(i−a)(0.200g、0.88mmol)の蒸留したアセトニトリル(175mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH=8/2)で精製して化合物(iii−a)を無色の油として得た(0.305g、92%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.95-1.06 (m, 1 H); 1.41-1.55 (m, 1 H); 1.58-1.70 (m, 1 H); 1.83-1.94 (m, 1 H); 2.33-2.64 (m, 8 H); 2.65-2.79 (m, 3 H); 2.80-2.93 (m, 4 H); 2.93-3.06 (m, 3 H); 3.12-3.22 (m; 1 H); 3.46 (d, 2J = 13.2 Hz, 1 H); 3.48-3.59 (m; 1 H); 3.92 (s, 3 H); 4.08 (d, 2J = 12.8 Hz, 1 H); 7.52 (d, 3J = 7.6 Hz, 1 H); 7.90 (dd, 3J = 8.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 1 H); 7.98 (d, 3J = 8.0 Hz, 1 H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 20.5; 25.2 ; 43.4; 45.7; 48.6; 50.6; 51.0; 52.0; 52.2; 52.3; 54.4; 54.9; 55.9; 62.7; 123.2; 127.9; 138.2; 145.5; 157.8; 164.1. MALDI-TOF (ジトラノール): m/z = 376.25 (M+1). C20H33N5O.HCl.2.8H2Oの元素分析計算値: C, 53.38; H, 8.96; N, 15.56%. 実測値: C, 53.62; H, 8.69; N, 15.35%.
塩酸(20mL、6M)を化合物(iii−a)(0.610g、1.62mmol)にゆっくりと添加し、混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させてHcb−te1pa・4.5HCl・3H2Oを定量的収率で得た。次いで、イオン交換樹脂を通してHcb−te1paをHClO4、好ましくは0.1MのHClO4で溶出し、その後、溶出した溶液をゆっくりと蒸発させてH3cb−te1pa(ClO4)2の結晶を得た。これらの結晶はX線回折解析に適している。
1H NMR (D2O, 400 MHz): 1.60 (d, 2J = 17.2 Hz, 1 H); 1.79 (d, 2J = 16.4 Hz, 1 H); 2.34-2.51 (m, 2 H); 2.59-2.76 (m, 4 H); 2.85-2.91 (m, 2 H); 3.10-3.70 (m, 13 H); 4.02 (dt, 3J = 7.6 Hz, 4J = 4.4 Hz, 1 H); 4.17 (d, 2J = 13.6 Hz, 1 H); 5.02 (d, 2J = 14.0 Hz, 1 H); 7.84 (d, 3J = 7.6 Hz 1 H); 8.17 (dd, 3J = 8.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 1 H); 8.34 (d, 3J = 8.0 Hz, 1 H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 20.8; 21.1 ; 44.9; 49.9; 51.8; 52.2; 52.7; 56.3; 57.2; 58.1; 59.3; 60.5; 61.1; 129.5; 133.2; 143.0; 151.3; 154.0; 171.7. MALDI-TOF (ジトラノール): m/z = 362.23 (M+1). C19H35N5O2 .5HCl.4.5H2Oの元素分析計算値: C, 39.52; H, 7.26; N, 11.21%. 実測値: C, 36.79; H, 7.22; N, 10.93%.
4−ニトロフェニルエチルブロミド(0.968g、4.20mmol)および炭酸カリウム(0.872g、6.31mmol)を化合物(iii−a)(0.865、2.10mmol)の蒸留したアセトニトリル(200mL)溶液に添加した。混合物を一晩還流させた。溶媒の蒸発後に、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH=8/2)で精製して化合物(iv−b)を黄色の油として得た(1.000g、85%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.63-1.70 (m, 4 H); 2.50-3.42 (m, 23 H); 3.77-3.85 (m, 6 H); 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.43 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7.72 (t, J = 6 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 9 Hz, 2 H); 10.50 (S; 1 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 24.1; 24.5; 30.2; 50.0; 51.6; 51.7; 52.6; 52.8; 53.0; 53.6; 53.9; 54.0; 56.3; 57.7; 58.6; 123.5; 123.8; 127.2; 129.9; 137.5; 146.2; 147.4; 147.6; 157.7; 165.2. ESI-HRMS: C28H41N6O4の計算値: m/ z = 525.31838 [M + H]+, 実測値: 525.31838.
塩化スズ(1.810g、9.55mmol)および化合物(iv−b)(0.500g、0.95mmol)を1:9のMeOH/HClの12M水溶液40mLに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、過剰なHClを炭酸カリウムで中和した。pH=14におけるクロロホルムでの抽出により、所望の化合物(v−b)を黄色の油として得た(420mg、83%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.55 (b s, 4 H); 2.46-3.14 (m, 23 H); 3.69-3.84 (m, 8 H); 6.51 (d, J = 9 Hz, 2 H); 6.77 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.38 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7.69 (t, J = 6 Hz, 1 H); 7.84 (d, J = 6 Hz, 1 H); 10.46 (S; 1 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 24.0; 24.5; 30.2; 51.0; 51.6; 51.8; 52.2; 52.4; 52.6; 54.0; 54.2; 55.1; 56.3; 56.8; 58.4; 115.2; 123.7; 127.1; 128.5; 129.1; 137.5; 145.1; 147.3; 157.7; 165.3. ESI-HRMS: C28H43N6O4の計算値: m/ z = 495.34475 [M + H]+, 実測値: 495.34420.
塩酸(10mL、6M)を化合物(v−b)(0.200g、0.38mmol)にゆっくりと添加し、混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて化合物(vi−b)をオフホワイトの固体として定量的収率で得た。
1H NMR (D2O, 300 MHz): 1.63-1.70 (m, 4 H); 2.11-3.68 (m, 28 H); 4.70 (d, J = 15 Hz, 1 H); 5.03 (d, J = 15 Hz, 1 H); 6.74 (d, J = 9 Hz, 2 H); 6.93 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.26-7.33 (m, 2 H); 7.56 (t, J = 6 Hz, 1 H). 13C NMR (D2O, 75 MHz): 20.9; 21.4; 28.5; 48.4; 50.9; 60.0; 52.2; 53.2; 55.6; 55.9; 57.4; 57.8; 58.0; 59.2; 60.2; 123.5; 123.8; 127.2; 129.9; 137.5; 146.2; 147.4; 147.6; 157.7; 165.2. ESI-HRMS: C27H41N6O4の計算値: m/ z = 481.32910 [M + H]+, 実測値: 481.32855.
化合物(vi−b)・5HCl(100mg、0.15mmol)を塩酸(1mL、3M)に溶解した後、チオホスゲン(0.435mg、3.00mmol)のクロロホルム(1mL)溶液を反応混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、激しく二相撹拌することにより反応混合物をクロロホルムで洗浄し(5×1mL)、次いで有機相をデカントして過剰なチオホスゲンを除去した。一晩凍結乾燥することにより、化合物(cb−te1pa−N−EtPh−NCS)を綿毛状のオフホワイトの固体として定量的収率で得た。
1H NMR (D2O, 300 MHz): 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); 1.64-1.81 (m, 2 H); 2.39-4.01 (m, 26 H); 4.31 (d, J = 15 Hz, 1 H); 5.22 (d, J = 15 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.03 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7.50-7.57 (m, 2 H); 7.82 (t, J = 6 Hz, 1 H). 13C NMR (D2O, 75 MHz): 21.1; 21.5; 28.5; 48.5; 51.2; 52.2; 53.5; 55.7; 56.0; 57.9; 58.2; 59.3; 60.6; 128.4; 129.0; 130.2; 132.0; 132.2; 137.0. 138.1; 141.8; 149.0; 153.7; 169.5. ESI-MS: m/z = 523.30 (M+1).
特にXVI型の化合物について国際公開第2013/072491号に記載されているとおりに、より詳細には化合物(10)の実施例3(国際公開第2013/072491号の30頁)に記載されているとおりに、C−官能化化合物、特に式(Ib−R5−1)、(Ib−1)、(Ib−2)、(Ib−3)、(Ic−R5−1)、(Ic−1)、(Ic−2)および(Ic−3)の化合物を調製してもよい。
トラスツズマブ(4mg)を化合物(Ib−1)(0.53mg)の0.1MのNa2CO3(pH9.0、100μL)溶液に添加する。得られた溶液を室温で一晩穏やかに撹拌する。次いで翌日、この溶液をCentricon YM-50(Millipore社)の上に置き、沈降させて体積を減らし、PBS(pH7.4、2mL)で3回洗浄して未処理のキレート剤(Ib−1)を除去する。精製した化合物(Ib−1)とトラスツズマブとの結合体を2mLのPBS中で細かく回収し、−20℃で保存する。
III.1.Hcb−te1paによる銅(II)の錯化
[Cu(cb−te1pa)]ClO4の調製
Cu(ClO4)2・6H2O(0.070g、0.19mmol)をHcb−te1pa・4.5HCl・3H2O(0.100g、0.17mmol)の水(10mL)溶液に添加し、KOH水溶液でpHを約7に調製した。混合物を80℃になるまで2時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。固体の不純物を濾別し、この溶液を蒸発乾固させた。アセトニトリルの添加後、灰色の粉末を濾別し、濾液を蒸発させて化合物[Cu(cb−te1pa)]ClO4を青色の粉末として得た(0.090g、83%)。
50μLの64CuCl2溶液(40〜60MBq、金属組成:60ppmの総金属に対して10ppmの銅)を、0.1M水酸化ナトリウム50μLと1mMのHcb−te1paの0.1M酢酸アンモニウム溶液500μLとの混合物に添加して、キレート64Cu放射標識を達成した。Hcb−te1paのために反応混合物を室温で15分間撹拌した。64CuCl2溶液50μLを、0.1M水酸化ナトリウム50μLおよび0.1M酢酸アンモニウム500μLを含有する混合物に添加して、[64Cu]の酢酸塩が得られた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。[64Cu]cb−te1pa溶液の放射化学的純度を、TLCおよびHPLCの両方を用いて制御した。[64Cu]の酢酸塩をクロマトグラフィー系において基準とみなした。
過剰なCs2CO3を含むEtOH中でIb−2(100μg)を絶えず撹拌しながら90℃で30分間予備温置することにより、64CuのIb−2による錯化を達成することができる。遠心分離後に、64CuCl2を単離された上澄みに添加する。混合物をボルテックスで撹拌し、90℃で30分間温置する。混合物を遠心分離し、単離された上澄みを蒸発させる。乾燥した混合物を水に溶解し、0.2μmのNylon Acrodisc 13フィルタに通す。シリカプレート上にMeOH:10%酢酸アンモニウム(1:1)からなる移動相を用いるラジオTLCにより、64Cu−Ib−2錯体の形成を確認することができる。Xbridge C18カラム(4.6×150mm、5μm)を用いてアイソクラティック法(0.1%TFAを含む水:MeOH(96:4)、1mL/分の流速)により、64Cu−Ib−2のラジオHPLC分析を達成することができる。
64Cu(0.5〜2mCi)を含む0.1MのNH4OAc緩衝液(pH8.0、100μL)を、80μgの化合物(Ib−1)−トラスツズマブ(上記パラグラフII.4を参照)を含む0.1MのNH4OAc緩衝液(pH8.0、100μL)または単純な蒸留水に添加する。反応混合物を25℃で10分間温置し、次いで、50μgのDTPAを添加し、反応混合物を30℃でさらに20分間温置する。即時の薄層クロマトグラフィ(ITLC−SG、生理食塩水)で放射化学的収率を確認することができる。64Cuで標識された化合物(Ib−1)−トラスツズマブを、YM−50フィルタを用いる遠心分離によって精製して全ての64Cu−DTPA錯体を取り出す。放射化学的純度を、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(Bio Silect SEC 250-5、300×7.8mm、流速1mL/分、PBSからなるアイソクラティック移動相を使用、pH7.4)により測定することができる。
固定量の64Cu(220μCi)を含む0.1MのNH4OAc緩衝液(pH8.0、100μL)を、各種濃度(1〜80μg)の化合物(Ib−1)−トラスツズマブを含む0.1MのNH4OAc緩衝液(pH8.0、100μL)に添加する。反応混合物を25℃で10分間温置し、次いで50μgのDTPAを添加し、反応混合物をさらに30℃で20分間温置する。即時の薄層クロマトグラフィー(ITLC−SG、生理食塩水)で放射化学的収率を確認する。40〜90%の放射標識収率を示す3種類の濃度の化合物(Ib−1)−トラスツズマブを使用して、64Cuで標識された化合物(Ib−1)−トラスツズマブの比活性を計算することができる。
IV.A.方法
IV.A.1.電位差測定研究
設備および作業条件。電位差測定装備についてはRoger, M. et al. Inorg. Chem. 2013, 52, 5246-5259に記載されている。滴定液は、市販の分析用アンプルから約0.1Mで調製したKOH溶液であり、標準HNO3溶液の滴定にグラン法を適用して、その正確な濃度を得た(Rossotti, F. J. and Rossotti, H. J. J. Chem. Educ. 1965, 42, 375-378)。配位子溶液を約2.0×10−3Mで調製し、Cu2+およびZn2+溶液を分析用硝酸塩から約0.05Mで調製し、H4edta(エチレンジアミン四酢酸)を用いる錯滴定により標準化した。滴定のための試料溶液は、バックグラウンド電解質としてKNO3を用いてイオン強度を0.10Mに維持した30mLの体積中に約0.04mmolの配位子を含有していた。錯滴定では、金属カチオンを0.9当量の当該配位子量で添加した。従来の滴定試料の1/10の量に対応する各滴定点を用いたこと以外は同様の方法で、バッチ滴定を準備した。電位測定により完全な安定性が達成されるまで(1週間以内に起こる)、バッチ滴定点を固く閉じられたバイアル中、25℃で温置した。
錯体形成。25℃の緩衝水溶液においてHcb−te1paの銅(II)錯体の形成を研究した。[Cu2+]=[Hcb−te1pa]=0.8mMを用いて、可視域(600nm)における錯体d−d遷移帯の増加する強度を、pH=5.0(0.2Mの酢酸カリウム緩衝液)およびpH=7.4(0.2MのHEPES緩衝液)において追跡した。さらに、[Cu2+]=10×[Hcb−te1pa]=2mMにおいてUV範囲(310nm)で増加する電荷移動帯を追跡することにより、擬一次条件下およびpH=3.0(0.2Mの(K,H)Cl)においても錯体形成を研究した。
Autolab機器を用いて室温でサイクリックボルタモグラムを測定した。三電極系、すなわち作用電極としてガラス状炭素電極、対電極として白金線、および飽和カロメル参照電極を用いて、全ての測定を行った。全ての電気化学実験を、N2雰囲気下および支持電解質として0.1MのNaClO4を含有する予め形成された錯体の約1mMの水溶液中で行った。100mV/sの走査速度で、電圧を分析の最初の電位(0V)から−1.3V、次いで0.2Vまで勾配させ、0Vに戻した。特に断りのない限り、全ての電位を飽和カロメル電極(SCE)に対して表す。
IV.B.1.Hcb−te1paの酸塩基特性
25.0℃の水溶液中でHcb−te1paのプロトン化定数を研究した。この化合物は、4つのアミンおよびカルボン酸官能基からなる5つの塩基性中心を有し、そのうちの2つのみを電位差滴定により正確に決定することができた(表1)。Hcb−te1paについて得られた結果を2種類の他のテトラアザシクロアルカン、すなわちte1paおよびcb−シクラムの結果と比較する。
この箇所は、上記規格のb)およびc)点に対応する。
この箇所は、上記規格のa)およびd)点に対応する。
この箇所は、上記規格のe)点に対応する。
V.1.64Cu−Ib−2の生体外での血清安定性
50μLの64Cu−Ib−2(1〜2mCi)を500μLのFBS(ウシ胎児血清)に添加することにより、64Cu−Ib−2(上記III.3の箇所を参照)の生体外での血清安定性試験を行うことができる。次いで、この溶液を37℃で温置し、FBSへの投与から0、10、30、60分後および2、4、10、24、48および72時間後にラジオTLCにより試料を分析する。
動物モデル
6週齢のBALB/cのnu/nu雌ヌードマウスを用いて、NIH3T6.7細胞株の異種移植片腫瘍モデルを準備することができる。5×106個のNIH3T6.7細胞をマウスのに左肩および右脇腹に皮下接種した。適当な大きさの腫瘍は、通常移植後15日以内に増殖する。
NIH3T6.7腫瘍を有するBALB/cヌードマウス(n=4)に64Cu−化合物(Ib−1)−トラスツズマブ(1匹のマウスにつき200μLの生理食塩水中に約20μCi)を尾静脈注射する。注射から1日および2日後に動物を屠殺する。次いで、対象の臓器および組織(血液、筋肉、骨、脾臓、腎臓、腸、肝臓および腫瘍)を取り出し、重量を測り、ガンマカウンターで計数する。重量を測って計数した標準と比較することにより、1g当たりの注射した用量の割合(%ID/g)を計算することができる。
極小PET−R4齧歯モデルスキャナーを用いて、小さい動物のPETスキャンおよび画像分析を行うことができる。NIH3T6.7腫瘍を有する雌のヌードマウスに対して画像診断を行う。このマウスに64Cu−TE2A−Bn−NCS−トラスツズマブ(200μCi)を尾静脈注射する。注射から1日、2日および3日後に、このマウスを1%〜2%のイソフルランで麻酔し、腹臥位にし、画像撮影した。2次元オーダーサブセット期待最大化(OSEM:ordered-subsets expectation maximum)アルゴリズムにより画像を再構築することができる。
Claims (20)
- 式(I):
nは1および2から選択される整数であり、
R1は、
水素原子、
式(II)のピコリン酸アーム:
を表し、
R2、R3、R4およびR7はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミノ;イソチオシアネート;イソシアネート;HOOC−;ヒドロキシル;HC≡C−;F−;Cl−;Br−;I−;N 3 −;オキソアミノ;アミノオキシ;X−CH 2 C(O)NH−(ここでXは、F、Cl、BrまたはIを表す);ClC(O)O−;上記式(a)、(b)、(c)、(d),(e),(f)および(g)から選択される基;を含む群から選択される基、
抗体、
を表し、
R5およびR6はそれぞれ水素原子を表し、
L1、L2、L3、L4およびL7はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル、アルキル−O−アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキル−S−アルキル、アリールアルキル、アリールアルキル−O−アルキル、アリールアルキル−NH−アルキルおよびアリールアルキル−S−アルキルを含む群から選択されるリンカー
を表す)の配位子と、
銅(II)、銅(I)、ガリウム(III)、ジルコニウム(IV)、テクネチウム(III)、インジウム(III)、レニウム(VI)、アスタチン(III)、ビスマス(III)、鉛(II)、アクチニウム(III)、イットリウム(III)、ルテチウム(III)、サマリウム(III)、テルビウム(III)およびホルミウム(III)を含む群から選択される金属カチオンとの錯体形成から得られるキレート。 - m、p、qおよびrはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4の整数を表す、請求項2に記載のキレート。
- 前記配位子は、
6−((11−(4−イソチオシアナトフェネチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((11−(4−イソチオシアナトフェネチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸メチル、
6−((6−(4−イソチオシアナトベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸メチル、
6−((13−(4−イソチオシアナトベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イルメチル)ピコリン酸、
6−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4−イルメチル)ピコリン酸、
6,6’−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4,11−ジイルビス(メチレン))ジピコリン酸、
6,6’−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4,11−ジイルビス(メチレン))ジピコリン酸
から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキレート。 - 前記金属カチオンは、64Cu(II)、67Cu(II)、68Ga(III)、89Zr(IV)、99mTc(III)、111In(III)、186Re(VI)、188Re(VI)、210At(III)、212Bi(212Pb)、213Bi(III)、225Ac(III)、90Y(III)、177Lu(III)、153Sm(III)、149Tb(III)および166Ho(III)を含む群から選択される放射性同位体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のキレート。
- 前記金属カチオンは、64Cu(II)、67Cu(II)及び68Ga(III)を含む群から選択される放射性同位体である、請求項5に記載のキレート。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と共に請求項1〜6のいずれか1項に記載のキレートを含む医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のキレートを含む薬。
- 核医学で使用される請求項1〜6のいずれか1項に記載のキレート。
- 式(I):
nは1および2から選択される整数であり、
R1は、
水素原子、
式(II)のピコリン酸アーム:
を表し、
R2、R3、R4およびR7はそれぞれ独立して、
水素原子、
アミノ;イソチオシアネート;イソシアネート;HOOC−;ヒドロキシル;HC≡C−;F−;Cl−;Br−;I−;N 3 −;オキソアミノ;アミノオキシ;X−CH 2 C(O)NH−(ここでXは、F、Cl、BrまたはIを表す);ClC(O)O−;上記式(a)、(b)、(c)、(d),(e),(f)および(g)から選択される基;を含む群から選択される基、
抗体、
を表し、
R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子を表し、
L1、L2、L3、L4およびL7はそれぞれ独立して、
結合、
アルキル、アルキル−O−アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキル−S−アルキル、アリールアルキル、アリールアルキル−O−アルキル、アリールアルキル−NH−アルキルおよびアリールアルキル−S−アルキルを含む群から選択されるリンカー
を表す)の配位子。 - m、p、q、r、sおよびtはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4の整数を表す、請求項11に記載の配位子。
- nは1である、請求項14に記載の配位子。
- 6−((11−(4−イソチオシアナトフェネチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((11−(4−イソチオシアナトフェネチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸メチル、
6−((6−(4−イソチオシアナトベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸メチル、
6−((13−(4−イソチオシアナトベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(4−アミノベンジル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−((13−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イル)メチル)ピコリン酸、
6−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4−イルメチル)ピコリン酸、
6−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4−イルメチル)ピコリン酸、
6,6’−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4,11−ジイルビス(メチレン))ジピコリン酸、
6,6’−(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.3]ヘプタデカン−4,11−ジイルビス(メチレン))ジピコリン酸
から選択される、請求項10に記載の配位子。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載のキレートの合成のための、請求項10〜16のいずれか1項に記載の配位子の使用。
- 金属カチオンの捕捉による液体媒体の浄化のための、請求項10〜16のいずれか1項に記載の配位子の使用。
- 式(i):
L2、R2、L3およびR3は、請求項10に定義されている式(I)の定義のとおりであり、
M1は、
水素原子,
カルボベンジルオキシ、p−メトキシベンジルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート基、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、p−メトキシフェニル、トシル、アリールスルホニルを含む群から選択される保護基、
−L1−R1(式中、L1およびR1は、請求項10に定義されている式(I)の定義のとおりである)
を表す)の化合物を、
式(ii):
L4およびR4は、請求項8に定義されている式(I)の定義のとおりであり、
Xは、ハロゲン原子を表し、
M5は、
アルキル基から選択される保護基を表す)の化合物と反応させて、
式(iii):
の化合物を得る工程と、
必要であれば(iii)に対して、
・M5によって保護されている前記酸性官能基を脱保護して、請求項10において定義されている式(i)の化合物を得る工程、
・M1によって保護されているアミン官能基を脱保護して請求項10において定義されている式(i)の化合物(式中、−L1−R1は−Hを表す)を得る工程、
・前記アミン官能基上に−L1−R1(−L1−R1は、請求項10に定義されている式(I)の定義のとおりである)を導入して式(i)の化合物を得る工程
から選択される1つ以上のその後の工程を行う工程と、
を含む、請求項10〜16のいずれか1項に記載の配位子の製造方法。 - 請求項10〜16のいずれか1項に記載の式(I)の配位子を、銅(II)、銅(I)、ガリウム(III)、ジルコニウム(IV)、テクネチウム(III)、インジウム(III)、レニウム(VI)、アスタチン(III)、ビスマス(III)、鉛(II)、アクチニウム(III)、イットリウム(III)、ルテチウム(III)、サマリウム(III)、テルビウム(III)およびホルミウム(III)を含む群から選択される金属カチオンと反応させる工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のキレートの製造方法。
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