KR102357598B1 - Pet-mri 조영제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Pet-mri 조영제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이중-방식(dual-modality) PET(positron emission tomography)-MRI(magnetic resonance imaging) 조영제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 PET-MRI 조영제는 자성 금속 원소 및 방사성 핵종을 포함하는 나노 복합 입자 및 상기 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면의 친수성 코팅층을 포함한다.

Description

PET-MRI 조영제 및 이의 제조 방법{PET-MRI contrast agent and preparation method thereof}
본 발명은 이중-방식(dual-modality) PET(positron emission tomography)-MRI(magnetic resonance imaging) 조영제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
2000년대 후반부터 기술 개발이 시작된 PET-MRI 핵의학 진단 기술은, 하드웨어 연구 개발을 시작으로 2010년대부터 이와 관련된 신규의 조영제 개발로 이어져 이를 활용한 다양한 암세포의 핵의학적 평가 적용 연구가 이루어지고 있다.
최근 PET-MRI 조영제 분야의 연구는 MRI 영상용 자성 물질과 PET 영상용 방사성 물질, 그리고 조영제를 표적 세포 조직으로 지향성을 가지게 하는 이동추적자(carrier) 물질 등의 조합체의 합성이 주를 이루고 있다.
MRI 영상 대응 물질의 연구는 10 nm 정도 크기의 나노 입자를 이용하는데, Fe, Gd 원소 기반의 나노 자성 물질을 합성하고, 자성 물질의 표면 개질을 통하여 물질 안정성 및 나노 물질의 독성 저감을 위한 복합 기능성 화합물 개발이 주를 이루고 있으며, PET 영상 대응 물질의 연구는 β+ 를 방출하는 방사성 동위 원소를 활용한 킬레이트 화합물 형태의 방사성 표지 화합물 개발이 주를 이루고 있다. 그리고 이러한 킬레이트 화합물을 헤테로 고리 화합물 또는 아세테이트 화합물 기반의 합성 반응 전구체를 MRI 영상용 나노 입자와 사전 합성을 통해 Cold(비방사성) 형태의 키트(kit)를 만들고, 조영제의 사용 전에 방사성 표지(RI)하여 사용하는 방식으로 연구 개발이 진행되고 있다(도 1).
현재의 연구 개발의 주안점은 기존 MRI, PET 조영제 화합물을 조합한 형태로 이루어지는데, 이들 복합 분자 조영제는 생성물의 분자 형상이 크고, 리간드 배위 결합 형태의 화합물은 주변 환경의 영향에 의해 구조적 변화가 유발될 수 있어서 분자 결합 안정성이 상대적으로 약하다. 특히 생체 환경 내의 다양한 이온 농도와 pH 환경은 이러한 리간드 화합물의 결합 구조를 빈번히 자극하여 구조 변화를 야기할 수 있다. 이에 따라 임상 시험 단계에서 RI 표지화합물과 MRI 표지화합물과의 분리, 이동추적자의 이탈, 자성 물질의 분해 등 여러 문제점들이 발견되고 있으며, 종국에는 표적 암세포 이외의 정상 세포에서 RI 이미지가 관찰되어 정확한 병변의 식별이 불가능한 상태를 유발하는 문제까지 보고되고 있다. 이에 따라, 이러한 난제를 극복할 새로운 해결 방안이 필요한 시점이다.
본 발명은 종래 기술의 한계를 극복할 수 있는 새로운 형태의 PET-MRI 조영제를 제공하고자 한다.
본 발명은 하나의 코어부에 자성 물질과 방사성 물질을 배합함으로써 MRI 영상용 자성 물질과 PET 영상용 방사성 물질이 물리적으로 이격된 공간에 배치되어 외부 환경에 따라 이들이 분리되는 문제를 해결하고자 한다.
이에 따라 외부 환경 변화에 안정적이고 방사성과 자성을 동일 위치에서 확인할 수 있어 정확한 영상을 제공하고자 한다.
또한, 자성 물질과 방사성 물질을 리간드의 결합에 의한 연결 없이, 즉 리간드를 포함하지 않아 크기가 줄어든 조영제를 제공하고자 한다. 뿐만 아니라 조영제 자체의 입자 크기를 줄여서 다른 치환 물질의 도입이 용이하도록 하는 조영제를 제공하고자 한다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 자성 금속 원소 및 방사성 핵종을 포함하는 나노 복합 입자 및 상기 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면의 친수성 코팅층을 포함하는 PET-MRI 조영제를 제공한다.
본 발명의 일 측면은 자성 금속 원소 함유 물질과 방사성 핵종 함유 물질의 혼합물을 이용하여 수열 반응에 의해 나노 복합 입자를 형성하는 단계 및 친수성 코팅 물질로 상기 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면을 피복하는 단계를 포함하는 PET-MRI 조영제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 조영제는 MRI 영상용 자성 원소와 PET 영상용 방사성 원소를 동시에 포함하여서, 안정적인 고감도 고정밀의 PET-MRI 이중-방식 이미징 정보를 높은 정확도로 제공할 수 있다.
또한, 수용액 내 안정도가 높아 세포 이동, 각종 질병 진단(예컨대, 암 진단) 및 약물 운반과 같은 다양한 생물학적 이벤트들의 비침투 고민감성 실시간 이미징에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조영제는 자성 원소 및 방사성 원소를 모두 포함하면서도 나노 단위 크기의 입자를 가지고, 입자 표면의 코팅층을 통해서 생체적합성을 개선한 효과가 있다.
또한, 본 발명의 조영제는 자성 원소와 방사성 원소를 결합시키기 위한 별도의 킬레이터를 포함하고 있지 않아서 킬레이터에 의해 자성 원소와 방사성 원소를 한 분자 내에 포함시키고자 하였던 종래의 기술에 있어서 자성 원소와 방사성 원소가 분리되는 문제를 해결할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 종래 PET-MRI 조영제의 기본 구조를 모식화한 것이다. 구체적으로, 1. MRI 영상용 자성 나노 입자, 2. 분자 골격 유기 화합물, 3. 선택적 표적 지향성 관능기, 4. PET 영상용 방사성 동위 원소 표지 화합물을 나타낸다.
도 2에는 방사성 Cu 및 자성 Fe 함유 나노 복합 입자의 합성 경로의 도식을 나타내었다. 여기서 RMNP는 방사성 자성 나노 입자(Radioactive Magnetic Nano Particle)을 나타낸다.
도 3에는 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자의 SEM 이미지를 나타내었다. 상기 SEM 이미지 상에는 입자 분포 크기를 비교하기 위해 붉은색 선으로 치수와 함께 표기하였다.
도 4에는 나노 복합 입자의 입도 분석 결과 그래프를 나타내었다.
도 5에는 제조한 PET-MRI 조영제의 TEM 이미지를 나타내었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 PET-MRI 조영제는 자성 금속 원소와 방사성 핵종을 포함하는 나노 복합 입자와, 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면의 친수성 코팅층을 포함한다.
상기 PET-MRI 조영제는 상기 나노 복합 입자로 이루어진 코어부와 상기 코어부의 표면을 피복하는 친수성 코팅층으로 이루어진 쉘부를 포함하는 코어/쉘 구조를 갖는 것일 수 있다.
상기 나노 복합 입자는 자성 금속 원소와 방사성 핵종을 포함하는데, 이때 자성 금속 원소와 방사성 핵종의 원자 비율은 1:1 내지 10:1일 수 있고, 구체적으로 1:1 내지 9:1, 2:1 내지 8:1, 3:1 내지 7:1, 4:1 내지 6:1, 예컨대 5:1일 수 있다. 상기 코어부의 형성 시에 상기 자성 금속 원소를 중심으로 입자가 형성되는 것일 수 있어서, 상기 코어부의 중심부로 갈수록 자성 금속 원소의 농도가 증가하는 형태의 농도 구배를 가질 수 있으나, 본 발명의 형태나 본 발명의 PET-MRI 조영제의 형성 원리가 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 금속 원소는 전이금속 원소로부터 선택되는 것일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나 예를 들어 스칸듐(Sc), 티타늄(Ti), 바나듐(V), 크로뮴(Cr), 망가니즈(Mn), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 니오븀(Nb), 몰리브데넘(Mo), 테크네튬(Tc), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 팔라듐(Pd), 은(Ag), 하프늄(Hf), 탄탈럼(Ta), 텅스텐(W), 레늄(Re), 오스뮴(Os), 이리듐(Ir), 백금(Pt) 및 금(Au)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 자성 금속 원소는 Fe 일 수 있다.
상기 방사성 핵종은 금속성 방사성 동위 원소 및 비금속성 방사성 동위 원소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 구체적으로는 금속성 방사성 동위 원소로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 금속성 방사성 동위 원소는 갈륨(Ga), 구리(Cu), 금(Au), 납(Pb), 니켈(Ni), 디스프로슘(Dy), 라듐(Ra), 란타넘(La), 레늄(Re), 루비듐Ru), 루테튬(Lu), 망가니즈(Mn), 몰리브데넘(Mo), 비스무트(Bi), 사마륨(Sm), 세슘(Ce), 나트륨(Na), 스칸듐(Sc), 스트론튬(Sr), 아메리슘(Am), 아연(Zn), 어븀(Er), 우라늄(U), 은(Ag), 이리듐(Ir), 이터븀(Yt), 인듐(In), 저마늄(Ge), 제논(Xe), 철(Fe), 카드뮴(Cd), 캘리포늄(Cf), 칼슘(Ca), 코발트(Co), 퀴륨(Cm), 크로뮴(Cr), 크립톤(Kr), 탈륨(Tl), 테크네튬(Tc), 텅스텐(W), 토륨(Th), 팔라듐(Pa), 칼륨(K), 폴로늄(Po), 프로메튬(Pm), 플루토늄(Pu) 및 홀뮴(Ho)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소일 수 있다. 상기 금속성 방사성 동위 원소는 예를 들어 Ga-67, Ga-68, Cu-64, Cu-67, Au-198, Pb-210, Ni-63, Dy-165, Ra-226, La-140, Re-186, Re-188, Ru-82, Lu-177, Mn-54, Mo-99, Bi-213, Sm-153, Ce-137, Na-24, Sc-46, Sr-82, Sr-85, Sr-89, Sr-90, Am-241, Zn-65, Er-169, U-234, U-235, U-238, Ag-110m, Ir -192, Ir -169, Ir -177, Yt-169, Yt-177, In-111, Ge-68, Fe-55, Cd-109, Ca-47, Cf-252, Co-57, Co-60, Cm-244, Cr-51, Cr-57, Kr-81, Kr-85, Tl-201, Tl-204, Tc-99m, Th-229, Th-230, Pd-103, K-42, Po-210, Pm-147, Pu-238, Hp-166, Ac-225, Ra-223 등일 수 있다. 구체적으로 상기 금속성 방사성 동위 원소는 Cu-64, Cu-67, Ge-68 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로 Cu-64, Cu-67 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 비금속성 방사성 동위 원소는 플루오린(F), 산소(O), 염소(Cl), 아이오딘(I), 질소(N), 셀레늄(Se), 탄소(C), 인(P), 황(S) 및 트리튬(T)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소일 수 있다. 상기 비금속성 방사성 동위 원소는 예를 들어 F-18, O-15, Se-75, Cl-36, I-123, I-124, I-125, I-129, I-131, N-13, C-11, C-14, P-32, P-33, S-35 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자성 금속 원소와 방사성 핵종은 서로 상이한 원소의 조합을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 자성 금속 원소는 Fe이며, 상기 방사성 핵종은 Cu, Mn 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 자성 금속 원소는 Fe이며, 상기 방사성 핵종은 Cu인 것일 수 있다.
상기 자성 금속 원소와 방사성 핵종을 포함하는 나노 복합 입자는 구형, 타원형 또는 바늘형일 수 있으며, 구체적으로는 구형일 수 있다.
상기 구형의 나노 복합 입자의 평균 입자 크기(D50)는 0.1 내지 150 nm일 수 있으며, 구체적으로는 1 내지 10 nm인 것이 바람직할 수 있다.
상기 나노 복합 입자는 나노 복합 입자의 형성 시에 사용된 소수성 계면활성제로 인하여 그 표면이 소수성을 나타내는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 PET-MRI 조영제는 최종적으로 생체 내에 투여되어 사용될 수 있기 때문에 수용액 상에 안정적으로 분산할 수 있어야 하고, 이에 따라 나노 복합 입자의 표면에 친수성을 부여하기 위해서 친수성 코팅층을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 PET-MRI 조영제는 코어부의 적어도 일부의 표면에 친수성 코팅층을 포함한다. 바람직하게는, 상기 코어부의 전체 표면에 친수성 코팅층이 피복되는 것일 수 있다.
상기 친수성 코팅층을 포함함으로써 상기 조영제의 친수성을 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 조영제가 생체에 투여될 때 상기 코어부의 나노 복합 입자가 생체와 직접적으로 접촉하는 것을 방지하는 효과를 나타낼 수 있다.
이에 따라 생체 적합성을 고려하여서, 상기 친수성 코팅층은 이산화규소(SiO2)를 포함하는 코팅층인 것이 바람직할 수 있으며, 구체적으로는 이산화규소(SiO2)로 이루어진 코팅층일 수 있다. 상기 친수성 코팅층은 실란계 화합물에 의해 형성된 것일 수 있다. 이에 대하여는 하기의 조영제의 제조 방법에서 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 PET-MRI 조영제의 평균 입자 크기(D50)는 1 내지 500 nm일 수 있으며, 구체적으로는 1 내지 200 nm, 1 내지 150 nm, 1 내지 100 nm 또는 1 내지 50 nm일 수 있다.
상기 PET-MRI 조영제는 조영 이외의 다른 기능(예를 들어, 암 진단/ 치료)을 더 부여하기 위한 생물 활성 물질, 예를 들어 항체, 단백질, 항원, 펩타이드, 핵산, 효소, 세포 등 또는 화학 활성 물질, 예를 들어 단분자, 고분자, 무기 지지체, 형광체, 약물 등이 결합된 것일 수 있다. 예를 들어 상기 기능성 부여 물질이 친수성 코팅층에 화학적으로 결합, 예를 들어 공유 결합 또는 이온 결합을 통해 결합되어 있을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 PET-MRI 조영제는 PET 및 MRI 이미지를 모두 얻을 수 있는 효과가 있으며, 상기 PET-MRI 조영제는 코어부에 방사성 핵종을 포함하는 것이어서 사용 직전에 방사성물질을 표지하여 사용하였던 종래 기술보다 더 유용한 특성을 나타낼 수 있다. 또한, 표면의 친수성 코팅층을 포함하여 수용액 상의 분산성 및 균일성을 우수하게 나타내는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 PET-MRI 조영제를 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 PET-MRI 조영제의 제조 방법은 자성 금속 원소 함유 물질과 방사성 핵종 함유 물질의 혼합물을 이용하여 수열 반응에 의해 나노 복합 입자를 형성하는 단계, 및 친수성 코팅 물질로 상기 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면을 피복하는 단계를 포함한다.
상기 자성 금속 원소 함유 물질에 있어서, 상기 자성 금속 원소는 상기 PET-MRI 조영제에서 상술한 바와 같으므로 이하 설명을 생략한다.
상기 방사성 핵종 함유 물질에 있어서, 상기 방사성 핵종은 상기 PET-MRI 조영제에서 상술한 바와 같으므로 이하 설명을 생략한다.
상기 PET-MRI 조영제에서와 같이, 상기 자성 금속 원소와 상기 방사성 핵종은 서로 상이한 원소인 것이 바람직하다.
상기 자성 금속 원소 함유 물질과 상기 방사성 핵종 함유 물질은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 각각 독립적으로 금속 아세틸아세토네이트를 사용할 수 있다.
예컨대, 상기 자성 금속 원소로서 철(Fe) 원소를 이용하는 경우, 상기 자성 금속 원소 함유 물질은 철 아세틸아세토네이트일 수 있다.
상기 수열 반응은 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 100 내지 500℃에서 수행하는 것일 수 있으며, 예를 들어 100 내지 400℃, 150 내지 300℃, 150 내지 250℃, 예컨대 200℃의 온도에서 수행하는 것일 수 있다.
상기 수열 반응은 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 상기 온도에서 30분 내지 24시간 수행하는 것일 수 있으며, 예를 들어 30분 내지 12시간, 30분 내지 6시간, 30분 내지 4시간, 1 시간 내지 3시간, 예컨대 2시간 동안 수행하는 것일 수 있다.
상기 친수성 코팅층을 형성하기 위한 친수성 코팅 물질은 생체 적합성을 고려하여서 실란계 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 상기 실란계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019107431291-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20의 알킬기, C2 내지 C20의 알케닐기 및 C1 내지 C20의 알콕시기로부터 선택됨.
구체적으로, 상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C1 내지 C20의 알콕시기일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 R1 내지 R4는 에톡시기일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예. PET-MRI 조영제의 합성
[방사성 Cu 및 자성 Fe 함유 나노 복합 입자의 형성]
0.261g (1 mmol)의 Cu(acac)2, 0.352 g (1 mmol)의 Fe(acac)3, 1.292 g (5 mmol)의 1,2-헥사디켄다이올, 0.7 mL (3 mmol)의 라우르산과, 도데실아민(3 mmol)을 아르곤 기체 하에서 10 mL 다이페닐에테르 용매에 용해한 후 200℃에서 2 시간 환류하며 수열 반응을 시켰다.
여기서, 상기 Cu는 Cu-64, Cu-67 또는 이들의 혼합물 형태를 사용하였다.
합성이 완료된 이후 상온까지 냉각 시키고 20 mL 이소프로필알콜을 가하여 침전반응을 유도하여 나노 복합 입자를 형성하였으며, 이 후 원심 분리기를 이용하여 15,000 rpm에서 10 분간 원심 분리하여 나노 입자의 침전물을 회수 하였다. 회수된 침전물은 다시 10 mL 헥산을 첨가하여 분산시키고 이후 35 mL 이소프로필알콜을 추가하여 합성에 사용된 유기용매 및 잔류 유기물질들을 세척하였다.
세척과정이 완료된 나노 입자를 다시 분산 시킨 후 원심 분리기에서 15,000 rpm조건으로 10 분간 원심분리하여 용액과 침전물을 다시 분리하였다.
이렇게 용매 세척 작업을 3회 반복 실시한 후 최종 침전물을 회수하여 3 mL 헥산을 첨가하여 캡 바이알에 옮겨 다시 분산시킨 후 진공 건조하여 용매를 제거함으로 8 nm 크기(D50)의 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자를 합성하였다.
도 2에는 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자의 합성을 위한 도식을 나타내었다.
나노 복합 입자 내 원자 비율을 ICP-MS분석한 결과 상기 Fe:Cu는 5:1의 비율로 함유되었음을 확인하였다.
[나노 복합 입자 표면에의 친수성 코팅층의 형성]
상기에서 합성된 나노 복합 입자의 경우 표면의 라우르산(Lauric acid, 계면활성제)의 작용기가 흡착되어 있어 소수성의 표면의 특징을 가진다. 따라서 생체 내에 적용 시 비극성표면 분자들이 수용액 내에서 분산도의 문제가 있으므로 표면 극성을 친수성 내지 극성으로 개질하기 위해서 친수성 코팅 물질(TEOS, Tetraethylorthosilicate)을 이용하여 친수성 코팅층을 형성하여 상기 나노 복합 입자를 코어부로 하고 친수성 코팅층을 쉘부로 하는 코어/쉘 구조의 조영제를 제조하였다.
구체적으로, 상기에서 제조한 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자를 0.8 g/mL의 농도로 사이클로헥산에 분산시켰다. 0.56 mmol 폴리에틸렌 노닐페닐에테르 (Igepal CO-520)을 사이클로헥산 25 mL에 첨가 한 후 초음파를 이용하여 분산시킨다. 노닐페놀에톡실레이트(Igepal® CO-520)가 분산된 용액에 Cu 및 Fe 함유 복합 나노 입자를 300 μL 첨가 후 교반 하였다. 이후 용액에 35 μL의 암모니아수 (29.4%) 와 20 μL TEOS를 차례로 넣어준 후, 아르곤 기체 하에서 상온에서 16 시간 반응 후 3 mL 메탄올을 첨가하여 만들어진 상기 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자를 메탄올 층으로 이동시켜 반응을 종결 시켰다.
15,000 rpm에서 10 분간 원심분리 후 침전물을 에탄올 25 mL에 분산시키는 세척 과정을 3 회 반복한 후 마지막 과정에서 얻은 침전물을 무수에탄올에 분산시켜 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자(코어)/SiO2 코팅층(쉘)을 함유하는 복합 입자를 제조하였다.
실험예 1-1. Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자의 물성 평가
[입자 분포 분석 - TEM image]
상기에서 제조한 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자의 TEM 이미지를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 나노 복합 입자의 형태는 5 ~ 7 nm 범주의 작은 입자들로 분포하고 있음을 확인하였다.
또한 도 4 나노 복합 입자의 입도분석기 분석에서 TEM 이미지를 분석한 결과와 마찬가지로, 4 ~ 10 nm 정도 크기의 분포를 갖는 작은 입자들의 분포 형태로 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자가 제조되었음을 확인하였다.
[나노 복합 입자 내 원소 분석]
제조된 Cu 및 Fe 함유 나노 복합 입자의 조성을 EDX 분석을 통해 확인 하였으며, 그 결과를 도 5 및 표 1에 나타내었다.
도 5 및 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제조된 나노 복합 입자에는 Cu 원소와 Fe 원소가 동시에 존재하는 것이 확인되었다. 구체적으로, Fe:Cu 의 존재 당량비는 5:1의 몰비를 갖는 것을 확인하였다.
Element Line type Apparent Concentration k Ratio Wt% Wt% Sigma Standard Label Factory Standard
C K series 0.35 0.00353 28.53 0.47 C Vit Yes
O K series 1.82 0.00614 39.03 0.33 SiO2 Yes
Na K series 0.13 0.00054 2.65 0.09 Albite Yes
Al K series 0.04 0.00031 0.97 0.04 Al2O3 Yes
Si K series 0.59 0.00466 12.36 0.12 SiO2 Yes
S K series 0.01 0.00011 0.28 0.03 FeS2 Yes
K K series 0.09 0.00079 1.82 0.04 KBr Yes
Ti K series 0.03 0.00034 0.82 0.04 Ti Yes
Fe K series 0.29 0.00286 6.94 0.13 Fe Yes
Cu L series 0.06 0.00061 2.80 0.19 Cu Yes
Zn L series 0.07 0.00071 3.26 0.21 Zn Yes
Zr L series 0.02 0.00019 0.54 0.08 Zr Yes
Total 100.00
실험예 1-2. PET-MRI 조영제의 합성 분석
상기에서 제조한 친수성 코팅층을 포함하는 PET-MRI 조영제의 TEM 이미지를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 40 nm(±5 nm) 크기의 구형의 입자 형태의 조영제가 제조되었음을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 자성 금속 원소 및 방사성 핵종을 포함하는 나노 복합 입자로 이루어진 코어부 및 상기 코어부의 적어도 일부의 표면을 피복하는 친수성 코팅층으로 이루어진 쉘부를 포함하는 코어/쉘 구조를 갖고,
    상기 자성 금속 원소는 Fe 원소를 포함하며,
    상기 방사성 핵종은 Cu 원소를 포함하고,
    상기 친수성 코팅층은 이산화규소를 포함하는 PET-MRI 조영제.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 복합 입자는 중심부로 갈수록 상기 자성 금속 원소의 농도가 증가하는 것인 PET-MRI 조영제.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 방사성 핵종은 비금속성 방사성 동위 원소를 더 포함하는 것인 PET-MRI 조영제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 복합 입자 내 상기 자성 금속 원소와 상기 방사성 핵종의 원자 비율은 1:1 내지 10:1인 것인 PET-MRI 조영제.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 나노 복합 입자는 평균 입경(D50)이 0.1 내지 150 nm인 것인 PET-MRI 조영제.
  12. 청구항 1에 있어서,
    평균 입경(D50)이 1 내지 500 nm인 PET-MRI 조영제.
  13. 자성 금속 원소 함유 물질과 방사성 핵종 함유 물질의 혼합물을 이용하여 수열 반응에 의해 나노 복합 입자를 형성하는 단계; 및
    친수성 코팅 물질로 상기 나노 복합 입자의 적어도 일부의 표면을 피복하는 단계;를 포함하는, 친수성 코팅층 피복화 나노 복합 입자 함유 PET-MRI 조영제의 제조 방법으로서,
    상기 자성 금속 원소 함유 물질 및 상기 방사성 핵종 함유 물질은 각각 독립적으로 금속 아세틸아세토네이트이고,
    상기 친수성 코팅 물질은 실란계 화합물을 포함하여서, 상기 친수성 코팅층은 이산화규소를 포함하는 것인 PET-MRI 조영제의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 청구항 13에 있어서,
    상기 수열 반응은 100 내지 500℃에서 30분 내지 24시간 수행하는 것인 PET-MRI 조영제의 제조 방법.
  16. 청구항 13에 있어서,
    상기 자성 금속 원소와 상기 방사성 핵종은 서로 상이한 원소인 것인 PET-MRI 조영제의 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 청구항 13에 있어서,
    상기 실란계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것인 PET-MRI 조영제의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112021027802017-pat00002

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 C1 내지 C20의 알콕시기로부터 선택됨.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 R1 내지 R4는 에톡시기인 것인 PET-MRI 조영제의 제조 방법.
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