DK160104B - Fremgangsmaade til fremstilling af en ikke-toksisk 195mau-holdig vaeske samt radioisotopgenerator og adsorptionsmiddel til brug hertil. - Google Patents

Description

DK 160104 B

i

Den foreliggende opfindelse angår generelt en fremgangsmåde til fremstilling af en ^“^Au-holdig væske, ved hvilken man adsorberer 195l°Hg på et adsorptionsmiddel og derefter eluerer datterradioiso- 5 topen 195mAu fra adsorptionsmidlet. Opfindelsen angår desuden en radioisotopgenerator, som er i stand til at 1 9 5m frembringe en Au-holdig væske, og et adsorptionsmiddel til anvendelse ved fremstilling af en 195mAu-hol-dig væske.

10 Radioisotoper anvendes ofte i medicinen til diagnostiske formål. En radioisotop, der ofte anvendes til diagnostiske formål, såsom diagnostiske undersøgelser, er 99inTc, almindeligvis i form af et pertechnetat.

99niTc er en nyttig radioisotop til diagnostiske under-15 søgelser, da den udsender gamma-stråler med et passende energiniveau og i tilstrækkelig mængde til, at der med maksimal effektivitet kan benyttes almindeligt anvendte detekteringssystemer, såsom gamma-kameraer.

Til visse anvendelser er den forholdsvis lange 20 halveringstid for 99rnTc, ca. 6 timer, imidlertid ufordelagtig, da det radioaktive 99inTc-materiale forbliver i cirkulation i legemet i et forholdsvis langt tidsrum. Følgelig er en øjeblikkelig gentagelse af en bestemt diagnostisk undersøgelse ikke mulig.

25 Desuden har den forholdsvis lange halveringstid for 99mTc en ugunstig indvirkning på strålingsbelastningen, dvs. den totale strålingsmængde, som en patient, der undergår diagnose, udsættes for, er forholdsvis stor.

Navnlig er 99inTc mindre egnet til cardiologiske 30 undersøgelser som følge af dets forholdsvis lange halveringstid. F.eks. kræves der en radioisotop med en forholdsvis kort halveringstid til bedømmelse af hjertekammervæggenes bevægelser og til udførelse af kvantitative målinger af hjertefunktioner, såsom 35 ejektionfraktionsberegninger og bestemmelse af størrelsen af shunts.

Derfor ville en radioisotop med en halveringstid 2 DK 160104 3 på mellem f.eks. ca. 4 og 45 sekunder følgelig være af stor betydning ved radiodiagnostiske undersøgelser, navnlig ved cardiologiske undersøgelser. En radioisotop med så kort en halveringstid kan selvsagt ikke 5 transporteres nogen længere strækning og må derfor frembringes på omtrent det samme sted, hvor den skal anvendes. Det er derfor klart, at der må stilles strenge krav til fremstillingsmåden for en sådan radioisotop, da kun en meget enkel og som følge deraf 10 hurtig fremstilling, fortrinsvis fra en . isotopgenerator, kan udføres på et hospital eller et klinisk laboratorium til effektiv fremstilling af en sådan radioisotop med en forholdsvis kort halveringstid med et minimum af strålingskomplikationer.

15 Af de mange mulige radioisotoper vil radioiso topen 195mAu åbenbart være særdeles egnet til de ovennævnte formål, da 19^mAu kun udsender gamma-stråler, da de udsendte stråler har en passende energi (ca. 261 keV), og da strålerne udsendes i en til-20 strækkelig mængde til at muliggøre observation med et passende detekteringsapparat, såsom et gamma-kamera. Endvidere er halveringstiden for ^^Au kun ca. 30,6 sekunder.

195m.Au_radioisotopen dannes som et henfaldspro- 25 dukt ud fra moderisotopen *"9^mHg med en halveringstid på ca. 40 timer, der er af tilstrækkelig varighed til praktisk anvendelse. Moderisotopen kan fremstilles 197 i en cyclotron ved, at man bestråler Au med protoner og derefter isolerer moderisotopen fra det be-30 strålede materiale.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian et al., Soc. Nucl.-Medic. Inc., N.Y. 1975, side 236-245) angav, at dannelsen af ^9^mAu ud fra '*'9^raHg var under undersøgelse, og at adskillelse af moderisotopen og 35 datterradioisotopen ved hjælp af en ionbytter var ved at blive undersøgt. Imidlertid er det i mellemtiden ikke i nogen offentliggørelse blevet rapporteret, at det er lykkedes for nogen på tilfredsstillende måde 3

DK 160104 S

at opnå denne radioisotop, der synes så velegnet til visse radiodiagnostiske undersøgelser.

I den ovennævnte litteraturartikel er det desuden foreslået at anvende en ionbytter til adskillelse 5 af 195raHg-moderisotopen fra 19^mAu-radioisotopen. Ved en ionbytter forstås sædvanligvis en harpiks, f.eks. en sulfoneret phenol-formaldehyd-harpiks eller en phenol-formaldehyd-harpiks forsynet med andre funktionelle grupper. Disse harpikser eller copolymerisater 10 vil imidlertid være langtfra egnede til at virke som adsorptionsmiddel for ^^^g-moderisotopen, da deres adsorptionsevne med hensyn til kviksølvioner sædvanligvis ikke adskiller sig signifikant fra adsorptionsevnen med hensyn til guldioner, og desuden er 15 deres strålingsstabilitet sædvanligvis temmelig ringe.

Ydermere indeholder disse harpikser ofte monomere eller andre lavmolekylære forbindelser, der kan forurene eluatet ved eluering af datterisotopen. Som følge af den forholdsvis korte halveringstid for datterisotopen 20 er enhver rensning af eluatet praktisk umulig.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde som angivet i krav 1's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

25 Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udfø relsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-11.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der desuden en radio-isotopgenerator som angivet i krav 12's indledning, hvilken radio-isotopgenerator er ejendommelig ved det i krav 12's kendetegnende del anførte.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for radioisotopgeneratoren ifølge opfindelsen som angivet i krav 13-25.

35 Ifølge opfindelsen tilvejebringes der endvidere et adsorp tionsmiddel tilpasset til anvendelse ved fremstilling af en ^mAu-holdig, væske, hvilket adsorptionsmiddel er ejendommeligt ved det i krav 26's kendetegnende del anførte.

Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 4 DK 160104 3 19 5m en 1 Au-holdig væske og den omhandlede radioisotop-generator, som er i stand til at frembringe en ^^Au-holdig væske, anvendes fortrinsvis sammen med fremgangsmåder til udførelse af radiodiagnostiske under-5 søgelser på varmblodede individer, såsom mennesker, navnlig til undersøgelse af individets hjerte. Andre mulige anvendelser for den '^'’ItlAu-holdige væske er ved undersøgelser over den perifere arterielle blodforsyning, såsom renale arteriestrømningsundersøgelser, 10 cerebrale arteriestrømningsundersøgelser og lignende.

Baseret på den foreliggende opfindelse, kan der således tilvejebringesen fremgangsmåde til udførelse af en radiodiagnostisk undersøgelse 195iti under anvendelse :af en Au-holdig væske, hvilken 15 fremgangsmåde består i, at man administrerer den 1^5mAu-holdige væske til et individ og måler den fra individet udsendte radioaktivitet på et ønsket sted, såsom hjertet eller en del deraf.

På tegningen viser fig. 1 et tværsnitbillede af 20 en radioisotopgenerator, som er særlig egnet til frembringelse af en ^^Au-holdig væske, og fig. 2 belyser den type data, der kan opnås efter administre-195m ring af en Au-holdig væske til et individ.

Som det vil fremgå,anvendes der ved den omhandlede 25 fremstillingsmåde og i den omhandlede generator et adsorptionsmiddel, som omfatter et kviksølvionbindende materiale, der er karakteriseret ved at have en større adsorptionsevne med hensyn til kviksølvioner end med hensyn til guldioner. Denne egenskab hos adsorptions-30 midlet kan tilvejebringes ved hjælp af mange forskellige kviksølvionbindende materialer indeholdt i adsorptionsmidlet. Egnede kviksølvionbindende materialer kan være organiske eller uorganiske og indbefatter aktivt kul, sølv, hydratiseret mangandioxid, sulfider af metaller med 35 en atomvægt på mindst 25, såsom zinksulfid, jernsulfid, mangansulfid, zirconiumsulfid og sølvsulfid, og kviksølv komplekserende eller -chelaterende forbindelser, såsom de, der indeholder thiol7,amino-, hydroxy-, carbamat-,

DK 16C 04 B

5 dithiocarbamat-, xanthat- eller carboxy-funktioner i en endestilling eller slutstilling, dvs. som en afsluttende funktionel gruppe i forbindelsen.

Selv om alle de ovennævnte kviksølvionbindende 5 materialer fungerer tilfredsstillende med hensyn til at tilvejebringe adsorptionsmidlet med større adsorptionsevne med hensyn til kviksølvioner end guldioner, kan nogle af materialerne, når de anvendes alene, være mangelfulde med hensyn til andre egenskaber, såsom meka-10 niske egenskaber og strømningsegenskaber, der er ønskelige for at muliggøre, at adsorptionsmidlet adsorberer "^^Hg effektivt, og for at muliggøre eluering af

195mA

Au.

F.eks. har nogle af de ovennævnte kviksølvion-15 bindende materialer, såsom sølv, hydratiseret mangan-dioxid og metalsulfider, en adsorptionsevne, der under passende omstændigheder giver en fortrinlig adskillelse af kviksølvioner og guldioner, men deres normale strukturegenskaber og mekaniske egenskaber, såsom paknings- 20 strømningsegenskaber, kan være utilstrækkelige til 195m effektiv fremstilling af en Au-holdig væske ud fra adsorberet ^^Hg, når disse materialer anvendes som det eneste adsorptionsmiddel.

Det foretrækkes følgelig, at det kviksølvion-25 bindende materiale i adsorptionsmidlet anvendes sammen med et passende substratmateriale. Det kviksølvionbindende materiale kan være kombineret med substratmaterialet, f.eks. som en fysisk blanding, såsom en blanding af findelte faste stoffer, som et fyldstof i 30 substratmaterialet eller som et overfladeovertræk på substratmaterialet, eller det kan være bundet kemisk til substratmaterialet. Fortrinsvis, omend ikke nødvendigvis, er substratmaterialet almindeligvis i stand til at bidrage til adsorptionen af kviksølvioner og til 35 adskillelsen af kviksølvionerne og guldionerne. Aktivt kul er ét eksempel på et substratmateriale, der er i stand til at bidrage til adsorptionen af kviksølvioner og adskillelsen af kviksølvioner og guldioner, da dette

DK 160104 B

6 materiale virker som et kviksølvionbindende materiale.

Andre egnede substratmaterialer kan vælges blandt mange forskellige, normalt faste, i det væsentlige organiske og uorganiske materialer, der har den nødvendige ugif-5 tighed, kemiske stabilitet og strålingsstabilitet og mekaniske egenskaber, der giver gode paknings- og strømningsegenskaber for derigennem passerende væsker. Sådanne substratmaterialer er almindeligvis partikelformige og er fortrinsvis findelte. Selv om substratmaterialets 10 partikelstørrelse kan variere betydeligt, ligger partiklerne fortrinsvis i området fra ca. 0,005 til ca. 1,0 mm. De samme kriterier gælder, når det kviksølvionbinden-de materiale er den eneste komponent i adsorptionsmidlet. Egnede substratmaterialer til anvendelse i adsorptions-15 midler indbefatter silicagel, aluminiumoxid, naturlige eller syntetiske stoffer, som indeholder silicater såsom aluminiumsilicat som hovedbestanddelen, og aktivt kul. Disse substratmaterialer kan generelt karakteriseres som substratmaterialer af porøs type. Andre egnede 20 substratmaterialer indbefatter i handelen gående chroma-tografiske fyldmaterialer, der kan være af uregelmæssig form eller kugleformede, såsom helt igennem eller overfladisk porøse glasperler med kontrollerede porer, samt ikke-porøse, faste glasperler, kapillarrør eller andre 25 passende formede glasgenstande. Egnede organiske substratmaterialer indbefatter videre naturlige eller syntetiske polymere eller copolymere, såsom styren eller copolymere heraf, der er formede til en passende form og størrelse, såsom harpiksperler og kugleformede eller u-30 regelmæssige granuler i enten porøs eller fast form. Silicagel, porøse glasperler og massive glasperler er særlig foretrukne substratmaterialer til den foreliggende opfindelses formål.

Adsorptionsmidlet, hvadenten det består af ét el-35 ler flere kviksølvionbindende materialer alene eller i kombination med et substratmateriale, skal fortrinsvis være stabilt mod stråling og have tilstrækkelig kemisk stabilitet til, at der kun sker ringe eller ingen for-

DK 'bf·; 04 B

7 urening af eluatet ved eluering af adsorptionsmidlet.

Dette må foretrækkes, fordi datterradioisotopen som følge af dens forholdsvis korte halveringstid nødvendigvis må administreres direkte til en patient og således 5 ikke kan renses før administrering. Adsorptionsmidler, der i det væsentlige eller fuldstændigt er af uorganisk beskaffenhed, er foretrukne adsorptionsmidler for '^mHg-moderisotopen, da sikkerheden for, at adsorptionsmidlet er stabilt over for stråling og ikke forure-10 ner eluatet, almindeligvis er større med uorganiske ma-tarialer end med organiske materialer, selv om en række kendte syntetiske polymere eller copolymere, såsom af styren, er forholdsvis stabile mod stråling og kan opnås i forholdsvis ren form.

15 Som tidligere angivet kan det kviksølvionbinden- de materiale og substratmaterialet kombineres på forskellige måder. Én egnet metode består i at underkaste partikler af substratmaterialet en overfladebehandling, således at partiklerne forsynes med et kviksølvionbin-20 dende materiale på deres overflade eller inde i deres porer. Foretrukne kviksølvionbindende materialer til denne metode indbefatter hydratiseret mangandioxid, sølv og metalsulfider, såsom zinksulfid, zirconiumsulfid, cadmiumsulfid eller sølvsulfid, navnlig når substratma-25 terialet er silicagel eller glasperler. Den ovennævnte metode til behandling af substratmaterialet kan anvendes til behandling af såvel uorganiske substratmaterialer som organiske substratmaterialer, såsom styrenharpikser.

Mængden af kviksølvionbindende materiale i for-30 hold til substratmaterialet i adsorptionsmidlet er ikke væsentlig, men der skal selvsagt være inkorporeret tilstrækkeligt kviksølvionbindende materiale til, at der kan adsorberes en tilstrækkelig mængde kviksølvioner.

Når f.eks. silicagel behandles med zinksulfid som kvik-35 sølvionbindende materiale, kan silicagelen indeholde ca.

0,1 til 20 mg, fortrinsvis ca. 0,8 til 10 mg, zinksulfid pr. gram silicagel. Andre kviksølvionbindende materialer kan kombineres med sådanne substratmaterialer som silica-

DK 160104 B

8 gel i omtrent de samme molære forhold som zinksulfid til frembringelse af tilfredsstillende adsorptionsmidler.

Den i adsorptionsmidlet inkorporerede mængde kviksølv-ionbindende materiale skal almindeligvis være tilstræk-5 kelig til at adsorbere mindst ca. 10 mCi, fortrinsvis mindst ca. 20 mCi, ^^Hg pr. gram adsorptionsmiddel.

En anden meget egnet metode til behandling af et substratmateriale består i at underkaste materialets partikler en overfladebehandling med en organisk forbin-10 delse, der i kraft af en kemisk reaktion bindes eller forankres til partiklernes overflade. Sådanne forbindelser til overfladebehandlingen indeholder fortrinsvis forskellige typer funktionelle grupper, fortrinsvis (a) en forankringsgruppe, der er i stand til at reagere med 15 overfladen af substratmaterialets partikler, (b) en afstandsgruppe, der fremkalder en afstand fra overfladen af partiklerne, og (c) én eller flere endegrupper, som bibringer adsorptionsmidlet en større affinitet for kviksølvioner end for guldioner. Forbindelsernes ende-20 grupper er fortrinsvis en kompleksdannende ligand. Ved behandlingen af substratmaterialet med forbindelsen danner forbindelsens forankringsgruppe covalente bindinger med partiklernes overflade ved en kemisk reaktion, som derved binder forbindelsen til overfladen af substrat-25 materialets partikler, • Kemisk bundne eller forankrede grupper kan have thiol-, amino-, hydroxy-, carbamat-, dithiocarbamat-, xanthat- eller carboxy-funktionelle-endegrupper som kompleksdannende ligander, idet disse grupper har større 30 adsorptionsaffinitet til kviksølvioner end til guldioner, og sådanne funktionelle grupper kan anvendes alene eller i kombination med hinanden med et særligt substratmateriale. Almindeligvis vil antallet og konfigurationen af en forbindelses funktionelle endegrupper bestemme det 35 behandlede substratmateriales evne til at adsorbere kviksølvioner frem for guldioner.

Andre kompleksdannende ligander, der er egnede til at binde kviksølvioner til et adsorptionsmiddel, er DK -6(^04 3 9 makrocycliske eller heteromakrocycliske ligander, som kan være forankret til et substratmateriales overflade enten direkte eller gennem en afstandsgruppe. Sådanne forankrede makrocycliske ligander, med ringe af den rette 5 størrelse til at passe med dimensionerne af kviksølvionerne, som skal adsorberes, kan have en enkelt ring, fortrinsvis i ét plan, til dannelse af et kompleks med kviksølv, eller to eller flere plane ringe til dannelse af komplekser af sandwich-typen, eller de kan være poly-10 cycliske ligander, som danner komplekser, hvori kviksølvionen er fuldstændig indkapslet. Eksempler på sådanne egnede makrocycliske, heteromakrocycliske eller polycyc-liske ligander, nemlig de med 14-18-leddede ringe indeholdende ét eller flere O-, S- og/eller N-atomer, er f.

15 eks. cycliske polyethere, polyaminer, polythioethere eller blandede donor-makrocycler, såsom de, der er beskrevet af f.eks. Christensen et al. i Science 174, 459 (1971) eller i Chem. Reviews 74, 351 (1974).

Nogle af de ovennævnte adsorptionsmidler med en 20 forankret kompleksdannende endeligand, son f.eks. glas med kontrollerede porer (CPG) med forankrede aminopropyl-grupper, CPG med thiolgrupper, CPG med dihydrolipoamid-grupper, og visse andre fås allerede i handelen. De adsorptionsmidler, der ikke er let opnåelige, eller 25 "skræddersyede" adsorptionsmidler kan fremstilles på flere måder, f.eks. på de måder, der er beskrevet af Unger, "Chemical Surface Modification of Porous Silica Adsorbents in Chromatography", Merck Kontakte:2, 32 (1979), og af Leyden og Luttrell, "Preconcentration of 30 Trace Metals Using Chelating Groups Immobilized via Si-lylation", Anal. Chem.:47, 1612 (1975). Således kan f. eks. et adsorptionsmiddel, som omfatter et silicagel-, silicat- eller CPG-substratmateriale med forankrede thiol- eller amino-funktionelle endegrupper, fremstilles 35 ved behandling af silicagel-, silicat- eller glaspartikler med en silan indeholdende mercaptoalkyl- eller aminoalkylgrupper, f.eks. ved behandling af partiklerne med en silanforbindelse, såsom en alkoxysilan eller 10

DK ISC 104B

chlorsilan, og derefter omdannelse af silanol 5Si-OH grupperne på overfladen af de behandlede partikler til en ESi-O-Si-R kæde, hvor R er en mercaptoalkylgruppe eller en 3-(2-aminoethylamino)propylgruppe, som er fast 5 bundet til overfladen af partiklerne ved hjælp af en -Si- afstandsgruppe.

Selv om ikke-porøse substratmaterialer med et højt silicaindhold, f.eks. massive glasperler, kan behandles på samme måde som beskrevet ovenfor til opnåelse af 10 et adsorptionsmiddel indeholdende forankrede kompleksdannende ligander, har den almindeligvis lille overflade af sådanne massive partikler kun en forholdsvis lav koncentration af reaktive silanolgrupper. Efter den ovenfor beskrevne behandling opnås der derfor et produkt, som 15 indeholder et mindre antal forankrede kompleksdannende ligander pr. overfladearealenhed. Som følge heraf kan det være vanskeligere at fremstille et produkt med en tilstrækkelig adsorptionsevne (idet adsorptionsevnen er proportional med antallet af disponible ligander) til at 20 frembringe et egnet adsorptionsmiddel, navnlig når veje-lige mængder af metaller som kviksølv skal tilbageholdes på adsorptionsmidlet.

Til fremstilling af et egnet adsorptionsmiddel ud fra sådanne massive leganer som glasperler og lignende 25 kan der med godt resultat anvendes alternative metoder, såsom-de, der er almindeligt kendt som tyndfilm-over-trækningsmetoder. Da disse metoder er baseret på fysisk vedhæftning mellem en film og overfladen af den overtruk-ne partikel frem for på kemisk reaktion mellem filmen 30 og partiklen, kan tyndfilmmetoder anvendes til alle typer faste legemer uanset deres oprindelse , beskaffenhed eller sammensætning, herunder f.eks. granulerede organiske polymere eller copolymere, harpiksperler og lignende, samt de øvrige tidligere nævnte substraimaterialer.

35 Der kendes talrige eksempler på sådanne tyndfilm- overtrækningsmetoder, herunder vakuumfordampningsmetoder, navnlig reaktiv katodeforstøvning, såsom den metode der er beskrevet af Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 11

Hk' ' λ r ' η A ρ

lJ ; O i., : O *t D

(1970) til overtrækning med tynde film af metalsulfider.

En alternativ metode til afsætning af tynde lag af et ønsket stof på faste legemer, såsom glasperler, er den metode, der er beskrevet af Halasz et al., Anal. Chem.

5 36_, 1178-1186 (1964) . Denne sidste metode, der er meget enkel, har den yderligere fordel, at der kan frembringes et tyndt lag på faste overflader ud fra materialer, som ikke kan fordampespå let måde eller fordampes uden ændringer i deres struktur, såsom ved sønderdeling og lig-10 nende. Idet man arbejder med de stoffer, der skal afsættes, enten i form af tørre pulvere eller i form af i et passende opløsningsmiddel suspenderede eller opslemmede pulvere, med eller uden tilstedeværelse af bindemiddel, er denne metode særlig egnet til overtrækning af faste 15 legemer med tynde lag af ikke blot simpelt adsorberende stof, som f.eks. metalsulfider, hydratiserede metaloxider, metaller og lignende, men den er også særlig egnet til fremstilling af tynde lag ud fra organiske forbindelser, herunder sådanne forbindelser, der indeholder én 20 eller flere kompleksdannende ligander.

En yderligere fordel ved den sidstnævnte metode er, at det er muligt at overtrække faste legemer med sammensatte tynde lag, dvs. tynde lag, der omfatter to eller flere stoffer eller forbindelser, som adskiller 25 sig fra hinanden med hensyn til art eller egenskaber.

Således muliggør denne metode f.eks. afsætning af ikke blot et enkelt, kemisk veldefineret stof, såsom et metalsulfid eller hydratiseret oxid, men også afsætning af blandinger af forskellige stoffer i forskellige mængde-30 forhold. Følgelig kan faste legemer forsynes med tynde lag af f.eks. en kombination af flere metalsulfider, en kombination af metalsulfider med f.eks. metaloxider, hydratiserede oxider, hydroxider og lignende. Tilsvarende er det muligt at kombinere uorganiske materialer med or-35 ganiske stoffer eller flere forskellige rent organiske stoffer, herunder de, der indeholder én eller flere kompleksdannende ligander. Denne metode frembyder derfor et enormt antal mulige variationer til fremstilling af det

DK 160104 B

12 ønskede adsorptionsmiddel, dvs. et adsorptionsmiddel med stærkere adsorption til kviksølvioner end til guldioner.

Ved en yderligere metode til fremstilling af med tynde film overtrukne faste legemer, hvilken metode er 5 særlig enkel at udføre, udnytter man en langsom udfældningsreaktion, der resulterer i en langsom afsætning af et i ganske ringe grad opløseligt eller et uopløseligt reaktionsprodukt på de faste overflader, der er i direkte kontakt med reaktionsblandingen. Denne metode, der er 10 særlig egnet til afsætning af tynde film af uorganiske stoffer, såsom metalsulfider, hydratiserede oxider, hydroxider og lignende, kan udføres på lignende måde som den metode, der f.eks. er beskrevet af Betenekov et al., Radiokhimiya 20/3, 431-438 (1978).

15 Til afsætning af tynde film af f.eks. metalsulfi der kan der ved den ovennævnte metode anvendes organiske svovlholdige forbindelser, der, når de er opløst i en opløsning, kan sønderdeles langsomt under specifikke betingelser og således være en kilde for sig langsomt fri-20 gørende svovl, SH-grupper eller hydrogensulfid til reaktion med et i den samme opløsning tilstedeværende passende metal. Denne metode resulterer derved i en langsom afsætning af det særlige uopløselige metalsulfid i form af en vedhæftende tynd film på faste legemer, som f.eks.

25 glasperler, der er til stede eller suspenderet i den samme opløsning, hvorved det ønskede adsorptionsmiddel dannes.

Som tidligere anført indebærer fremgangsmåden i-følge den foreliggende opfindelse til fremstilling af en 30 ^5mAu-holdig væske det trin, at man adsorberer ^^Hg-moderisotopen på et adsorptionsmiddel. Moderisotopen ^^Hg kan fremstilles på kendt måde ud fra ^^Au ved bestråling af Au med protoner i en cyclotron. I det væsentlige rent "^^Hg kan isoleres fra det bestrålede 35 materiale på en ligeledes kendt måde, f.eks. ved tørdestillation .

Adsorptionen af 195mHg på adsorptionsmidlet kan opnås ved at bringe adsorptionsmidlet i kontakt med en 13

Π\s ' ' η ί η / π Urs . ' .< υ i U 4 D

195ni opløsning, der indeholder Hg ioner og har en pH på ca. 1-10, fortrinsvis på ca. 5-6. En sådan opløsning kan opnås ved at opløse "^^Hg i koncentreret syre, f.eks. salpetersyre, fortynde den opnåede opløsning med vand og 5 derefter bringe opløsningen på en pH på ca. 1-10, fortrinsvis på en pH på ca. 5-6. Ved at bringe adsorptionsmidlet i kontakt med den således opnåede 19 ion-ho1- dige opløsning adsorberes ‘*'^5niHg-ionerne, og adsorptionsmidlet lades derved med radioaktivitet, dvs. radioaktivt 10 ^^Hg, ud fra hvilket datterradioisotopen "^^mAu dannes kontinuerligt ved den naturlige henfaldsproces. Den dan-nede datterradioisotop kan adskilles fra det med ° tig ladede adsorptionsmiddel ved en fremgangsmåde, der er kendt som eluering, dvs. ved vaskning af adsorptionsmid-15 let med en passende væske, hvori datterradioisotopen fremkommer i i det væsentlige ren form uden væsentlig forurening med moderisotopen Af hæng i g af det sær lige adsorptionsmiddel, der anvendes, ligger adsorptionsmidlets kapacitet med hensyn til kviksølv almindelig-20 vis i området fra ca. 1 til ca. 50 mg pr. gram adsorptionsmiddel .

Til eluering af datterradioisotopen 195mAu fra det fyldte adsorptionsmiddel kan der anvendes en opløsning af guldion-komplekserende middel. Guldioner kan elu-25 eres i gode udbytter ved anvendelse af opløsninger, der indeholder en amin, en aminosyre eller en svovlholdig forbindelse, såsom en organisk mercaptoforbindelse, som det guldion-komplekserende middel. Foretrukne guldion-komplekserende midler indbefatter thiosulfat, tris(hy-30 droxymethyl)aminomethan, hippurat, glutathion, mercapto-propionylglycin, thiomalat, thiosalicylat eller rhodanid.

Om ønsket kan der også være en mindre mængde, f. eks. ca.

0,00001 til ca. 0,0001 molær, ikke-radioaktivt guld, en såkaldt guldbærer, til stede i elueringsopløsningen.

35 Som følge af den forholdsvis korte halveringstid for Au er det nødvendigt at anvende det opnåede elu-at så snart som muligt, f.eks. ved øjeblikkelig administrering af eluatet til en patients legeme. Derfor må der 14

DK 16C104 B

som elueringsmiddel almindeligvis anvendes en farmaceutisk acceptabel opløsning af det guldion-komplekserende middel.

Selv om det foretrækkes, at det til eluering af 5 adsorptionsmidlet anvendte elueringsmiddel er vandigt, kan der dog anvendes andre opløsningsmidler til formulering af opløsningen af guldkomplekserende middel, så længe de ikke er skadelige for det individ, til hvilket eluatet skal administreres. Mængden af guldkomplekseren-10 de middel i elueringsmidlet anses ikke for at være væsentlig, så længe elueringsmidlet er i stand til at elu-ere tilstrækkeligt ^^mAu til det tilsigtede formål, men elueringsmidlet indeholder fortrinsvis ca. 0,0001 til ca.

0,2 mol, og mest foretrukket ca. 0,001 til ca. 0,1 mol, 15 af det guldkomplekserende middel pr. liter elueringsmiddel. Desuden har elueringsmidlet fortrinsvis en pH-værdi i området fra ca. 5 til ca. 7, er ikke-toksisk og er iso-tonisk.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udøves med 20 de bedste resultater ved anvendelse af passende udvalgte kombinationer af adsorptionsmidler for 19^mHg-moderiso-topen og elueringsmidler for mAu-datterradioisotopen.

For nærværende foretrukne kombinationer af adsorptionsmidler og elueringsmidler er anført i tabel I, idet de 25 opførte adsorptionsmidler er det ved navn nævnte kvik-sølvionbindende materiale på et substratmateriale af si-licagel, glas med kontrollerede porer, andet porøst substratmateriale eller massive glasperler.

15

DK :oC 1G4 B

Tabel I

Adsorptionsmiddel- Elueringsmiddel-vandig substratmateriale opløsning af_ zinksulfid thiosulfat 5 hydratiseret mangandioxid tris(hydroxymethyl)amino- methan hydratiseret mangandioxid hippurat sølvsulfid glutathion sølvsulfid thiomalat sølv glutathion 10 sølv mercaptopropionylglycin sølv thiomalat forankret ligand med thiosulfat thiol-funktionelle- endegrupper 15 forankret ligand med tris(hydroxymethyl)amino- amino-funktionelle- methan endegrupper

Af de ovenfor i tabel I anførte kombinationer er kombinationen af et zinksulfidholdigt adsorptionsmiddel og et 20 thiosulfatholdigt elueringsmiddel for nærværende den mest foretrukne.

Ved eluering af et med 19i^g ladet adsorptionsmiddel i overensstemmelse med den foreliggende opfindel-se opnås der en mAu-holdig væske, som er særdeles eg-25 net til udførelse af en radiodiagnostisk undersøgelse, f.eks. en undersøgelse af afvigelser i formen og funktionen af de indre organer, såsom hjertet hos et individ, navnlig et varmblodet individ, såsom et menneske.

Da Au-radioisotopen har en halveringstid på 30 kun ca. 30 sekunder, må radioisotopen som tidligere nævnt frembringes på omtrent samme sted, som den skal anvendes.

Et kendt apparat til fremstilling af radioaktive forbindelser er en radioisotopgenerator, der kan stå på f.eks. et hospital eller et klinisk laboratorium, og hvorfra 35 der, når det er nødvendigt, kan opnås en væske indeholdende en datterradioisotop ved eluering fra den i generatoren indeholdte moderisotop. Den foreliggende opfindelse angår derfor også en særlig type radioisotopgene- 195m rator, hvori der kan fremstilles en Au-holdig væske,

DK 160104 B

16 som angivet i krav 12Generatoren kan omfatte en kolonne fyldt med det ovenfor beskrevne adsorptionsmiddel/ hvorpå ^^mHg kan adsorberes og derefter elueres. Kolonnen omfatter endvidere en indgangsåbning 5 for elueringsmidlet og et tapningssted for eluatet. Når eluatet indføres direkte i en patients legeme, må i det væsentlige hele generatorsystemet selvsagt være sterilt.

Ved udførelse af forsøg med en række radioisotop-generatorer pakket med nogle af de ovennævnte adsorpti-10 onsmidler og ladet med 1^^mHg har det vist sig, at der med nogle af de tidligere beskrevne adsorptionsmiddel/e-lueringsmiddel-kombinationer blev iagttaget lavere elue-ringsudbytter end der opnåedes ved de under anvendelse af de samme kombinationer udførte modelforsøg, såsom de i 15 nedenstående eksempel 2 beskrevne. Det har også vist sig, at sådanne forskelle mellem det ved modelforsøgene simulerede elueringsudbytte og det fra generatorer opnåede elueringsudbytte ved anvendelse af det faktiske moder-datter-isotoppar, når sådanne forskelle blev iagt-20 taget, kan have flere forskellige årsager.

Til belysning af nogle af de typiske situationer og de forhold, som forårsager de iagttagne virkninger på elueringsudbyttet, kan der som repræsentative eksempler til yderligere uddybning anvendes to af de tidligere 25 beskrevne adsorptionsmiddel/elueringsmiddel-kombinatio-ner, nemlig et silicabaseret substratmateriale modificeret med forankrede thiol-funktionelle-endegrupper i kombination med thiosulfat som elueringsmiddel og silicabaseret substratmateriale modificeret med et metalsulfid, 30 såsom zinksulfid, i kombination med thiosulfat som elueringsmiddel. Den første kombination belyser et generatorsystem, hvori et faktisk lavere elueringsudbytte kan sættes i forbindelse med adsorptionsmidlets kvalitet og egenskaber. Når man anvender et adsorptionsmiddel, der 35 har meget stærk adsorption til kviksølvioner, eller med andre ord meget stærk affinitet til kviksølvioner, men som udviser en moderat affinitet til guldioner, kan der opstå en situation, hvor et guldion-komplekserende elu-

DK 160104 B

17 eringsmiddel må konkurrere med adsorptionsmidlet for de dannede guldioner i generatoren for at gøre ionerne disponible for eluering. Sådanne konkurrerende processer eller konkurrerende reaktioner vil naturligvis afhænge 5 af de respektive affiniteter af adsorptionsmidlet og e-lueringsmidlet med hensyn til de dannede guldioner i generatoren. Resultatet af sådanne processer, uanset deres kompleksitet, er i sidste ende givet ved den totale balance af de respektive konkurrerende reaktioner, dvs.

10 ved brøkdelen af eluerbare guldioner, dvs. elueringsud-byttet.Når den totale balance virker mere til gunst for adsorptionsmidlet, bliver resultatet lavere eluerings-udbytter. Omvendt, når den totale balance virker mere til gunst for elueringsmidlet, bliver resultatet højere 15 elueringsudbytter.

Det har nu vist sig, at selv i den negative situation, dvs. når balancen af konkurrerende processer begunstiger adsorptionsmidlet mere, kan balancen ved passende behandling af generatorsystemet vendes om på en 20 sådan måde, at de forholdsvis lave elueringsudbytter kan forbedres i bemærkelsesværdig grad. Sådanne behandlinger til forbedring af elueringsudbyttet kan f.eks. være en deaktivering af adsorptionsmidlet, dvs. en behandling, ved hvilken adsorptionsmidlets affinitet til guldioner 25 undertrykkes til den ønskede grad, medens affiniteten til kviksølvioner stadig holdes på et højt niveau. Sådanne behandlinger kan bestå i, at man omdanner en del af f.eks. de thiol-funktionelle-endegrupper til mindre reaktive grupper ved hjælp af én eller flere egnede kemi-30 ske reaktioner, såsom substitution, spaltning, kondensation og lignende. En særlig nyttig behandling kan være oxidation, hvortil der kan benyttes en række kendte reaktioner, f.eks. oxidation med iod, brom, chromsyre, permanganat eller med et vilkårligt andet kendt oxidati-35 onsmiddel.

Når det er ønskeligt at fjerne biproduktet fra oxidationen, som f.eks. fra behandlingen med permanganat hidrørende mangandioxid, kan der anvendes en anden pas- 18

DK 16C104B

sende reaktion, såsom en reduktionsreaktion, til at opløse biproduktet og til at fjerne det fra generatoren ved vaskning af kolonnen med en egnet væske. Til fjernelse af mangandioxid omfatter særlig egnede reduktions-5 midler således salte af hydroxylamin, salte af hydrazin, sulfitter eller svovlsyrling, ascorbater eller ascorbin-syre, oxalsyre eller oxalater, navnlig kaliumhydrogen-oxalat, eller et vilkårligt andet kendt reduktionsmiddel. Efter fjernelse af overskuddet af reduktionsmiddel og 10 reaktionsprodukterne fra generatoren ved vaskning af kolonnen med en passende væske kan generatoren elueres på den ovennævnte måde til opnåelse af et ^^mAu-holdigt eluat med en betydelig højere radioaktivitet end der opnås fra den samme generator, når den ikke underkastes 15 den ovenfor beskrevne behandling.

Ved den tidligere nævnte anden kombination, dvs. et adsorptionsmiddel bestående af et silicasubstratmate-riale modificeret med et metalsulfid, navnlig med zinksulfid, blev der iagttaget en anden effekt, dvs. en si-20 tuation, hvor elueringsudbyttet af datterisotopen ^^Au kan sættes i relation til mængden af i generatorkolonnen tilstedeværende radioaktivitet. Denne effekt, der ytrer sig ved lavere elueringsudbytte eller formindskelse i e-lueringsudbytte, når generatorkolonnen er ladet med hø-25 jere aktivitet af moderisotopen ^^Hg, er ikke ualmindelig. Den samme effekt er også blevet iagttaget i andre radioisotopgeneratorer, idet et typisk eksempel f.eks. er den velkendte technetiumgenerator. Det er almindelig anerkendt, at et sådant fænomen forårsages af såkaldte 30 strålingseffekter, der kan bidrage til en omdannelse af en vis brøkdel af datterradioisotopen til en kemisk form, der har en stærkere affinitet til det anvendte adsorptionsmiddel, og som derfor ikke længere er eluerbar.

Ved hjælp af en passende formulering af eluerings-35 midlet er det imidlertid muligt at modvirke de af strålingseffekter fremkaldte kemiske ændringer og at forbedre elueringsudbyttet selv i generatorer ladet med høj aktivitet af moderisotopen. Et velkendt eksempel på sådan-

DK 160104 B

19 ne modvirkende foranstaltninger i tilfælde af en tech-netiumgenerator er tilsætningen af oxygen eller andet oxidationsmiddel til elueringsmidlet som beskrevet f. eks. i US-patentskrift nr. 3.664.964 til forbedring af 5 elueringsudbyttet. Lignende foranstaltninger kan anvendes på radioisotopgeneratorsystemerne ifølge den foreliggende opfindelse.

Det har desuden vist sig, at formindskelsen i radioaktivitet i elueringsmidlet kan undertrykkes ved til-10 sætning af en passende radikal-fjerner til elueringsmidlet. Passende radikal-fjernere omfatter organiske hydroxy forbindelser, f.eks. glucose eller polyethylenglycol, nitrater eller nitritter, dog fortrinsvis et alkalimetal-eller jordalkalimetalnitrat eller -nitrit, som f.eks.

15 natriumnitrit. Mængden af i elueringsmidlet inkorporeret radikal-fjerner kan variere inden for vide grænser, idet f.eks. fra ca. 0,0001 til 5 vægt/vol-% foretrækkes for nærværende. F.eks. forbedrede tilsætningen af ca. 1% natriumnitrat til elueringsmidlet elueringsudbyttet i 20 generatoren på en sådan måde, at en fyldning med Hg op til en radioaktivitet på mere end ca. 20 mCi er mulig, uden at der viser sig en mærkbar formindskelse i den e-luerede aktivitet. Til praktiske anvendelser er det almindeligvis passende med ladning af generatoren med 25 195rnHg med en radioaktivitet på ca.1-300 mCi,fortrinsvis fra ca. 20-160 irCi.Det opnåede eluat,der indeholder Au-radioisotopen, er fri eller i det væsentlige fri for guldbærer, er ikke-toksisk og er af en farmaceutisk acceptabel kvalitet.

Som følge af den forholdsvis korte halveringstid i 95m 30 for Au er det almindeligvis fordelagtigt at administrere eluatet til en patient, der skal undersøges, så snart som muligt efter eluering af generatoren. Generatoren er derfor fortrinsvis konstrueret således, at der frembringes et sterilt eluat, og en direkte forbindelse 35 til patienten er mulig. En særlig foretrukken radioiso-topgenerator er en, der kan indføjes i et lukket system, og som omfatter et reservoir til elueringsmiddel tilsluttet til en kolonne med adsorptionsmiddel, organer til pumpning; 20 DK 16 C 1 O 4 3 af elueringsmiddel fra reservoiret til kolonnen og transport af det opnåede eluat fra kolonnen til en patients legeme, et formuleringsreservoir med tilsluttet mekanisme, organer til tilsætning af en formuleringsvæske 5 til eluatet, og en fleksibel slange, der i den ene ende er forbundet med organerne til tilsætning af en formuleringsvæske og i den anden ende har et element, som kan forbindes med et hjælpeorgan, som normalt anvendes på et hospital eller en klinik, og som gør det muligt at 10 lade væske strømme ind i en patients blodkar eller legemshulrum.

Et eksempel på en sådan radioisotopgenerator er belyst i fig. 1 på tegningen. Som vist omfatter radio-isotopgeneratoren 10 en generatorkolonne 12, der er 15 i det væsentlige fuldstændigt omgivet af afskærmningselementer 14, f.eks. bly, til forhindring af udsendelse af radioaktivitet. Generatorkolonnen 12 omfatter et i hovedsagen cylindrisk hus 16 af glas eller lignende med hver ende lukket med tillukningsorganer 18, som 20 omfatter en gennemstikkelig elastomer prop 20 og en overliggende metalhætte 22 med en central anbragt åbning 24 deri. Et leje af partikelformigt adsorptionsmiddel 26 indeholdt i huset 16 er afgrænset af et til huset bundet filter 28.

25 Det øvre tillukningsorgan 18 er gennemboret af en nål 30, der er fastgjort til et koblingsorgan 32 anbragt udvendigt på afskærmningselementet 14 og fastholdt i stilling ved hjælp af en elastomer prop 33. Udløseligt fastgjort til koblingsorganet 32 forefindes 30 der et elueringsmiddelreservoir 38 med et stempel 40 og en hermed forbundet stempelstang 42 til manuelt at tvinge elueringsmiddel fra reservoiret gennem nålen 30 og ind i kolonnen 12. En hætte 44 forefindes på den øvre del af reservoiret 38 for at muliggøre supplering af elu-35 eringsmiddelforrådet i reservoiret.

Det nedre tillukningsorgan 18 på kolonnen 12 er gennemboret af en eluatledning 34, som rager ud gennem afskærmningselementet 14 og ender ved en fitting 36. Udløseligt fastgjort til eluatledningen 34's 21 DK ·001 jå3 fitting 36 ved hjælp af en passende modsvarende fitting 46 er der en slange 48 af fleksibelt materiale, såsom et organisk polymert materiale. Slangen 48 ender med en fitting 50, som er indrettet til at samvirke med 5 en administreringsnål (ikke vist) af den sædvanligvis anvendte type til injektion af et stof i en patients legeme. Et formuleringsreservoir 52 er forbundet med elu-atledningen 34 ved hjælp af en formuleringsledning 53 indeholdende en stophane 54. Formuleringsreservoiret 10 52 er indrettet til at indeholde en formuleringsvæske, som kan sættes til eluatet fra kolonnen 12, således at eluatsammensætningen ændres til frembringelse af f.eks. et farmaceutisk præparat med anderledes eller yderligere virkninger, når det administreres til en patient, eller 15 et farmaceutisk præparat med større forligelighed med legemsvæsker med hensyn til fysiologisk acceptabel pH, isotonicitet osv.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

20 Eksempel 1

Adsorptionsevnen for en række adsorptionsmidler med hensyn til radioaktive kviksølvioner bestemtes ved forskellige pH-niveauer. Resultaterne er sammenfattet i tabel A.

25 Til hver bestemmelse fremstilledes der en opløs ning af 'L^^inHg i salpetersyre, og opløsningen bragtes derefter på den ønskede pH i området fra 3 til 10 ved tilsætning af en base. Den opnåede opløsning indeholdt ca. 4 μ g Hg/ml, og havde en radioaktivitet på ca. 10000 30 impulser/sec/ml målt med en gamma-tæller. Ca. 5 ml opløsning og ca. 0,5 g partikelformigt adsorptionsmiddel rystedes derefter natten over i en glasflaske og centrifugeredes derpå. Efter fraskillelse af det partikelformede materiale fra den overliggende væske måltes væskens ra-35 dioaktivitet med en gamma-tæller og sammenlignedes med en standardopløsning, som ikke indeholdt noget adsorptionsmiddel. Hver bestemmelse udførtes 3 gange.

' " DK 160104 B

22

De forskellige undersøgte adsorptionsmidler fremstilledes som følger, og i hvert enkelt tilfælde havhavde den anvendte silicagel en porøsitet svarende til en middelporediameter på ca. 60Å og en partikelstør-5 relse i området fra ca. 0,063 til ca. 0,200 mm. Forud for fremstillingen af hvert adsorptionsmiddel rensedes silicagelen ved opslemning med koncentreret saltsyre og, efter henstand natten over, vaskning med yderligere saltsyre, vaskning med destilleret vand, filtrering og derpå 10 tørring ved ca. 105°C i en vakuumovn.

SiC>2 - ZnS

Tørt silicagel behandledes med en vandig opløsning indeholdende 5% zinkchlorid. Andre vandopløselige zinksalte, såsom zinknitrat, zinksulfat og zinkacetat, 15 kunne ligesåvel have været anvendt. Overskuddet af væske filtreredes fra den dannede opslemning, hvorefter den fugtige silicagelkage omsattes med et overskud af en vandig opløsning af et sulfid. Et vilkårligt vandopløseligt sulfid er egnet til dette formål såvelsom, og endog 20 navnlig hydrogensulfid, både gasformig og i vandig opløsning. Alternativt er opløselige thiosulfater eller visse organiske svovlholdige forbindelser, som sønderdeles i vandige opløsninger til dannelse af svovl, thiol-grupper eller hydrogensulfid, såsom thioacetamid, alka-25 lisk thiourinstof og lignende, lige så anvendelige til fremstilling af zinksulfid. Efter dekantering, vaskning med vand og tørring i vakuum opnåedes der en modificeret silicagel, som, afhængig af behandlingen, indeholdt ca.

0,1 til 20 mg ZnS, fortrinsvis ca. 0,8 til 10 mg ZnS pr.

30 gram silicagel.

Si02 - AgS

På tilsvarende måde fremstilledes silicagel modificeret med sølvsulfid. Silicagel modificeredes med sølv ved en behandling med sølvnitratopløsning efterfulgt af re-35 duktion med ascorbinsyre.

Si02 - HMDO

Silicagel modificeret med hydratiseret mangandi-oxid (HMDO) fremstilledes ved tilsætning af en opløsning 23 DK :60104 3 af I/O M mangansulfat til silicagelpartiklerne, opvarmning af den opnåede opslemning til ca. 90°C og derefter dråbevis tilsætning af en opvarmet vandig kaliumperman-ganatopløsning. Derefter dekanteredes opslemningen, og 5 det faste stof vaskedes gentagne gange med fortyndet salpetersyre. Opslemningen filtreredes derpå, vaskedes med vand og tørredes ved ca. 60°C i en vakuumovn.

En anden måde til fremstilling af med HMDO modificeret silicagel består i, at man efter hinanden sætter 10 en vandig permanganatopløsning og en 30%'s hydrogenper-oxidopløsning til silicagelpartiklerne og derefter følger den resterende del af den ovenstående procedure.

Si02 - SH

Kemisk bundne SH-holdige funktionelle grupper 15 tilvejebragtes i silicagel ved behandling af tørt silicagel med en 10%'s opløsning af mercaptopropyl-trimeth-oxysilan i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, i nærværelse af en ringe mængde fortyndet mineralsyre, såsom saltsyre, til dannelse af en opslem-20 ning. Efter omsætning i ca. 10 minutter og derefter filtrering, vaskning og tørring i vakuum opnåedes der en silicagel, som havde mercaptopropylgrupper kemisk bundet på overfladen.

Si02 - NH2 25 På tilsvarende måde som for Si02-SH adsorptions midlet tilvejebragtes der kemisk bundne NH2-holdige funktionelle grupper i silicagel ved omsætning af silicagel med en blanding af en 10%'s opløsning af N-(2-aminoethyl- 3-aminopropyl)trimethoxysilan i vand og en 0,1%'s vandig 30 eddikesyre.

I nedenstående tabel A er den eksperimentelt bestemte gennemsnitlige fordelingskoefficient Kp for det radioaktive materiale anført for hvert adsorptionsmiddel. KD er defineret som: 35 „ _.impulser før adsorption ml JD L impulser efter adsorption J g

En høj Kp-værdi angiver således, at 195mHg er blevet effektivt adsorberet på adsorptionsmidlet. F.eks. angiver 3

nu' 1 f 1 Π ^ Q

24 en K”værdi på 10 , at mindst ca. 99,9% af kviksølvet er u 4 blevet adsorberet, og en Kp-værdi på 10 angiver, at mindst ca. 99,99% af kviksølvet er blevet adsorberet af adsorptionsmidlet. Desuden sker maksimal adsorption for 5 et bestemt adsorptionsmiddel almindeligvis ved næsten neutral pH eller ved forholdsvis lav aciditet. Det fremgår klart af tabellen, at de undersøgte adsorptionsmidler ved en passende pH-værdi er i stand til at adsorbere i det væsentlige hele mængden af "*'^^inHg.

DK 16Γ1Π4Β 25 η η η η n ro ο ο ο ο ο ο

C\J rH γΗ ι-Η γΗ γΗ ι—I

Ο <Ν

•Η H3 X X X X X X

co ζ ι oo r~ pH oo lo in ^ N s cn m oo oo oo ro oo oo oo oo oo oo o o o o o o

Csj I—I I—I I—I I—I !—I I—i o a η cnxxxxxx co ι n in n in ri oo

CN CN CN CN 00 H

•3* m in sf in in o o o o o o

Q rH rH rH rH rH iH

^ u x x x x x x m co rH id ro o *-» ^ ^ V N. ·*. ·* _2 U0 in Η Η Η Η ϋ 'H oo oo ο n n ni 74 o o o o o o

't'j OnJ γΗ γΗ i—1 rH r—I H

Q) o

2 -HtnXXXXXX

-X CO (¾ rt!w ^ oo co o in o S S ·» S v *.

J C id in oo m m in w —t

PQ rH

*£ QJ rf^i^oooooo HO oooooo

^ CN ι—It—1 rH rH ι—I pH

° o CA

^ -Η εη x x x x x x (τι CO r^ .¾ rH 00 00 O rH in rH *· *“ “ >· *· *>

4-> rH ΓΗ rH ·ςρ in rH

•H

c § ro ro ro ro ro 5 o o o o o

C (N ι—I ι—i«—1 f“H ι—I

c o CO

,¾ Ή £ *! X X X X

u C0 N 00 id on (N m ni V K s ^ ^

LO CM ^ fO

ro ro ro ro ro

O o o O O

(NO rH ι—1 rH rH t—1

O Q

•rH g X X X X X

co a ID N Μ H1 h Π H «*·* *· «· ^3< ^31 'i' *3· ^ in c: 0

•H

4J

CU rH

MO) /

Ofl /

Ojrd / 00 in ID h ID

Ό -H / < ψ / 35 / «

DK 160104 B

26

Eksempel 2

Egnetheden af de tidligere nævnte foretrukne kombinationer af adsorptionsmidler og elueringsmidler belyses ved hjælp af de nedenfor anførte forsøg. Ved udfø- 203 5 reisen af disse forsøg anvendtes isotopen Hg i stedet for moderisotopen ^^Eg og isotopen "^^Au i stedet for datterradioisotopen ^^mAu. Denne ombytning blev foretaget som følge af de praktiske hensyn, at (1) forsøg med 195m^u er uigennemførlige på grund af dets korte halve-10 ringstid, og (2) ^^Au ville dannes kontinuerligt ud fra 195mHg, hvilket ville vanskeliggøre fortolkningen af resultaterne. De udførte forsøg giver imidlertid en lige så god fremstilling af fordelingen af kviksølv- og guldioner over adsorptionsmidlet og eluatet, 15 da, som det er almindeligt anerkendt, de forskellige isotoper af de samme grundstoffer ikke adskiller sig fra hinanden med hensyn til fysiske og kemiske egenskaber, såsom opløselighed, adsorption og lignende.

Forsøgene blev udført som følger: Ca. 500 mg af 20 det adsorptionsmiddel, der skal afprøves, fyldtes på en 203 adsorptionskolonne og ladedes med Hg-ioner som beskrevet ovenfor til simulering af ladning med ^^^mHg. De anvendte elueringsvæsker fremstilledes ved opløsning af en mængde på 1-3 ug guld indeholdende Au i 1 ml af en 25 vandig opløsning med en pH på ca. 5-6 og som var 0,001 til 0,1 molær mht. ét af de i tabel B anførte guldion-kom-plekseringsmidler. Elueringen udførtes ved at tilsætte ca. 50 ml af elueringsvæsken ved den øvre ende af den fyldte kolonne og opsamle eluatet ved den nedre ende i 30 fraktioner på ca. 5 ml. Den anvendte mængde guld pr. kolonne ved hvert forsøg var meget mindre end adsorptionsmidlets totale kapacitet med hensyn til ikke-komplekse-ret guld. Radioaktiviteten i eluatet bestemtes ved hjælp af en gamme-tæller. I tabel B er der angivet den procent-35 mængde af Au, som ikke adsorberedes på adsorptions-midlet. Den radionuklide renhed af eluatet bestemtes ved gamme-spektrometri. Ved alle de i tabel B anførte forsøg 203 var der mindre end 0,1% Hg til stede i eluatet. For-

DK '6 C 10* B

27 søgene udførtes enten som dobbeltforsøg eller som tre-dobbeltforsøg.

Der opnåedes følgende gennemsnitsresultater: 28 pi/ -i c n i r, a q

U iv . ΐ.. s u h D

I -P dP o\° O β o m HH yj (Λ Λ β Λ Λ •ρ ε -!-- I Η Ο >ι Ρ β ο\° ft Ο β 00 (ti Η ·Η 00 Ο ft Ο Ρ Ο > Φ Ρ Η β β ~ ~ Ο •Η Λ # 1» -Ρ ο ιη (ti οο σ\ •Ρ λ · β (ti Η ϋ &> -Ρ (ti Ρ β ύΡ ft Ο ft ιη •Η λ

I I

>1 Ο Κ β Ο ·Η

m PS

Τ3 (ti dP ο\ο ί*'-' Ο Ο ιβ βΗ β σ\ 00 W ^ >1 Id Λ Μ ω ,β χ! C ·Η -Ρ -Ρ (β

Ed Ρ 0) (I) Ο ρ s ε Ρ β Η

Η ύΡ dP

β Η Ο w σ> ρ» 0 •Η β ,β Ο -Ρ Ί 1 ’ φ / ω / Αί / φ / Η / ftH / ε φ / ο 'ϋ / Μ*ϋ β ·η / ο ε / Η W /Η Ό &W Φ Η β/ Tti β -Η/ Τ3 0 Ρί -Η /ε Μ ο ο r w κ af1 •Η Q W μ w g -p a £ ft κ Ν * < ι ι 0 CM CM ΓΜ CM CM (Μ Μ Ο Ο Ο Ο Ο Ο 'Φ ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η <ί co co co co co co DK 1'ir 104 5 29 ( Eksempel 3

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende silicagel og zinksulfid.

Silicagelen forberedes ved at suspendere ca. 50 g 5 silicagel med en partikelstørrelse i området fra ca. 0,063-0,200 mm og en middelporediameter på ca. 60 Å i koncentreret saltsyre og lade suspensionen henstå natten over. Den følgende dag filtreres opslemningen gennem et sintret glasfilter, og den våde kage vaskes derefter med 10 destilleret vand, indtil filtratet er neutralt. Den rensede silicagel tørres derpå ved ca. 105°C i en vakuumovn. Den tørrede, for syre forvaskede silicagel behandles derefter med et overskud af en 5%'s vandig opløsning af zinkchlorid til dannelse af en opslemning. Efter fil-15 trering af opslemningen opnås der en fugtig kage af silicagel mættet med zinkchlorid. Den opnåede forbehandlede silicagel sættes i portioner til et overskud af en mættet opløsning af hydrogensulfid i ca. 500 ml 0,02 N eddikesyre, medens opløsningen omrøres, og der ledes hy-20 drogensulfid gennem den. Efter omrøring i endnu ca. 10 minutter dekanteres opslemningen, og der vaskes flere gange med varmt vand. Silicagelen behandles derefter endnu engang på samme måde med en opløsning af hydrogensulfid i fortyndet eddikesyre. Efter vaskning med vand 25 og derefter filtrering tørres silicagelproduktet i en vakuumovn ved ca. 80°c. Det tørrede adsorptionsmiddel anbringes i en lukket flaske og behandles natten over i en "Mini-roll" mølle til fjernelse af de løst vedhængende zinksulfidpartikler. Midlet suspenderes igen i vand 30 og vaskes ved gentagne dekanteringer med vand, indtil den overliggende væske forbliver fuldstændig klar. Efter filtrering og skylning med vand tørres midlet igen ved ca. 80°c i en vakuumovn. Det opnåede adsorptionsmiddel indeholder ca. 6,3 mg ZnS pr. gram middel som be-35 stemt ved kompleksometrisk titrering.

DK i S0104 B

30

Eksempel 4

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende glas med kontrollerede porer og zinksulfid.

Ca. 20 g tørt, syre-forvasket glas-substratmate-5 riale med kontrollerede porer, betegnet som CPG-10-500, med en maskestørrelse på 120/200 og en middelporediameter på ca. 530 Å opslemmes i et overskud af en ca. 2% vandig opløsning af zinkchlorid, og opslemningen udgasses under vakuum. Derefter behandles opslemningen på den i eksem-10 pel 3 beskrevne måde. Det opnåede adsorptionsmiddel indeholder ca. 5,5 mg ZnS pr. gram af midlet som bestemt ved fotometrisk bestemmelse.

Eksempel 5 13 Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende glas med kontrollerede porer og zinksulfid.

Ca. 10 g tørt, syre-forvasket glas-substratmate-riale med kontrollerede porer som i eksempel 4 opslemmes i et overskud af en 5%'s vandig opløsning af zinkchlorid, og 20 opslemningen udgasses under vakuum. Den opnåede opslem-ning hældes på en større chromatografisk glaskolonne med sintret glasfilter i bunden. Overskuddet af væske aftappes ved hjælp af et let vakuum, således at kolonnen forbliver fyldt med våde, forbehandlede glaspartikler. Man 25 indfører hydrogensulfidgas i kolonnen under svagt tryk og lader det passere gennem kolonnen i ca. 15 minutter.

Efter endt reaktion fjernes overskuddet af frit hydrogensulfid ved hjælp af en luftstrøm, og det våde materiale overføres fra kolonnen til et bægerglas og opslemmes i 30 vand. Opslemningen vaskes gentagne gange ved dekantering med vand, filtreres og tørres ved ca. 80°C i en vakuumovn. Det opnåede adsorptionsmiddel viderebehand-les på den i eksempel 3 beskrevne måde. Det opnåede adsorptionsmiddel indeholder ca. 1,65 mg ZnS pr. gram mid-33 del som fundet ved fotometrisk bestemmelse.

31 DK 1 i ΓΊΟ 4 3

Eksempel 6

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende et substratmateriale og zinksulfid.

Ca. 10 g pellikulært HPLC-adsorbens, forhandlet 5 under handelsbetegnelsen "Chromosorb LC-2" (Johns-Man-ville produkt), opslemmes i et overskud af en 5%'s vandig opløsning af zinkacetat, og opslemningen udgasses under vakuum. Den opnåede opslemning viderebehandles på den i eksempel 5 beskrevne måde. Det opnåede adsorptions-10 middel indeholder ca. 5,5 mg ZnS pr. gram af midlet i-følge fotometrisk bestemmelse.

Eksempel 7

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende massive glasperler og cadmiumsulfid.

15 Ca. 5 g tørre, syre-forvaskede, massive glasperler af en størrelse på ca. 0,15-0,18 mm suspenderes og spredes derefter over et stort areal i en beholder indeholdende -3 en vandig opløsning med 1 x 10 M cadmiumchlorid, 1 M -2 -3 ammoniak, 1 x 10 M NaOH og 6 x 10 M thiourinstof. Man 20 lader glasperlerne henstå i opløsningen i ca. 48 timer med lejlighedsvis bevægelse af perlerne, således at de forbliver spredt over et stort areal og i et enkelt lag. Derefter frafiltreres glasperlerne, vaskes med vand og ethanol og tørres derefter ved ca. 80°C i en vakuumovn.

25 Det opnåede adsorptionsmiddel undersøges derefter under et mikroskop. Alle glasperlerne viste sig at være homogent dækket med en glat og kompakt film af cadmiumsulfid, hvis tykkelse bedømmes til at være mindre end ca.

1 ym.

30 Eksempel 8

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende massive glasperler og et tyndt lag indeholdende zinksulfid derover.

Ca. 5 g tørre, syre-forvaskede, massive glasperler 35 af en størrelse på ca. 0,15-0,18 mm anbringes sammen med en blanding af tørt, meget fint zinksulfidpulver og zink- 32

DK 160104 B

oxidpulver i et vægtforhold på ca. 1:1 i en lukket fla-ske indeholdende adskillige små Teflons-stænger og omvæltes natten over i en "Mini-roll" mølle. Det opnåede produkt suspenderes derefter i vand, vaskes ved gentagen 5 dekantering med vand, indtil den overliggende væske forbliver fuldstændig klar, og tørres derefter i en vakuumovn ved ca. 80°C.

Det opnåede adsorptionsmiddel undersøges under et mikroskop. Alle de undersøgte perler viser sig at være 10 dækket med et lag af zinksulfid-zinkoxid-partikler presset på perlernes overflade. Lagenes homogenitet er imidlertid mindre perfekt end den, der opnåedes efter det foregående eksempel 7.

Eksempel 9 15 Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende silicagel og forankrede thiol-funktionelle-endegrupper.

Til ca. 100 ml af en 10% (vol/vol)opløsning af mer-captopropyl-trimethoxysilan i acetonitril sættes der ca.

5 ml 1 N HC1. Den opnåede reaktionsblanding hældes efter 20 homogenisering straks ud på ca. 50 g tørt, syre-forvasket silicagel fremstillet som i eksempel 3, hvorved der dannes en opslemning i reaktionsblandingen. Man lader reaktionen forløbe i ca. 10 minutter ved stuetemperatur under langsom omrøring. Opslemningen filtreres derefter 25 gennem et glasfilter, og der vaskes med 3 portioner (50-75 ml) acetonitril, og det opnåede faste produkt tørres natten over ved stuetemperatur under vakuum. Det opnåede adsorptionsmiddel analyseres for indholdet af frie SH-grupper under anvendelse af iodometrisk titrering. Resul-30 taterne viser ca. 14 + 1 mg SH pr. gram af adsorptionsmidlet.

Eksempel 10

En mAu-holdig væske frembringes i en radioiso-topgenerator.

35 En radioisotopgenerator fremstilles ved at tilve jebringe et lille glasrør, der er lukket i dets nedre en- 33

DK * i i C10 4B

de med et sintret glasfilter, og fylde røret med ca. 500 mg modificeret silicagel, der virker som adsorptionsmiddel for moderisotopen. Silicagelen fremstilles ved den i eksempel 3 anførte fremgangsmåde. Adsorptionsmidlet in-5 despærres i kolonnen ved at lukke rørets åbne ende med et porøst plastfilter, som holdes på plads ved hjælp af en holdering af silicongummi. Kolonnen lukkes derefter tæt til i begge ender med skiver af silicongummi og aluminiumshætter .

10 Efter fyldning af kolonnen med den modificerede silicagel lades kolonnen med ^^Hg ved at bringe det modificerede silicagel-adsorptionsmiddel i kontakt med en opløsning af radioaktivt kviksølvnitrat med en pH på ca. 5-6, hvilken opløsning er opnået ved at opløse ca.

15 14 mCi 195mng opnået fra et cyclotronstrålemål i ca. 2 ml koncentreret salpetersyre og derefter fortynde det opnåede koncentrat med vand til ca. 10 ml og til slut indstille pH på ca. 5-6.

Ved ladning af kolonnen med den radioaktive 20 ^^Hg-i so top vendes kolonnen om, således at det sintrede glasfilter befinder sig øverst i kolonnen,og derefter bringes det i kolonnen indeholdte adsorptionsmiddel i kontakt med den isotopholdige ladningsopløsning ved at lade opløsningen strømme ind i kolonnen gennem det sin-25 trede glasfilter. Ved at lade kolonnen på denne måde undgår man tilfældig adsorption af "^^Hg på kolonnens plastkonstruktionsdele. Adsorptionen af ^^Hg på adsorptionsmidlet er praktisk taget kvantitativ, idet højst ca. 0,009% af den påførte aktivitet findes i kolonneeffluen-30 terne efter endt ladning.

Et elueringsmiddel til kolonnen fremstilles ved at opløse ca. 29,8 g natriumthiosulfat (5H20) og ca. 10 g natriumnitrat i ca. 1000 ml vand. Radioisotopgenerator-kolonnen elueres i den omvendte stilling ved at ind-35 sprøjte ca. 2 ml af elueringsmidlet i generatorkolonnen under tryk. Efter meget kort tid, ca. 2 til 3 sekunder, kunne det mAu-holdige eluat aftappes fra kolonnen.

Eluatet havde en radioaktivitet på ca. 8 mCi. 3 til 5 34

DK 16C104B

minutter senere kan kolonnen elueres igen. Ved hver elu-ering kan ca. 60% af det teoretisk disponible 195mAu elueres fra generatoren.

Antallet af millicurie i eluatet kan udledes af 5 impulshyppigheden for eluatet målt i en hurtig énkanal-gamma-analysator under anvendelse af gamma-energikanalen på 261 keV. Den opnåede impulshyppighed korrigeres (næst efter sædvanlige geometri-/ effektivitets- og dødtid-korrektionsfaktorer) for tabet af impulser som følge af 10 henfald af ^9^mAu i løbet af tælletiden og korrigeres også for tabet af aktivitet i den tid, der er forløbet mellem eluering og starten af tællingen for hvert eluat.

Den opnåede korrigerede impulshyppighed for hvert eluat sammenlignes med impulshyppigheden for en lige så stor 15 mængde standardprøve af ladningsopløsning indeholdende ^^Hg- og ^9^mAu-isotoper i henfaldsligevægt/ idet man igen tæller gamma-stråler ved 261 keV. Ud fra denne sammenligning af impulshyppigheder udledes elueringsudbyt-tet og antallet af millicurie ^9^mAu i det opnåede eluat, 20 idet man tager i betragtning, at forholdet mellem emissionshastighederne af 261 keV gamma-stråler for ^^"au-iso topen i ren form og for i henfalds ligevægt med 195mAu er 0,88-0,90.

På tilsvarende måde bestemmes "^^Hg-gennembrud-25 det i eluatet, dvs. eluatets radionuclidiske renhed (efter fuldstændig forsvinden af elueret ^9^mAu), ved at tælle de 261 keV gamma-stråler, som udsendes af det i ligevægt ud fra det tilbageblevne ^9^mHg dannede ^9^3¾^ idet nettojmpulshyppigheden igen sammenlignes med stan-30 dardprøven af '*'9^inHg/^9~’inAu-ladningsopløsningen. Ved alle målinger viser den radionuclidiske renhed sig at være bedre end 99%, hvilket angiver i det væsentlige ingen forurening af eluatet med moderisotopen. Den maksimale forurening, der blev fundet i eluater opnået fra en ræk-35 ke efter det foreliggende eksempel fremstillede generatorer er ca. 0,3-0,4% ^9^raHg under den første eluering af generatoren umiddelbart efter ladning eller, når generatoren var blevet ladet qlagen før, under den første 35 DK -hC104 3 eluering den næste morgen. Forureningen med ^^Hg falder under efterfølgende elueringer til ca. 0,05 til 0,1%.

Den heri beskrevne generator elueres med forskellige mellemrum over et tidsrum på flere dage, idet det 5 korteste interval mellem elueringer er ca. 5 minutter.

De nedenfor angivne værdier belyser generatorens funktion, idet værdierne er elueringsudbyttet (Y), antallet af millicurie opnået pr. eluering (idet værdierne falder overensstemmende med henfaldet af moderisotopen) og den 10 radionuclidiske renhed (RN) i % af ^^Hg-gennembruddet, som findes i de opnåede eluater:

Eluerings- Eluerings- Y mCi RN

dag_nummer_(%_)_(%) 1 1 60 8,3 0,13 15 2 63 8,8 0,04 3 * * 0,05 4 * * 0,06 2 1 57 5,4 0,25 2 59 5,7 0,09 20 3 1 50 3,3 0,38 2 56 3,6 0,14 3 56 3,6 0,07 M ikke målt, eluater anvendtes til fantomforsøg.

En anden generator, der er fremstillet som be-25 skrevet i det foreliggende eksempel, og som lades med ca. 11,7 mCi 195mHg, giver følgende værdier ved gentagen eluering:

Eluerings- Eluerings- Y mCi RN

dag_nummer_(%J_(%J_ 30 1 1 60 7,0 0,22 2 66 7,1 0,13 3 70 7,6 0,06 4 70 7,6 0,05 2 1 60 5,0 0,34 35 2 66 5,5 0,11 3 65 5,5 0,09 4 62 4,8 0,11 36

DK 1SC104B

Eluerings- Eluerings- Y mCi RN

dag_nummer_(%_)__(%) 2 5 66 5,2 0,07 3 1 59 3,5 0,10 5 2 57 3,4 0,04 3 57 3,4 0,04 4 57 3,2 0,04 5 58 3,2 0,03 6 2 59 1,0 0,05 10 3 59 1,0 0,04

Endnu en anden generator, der er fremstillet som beskrevet i det foreliggende eksempel, men som indeholder en anden batch af adsorptionsmiddel ifølge eksempel 3, der indeholder ca. 6,2 mg ZnS pr. gram af midlet, og som 15 er ladet med ca. 83 mCi ‘l'95inHg/giver følgende værdier ved gentagen eluering:

Eluerings- Eluerings- Y mCi RN

dag_nummer_(%)____(%) 1 1 50 41,7 0,35 20 2 50 41,8 0,21 3 50 41,8 0,15 4 51 42,7 0,13 5 48 41,0 0,11 6 47 39,3 0,09 25 2 1 54 33,3 0,20 2 53 32,7 0,14 3 51 31,5 0,10 4 48 29,5 0,07 5 50 29,1 0,09 30 6 51 29,7 0,07 7 51 29,7 0,05 8 50 29,6 0,05 9 50 29,6 0,05 10 53 30,3 0,11 35 11 52 29,6 0,06 12 51 29,3 0,05 3 7 51. 20,0 0,18 37

DK 1 60104 B

Eluerings- Eluerings- Y mCi RN

dag_nummer_[%)_(%) 3 8 50 19,3 0,07 9 51 20,0 0,06 5 Eksempel 11

Der fremstilles en ^^^Au-holdig væske.

Der fremstilles en generator som beskrevet i eksempel 10, bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 4. Generatoren lades 10 med ca. 3,8 mCi ^^Hg og elueres på samme måde som i eksempel 10. Der opnås følgende værdier ved gentagen e-luering;

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_{%)_(%_)_ 15 1 1 49 0,16 2 48 0,07 3 49 0,03 4 48 0,02 21 55 0,06 20 2 54 0,03 3 54 0,02 4 54 0,02

Eksempel 12

Der fremstilles en ^^^mAu-holdig væske.

25 Der fremstilles en generator i overensstemmelse med eksempel 10, bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 5. Generatoren lades med ca. 3,8 mCi ^^Hg og elueres på samme måde som i eksempel 10.

30 Der opnås følgende værdier ved gentagen eluering af generatoren:

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%J_(%)_ 21 33 0,15 35 2 33 0,07 3 32 0,05 38

DK 1-10104 B

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%)_{%)_ 24 32 0/05 31 36 0/11 5 2 35 0/07 3 35 0/07

Eksempel 13

Der fremstilles en 195mAu-holdig væske med et elueringsmiddel indeholdende en guldbærer.

10 Der fremstilles en generator i overensstemmelse med eksempel 10/ bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 6. Generatoren lades med ca. 4,8 mCi 195mHg. Elueringen af generatoren på den første dag udføres på samme måde som den i eksem-15 pel 10 beskrevne eluering af generatoren, men på den anden dag udføres elueringen med et elueringsmiddel af samme sammensætning, men som yderligere indeholder tilsat guld som bærer i en koncentration på ca. 3 ug Au/ml elueringsmiddel. På den tredje dag elueres generatoren med 20 et elueringsmiddel indeholdende ca. 10 yg Au/ml som basrer. Der opnås følgende værdier ved elueringerne:

Eluerings- Eluerings- Y KN

dag_nummer_{%)_{%)_ 11 67 0,05 25 2 66 0,02 3 61 0,01 4 55 0,02 5 62 0,08 6 58 0,07 30 2 1 59 0,11 2 59 0,12 3 56 0,13 4 56 0,13 5 53 0,14 35 6 55 0,13 31 47 0,14 39 DK "-01043

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(J)_(*)__ 32 47 0,11 3 46 0,09 5 Eksempel 14

Der fremstilles en generator ved at gå frem som i eksempel 10, bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 7. Generatoren lades med ca. 6,0 mCi og elueres på den i eksempel 10 10 beskrevne måde. Der opnås følgende værdier ved gentagen eluering:

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%J_(JO_ 11 30 3,9 15 2 27 0,18 3 26 0,09 4 25 0,07 21 33 0,22 2 31 0,11 20 3 31 0,08 4 31 0,07

Eksempel 15

Der fremstilles en ^“^Au-holdig væske.

Der fremstilles en generator ved at gå frem som i 25 eksempel 10, bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 8. Generatoren lades med ca. 5,8 mCi 195mHg og elueres som beskrevet i eksempel 10.

Der opnås følgende værdier ved gentagen eluering:

30 Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_ (%)__(JJ_ 21 48 3,4 2 61 1,9 31 58 1,1 35 2 57 0,5 3 58 0,8

DK 160104 B

40

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%)_(%) 61 47 2,1 2 47 0,7 5 Eksempel 16 195mAU_hoidige væsker fremstilles under anvendelse af forskellige deaktiverede adsorptionsmidler.

Der fremstilles fem generatorer ved at gå frem som i eksempel 10, bortset fra at der i hver generator 10 anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 9. Alle generatorerne lades med ca. 5 mCi som be skrevet i eksempel 10.

Generatoren 1, der tjener som kontrol, elueres på den normale måde som beskrevet i eksempel 10. Der op-15 nås følgende værdier:

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%J_(%_)_ 1 1 6,3 0,10 2 5,3 0,03 20 3 5,2 0,02 4 4,3 0,02 2 1 2,6 0,04 2 2,3 0,02 3 2,1 0,01 25 Efter ladning behandles generator 2 ved vask- ning af kolonnen med følgende opløsninger (i den angivne rækkefølge) til fremkaldelse af en kemisk deaktivering af adsorptionsmidlet: a) kaliumpermanganat, 0,1 N, 10 ml, 30 b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (opløsningen fremstillet ved neutralisation af 2,0 ml koncentreret salpetersyre, fortyndet til ca. 10 ml med vand, med en vandig opløsning af 1 M tris(hydroxyme-35 thyl)-aminomethan og 3 M ammoniak til pH 5,2 og yderligere fortynding af den opnåede opløsning til ca. 20,0 41

DK 140104 B

ml med vand), c) mættet opløsning af kaliumhydrogenoxalat,10 ml, d) 0,1 M opløsning af tris(hydroxymethyl)-amino- methan-nitrat med pH 8, 10 ml, 5 e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksem pel 10, 10 ml.

Efter den ovennævnte behandling elueres generator 2 på den i eksempel 10 beskrevne måde. Der opnås følgende værdier ved gentagen eluering:

10 Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%J_(%) 21 32 0,4 2 31 0,17 3 32 0,14 15 4 30 0,15 31 31 0,35 2 31 0,14 3 29 0,11 4 29 0,09 20 7 1 33 0,8 2 34 0,3 3 33 0,16

Efter ladning behandles generator 3 kemisk ved vaskning med følgende opløsninger: 25 a) 5% opløsning af chromtrioxid i 1% eddikesyre, 10 ml, b) 0,1 M opløsning af tris(hydroxymethyl)-amino- methan-nitrat med pH 8, 10 ml, c) 10% opløsning af ammoniumchlorid i ammoniak 30 fortyndet med vand 1:1, 10 ml, d) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammensætning som angivet ovenfor), e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksem pel 10, 10 ml.

35 Efter den ovennævnte behandling elueres generator 3 på samme måde som beskrevet i eksempel 10. Der opnås følgende værdier: 42

DK 16G104B

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%)_(%) 1 1 15,7 1,20 2 20,8 0,20 3 17,0 0,12 54 1 17,0 0,45 2 15,0 0,22 3 14,0 0,10

De første eluater ved dette forsøg havde en lys gullig farve.

10 Efter ladning behandles generator 4 ved vask- ning af kolonnen med følgende opløsninger: a) kaliumpermanganat 0,1 N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammensætning som angi vet ovenfor), 15 c) 5% natriumascorbat pH 4,5, 10 ml, d) 0,1 M opløsning af tris(hydroxymethyl)-amino- methan-nitrat med pH 8, 10 ml, e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksem pel 10, 10 ml.

20 Efter den ovennævnte behandling elueres generator 4 på den i eksempel 10 beskrevne måde. Der opnås følgende værdier ved gentagen eluering:

Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_nummer_(%)_(%) 25 1 1 34 0,5 2 35 0,3 3 33 0,2 4 340,2 21 19 0,3 30 2 19 0,04 3 19 0,07 4 19 0,07

Efter ladning behandles generator 5 ved vask-ning med følgende opløsninger: 35 a) kaliumpermanganat 0,1 N, 10 ml, b) TRISAM pH 5,2, 10 ml (sammensætning som angi- 43 DK 1 ;ί C1 (i4 3 vet ovenfor), c) 3% hydroxylamin-hydrochlorid, 10 ml, d) 0,1 M opløsning af tris(hydroxymethyl)-amino- methan-nitrat med pH 8, 10 ml, 5 e) normalt elueringsmiddel som beskrevet i eksem pel 10, 10 ml.

Efter denne behandling elueres generator 5 på den normale måde som beskrevet i eksempel 10. Der opnås følgende værdier:

10 Eluerings- Eluerings- Y RN

dag_ nummer_(%_)_(%) 11 30 0,5 2 31 0,2 3 30 0,1 15 4 30 0,1 21 21 0,4 3 20 0,06 4 20 0,06

Det fremgår klart af de ovenstående forsøg med 20 generatorerne 2-5, at der ved kemisk behandling af et adsorptionsmiddel, som indeholder en SH-kompleksdannende ligand, kan opnås en generator, der giver høje eluerings-udbytter.

Eksempel 17 25 Et ^^Au-holdigt eluat administreres til et for søgsdyr til bestemmelse af virkningsfuldheden af eluatet ved undersøgelse af venstre hjertekammers funktioner, såsom vægbevægelse, og beregning af funktionsparametre, såsom ejektionsfraktionen, og til bedømmelse af det dan-30 nede billede af strømmen gennem coronararteriesystemet efter ejektion af blod fra det venstre hjerte kammer. Det til forsøget valgte dyr er et svin som følge af ligheden mellem dettes coronararteriesystem og et menneskes .

35 Et ungt svin med en vægt på ca. 27,5 kg bedøves ved iatubation, efter en intramuskulær injektion af aza-peron , efterfulgt af intravenøs administrering af meti-

DK 160104 B

44 domat , og administrering af en gasformig blanding af oxygen, dinitrogenoxid (^0) og 1-2% halothan .. Ved et lille indsnit blottes dyrets højre halsvene, og den åbnes i dette område. Gennem denne åbning indføres et kateter 5 af Swann-Ganz-typen, og det fremføres under observation ved hjælp af røntgenstråler gennem det højre hjertekammer og ind i lungepulsåren, hvorved man eliminerer det højre hjertekammers aktivitet som en kilde til målt aktivitet.

Dyret anbragtes derefter under et Searie PhoGamma III 10 gamma-kamera, der er forbundet med en ADAC-datamaskine og forsynet med en kollimator, som er egnet til et gennemsnitligt energiniveau på ca. 300 keV. Aftapningsåbningen i den i eksempel 10 beskrevne radioisotopgenerator forbindes direkte med kateteret.

15 Under den efterfølgende undersøgelse administrere des en række adskilte mængder eluat til dyret. Ved hver administrering injiceres ca. 2 ml ^^Au-holdigt eluat med en aktivitetsmængde på ca. 5-6 mCi gennem det anlagte kateter, og derefter fulgte straks ca. 3 ml isotonisk 20 saltopløsning for at skylle al radioaktiviteten fra kateteret og ind i dyrets cirkulationssystem.

Med dyret i ventrodorsal stilling udføres administreringen 10 gange, og derefter 2 gange med dyret i den laterale stilling. Den opnåede billedinformation oplag-25 res i datamaskinen og studeres bagefter. Den registrerede information anvendes til fremstilling af kurver over aktivitetsvariationen over forskellige områder i hjertet.

Figur 2 på tegningen viser to kurver, som gengiver aktivitetsvariationen over det venstre hjertekammer, den 30 venstre kurve med forsøgsdyret i den ventro-dorsale stilling, den højre kurve med forsøgsdyret i den laterale stilling. Den målte radioaktivitet i impulser er afsat på den vandrette akse. Den lodrette akse er tidsaksen, hvor 10 enheder ("rammer”) svarer til 0,5 sekunder.

35 Regelmæssigt tilbagevendende bølgebevægelser med ca. 1 for hvert halve sekund kan iagttages gennem hele kurvens længde, og disse bevægelser repræsenterer hjertets kontraktioner. Disse kurver viser tydeligt hjertets kon- 45

DK " S C104B

traktionsbevægelser, og desuden er det tydeligt,at f.eks. den tiende undersøgelse ikke forstyrres af aktivitet, som er blevet tilbage fra foregående undersøgelser.

Af forsøgsresultaterne ses det, at dyret under 5 narkose ikke viste nogen tegn på, at det ikke kunne tåle de 12 direkte infusioner af Au-holdigt eluat, og at der kan opnås gode visuelle informationer om placeringen, formen og bevægelsen af hjertets venstre halvdel og af de store blodkar. Oplysningerne er egnede til 10 bestemmelse af hjertekammerhulrummets kontraktion, og hvis der er kontraktionsabnormaliteter i hjertet, kan de således observeres. Da oplysningerne opnås ud fra kun nogle få slag af hjertet, er det muligt at bestemme ændringer i hjertevægbevægelsen under små ændringer i ar-15 bejdsbetingelserne, såsom træningsvægte, der forøges i små spring. De opnåede oplysninger er af samme type som dem, der kan opnås fra menneskepatienter til beregning af klinisk værdifulde data. Dyreforsøget belyser derfor 1 Q Cm 1 QCm den særlige egnethed af Au-generatoren og det Au-20 holdige eluat til anvendelse på mennesker.

Eksempel 18

Den i eksempel 17 anførte procedure blev gentaget på et andet svin med en vægt på ca. 25 kg. Før administreringen af det ^9^mAu-holdige eluat fik svinet imid-25 lertid indgivet ca. 5-6 mCi pertechnetat efter injektion først af pyrophosphat. Efter omstilling af gamma-kameraet til 140 keV energikanalen anvendtes fordelingsmønstret for de med 99mTc mærkede erythrocyter til placering af hjertehulrummene under gamma-kameraet. Strålin-30 gen fra 99mTc påvirkede ikke efterfølgende målinger fra det 195raAu-holdige eluat.

195m

Efter administrering af det Au-holdige eluat gennem kateteret måltes fordelingen af 195mAu ved at udføre dynamiske undersøgelser på ca. 10,1 sekund under 35 opsamlingsrammer på 50 millisekunder i en 32 x 32 hukom-melsesmatrix. Disse undersøgelser analyseredes derefter ved at sammenlægge alle rammer i en 10 sek. dynamisk un-

DK 160104 B

46 dersøgelse og, med eller uden konferering med ^^Tc-blodpuljebilledet, kortlægge et apprcximativt område af interesse i det venstre hjertekammer. En tid/aktivitets-kurve for dette område opnåedes fra datamaskinen, 5 og under anvendelse af datamaskinens standard software udvalgtes de slag for det venstre hjertekammer, under hvilke aktivitetsbolusen passerede gennem det venstre hjertekammer, hvilket normalt involverede fire eller fem slag. Slag af samme længde blev derefter lagt 10 sammen til én serie omfattende én hjertecyclus og blev derpå fremvist på samme måde som en filmsløjfe til studium af vægbevægelser. Ejektionsfraktioner beregnedes ud fra de rammer, som indeholdt de· ende-dia-stoliske og ende-systoliske bevægelser i hjertecyclen 15 som bestemt ud fra en tids-aktivitets-kurve for filmsløjfen.

Eksempel 19

Den i eksempel 18 anførte procedure blev gentaget på et andet ungt svin, bortset fra at den 20 holdige væske injiceredes i højre side af hjertet i stedet for at blive ført udenom den højre side af hjertet med et Swann-Ganz-kateter ved at trække kateteret tilbage i den øvre hulvene. Den radioaktivitet, der administreredes ved hver eluering af generatoren, 25 var ca. 25 til 30 mCi. Ved monitering af den udsendte stråling opnåedes der oplysning om en repræsentativ hjertecyclus.

Eksempel 20

Den i eksempel 18 anførte procedure blev gen-30 taget på et andet ungt svin, bortset fra at eluatet administreredes ved injektion af eluatet ved roden af aorta gennem et kateter indført gennem halspulsåren, og den administrerede mængde radioaktivitet var ca.

25 til 30 mCi pr. eluering. Den fra den udsendte radio-35 aktivitet opnåede information simulerer ejektion fra hjertets venstre hjertekammer.

DK ^60104B

47

Eksempel 2 1

Der fremstilles et adsorptionsmiddel indeholdende porøse polystyrenperler og zinksulfid.

Ca. 10 g forrensede makroretikulære polystyren-5 perler (20-50 mesh) forhandlet under handelsbetegnelsen "Bio-Beads SM-2" (produkt fra Bio-Rad Laboratories) tørres ved ekstraktion med petroleumsether og ethanol og opslemmes i ca. 50 ml af en 5%'s opløsning af zinkacetat i 60% (vol/vol) eddikesyre, hvorefter opslem-10 ningen udgasses under vakuum. Efter filtrering af opslemningen sættes de endnu fugtige perler i små portioner til et overskud af en mættet opløsning af hydrogensulfid i ca. 500 ml vand, medens opløsningen omrøres, og der ledes hydrogensulfid derigennem.Efter 15 omrøring i endnu 10 minutter dekanteres opslemningen og vaskes flere gange med varmt vand. Polystyrenperlerne behandles derefter endnu engang på samme måde med en opløsning af hydrogensulfid i vand. Efter vask-ning med vand og derefter filtrering, opslemmes den 20 opnåede våde kage af adsorptionsmiddel igen i ca.

200 ml vand, og opslemningen koges i ca. 15 minutter til fjernelse af de sidste spor af hydrogensulfid.

Efter afkøling, vaskning med vand og filtrering, opslemmes adsorptionsmidlet i et lille overskud af 25 vand og opbevares under vand. Det opnåede adsorptionsmiddel indeholder ca. 10 mg ZnS pr. gram tørstof som bestemt ved komplexometrisk titrering.

Eksempel 22

Der frembringes en 195mAu-holdig væske.

30 Der fremstilles en generator efter proceduren ifølge eksempel 10, bortset fra at der anvendes et adsorptionsmiddel fremstillet ifølge eksempel 21.

Generatoren lades med ca. 9,6 mCi ^^Hg og elueres på samme måde som i eksempel 10.

35 Der opnås følgende værdier ved gentagen elue- ring:

Claims (26)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en ikke- 195m toksisk, farmaceutisk acceptabel Au-holdig væske, der kan administreres direkte til et levende væsen, 19 5m og som i det væsentlige mangler Hg-ioner, hvorhos 25 er en datter radioisotop til ^~*mHg-ionen, ken detegnet ved, at man a) adsorberer ^^mHg fra en opløsning indeholdende 19 5m Hg-isotop på et kemisk og radiolytisk stabilt adsorptionsmiddel valgt blandt aktivt kul, sølv, 30 hydratiseret mangandioxid, metalsulfider, såsom zinksulfid, zirconiumsulfid eller sølvsulfid, og kviksølv-komplekserende forbindelser indeholdende en funktionel thiol-, amino-, hydroxy-, carbamat-, dithiocarbamat-, xanthat- eller carboxygruppe, og 35 b) eluerer datterradioisotopen ^^mAu med et elueringsmid- 1 95m del, som selektivt omdanner Au-ioner til en eluerbar form i nærværelse af den adsorberede ^^mHg-moderisotop, DK ^ fiϋ 4 3 og som er ikke-toksisk og farmaceutisk acceptabelt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at adsorptionsmidlet indeholder et substratmateriale valgt blandt silicagel, aluminiumoxid, sili- 5 cat såsom naturligt eller syntetisk aluminiumsilicat, aktivt kul, glas og polymere og copolymere af styren.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at adsorptionsmidlet omfatter partikelformet substratmateriale, og at det kviksølv- 10 ionbindende materiale befinder sig på overfladen af substratmaterialets partikler.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det kviksølvionbindende materiale er valgt blandt hydratiseret mangandioxid, metalsulfider 15 og sølv.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at substratmaterialet er valgt blandt silicagel, silicatmateriale og glas.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 4 eller 5, 20 kendetegnet ved, at det kviksølvionbindende materiale er kemisk bundet til overfladerne af substratmaterialets partikler.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at elueringsmidlet indeholder et guldionkom- 25 plekserende middel valgt blandt aminer, aminosyrer og svovlholdige forbindelser, f.eks. valgt blandt thiosul-fat, tris(hydroxymethylJaminomethan, hippurat, glutathion, mercaptopropionylglycin, thiomalat, thiosalicylat og rhodanid.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg- 1 95m net ved, at adsorptionsmidlet for moderisotopen Hg omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler har zinksulfid på overfladen, og at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af thiosulfat; eller 35 at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler har hydratiseret mangandioxid på overfladen, cg at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af et guldkomplekserende middel valgt blandt tris(hydroxymethyl)aminomethan og DK '16 C10 4 B hippurat; eller at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler har sølvsulfid på overfladen, og at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af et guldkomplek-5 serende middel valgt blandt glutathion og thiomalat; eller at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler har sølv på overfladen, og at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af et guldkomplekserende middel 10 valgt blandt glutathion, mercaptopropionylglycin og thiomalat.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis par- 15 tikler på deres overflade har kemisk bundne grupper med thiolfunktioner i endestillingen, og at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af thiosulfat; eller at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler på deres over-20 flade har kemisk bundne grupper med aminofunktioner i endestillingen, og at elueringsmidlet for datterradioisotopen er en opløsning af tris(hydroxymethyl)amino-methan.

10. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 25 1-9, kendetegnet ved, at ^^mHg adsorberes på adsorptionsmidlet ved, at man bringer adsorptionsmidlet i kontakt med en opløsning af ^^mHg-ioner med en pH-værdi på ca. 1 til ca. 10, fortrinsvis en pH-værdi på ca. 5 til ca. 6.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 6, ken detegnet ved, at det kviksølvionbindende materiale er blevet underkastet en deaktiveringsbehandling, således at materialet har en formindsket adsorptionsaffinitet til guldioner, idet deaktiveringsbehandlingen 35 eksempelvis omfatter en kemisk reaktion valgt blandt substitution, spaltning, kondensation og oxidation, og f.eks. er en kemisk oxidationsreaktion, ved hvilken der anvendes et oxidationsmiddel valgt blandt iod, brom, DK 160104B chromsyre og permanganat.

12. Radioisotopgenerator til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter 5 a) et kemisk og radiolytisk stabilt kvivksølvionbinden- de adsorptionsmiddel med væsentlig større affinitet for kviksølvioner end for guldioner og valgt blandt aktivt kul, sølv, hydratiseret mangandioxid, metalsulfider, såsom zinksulfid, zirconiumsulfid eller sølvsulfid, og 10 kviksølvkomplekserende forbindelser indeholdende en funktionel thiol-, amino-, hydroxy-, carbamat-, dithio- carbamat-, xanthat- eller carboxygruppe, 195m b) Hg adsorberet på adsorptionsmidlet som moder- radioisotop, og 15 c) et elueringsmiddel til eluering af datterradioiso- 1 9 5m topen, hvilket middel selektivt omdanner raAu-ioner til en eluerbar form i nærværelse af den adsorberede 19 5m Hg-moderradioisotop, er ikke toksisk og farmaceutisk acceptabelt.

13. Radioisotopgenerator ifølge krav 12, ken detegnet ved, at adsorptionsmidlet har ^^mHg adsorberet på sig.

14. Radioisotopgenerator ifølge krav 13, k e n - detegnet ved, at adsorptionsmidlet har tilstræk- 1 9 5jri 25 keligt med adsorberet mHg til at have en radioaktivitet på ca. 1-300 mCi, fortrinsvis ca. 20-160 mCi.

15. Radioisotopgenerator ifølge krav 12, 13 eller 14, kendetegnet ved, at den omfatter organer til direkte tilslutning til en patient.

16. Radioisotopgenerator ifølge et vilkårligt af kravene 12-15, kendetegnet ved, at den omfatter et reservoir (38) til elueringsmiddel tilsluttet til en kolonne (12) med adsorptionsmiddel (26), organer (40, 42) .til pumpning af elueringsmiddel 35 fra reservoiret (38) til kolonnen (12) og transport af det opnåede eluat fra kolonnen (12) til en patients DK 160104 B legeme, organer (52, 53, 54) til tilsætning af en formulerings væske til eluatet, og en slange (48), der i den ene ende er forbundet med organerne (52, 53, 54) til tilsætning af en formuleringsvæske og i den anden 5 ende har en element (50), som kan forbindes med et hjælpeorgan, der gør det muligt at lade væske strømme ind i en patients blodkar eller legemshulrum.

17. Radioisotopgenerator ifølge et vilkårligt af kravene 12-16, kendetegnet ved, at adsorp- 10 tionsmidlet (26) omfatter et substrat valgt blandt sili-cagel, aluminiumoxid, silicat såsom naturligt eller syntetisk aluminiumsilicat, aktivt kul, glas og polymere og copolymere af styren.

18. Radioisotopgenerator ifølge et vilkårligt 15 af kravene 12-17, kendetegnet ved, at adsorptionsmidlet (26) indeholder et partikelformigt substratmateriale, og at det kviksølvionbindende materiale befinder sig på overfladen af substratmaterialets partikler.

19. Radioisotopgenerator ifølge krav 18, ken detegnet ved, at det kviksølvionbindende materiale er valgt blandt hydratiseret mangandioxid, sølv og metalsulfider, f.eks. zinksulfid, zirconiumsulfid eller sølvsulfid.

20. Radioisotopgenerator ifølge krav 19, k e n- detegnet ved, at adsorptionsmidlet (26) omfatter silicagel, som indeholder ca. 0,1-20 mg zinksulfid pr. g silicagel, fortrinsvis ca. 0,8 til 10 mg zinksulfid pr. g silicagel.

20 PATENTKRAV

21. Radioisotopgenerator ifølge krav 18, 19 eller 20, kendetegnet ved, at substratmaterialet er valgt blandt silicagel, silicatmateriale og glas.

22. Radioisotopgenerator ifølge et vilkårligt af kravene 18-21, kendetegnet ved, at det kvik- 35 sølvionbindende materiale er kemisk bundet til overfladerne af substratmaterialets partikler.

23. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, kendetegnet ved, at det kviksølvionbindende materia- DK 160104 B le indeholder en funktion i endestillingen valgt blandt thiol-, amino-, hydroxy-, carbamat-, dithiocarbamat-, xanthat- og carboxyfunktioner.

24. Radioisotopgenerator ifølge krav 18, k e n -5detegnet ved, at adsorptionsmidlet for moderisotopen omfatter partikelformig silicagel, hvis partikler har hydratiseret mangandioxid, sølv eller sølvsulfid på overfladen, eller hvis partikler på deres overflader har kemisk bundne grupper med thiolfuktioner eller amino-10 funktioner i endestillingen.

25. Radioisotopgenerator ifølge krav 22, kendetegnet ved, at adsorptionsmidlet indeholder et kviksølvionbindende materiale valgt blandt macro-cycliske, heteromacrocycliske og polycycliske ligander.

26. Adsorptionsmiddel til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter et kviksølvionbindende materiale med en væsentlig større adsorptionsaffinitet til kviksølvioner end til guldioner og valgt blandt aktivt kul, sølv, hydratiseret mangandioxid, metalsulfider, 20 såsom zinksulfid, zirconiumsulfid eller sølvsulfid, og kviksølvkomplekserende forbindelser indeholdende en funktionel thiol-, amino-, hydroxy-, carbamat-, dithiocarbamat-, xanthat- eller carboxygruppe, og et silicagel-substratmateriale.