DE3014721A1 - Herstellung und verwendung einer hoch 195m au-haltigen fluessigkeit - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung "betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer "-^Au-haltigen Flüssigkeit durch Adsorbieren von Hg an einem Adsorptionsmittel und nachfolgendes Eluieren des Tochter-Radioisotops "^¹¹¹Au von dem Adsorptionsmittel. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung unter Benutzung einer "^Au-haltigen Flüssigkeit, sowie ein Radioisotop en-Generator für die Erzeugung einer '-^Au-haltigen Flüssigkeit.

Radioisotope werden in der Medizin häufig für diagnostische Zwecke eingesetzt. Ein für diagnostische Zwecke, wie diagnostische Untersuchungen häufig "benutztes Radioisotop ist ^^mTc, im allgemeinen in Form eines Pertechnetats. ""^mTc ist ein für diagnostische Untersuchungen brauchbares Radioisotop, da es Gamma-Strahlen eines geeigneten Energieniveaus und in ausreichender Menge emittiert, so daß üblicherweise benutzte Nachweissysteme, wie Gamma -Kameras, sehr wirkungsvoll eingesetzt werden können.

Bei gewissen Anwendungsfällen ist jedoch die verhältnismäßig lange Halbwertszeit des ^"¹¹¹Tc, nämlich etwa 6 Stunden, nachteilig, da das radioaktive ⁷⁷ Tc-Material eine relativ lange Zeitspanne im Körper zirkulierend verbleibt. Daher ist eine unmittelbare Wiederholung einer bestimmten diagnostischen Untersuchung nicht möglich. Außerdem hat die verhältnismäßig lange Halbwertszeit des ⁷^ Tc einen nachteiligen Einfluß auf die Strahlung sbelastung, d.h. die gesamte Strahlungsmenge, der ein Patient bei der Diagnose ausgesetzt wird, ist verhältnismäßig groß.

Insbesondere ist Tc auf Grund seiner relativ langen Halbwertszeit für kardiologische Untersuchungen weniger geeignet. Beispielsweise ist zur Beurteilung der Bewegungen der Kammerwandungen des Herzens und zur Durchführung quantitativer Messungen der Herzfunktionen, wie etwa der Berechnungen des Ausstoßanteils und der Bestimmung der Größe der Shunts (Verbindung zwischen großem und kleinem Kreislauf), ein Radioisotop

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mit einer relativ kurzen Halbwertszeit erforderlich.

Demzufolge wäre ein Radioisotop mit einer Halbwertszeit zwischen "beispielsweise etwa 4 und 45 Sekunden bei radiodiagnostischen Untersuchungen, insbesondere bei kardiologischen Untersuchungen, von großer Bedeutung. Natürlich könnte ein Radioisotop mit einer so kurzen Halbwertszeit keine größere Entfernung transportiert werden und müsste daher etwa am gleichen Ort erzeugt werden, wo es auch eingesetzt wird. Es ist daher offensichtlich, daß die Art der Darstellung eines solchen Radioisotops strengen Anforderungen genügen muß, da nur eine sehr einfache und daher schnelle Darstellung, vorzugsweise durch einen Isotopen-Generator, in einem Krankenhaus oder klinischen Labor durchgeführt werden kann", um ein derartiges Radioisotop mit relativ kurzer Halbwertszeit mit einem Minimum an Erschwernissen durch Strahlung effektiverweise zu erzeugen.

Von den vielen möglichen Radioisotopen wäre für die oben genannten Zwecke offensichtlich das Radioisotop "-⁷¹¹¹Au sehr geeignet, da es nur Gamma-Strahlen emittiert, die emittierten Strahlen eine geeignete Energie (etwa 261 KeY) aufweisen und die Strahlen in genügender Menge emittiert werden, so daß eine Beobachtung mit einem geeigneten Kachweisapparat" etwa einer Gamma-Kamera, möglich ist. Schließlich beträgt die Halbwertszeit des "-⁷¹¹¹Au nur etwa 30,6 Sekunden.

Das Radioisotop "^^mAu wird als Zerfallsprodukt von dem Mutter-Isotop "-⁷¹¹¹Hg gebildet, das eine Halbwertszeit von etwa 40 Stunden hat, was für die praktische Verwendung eine ausreichende Zeitspanne ist. Das Mutter-Isotop kann in einem Zyklotron durch Bestrahlung von "'Au mit Protonen erzeugt werden, worauf man das Mutter-Isotop aus dem bestrahlten Material isoliert.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian et al., Soc. Nucl.-Medic. Inc., N.X. 1975, S. 236-245) gibt an, daß die Erzeugung von "^^mAu aus "^¹¹¹Hg in der Erforschung ist und daß die Trennung des Mutter-Isotops und des Tochter-Radioisotops

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mittels Ionenaustauscher studiert worden ist. In der Zwischenzeit hat jedoch keine Veröffentlichung "berichtet, daß eine befriedigende Darstellung dieses Radioisotops, das für "bestimmte radiodiagnostische Untersuchungen gut geeignet erscheint, mit Erfolg gelungen ist.

Darüber hinaus schlägt der oben erwähnte Literaturaufsatz die Verwendung eines Ionenaustauschers für die Trennung des Mutter-Isotops -^¹¹¹Hg von dem Radioisotop -^¹¹¹Au vor. Unter einem Ionenaustauscher versteht man gewöhnlich ein Harz, z.B. ein sulfoniertes Phenol-Formaldehyd-Harz oder ein Phenol-Formaldehyd-Harz mit anderen funktioneilen Gruppen. Diese Harze oder Copolymerisate sind jedoch als Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop Hg weniger geeignet, da ihre Adsorptionsfähigkeit für Quecksilber-Ionen gewöhnlich nicht sehr von der für Gold-Ionen abweicht und ferner ihre Strahlungsbeständigkeit gewöhnlich ziemlich gering ist. Weiterhin enthalten diese Harze oft Monomere oder andere niedermolekulare Verbindungen, die bei der Eluierung des Tochter-Isotops das Eluat verunreinigen können. Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des Tochter-Isotops ist eine Reinigung des Eluats praktisch unmöglich.

In einer_o Hinsicht wird erfindungsgemäß ein Verfahren geschaffen zur einfachen und wirksamen Herstellung einer haltigen Flüssigkeit durch Adsorbieren von ¹¹¹Hg an einem geeigneten Adsorptionsmittel und nachfolgendes Eluieren des Tochter-Isotops -^¹¹¹Au mit einem geeigneten Eluierungsmittel von dem Adsorptionsmittel, wobei das Adsorptionsmittel ein Quecksilber-Ionen bindendes Material mit einer größeren Adsorptionsaffinität für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen aufweist. In einer anderen Hinsicht wird erfindungsgemäß ein Radioisotopen-Generator zur Erzeugung einer ^^Au-haltigen Flüssigkeit geschaffen, der ein Adsorptionsmittel mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material enthält, das eine stärkere Adsorptionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen hat.

Das Verfahren zur Darstellung einer "^Au-haltigen

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Flüssigkeit und der Radioisotopen-Generator zur Erzeugung einer ly^Au-haltigen Flüssigkeit nach der Erfindung werden vorzugsweise in Verbindung mit radiodiagnostisehen Untersuchungsverfahren "bei warmblütigen Lebewesen, etwa beim Menschen, insbesondere bei Untersuchungen des Herzens des Lebewesens, eingesetzt. Andere potentielle Einsatzmöglichkeiten für die ^^mAuhaltige Flüssigkeit sind Studien der peripheren arteriellen Blutversorgung, wie etwa Strömungsuntersuchungen an der Renalarterie, cerebral-arterielle Strömungsuntersuchungen und dergl.. In einer weiteren Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung ein radiodiagnostisches Untersuchungsverfahren unter Benutzung einer "-^Au-haltigen Flüssigkeit, bei dem man dem Lebewesen die "-^Au-enthaltende Flüssigkeit verabreicht und die von dem Lebewesen in einer gewünschten Stelle, etwa dem Herzen oder einem Teil davon, emittierte Radioaktivität überwacht.

In der Zeichnung ist Figur 1 eine Querschnittsansicht eines Radioisotopen-Generators, der besonders für die Erzeugung einer "-^Au-haltigen Flüssigkeit geeignet ist, und Figur 2 veranschaulicht die Art der Daten, die man bei Verabreichung einer ^ Au-haltigen Flüssigkeit an ein Lebewesen erhalten kann.

Wie oben erwähnt, benutzt das Herstellungsverfahren und der Generator der vorliegenden Erfindung ein Adsorptionsmittel mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material, das durch eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen gekennzeichnet ist. Diese Eigenschaft des Adsorptionsmittels kann durch eine große Vielfalt von in dem Adsorptionsmittel enthaltenen, Quecksilber-Ionen bindenden Materialien hervorgerufen werden. Geeignete, Quecksilber-Ionen bindende Materialien können organisch oder anorganisch sein und sind beispielsweise aktivierte Kohle, Silber, hydratisiertes Mangandioxid, Sulfide von Metallen mit einem Atomgewicht von wenigstens 25, wie z.B. Zinksulfid, Eisensulfid, Mangansulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid, sowie Quecksilber-Komplexierungsverbindungen oder Quecksilber-Chelatbildner, wie solche mit Thio-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxy-Funktio-

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nen in einer Endstellung, d.h. als eine endständige funktionel-Ie Gruppe der Verbindung.

Wenngleich alle vorgenannten Quecksilber-Ionen bindenden Materialien dem Adsorptionsmittel in zufriedenstellender Weise eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen verleihen, können einige der Materialien bei alleiniger Verwendung bezüglich anderer Eigenschaften Mangel zeigen, wie bei mechanischen Eigenschaften und Fließeigenschaften, die zu einer wirksamen Adsorption von ¹¹¹Hg und zur EIuierung des -^^mAu aus dem Adsorptionsmittel erwünscht sind.

Beispielsweise haben einige der oben erwähnten Quecksilber-Ionen bindenden Materialien, wie Silber, hydratisiertes Mangandioxid und Metallsulfide eine Adsorptionsfähigkeit, die unter geeigneten Umständen eine ausgezeichnete Trennung von Quecksilber·= und Gold-Ionen ergibt. Die normale Struktur dieser Stoffe und ihre mechanischen Eigenschaften, wie Packungsfließeigenschaft, können jedoch für die wirksame Erzeugung einer

Au-haltigen Flüssigkeit aus adsorbiertem ^¹¹¹Hg ungenügend sein, wenn diese Materialien als einzige Adsorptionsmittel eingesetzt werden.

Demgemäß wird das Quecksilber-Ionen bindende Material des Adsorptionsmittels vorzugsweise in Verbindung mit einem geeigneten Substratmaterial verwendet. Das Quecksilber·= Ionen bindende Material kann mit dem Substratmaterial kombiniert werden, z.B. als ein physikalisches Gemisch, wie ein Gemisch feinteiliger Feststoffe, als Füllstoff in dem Substratmaterial, als Oberflächenbeschichtung auf dem Substratmaterial, oder es kann chemisch an das Substratmaterial gebunden sein. Vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise trägt das Substratmaterial im allgemeinen zur Adsorption der Quecksilber-Ionen und zur Trennung der Quecksilber-Ionen von den Gold~Ionen bei. Aktivierte Kohle ist ein Beispiel eines Substratmaterials, das zur Quecksilber-Ionen-Adsorption und zur Trennung von Quecksilber-Ionen und Gold-Ionen beitragen kann, da es selbst als Quecksilber-Ionen

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bindendes Material wirkt. Andere geeignete Substratmaterialien können aus einer großen Vielfalt normalerweise fester, im wesentlichen organischer und anorganischer Materialien ausgewählt werden, welche die nötige Uhgiftigkeit, chemische Beständigkeit, Strahlungsbeständigkeit und die mechanischen Eigenschaften aufweisen, die eine gute Packung und gute Fließeigenschaften für die durchlaufenden Flüssigkeiten ergeben. Im allgemeinen sind die Substratmaterialien teilchenförmig und vorzugsweise feinteilig. Wenngleich die Teilchengröße des Substratmaterials beträchtlich variieren kann, liegen die Teilchen vorzugsweise in dem Bereich von 0,005 bis etwa 1,0 mm. Die gleichen Kriterien gelten, wenn das Quecksilber-Ionen bindende Material der einzige Bestandteil des Adsorptionsmittels ist. Zur Verwendung in den Adsorptionsmitteln geeignete Substratmaterialien sind u.a. Silikagel, Aluminiumoxid, natürliche oder synthetische Substanzen, die als Hauptbestandteil Silikate, wie Aluminiumsilikat," enthalten, sowie aktivierte Kohle. Im allgemeinen können diese Substratmaterialien als poröse Substratmaterialien charakterisiert werden. Andere geeignete Substratmaterialien sind u.a. im Handel erhältliche chromatographische Packungsmittel, die unregelmäßig oder kugelförmig geformt sein können, wie z.B. insgesamt oder oberflächlich poröse Glasperlen mit kontrollierter Porung, sowie unporöse fest Glasperlen, Kapillaren oder andere geeignet geformte Glasgegenstände. Die geeigneten organische Substratmaterialien umfassen natürliche oder synthetische Polymere oder Copolymere, wie Styrolpolymer oder Styrolcopolymer, die eine geeignete Form und Größe haben, wie Harzperlen und kugelförmiges oder unregelmäßiges Granulat in poröser oder massiver Form. Silikagel, poröse Glasperlen und feste Glasperlen sind besonders bevorzugte Substratmaterialien für die Zwecke der vorliegenden Erfindung.

Das Adsorptionsmittel, egal ob es aus einem oder aus mehreren Quecksilber-Ionen bindenden Materialien alleine oder in Kombination mit einem Substratmaterial besteht, soll vorzugsweise gegen Strahlung beständig sein und eine ausreichende chemische Beständigkeit aufweisen, damit bei der Eluierung des

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Adsorptionsmittels nur eine geringe oder keine Verunreinigung des Eluats eintritt. Der Grund "beruht auf der Tatsache, daß das Tochter-Radioisotop auf Grund seiner relativ kurzen Halbwertszeit dem Patienten notwendigerweise unmittelbar zugeführt werden muß und daher vor der Verabreichung nicht gereinigt werden kann. Adsorptionsmittel, die im wesentlichen oder vollständig anorganischer Natur sind, werden als Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop ^¹¹¹Hg bevorzugt, da die Gewähr, daß das Adsorptionsmittel gegen Strahlung beständig ist und das Eluat nicht verunreinigt, bei anorganischen Materialien im allgemeinen größer als bei organischen Materialien ist, obgleich eine Reihe bekannter synthetischer Polymere oder Copolymere, wie die des Styrols, gegen Strahlung relativ beständig und in relativ reiner Form erhältlich sind. .

Wie oben ausgeführt, können das Quecksilber-Ionen bindende Material und das Substratmaterial in verschiedener Weise kombiniert werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, die Subtratmaterialteilchen einer Oberflächenbehandlung zu unterziehen, so daß sie an ihrer Oberfläche oder in ihren Poren mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material versehen werden. Bevorzugte Quecksilber-Ionen bindende Materialien für dieses Verfahren sind u.a. hydratisiertes Mangandioxid, Silber, und Metallsulfide, wie Zinksulfid, Zirkonsulfid, Kadmiumsulfid oder Silbersulfid, insbesondere dann, wenn das Substratmaterial aus Silikagel oder Glasperlen besteht. Das vorerwähnte Verfahren zur Behandlung des Substratmaterials kann bei der Behandlung anorganischer Substratmaterialien wie auch für organische Substratmaterialien, wie Styrolharze, angewendet werden.

Die Menge des Quecksilber-Ionen bindenden Materials im Verhältnis zu dem Substratmaterial· in dem Adsorptionsmittel ist nicht kritisch; natürlich sollte aber genügend Quecksilber-Ionen bindendes Material enthalten sein, so daß eine erhebliche Menge Quecksilber-Ionen adsorbiert werden kann. Wenn beispielsweise Silikagel mit Zinksulfid als Quecksilber-Ionen

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bindendes Material "behandelt wird, kann das Silikagel etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zinksulfid je Gramm Silikagel enthalten. Andere Quecksilber-Ionen bindende Materialien können mit Substratmaterialien, wie Silikagel, in etwa den gleichen Molverhältnissen wie Zinksulfid unter Bildung zufriedenstellender Adsorptionsmittel kombiniert werden. Im allgemeinen sollte die in dem Adsorptionsmittel enthaltene Menge des Quecksilber-Ionen bindenden Materials ausreichend sein, um wenigstens etwa 10 mCi, vorzugsweise wenigstens etwa 20 mCi des -^¹¹¹Hg je g Adsorptionsmittel zu adsorbieren.

Ein anderes sehr geeignetes Verfahren zur Behandlung eines Substratmaterials besteht darin, die Teilchen des Materials einer Oberflächenbehandlung mit einer organischen Verbindung zu unterziehen, die durch chemische Reaktion an die Oberfläche der Teilchen gebunden oder an dieser verankert wird. Diese Verbindungen zur Oberflächenbehandlung enthalten vorzugsweise verschiedene Arten funktioneller Gruppen, vorzugsweise (a) eine Ankergruppe, die mit der Oberfläche der Substratmaterialteilchen reagieren kann, (b) eine Distanzgruppe, die einen Abstand von der Teilchenoberfläche hält, und (c) eine oder mehrere Endgruppen, die dem Adsorptionsmittel eine größere Affinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen verleihen. Vorzugsweise sind die Endgruppen der Verbindungen ein komplexbildender Ligand. Bei der Behandlung des Substratmaterials mit der Verbindung bildet deren Ankergruppe mit der Teilchenoberfläche in einer chemischen Reaktion kovalente Bindungen, wodurch die Verbindung an die Oberfläche der Substratmaterialteilchen gebunden wird.

Chemisch gebundene oder verankerte Gruppen können als komplexbildende Liganden funktioneile Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxy-Endgruppen aufweisen, die eine stärkere Adsorptionsaffinität zu Quecksilberionen als zu Goldionen haben. Diese funktionellen Gruppen können in einem bestimmten Substratmaterial alleine oder in Kombination miteinander vorhanden sein. Im allgemeinen be-

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stimmen die Anzahl und Konfiguration der endständigen funktioneilen Gruppen einer Verbindung die Fälligkeit des behandelten Substratmaterials, Quecksilber-Ionen bevorzugt vor Gold-Ionen zu adsorbieren.

Andere komplexbildende Liganden, die sich zur Bindung von Quecksilber-Ionen an ein Adsorptionsmittel eignen, sind makrocyclische oder heteromakrocyclische Liganden, die unmittelbar oder über eine Distanzgruppe (Spacergruppe) an der Oberfläche eines Substratmaterials verankert werden können. Diese verankerten makrocyclischen Liganden haben Ringe einer den Dimensionen der zu adsorbierenden Quecksilber-Ionen angepassten Größe. Sie können einen vorzugsweise in einer Ebene liegenden einzelnen Ring für eine Komplexbildung mit Quecksilber aufweisen, oder sie können zwei oder mehrere in einer Ebene liegende Ringe zur Bildung von Komplexen des Sandwich-Typs haben, oder sie können polycyclische Liganden sein, die Komplexe bilden, in denen das Quecksilber-Ion vollständig eingekapselt ist. Beispiele für solche geeigneten makrocyclischen, heteromakrocycli» schen oder polycycIisehen Liganden, nämlich gene mit 14· bis 18-gliedrigen Ringen mit einem oder mehreren 0-, S-= und/oder N-At ο-men sind beispielsweise cyclische Polyäther, Polyamine, PoIythioäther oder gemischte Donator-Makrocyclen, wie Jene, die z.B. von Christensen et al beschrieben sind in Science 174-, 4-59 (1971) oder in Chem. Reviews 74, 351 (1974).

Einige der oben erwähnten Adsorptionsmittel mit einem verankerten endständigen komplexbildenden Liganden, wie z.B. Glas mit regulierter Porung (CPG) und verankerten Aminopropylgruppen, CPG mit Thiolgruppen, CPG mit Dihydro lipo ainidgrupp en und einige andere sind schon im Handel erhältlich. Adsorptionsmittel, die nicht leicht erhältlich sind oder "zugeschneiderte" Adsorptionsmittel können in verschiedener Weise dargestellt werden, wie z.B. nach den Methoden, die beschrieben sind von Unger, "Chemische Oberflächenmodifizierung von porösen SiIi= ziumdioxid-Adsorbentien in der Chromatographie", Merck Kon-= takte: 2, 32 (1979) oder von Leyden und Luttrell, "Vorkonzen-

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"fcrierung von Spurenmetallen unter Verwendung chelatbildender Gruppen, die durch Silylierung immobilisiert sind", Anal. Chem. 4-7, 1612 (1975)· So kann beispielsweise ein Adsorptionsmittel aus Silikagel, Silikat oder CPG-Substratmaterial mit verankerten funktioneilen Thiol- oder Amino-Endgruppen hergestellt werden, indem man Silikagel·, Silikat oder Glasteilchen mit einem Mercaptoalkyl- oder Amino alkyl gruppen enthaltenden Silan behandelt, z.B. indem man Teilchen mit einer Silanverbindung, wie einem Alkoxysilan oder Chlorsilan behandelt und dann die Silanolgruppen ^Si-OH auf der Oberfläche der behandelten Teilchen zu einer s=Si-O-Si-R-Kette umsetzt, wobei R eine Mercaptoalkylgruppe oder eine 3-(2-Aminoäthylamino)propylgruppe ist, die durch eine -Si- Distanzgruppe fest an die Oberfläche der Teilchen gebunden ist.

Wenngleich unporöse Substratmaterialien mit einem hohen Siliziumdioxidgehalt, z.B. feste Glasperlen, in der gleichen Weise wie oben beschrieben behandelt werden können, um ein Adsorptionsmittel mit einem Gehalt an verankerten komplexbildenden Liganden zu erhalten, hat die im allgemeinen kleine Oberfläche solcher fester Teilchen nur eine relativ niedrige Konzentration reaktionsfähiger Silanolgruppen. Daher erhält man nach der oben beschriebenen Behandlung ein Produkt, das eine kleinere Anzahl verankerter komplexbildender Liganden je Oberflächeneinheit enthält. Infolgedessen ist es schwieriger, ein Produkt mit einer für ein geeignetes Adsorptionsmittel ausreichenden Adsorptionskapazität (diese ist proportional der Anzahl der verfügbaren Liganden) herzustellen, insbesondere, wenn wägbare Mengen Metalle, wie Quecksilber, auf dem Adsorptionsmittel zurückgehalten werden sollen.

Zur Herstellung eines geeigneten Adsorptionsmittels aus solchen festen Körpern, wie Glasperlen und dergl., kann mit Erfolg eine andere Technik angewandt werden, etwa jene, die allgemein als Dünnfilmbeschichtungstechnik bekannt ist. Da diese Technik auf der physikalischen Haftung zwischen einem Film und der Oberfläche des beschichteten Teilchens anstatt auf einer

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ch.emisch.en Umsetzung zwischen dem Film und den Teilchen "beruht, kann die Dünnfilmtechnik bei allen Arten fester Körper ohne Rücksicht auf ihre Herkunft, Art oder Zusammensetzung angewandt werden, einschließlich beispielsweise bei granulierten organischen Polymeren oder Copolymeren, Harzperlen und dergl. sowie bei den anderen oben erwähnten Substratmaterialien.

Zahlreiche Beispiele dieser Dünnfilmbeschichtungstechnik sind bekannt, darunter Vakuumverdampfungstechnik, insbesondere Reaktivsprühung, wie sie von Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970) für die Beschichtung mit dünnen Metallsulfidfilmen beschrieben ist. Eine alternative Technik zur Abscheidung einer dünnen Schicht einer gewünschten Substanz auf festen Körpern, wie Glasperlen, ist die von Halasz et al, Anal. Chem. 36, 1178-1186 (1964-) beschriebene Technik. Diese ist sehr einfach und hat den weiteren Vorteil, daß auf festen Oberflächen eine dünne Schicht aus Materialien erzeugt werden kann, die sich nicht leicht verdampfen lassen oder die nicht ohne Änderung ihrer Strutur, wie z.B. infolge Zersetzung oder dergl., verdampft werden können. Die Abscheidung der Substanzen in Form trockener Pulver oder in Form von in einem geeigneten Lösungsmittel suspendierten oder aufgeschlämmten Pulvern eignet sich besonders für die Beschichtung fester Teilchen mit dünnen Schichten nicht nur von einfachen adsorbierenden Substanzen, wie z.B. Metallsulfiden, hydratisieren Metalloxiden, Metallen und dergl., sondern sie ist auch besonders geeignet zur Herstellung dünner Schichten aus organischen Verbindungen einschließlich solcher Verbindungen, die einen oder mehrere komplexbildende Liganden enthalten.

Ein weiterer Vorteil der zuletzt genannten Technik besteht darin, daß es möglich ist, feste Körper mit zusammengesetzten dünnen Schichten zu überziehen, d.h. mit dünnen Schichten aus zwei oder mehr Substanzen oder Verbindungen, die sich in ihrer Art oder ihren Eigenschaften voneinander unterscheiden. So gestattet diese Technik beispielsweise nicht nur die Abschei-

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dung einer einzelnen chemisch definierten Substanz, wie eines Metallsulfids oder hydratisieren Oxids, sondern auch die Abscheidung eines Gemisches verschiedener Substanzen in verschiedenen Verhältnissen. Demzufolge können feste Teilchen mit dünnen Schichten aus beispielsweise einer Kombination mehrerer Metallsulfide, einer Kombination von Metallsulfiden mit z.B. Metalloxiden, hydratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergl. versehen werden. Desgleichen ist es möglich, anorganische Materialien mit organischen Substanzen oder verschiedenen rein organischen Substanzen einschließlich jener mit einem Gehalt an einem oder mehreren komplexbildenden Liganden zu kombinieren. Diese Technik bietet daher eine gewaltige Zahl von 'Variationsmöglichkeiten, um das gewünschte Adsorptionsmittel herzustellen, d.h. ein Adsorptionsmittel mit stärkerer Adsorption für Quecksilber-Ionen als für Gold-Ionen.

Eine noch andere Methode zur Erzeugung von mit dünnen Filmen beschichteten festen Körpern, die besondern einfach durchführbar ist, nutzt eine langsame Fällungsreaktion aus, die eine langsame Abscheidung eines wenig oder nicht löslichen Reaktionsproduktes auf den mit dem Reaktionsgemisch in unmittelbarem Kontakt befindlichen festen Oberflächen zur Folge hat. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die Abscheidung dünner Filme anorganischer Substanzen, wie Metallsulfiden, hydratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergl.. Es kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren, das beispielsweise von Betenekov et al., Radiokhimiya 20/3, 4-31-4-38 (1978) beschrieben wurde.

Zur Abscheidung dünner Filme von z.B. Metallsulfiden können bei dem obigen Verfahren organische schwefelhaltige Verbindungen eingesetzt werden, die sich in gelöster Form unter spezifischen Bedingungen langsam zersetzen können und so eine Quelle für langsam freiwerdenden Schwefel, SH-Radikale oder Schwefelwasserstoff sind, so daß eine Umsetzung mit einem in der gleichen Lösung anwesenden geeigneten Metall eintritt. Dieses Verfahren führt zu einer langsamen Abscheidung des betref-

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fenden unlöslichen Metallsulfids in Porm einer auf den festen Teilchen haftenden dünnen Schicht unter Bildung des gewünschten Adsorptionsmittels, z.B. auf Glasperlen, die in der gleichen Lösung vorliegen oder suspendiert sind.

Wie oben ausgeführt wurde, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zur Darstellung einer ^-^Au-haltigen Flüssigkeit die Stufe der Adsorption des ^-^Hg-Mutter-Isotops an

dem Adsorptionsmittel. Das Mutter-Isotop Hg kann in be-

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kannter Weise aus -"Au durch Bestrahlung von ^'Au mit Protonen in einem Zyklotron erzeugt werden. Im wesentlichen reines Hg kann aus dem bestrahlten Material nach einem ebenso bekannten Verfahren isoliert werden, z.B. durch trockene Destillation.

Die Adsorption von Hg an dem Adsorptionsmittel erfolgt dadurch, daß man das Adsorptionsmittel mit einer Ionen enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6, in Berührung bringt. Eine solche Lösung erhält man durch Auflösen von Hg in konzentrierter Säure, z.B. Salpetersäure, Verdünnen der resultierenden Lösung mit Wasser und dann Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6. Durch Berührung des Adsorptionsmittels mit der so erhaltenen -^¹¹¹Hg-Ionen enthaltenden Lösung werden die Hg-Ionen adsorbiert; das Adsorptionsmittel wird dadurch mit Radioaktivität, d.h. radioaktivem ^¹¹¹Hg beladen, aus dem durch den natürlichen Zerfallsprozess das Tochter-Radioisotop "^¹¹¹Au kontinuierlich gebildet wird. Das gebildete Tochter-Radioisotop wird von dem mit "^¹¹¹Hg beladenen Adsorptionsmittel durch ein als Eluierung bekanntes Verfahren abgetrennt, d.h. durch Waschen des Adsorptionsmittels mit einer geeigneten Flüssigkeit, in der das Tochter-Radioisotop in im wesentlichen reiner Form ohne wesentliche Verunreinigung durch das Mutter-Isotop ^¹¹¹Hg erscheint. Je nach dem eingesetzten besonderen Adsorptionsmittel liegt dessen Kapazität für Quecksilber im allgemeinen in dem Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg je Gramm Adsorptions-

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mittel.

Zur Eluierung des Tochter-Radioisotops -^⁷¹¹¹Au von dem beladenen Adsorptionsmittel kann eine Lösung eines GoId-Ionen-Komplexierungsmittels verwendet werden. Gold-Ionen können in guten Ausbeuten unter Benutzung von Lösungen eluiert werden, die ein Amin, eine Aminosäure oder eine schwefelhaltige Verbindung, wie eine organische Mercapto-Verbindung, als Komplexierungsmittel für Gold-Ionen enthalten. Bevorzugte Gold-Ionen-Komplexierungsmittel sind u.a. Thiosulfat, Tris-(hydroxymethyüjaminomethan, Hippurat, Glutathion, Mercaptopropionylglycin, Thiomalat, Thiosalicylat oder Rhodanid. Gewünscht enf alls kann in der Eluierungslösung auch eine kleinere Menge, z.B. etwa 0,00001 bis etwa 0,0001 molar, nichtradioaktives Gold, ein sogenannter Goldträger, zugegen sein.

Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des "^^mAu ist es nötig, das erhaltene Eluat sobald wie möglich zu verwenden, z.B. indem man es sogleich in den Körper des Patienten bringt. Daher muß im allgemeinen als Eluierungsmittel eine pharmazeutisch brauchbare Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungsmittels benutzt werden.

Wenngleich ein wässriges Eluierungsmittel zur Eluierung des Adsorptionsmittels bevorzugt wird, können auch andere Lösungsmittel zur Formulierung der Lösung des Gold-Komplexierungsmittels dienen, solange sie für das Lebewesen, dem das Eluat verabreicht wird, nicht schädlich sind. Die Menge des Gold-Komplexierungsmittels in dem Eluierungsmittel ist nicht kritisch, solange dieses in der Lage ist, eine für den beabsichtigten Zweck ausreichende Menge "-⁵¹¹¹Au zu eluieren. Vorzugsweise enthält das Eluierungsmittel etwa 0,0001 bis etwa 0,2 Mole, insbesondere etwa 0,001 bis etwa 0,1 Mole des Gold-Komplexierungsmittels je Liter Eluierungsmittel. Ferner hat das Eluierungsmittel vorzugsweise einen pH-Wert in dem Bereich von etwa 5 bis etwa 7 und ist nicht-toxisch und isotonisch.

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Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit bestem Erfolg durchgeführt werden, wenn man geeignet ausgewählte Kombinationen von Adsorptionsmitteln für das Mutter-Isotop ^ Hg

195m und Eluierungsmitteln für das Tochter-Radioisotop ^J' Au einsetzt. Die gegenwärtig bevorzugten Kombinationen aus Adsorptionsmittel und Eluierungsmittel sind in der Tabelle I aufgeführt, wobei die angeführten Adsorptionsmittel das genannte Quecksilber-Ionen bindende Material auf einem Substrat von Silikagel, reguliert-porigem Glas, anderem porösem Substratmaterial oder festen Glasperlen sind.

Tabelle I

Adsorptionsmittel-Substratmaterial

Zinksulfid

Hydratisiertes Mangandioxid

Hydratisiertes Mangandioxid Silbersulfid

Silbersulfid

Silber

Silber

Verankerte Liganden mit funktioneilen endständigen Thiolgruppen

Verankerter Ligand mit funktionellen endständigen Aminogrupp en

Eluierungsmittel Wässrige Lösung von

Thiosulfat

Tris(hydroxymethyl)-aminomethan Hippurat Glutathion Thiomalat Glutathion

Mercaptopropionylglycin

Thiosulfat

Tri s(hydroxymethyl) · aminome than

Von den in Tabelle I angegebenen Kombinationen wird gegenwärtig die Kombination eines Zinksulfid enthaltenden Adsorptionsmittels mit einem Thiosulfat enthaltenden Eluierungsmittel am meisten bevorzugt.

Durch erfindungsgemäße Eluierung eines mit '-⁵¹¹¹Hg beladenen Adsorptionsmittels erhält man eine "-^Au-haltige Flüssigkeit, die zur Durchführung einer radiodiagnostischen Unter-

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suchung sehr geeignet ist, z.B. einer Untersuchung der Abweichungen bezüglich Gestalt und Punktion innerer Organe, z.B. des Herzens, eines Lebewesens, insbesondere eines warmblütigen Lebewesens, wie des Menschen.

Da - wie oben erwähnt - das Radioisotop ^¹³¹Au eine Halbwertszeit von etwa 30 Sekunden hat, muß es etwa an der gleichen Stelle erzeugt werden, wo es zum Einsatz kommt. Eine bekannte Vorrichtung zur Erzeugung radioaktiver Verbindungen ist ein Radioisotopen-G-enerator, der beispielsweise in einem Krankenhaus oder einem klinischen Laboratorium untergebracht werden kann und aus dem man im Bedarfsfall eine ein Tochter-Radioisotop enthaltende Flüssigkeit durch Eluierung aus dem in dem Generator enthaltenen Mutter-Isotop erhalten kann. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auch auf eine besondere Art eines Radioisotopen-Generators zur Darstellung einer "^^mAu-haltigen Flüssigkeit, wobei der Generator eine Säule aufweist, die mit dem oben beschriebenen Adsorptionsmittel gefüllt ist, an dem ^^mHg adsorbiert und von dem "^^mAu anschließend eluiert werden kann. Die Säule hat ferner eine Eintrittsöffnung für das Eluierungsmittel und eine Abzapfstelle für das Eluat. Wenn das Eluat direkt in den Körper eines Patienten eingeführt wird, muß natürlich im wesentlichen das gesamte Generatorsystem steril sein.

Bei der Durchführung von Versuchen mit einer Reihe von Radioisotopen-Generatoren, die mit einigen der vorerwähnten Adsorptionsmittel gefüllt und mit "-⁷¹¹¹Hg beladen waren, wurde gefunden, daß bei einigen der oben beschriebenen Adsorptionsmittel/Eluierungsmittel-Kombinationen kleinere Eluierungsausbeuten beobachtet wurden als in den Modellversuchen mit den gleichen Kombinationen, wie z.B. den in Beispiel II nachfolgend beschriebenen. Es wurde auch festgestellt, daß. diese Differenzen - wo beobachtet - zwischen der in den Modellversuchen simulierten Eluierungsausbeute und der an Generatoren unter Benutzung des maßgeblichen Mutter/Tochter-Isotopenpaars erhaltenen Eluierungsausbeute verschiedene Gründe haben können.

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Zur Darstellung einiger typischer Situationen und der die "beobachteten Effekte bei der Eluierungsausbeute verursachenden Gründe werden als repräsentative Beispiele für die weitere Schilderung zwei der vorher beschriebenen Adsorptionsmittel/ Eluierungsmittel-Kombinationen benutzt, nämlich ein Substratmaterial auf Silikabasis, das mit verankerten, funktionellen, endständigen Thiolgruppen modifiziert ist, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel, sowie ein Substratmaterial auf Silikabasis, das mit einem Metallsulfid, wie Zinksulfid, modifiziert ist, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel. Die erste Kombination zeigt ein Generatorsystem, bei dem die aktuelle untere Eluierungsausbeute in Beziehung zur Qualität und Eigenschaft des Adsorptionsmittel steht. Bei Benutzung eines Adsorptionsmittels mit sehr starker Adsorption oder - mit anderen Worten - sehr starker Affinität zu Quecksilber-Ionen, aber mäßiger Affinität zu Gold-Ionen kann eine Situation auftreten, bei der ein Gold-Ionen komplettierendes Eluierungsmittel mit dem Adsorptionsmittel in Konkurrenz tritt um die in dem Generator gebildeten Gold-Ionen, um diese für die Eluierung verfügbar zu machen. Solche konkurrierenden Prozesse oder Reaktionen hängen natürlich ab von den betreffenden Affinitäten des Adsorptionsmittels und des Eluierungsmittels zu den in dem Generator gebildeten Gold-Ionen. Das Ergebnis dieser Vorgänge wird schließlich ohne Rücksicht auf ihre Komplexität durch die Gesamtbilanz der zugehörigen konkurrierenden Reaktionen angegeben, d.h. durch den Bruchteil der eluierbaren Gold-Ionen, nämlich die Eluierungsausbeute. Wenn sich die Gesamtbilanz mehr zugunsten des Adsorptionsmittels einstellt, resultieren niedrigere Eluierungsausbeuten. Wenn umgekehrt die Gesamtbilanz sich mehr zugunsten des Eluierungsmittels einstellt, werden höhere Eluierungsausbeuten erzielt.

Es wurde nun gefunden, daß selbst in der negativen Situation, d.h. wenn die Bilanz der konkurrierenden Verfahren das Adsorptionsmittel mehr begünstigt, die Bilanz durch geeignete Behandlung des Generatorsystems in der Weise umgekehrt werden kann, daß die relativ niedrigen Eluierungsausbeuten erheblich

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verbessert werden. Diese Behandlungen zur Verbesserung der Eluierungsausbeute können beispielsweise eine Desaktivierung des Adsorptionsmittels sein, d.h. eine Behandlung, durch die seine Affinität zu Gold-Ionen bis auf das gewünschte Maß unterdrückt wird, während die Affinität zu Quecksilber-Ionen noch auf einem hohen Niveau gehalten wird. Diese Behandlungen können darin bestehen, daß man einen Teil beispielsweise der funktionellen endständigen Thiolgruppen durch eine oder mehrere geeignete chemische Reaktionen, wie Substitution, Spaltung, Kondensation und dergl., zu weniger reaktionsfähigen Gruppen umsetzt. Eine besonders brauchbare Behandlung ist die Oxidation nach einer Reihe bekannter Methoden, z.B. die Oxidation mit Jod, Brom, Chromsäure, Permanganat oder mit irgendeinem anderen bekannten Oxidationsmittel.

Wenn es gewünscht wird, das Nebenprodukt der Oxidation, z.B. das bei der Behandlung mit Permanganat entstehende Mangandioxid, zu entfernen, kann eine geeignete Umsetzung, etwa eine Reduktion zur Auflösung des Nebenproduktes dienen, so daß man es von dem Generator durch Waschen der Säule mit einer geeigneten Flüssigkeit entfernen kann. So sind zur Entfernung von Mangandioxid besonders geeignete Reduktionsmittel u.a. Salze des Hydroxylamins, Salze des Hydrazins, Sulfite oder schweflige Säure, Ascorbate oder Ascorbinsäure, Oxalsäure oder Oxalate, insbesondere Kaliumhydrogenoxalat, oder irgendwelche andere bekannte Reduktionsmittel. Nach der Entfernung des überschüssigen Reduktionsmittels und der Reaktionsprodukte von dem Generator durch Waschen der Säule mit einer geeigneten Flüssigkeit kann der Generator in der oben beschriebenen Weise eluiert werden, wobei man ein "^Au-haltiges Eluat mit einer beträchtlich höheren Radioaktivität erhält als das Eluat, das man aus dem gleichen, jedoch nicht der oben beschriebenen Behandlung unterzogenen Generator erhalten würde.

Bei der oben erwähnten zweiten Kombination, d.h. bei einem Adsorptionsmittel aus Silika-Substratmaterial, das mit einem Metallsulfid, insbesondere mit Zinksulfid modifiziert ist, wur-

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-27- 30U721

de ein anderer Effekt beobachtet, nämlich daß die Eluierungsausbeute des Tochter-Radioisotops ^¹¹¹Au zu der Stärke der in der Generatorsäule existierenden Radioaktivität in Beziehung stehen kann. Dieser Effekt, der sich durch niedrigere Eluierungsausbeuten oder Abnahme der Eluierungsausbeute zeigt, wenn die Generatorsäule mit höherer Aktivität des Mutter-Isotops

"^¹¹¹Hg beladen ist, ist nicht ungewöhnlich. Der gleiche Effekt wurde auch bei anderen Radioisotopen-Generatoren beobachtet; ein typisches Beispiel ist der gut bekannte Technetium-Generator. Es ist allgemein anerkannt, daß diese Erscheinung durch sogenannte Strahlungseffekte verursacht wird, die zu einer Umwandlung eines bestimmten Anteils des Tochter-Radioisotops in eine chemische Form beitragen, die eine starke Affinität zum eingesetzten Adsorptionsmittel hat und daher nicht mehr eluierbar ist.

Durch eine geeignete Zusammensetzung des Eluierungsmittels ist es jedoch möglich, den durch Strahlungseffekte verursachten chemischen Vorgängen entgegen zu wirken und die Eluierungsausbeute auch in mit hoher Aktivität des Mutter-Isotops beladenen Generatoren zu verbessern. Ein bekanntes Beispiel einer solchen Gegenmaßnahme zur Verbesserung der Eluierungsausbeute bei einem Technetium-Generator ist die Zugabe von Sauerstoff oder eines anderen Oxidationsmittels zu dem Eluierungsmittel, wie es beispielsweise in der US-PS 3 664 964 beschrieben ist. Ähnliche Maßnahmen können bei den erfindungsgemäßen Radioisotopen-Generatorsystemen angewandt werden.

Es wurde ferner gefunden, daß die Abnahme der Radioaktivität in dem Eluierungsmittel durch Zugabe eines geeigneten Radikalfängers zu dem Eluierungsmittel zurückgedrängt werden kann. Geeignete Radikalfänger sind u.a. organische Hydroxy-Verbindungen, z.B. Glucose oder Polyäthylenglyko1, Hitrate oder Nitrite, vorzugsweise jedoch ein Alkali- oder Erdalkalimetallnitrat oder -nitrit, wie z.B. Natriumnitrat. Die in dem Eluierungsmittel enthaltene Menge des Radikalfängers kann in weiten Grenzen variieren, wobei gegenwärtig z.B. etwa 0,0001 bis 5 Gew./Vol.-%

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— - >-*■

bevorzugt werden. So verbesserte beispielsweise die Zugabe von etwa 1 % Natriumnitrat zu dem Eluierungsmittel die EIuierungsausbeute des Generators in solcher Weise, daß eine Beladung mit °^^mHg bis zu einer Radioaktivität von mehr als 20 mCi möglich ist, ohne daß eine merkliche Abnahme der eluierten Aktivität gefunden wird. Für praktische Anwendungen ist im allgemeinen eine "^¹¹¹Hg-B eladung des Generators mit einer Radioaktivität von etwa 1 bis 300 mCi, vorzugsweise von etwa.20 bis 160 mCi, geeignet. Das resultierende, das Radioisotop ^^mAu enthaltende Eluat ist frei oder im wesentlichen frei von dem Gold-Träger, nicht-toxisch und von einer pharmazeutisch akzeptablen Qualität.

Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit des "-³¹¹¹Au ist es im allgemeinen von "Vorteil, das Eluat möglichst bald nach der Eluierung aus dem Generator dem zu untersuchenden Patienten zuzuführen. Der Generator ist deshalb vorzugsweise so konstruiert, daß ein steriles Eluat erzeugt wird und ein direkter Anschluß an die Patienten möglich ist. Ein besonders bevorzugter Radioisotopen-Generator kann in ein geschlossenes System eingeschlossen sein und enthält eine oder mehrere der folgenden Einrichtungen: (a) ein das Eluierungsmittel enthaltendes Reservoir, (b) eine Pumpvorrichtung, die dazu dienen kann, den Generator zu eluieren und das gebildete Eluat in den Körper eines Patienten zu fördern, (c) ein Zubereitungsreservoir mit angeschlossenem Mechanismus, aus dem eine Zubereitungsflüssigkeit dem Eluat zugesetzt werden kann, und (d) einen flexiblen Schlauch, der an einem Ende an die oben erwähnten Geräte angeschlossen ist und am anderen Ende ein Anschlußstück für den Anschluß an ein Zusatzgerät trägt, das normalerweise in einem Krankenhaus oder einer Klinik dazu dient, eine Flüssigkeit in die Blutgefäße oder Körperhohlräume eines Patienten einfließen zu lassen.

Ein Beispiel eines solchen Radioisotopen-Generators ist in Figur 1 der Zeichnung dargestellt. Der gezeigte Radioisotopen-Generator 10 weist eine Generatorsäule 12 auf, die im wesentlichen vollständig von Abschirmelementen 14, z.B. aus Blei,

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umgeben ist, um Emissionen der Radioaktivität zu verhindern. Die Generatorsäule 12 besteht generell aus einem zylindrischen Gehäuse 16 aus Glas oder dergl., dessen beide Enden durch Abdichtungseinrichtungen 18 abgeschlossen sind, die aus einem durchstechbaren elastomeren Stopfen 20 und einer darüber liegenden Metallkappe 22 mit zentraler öffnung 24- bestehen. Ein Bett aus teilchenförmigen! Adsorptionsmittel 26 befindet sich in dem Gehäuse 16 und wird durch den an das Gehäuse angesetzten Filter 28 begrenzt.

Die obere Abdichtungseinrichtung 18 ist von der Nadel durchsetzt, die an der Kupplung 32 angebracht ist. Die Kupplung befindet sich außerhalb des Abschirmelements 14 und wird durch den elastischen Stopfen 33 in ihrer Lage gehalten. An der Kupplung 32 ist der Behälter 38 für das Eluierungsmittel lösbar angebracht. Der Behälter 38 weist einen Kolben 40 mit Kolbenstange 42 auf, so daß man das Eluierungsmittel von Hand aus dem Behälter durch die Nadel 30 in die Säule 12 drücken kann. Auf dem Oberteil des Behälters 38 ist eine Kappe 44 vorgesehen, so daß man das Eluierungsmittel in den Behälter einfüllen kann.

Die untere Dichtungseinrichtung 18 der Säule 12 ist von der Eluatleitung 34 durchsetzt, die durch das Abschirmelement 14 nach außen geführt ist und an dem Paßstück 36 endet. An dem Paßstück 36 der Eluatleitung 34.ist durch ein geeignetes Gegenpaßstück 46 ein Schlauch 48 aus flexiblem Material, etwa einem organischen Polymer, lösbar befestigt. Der Schlauch 48 endet mit einem Paßstück 50, das mit einer Einführungsnadel (nicht dargestellt) derart zusammenpasst, wie sie gewöhnlich zur Injektion einer Substanz in den Körper eines Patienten benutzt wird. Das Zubereitungsreservoir 52 ist durch die Zubereitungsleitung 53 niit dem Hahn 54 an die Eluatleitung 34 angeschlossen. Das Zubereitungsreservoir 52 kann eine Zubereitungsflüssigkeit enthalten, die man dem Eluat aus der Säule zusetzen kann, um dessen Zusammensetzung zu verändern und beispielsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die bei Verabreichung an den Patienten verschiedene oder zu-

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sätzliche Wirkungen zeigt oder eine größere Verträglichkeit mit den Körperflüssigkeiten im Hinblick auf physiologisch akzeptierbare pH-Werte, Isotonie usw. aufweist.

Verschiedene Punkte der Erfindung werden nun in den folgenden Beispielen im einzelnen näher "beschrieben. Dabei ist zu bemerken, daß die Beispiele nur dem Zwecke der Erläuterung der Erfindung dienen.

Beispiel I

Das Adsorptionsvermögen einer Reihe von Adsorptionsmitteln für radioaktive Quecksilber-Ionen wurde bei verschiedenen pH-Werten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle A zusammengefaßt.

Für jede Bestimmung wurde eine Lösung von -⁷¹¹¹Hg in Salpetersäure hergestellt und dann durch Zugabe einer Base auf den gewünschten pH-Wert in dem Bereich von 3 bis 10 gebracht. Die resultierende Lösung enthielt etwa 4- μg Hg/ml und hatte eine Radioaktivität, gemessen mit einem Gamma-Zähler, von etwa 10 000 Impulse/secml. Etwa 5 nil der Lösung und etwa 0,5 g eines bestimmten Adsorptionsmittels wurden dann über Wacht in einer Glasampulle geschüttelt und dann zentrifugiert. Fach Trennung des teilchenförmigen Materials von der überstehenden Flüssigkeit wurde die Radioaktivität der Flüssigkeit mit einem Gamma-Zähler gemessen und mit einer Standard-Lösung ohne Adsorptionsmittel verglichen. Jede Bestimmung wurde dreifach ausgeführt.

Die verschiedenen untersuchten Adsorptionsmittel wurden wie folgt, hergestellt und in jedem Falle hatte das eingesetzte Silikagel eine Porosität von 60 A und eine Teilchengröße in dem Bereich von etwa 0,063 bis etwa 0,200 mm. Vor der Herstellung jedes Adsorptionsmittels wurde das Silikagel gereinigt durch Aufschlämmen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, Stehen über Nacht, Waschen mit weiterer Chlorwasserstoffsäure,

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Waschen mit destilliertem Wasser, Filtrieren und dann Trocknen in einem Vakuumofen "bei etwa 105 ⁰C.

- ZnS

Trockenes Silikagel wurde mit einer wässrigen Lösung behandelt, die 5 % Zinkchlorid enthielt. Andere wasserlösliche Zinksalze, wie Zinknitrat, Zinksulfat und Zinkacetat hätten ebenso gut verwendet werden können. Die überschüssige Flüssigkeit wurde von der resultierenden Trübe abfiltriert, worauf der feuchte Silikagel-Kuchen mit einem Überschuß einer wässrigen Sulfidlösung umgesetzt wurde. Hierfür ist irgendein wasserlösliches Sulfid geeignet, sowie insbesondere Schwefelwasserstoff, gasförmig und in wässriger Lösung. Alternativ sind zur Bildung von Zinksulfid in gleicher Weise einige organische schwefelhaltige Verbindungen oder lösliche Thiosulfate brauchbar, die sich in wässriger LÖ3ung unter Bildung von Schwefel, Thiol-Radikalen oder Schwefelwasserstoff zersetzen, wie z.B.. Thioacetamid, alkalischer Thioharnstoff und dergl.. Nach dem Dekantieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum erhielt man ein modifiziertes Silikagel, das je nach der Behandlung etwa 0,1 bis 20 mg ZnS, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg ZnS ,je Gramm Silikagel enthielt.

SiO₂ -

In entsprechender Weise wurde ein mit Silbersulfid modifiziertes Silikagel hergestellt. Das Silikagel wurde mit Silber modifiziert durch eine Behandlung mit Silbernitratlösung und anschließende Reduktion mit Ascorbinsäure.

SiO ₂ - HMDO

Mit hydratisiertem Mangandioxid (HMDO) modifiziertes Silikagel wurde in der Weise hergestellt, daß eine 1,0 m Mangansulfatlösung den Silikagel-Teilchen zugesetzt, die resultierende Trübe auf etwa 90 ⁰C erhitzt und dann tropfenweise eine erwärmte wässrige Kaliumpermanganatlösung zugegeben wurde. Danach wurde die Trübe dekantiert und der Feststoff wiederholt mit verdünnter Salpetersäure gewaschen. Die Aufschlämmung wurde dann

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filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa 60 ⁰C getrocknet.

Eine andere Methode zur Darstellung von mit HMDO modifiziertem Silikagel besteht in der aufeinanderfolgenden Zugabe einer wässrigen Permanganatlösung und einer 30 %igen Wasserstoffperoxidlösung zu den Silikagel-Teilchen, woran sich die restlichen Schritte der vorgenannten Arbeitsweise anschließen.

SiO₂ - SH

Chemisch gebundene, funktionelle, SH-haltige Gruppen wurden in dem Silikagel dadurch gebildet, daß man trockenes Silikagel mit einer 10 %igen Lösung von Mercaptopropyltrimethoxysilan in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart einer kleinen Menge verdünnter Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung einer Trübe behandelte. Nach der Umsetzung für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten, Filtrieren, Waschen und Trocknen im Vakuum erhielt man ein Silikagel mit an der Oberfläche chemisch gebundenen Mercaptopropyl-Gruppen.

Entsprechend dem SiOo-SH-Adsorptionsmittel wurden in dem Silikagel chemisch gebundene, funktionelle, TSR^-haltlge Gruppen dadurch gebildet, daß man das Silikagel mit einer Mischung einer 10 %igen Lösung von N-(2-aminoäthyl-3-aminopropyl)trimethoxysilan in Wasser und einer 0,1 %igen wässrigen Essigsäure behandelte.

In der Tabelle A sind unten für jedes Adsorptionsmittel die experimentell bestimmten mittleren Verteilungskoeffizienten Ep für die radioaktive Substanz angegeben. K^ ist definiert als

xr Impulse vor der Adsorption , ml

Cljl = ——————-——*——— — J. X -—-

Impulse nach der Adsorption ^ε

Demzufolge zeigt ein hoher K_D-Wert an, daß "^^mHg an dem Adsorp-

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Tabelle A

Adsorption smittel

pH HMDO ZnS AgS Ag -SH -NH

mittel SiO₂ SiO₂ SiO₂ SiO₂ C SiO₂

3 16 4,6 χ ΙΟ³ 1,1 χ ΙΟ⁴ 6,4 χ ΙΟ³ 5_t5 χ ΙΟ⁴ 2,2 χ ΙΟ³ 2,8 χ ΙΟ³

4 4,2 χ ΙΟ³ 5,3 χ ΙΟ³ 2,3 χ ΙΟ⁴ 5,8 χ ΙΟ³ 5,8 χ ΙΟ⁵ 2,5 χ ΙΟ³ 2,7 χ ΙΟ³ _ο 5 4,2 χ ΙΟ³ 2,2 χ ΙΟ³ 1,3 χ ΙΟ⁴ 3,8 χ ΙΟ³ 1,1 χ ΙΟ⁵ 2,2 χ ΙΟ³ 3,1 χ ΙΟ³ ο ⁶ 4,4 χ ΙΟ³ 4,3 χ ΙΟ³ 4,0 χ ΙΟ³ 2,0 χ ΙΟ³ 1,6 χ ΙΟ⁴ 2,5 χ ΙΟ³ 3,3 χ ΙΟ³ **■ 7 4,7 χ ΙΟ³ 3,2 χ ΙΟ³ 5,1 χ ΙΟ³ 9,5 χ ΙΟ² 1,3 χ ΙΟ⁵ 3,1 χ ΙΟ³ 3,5 x ΙΟ³ > 8 4,3 χ ΙΟ³ 33 1,5 χ ΙΟ³ 5,0 χ ΙΟ² 1,0 χ ΙΟ⁵ 1,8 χ ΙΟ³ 3,5 χ ΙΟ³

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tionsmittel wirksam adsorbiert worden ist. Beispielsweise zeigt ein Kpi-Wert von 10^ an, daß wenigstens etwa 99 % des Quecksilbers adsorbiert wurden, und ein K^-Wert von 10 zeigt an, daß wenigstens etwa 99,9 % des Quecksilbers durch das Adsorptionsmittel, adsorbiert wurden. Bei einem bestimmten Adsorptionsmittel erfolgt ferner im allgemeinen die Spitzenadsorption bei einem fast neutralen pH-Wert oder bei einer relativ niedrigen Azidität. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die geprüften Adsorptionsmittel bei einem geeigneten pH-Wert im wesentlichen das gesamte "^¹¹¹Hg adsorbieren können.

Beispiel II

Die Brauchbarkeit der vorerwähnten bevorzugten Kombinationen aus Adsorptionsmittel und Eluierungsmittel werden durch die nachfolgend angegebenen Versuche erläutert. Bei der Durchführung dieser Versuche wurde das Isotop ^Hg anstelle des Mutter-Isotops "^^mHg und das Isotop Au anstelle des Tochter-Radioisotops -^¹¹¹Au benutzt. Diese Substitution erfolgte auf Grund der praktischen Erwägungen, daß (l) Versuche mit -^¹¹¹Au wegen dessen kurzer Halbwertszeit unpraktisch sind und (2) aus

"^¹¹¹Hg ständig "^¹¹¹Au gebildet würde, was die Interpretation der Ergebnisse erschweren würde. Die durchgeführten Versuche liefern jedoch eine gleichermassen gute Darstellung der Verteilung von Quecksilber- und Gold-Ionen zwischen Adsorptionsmittel und Eluat, da - wie allgemein anerkannt - die verschiedenen Isotope des gleichen Elements sich in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie Löslichkeit, Adsorption und dergl., nicht unterscheiden.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Etwa 500 mg des zu prüfenden Adsorptionsmittels wurden in eine Adsorptionssäule gefüllt und zur Simulierung der Beladung mit ^¹¹¹Hg wie oben angegeben mit *Hg-Ionen beladen. Die benutzten Eluierungsflüssigkeiten wurden hergestellt durch Auflösen einer Menge von

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1 bis 3 ug Gold, das ^y Au enthielt, in 1 ml einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 5 bis 6, die einen 0,001 bis

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0,1 molaren Gehalt eines der in der Tabelle B angegebenen Komplexierungsmittel für Gold-Ionen hatte. Die Eluierung erfolgte durch Aufgabe von etwa 50 ml der Eluierungsflussigkeit auf den Kopf der gefüllten Säule und Sammeln des Eluats in Fraktionen von etwa 5 ml am Boden der Säule. Die bei jedem Versuch je Säule eingesetzte Goldmenge war viel kleiner als die Gesamtkapazität des Adsorptionsmittels für nicht-komplexiertes Gold. Die Radioaktivität in dem Eluat wurde durch einen Gamma-Zähler bestimmt. In der Tabelle B ist der Prozentsatz ^v Au angegeben, der nicht an dem Adsorptionsmittel adsorbiert wurde. Die radionuklidische Reinheit des Eluats wurde durch Gamma-Spektrometrie bestimmt. In allen in der Tabelle B mitgeteilten Versuchen war in dem Eluat weniger als 0,1 % Hg anwesend. Die Versuche wurden zwei- oder dreifach durchgeführt.

Es wurden die in der Tabelle B angegebenen Durchschnittsergebnisse erzielt."

Beispiel III

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus Silikagel und Zinksulfid hergestellt.

Zur Herstellung des Silikagels wurden etwa 50 g Silikagel mit einer Teilchengröße in dem Bereich von etwa 0,063 bis 0,200 mm und einem mittleren Porendurchmesser von etwa 60 A in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die Suspension über Nacht stehen gelassen. An dem folgenden Tage wurde die Trübe durch ein Sinterglasfilter filtriert, und der feuchte Kuchen wurde dann mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Piltrat neutral war. Das gereinigte Silikagel wurde dann in einem Vakuumofen bei etwa 105 ⁰C getrocknet. Das getrocknete, sauer vorgewaschene Silikagel wird dann mit einem Überschuß wässriger 5 %iger Zinkchlorid-Lösung unter Bildung einer Trübe behandelt. Nach Filtrieren der Trübe erhält man einen feuchten, mit Zinkchlorid gesättigten Silikagel-Kuchen. Das so vorbehandelte Silikagel wird portionsweise einem Überschuß einer ge-

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Tabelle B

O CO O O

CO O

	HMDO	Thiosul- fat	O?ris( hydroxy- methyl)amino- methan■	Hippu- Gluta rat thion.	über 80%	Marcapto- propionyl Thio- glycin·, malat
Gold— Ionen-Komplex- ierungsmltte1	ZnS		ca 90%	50%	ca 95%
Adsorptions mittel	Ag2S	91%
SiO2	Ag				über 60%
SiO2	- SH				88% über 95%
SiO2	- NH„	ca 70%
SiO2			über 80%
SiO2
SiO„

cn

ro

3QU721

sättigten Lösung von Schwefelwasserstoff in etwa 500 ml 0,02 η Essigsäure zugesetzt, während die Lösung gerührt und Schwefelwasserstoff hindurchgeleitet wird. Nachdem das Rühren etwa weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde, wird die Trübe dekantiert und mehrmals mit warmem Wasser gewaschen. Das Silikagel wird dann abermals in gleicher Weise mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in verdünnter Essigsäure behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Filtrieren wird das Silikagel-Produkt bei etwa 80 ⁰C in einem unter Vakuum gehaltenen Ofen getrocknet. Das getrocknete Adsorptionsmittel wird in einer geschlossenen Flasche über Nacht auf dem Mini-Walzwerk behandelt, um lose anhaftende Zinksulfid-Teilchen zu entfernen. Das Adsorptionsmittel wird dann erneut in Wasser suspendiert und durch wiederholte Dekantationen mit Wasser gewaschen, bis das Überstehende vollkommen klar bleibt. Nach Filtration und Nachspülen mit Wasser wird das Mittel erneut bei etwa 80 ⁰C in einem Vakuumofen getrocknet. Durch komplexometrische Titration wurde bestimmt, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 6,3 mg ZnS enthält.

Beispiel IV

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus kontrolliert-porigem Glas und Zinksulfid hergestellt.

Etwa 20 g trockenes, sauer vorgewaschenes, kontrolliertporiges Glassubstrat-Material, das als CPG-lO-500 bekannt ist und eine Teilchengröße entsprechend dem Bereich der Mesh Nr. 120/200 (0,074 bis 0,125 mm) und einen mittleren Porendurchmesser von etwa 530 A hat, wird in einem Überschuß einer etwa 2 %igen wässrigen Zinkchloridlösung aufgeschlämmt, und die Trübe wird unter Vakuum entgast. Danach wird die Trübe in der in Beispiel III beschriebenen Weise behandelt. Durch photometrische Bestimmung wurde festgestellt, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 5·5 mg ZnS enthält.

Beispiel V

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus kontrolliert-porigem Glas und Zinksulfid hergestellt.

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Etwa 10 g des trockenen, sauer vorgewaschenen, kontrolliert-porigen Glassubstrat-Materials wie in Beispiel IV wurden in einem Überschuß einer wässrigen 5 %igen Zinkchlorid-Lösung aufgeschlämmt, und die Trübe wurde unter Vakuum entgast. Die erhaltene Trübe wurde dann in eine größere chromatographische Glassäule mit Sinterglasfilter am Boden gegossen. Die überschüssige Flüssigkeit wird durch ein schwaches Vakuum abgezogen, so daß die Säule mit feuchten, vorbehandelten Glasteilchen gefüllt bleibt. In die Säule wird unter mildem Druck Schwefelwasser stoff gas eingeleitet und etwa 15 Minuten durch die Säule geleitet. Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß des freien Schwefelwasserstoffs durch ein Luftstrom entfernt und das feuchte Material aus der Säule in ein Becherglas überführt und in Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird durch Dekantierungen mit Wasser wiederholt gewaschen, filtriert und in einem Vakuumofen bei etwa 80 ⁰C getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wird wie in Beispiel III weiter behandelt. Durch photοmetrische Bestimmung wurde festgestellt, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 1,65 mg ZnS enthält.

Beispiel VI

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus einem Substratmaterial und Zinkdulfid hergestellt.

Etwa 10 g hautförmiges HPLC-Adsorbens, das unter der Handelsbezeichnung Chromosorb LC-2 (Produkt von JOhns-Manville) verkauft wird, wird in einem Überschuß einer wässrigen 5 %igen Zinkacetatlösung aufgeschlämmt, und die Trübe wird unter Vakuum entgast. Die erhaltene Trübe wird in der in Beispiel V beschriebenen Weise weiter behandelt. Durch photometrische Bestimmung wurde gefunden, daß das erhaltene Adsorptionsmittel je Gramm etwa 5»5 mg ZnS enthält.

Beispiel VII

Es wird ein Adsorptionsmittel aus festen Glasperlen und Kadmiumsulfid hergestellt.

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Etwa 5 g trockene, sauer vorgewaschene fest Glasperlen von etwa 0,15 "bis 0,18 mm Größe werden suspendiert und dann auf einer großen Fläche in einem Behälter ausgebreitet, der in wässriger Lösung 1*10 ^ m Kadmiumchlorid, 1 m Ammoniak, 1Ί0 m NaOH und 6· 10"~* m Thioharnstoff enthält. Die Glasperlen werden in der Lösung etwa 48 Stunden stehen gelassen und gelegentlich so "bewegt, daß sie als einzige Schicht über eine große Fläche verteilt bleiben. Danach werden die Glasperlen abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann in dem Vakuumofen bei etwa 80 ⁰C getrocknet.

Das erhaltene Adsorptionsmittel wird unter dem Mikroskop untersucht. Alle Glasperlen waren anscheinend mit einem glatten, kompakten Kadmiumsulfidfilm homogen bedeckt, dessen Dicke auf weniger als 1 μιη geschätzt wurde .

Beispiel VIII

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus festen Glaskügelchen und einer dünnen, Zinksulfid enthaltenden Schicht hergestellt.

Etwa 5 g trockene, sauer vorgewaschene, feste Glasperlen einer Größe von etwa 0,15 bis 0,18 mm wurden zusammen mit einem Gemisch aus trockenen, sehr feinem Zinksulfidpulver und Zinkoxidpulver in dem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 in eine geschlossene, mehrere kleine Teflonstäbe enthaltende Flasche gefüllt und über Nacht auf einem Mini-Walzenstuhl gerollt. Das erhaltene Produkt wurde dann in Wasser suspendiert, durch wiederholte Dekantationen mit Wasser gewaschen, bis das Überstehende vollkommen klar blieb, und dann in einem Vakuumofen bei etwa 80 ⁰C getrocknet.

Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde dann unter einem Mikroskop untersucht. Alle untersuchten Perlen waren anscheinend mit einer Schicht aus auf die Perlenoberfläche aufgepressten Zinksulfid-Zinkoxid-Teilchen bedeckt. Die Homogenität der Schichten ist jedoch weniger vollkommen als die der Schichten, die nach dem vorigen Beispiel VII erhalten wurden.

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Beispiel ΙΣ

Es wurde ein Adsorptionsmittel aus Silikagel und verankerten funktioneilen endständigen Thiolgruppen hergestellt.

Zu etwa 100 ml einer 10 Vol.-%igen Lösung von Mercaptopropyltrimethoxysilan in Acetonitril werden etwa 5 nil 1 η HCl zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach Homogenisierung unmittelbar auf etwa 50 g trockenes, sauer vorgewaschenes Silikagel, das wie in Beispiel III hergestellt worden war, aufgegossen, wodurch in dem Reaktionsgemisch eine Trübe gebildet wurde. Man ließ die Umsetzung etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter langsamer Rührung fortschreiten. Die Trübe wurde dann durch ein Glasfilter filtriert. Dann wurde mit drei Portionen (50 bis 75 nil) Acetonitril gewaschen und das resultierende feste Produkt über Nacht bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde durch jodometrische Titration auf den Gehalt an freien SH-Gruppen analysiert. Es ergab sich ein Gehalt von etwa 14 ± 1 mg SH je Gramm Adsorptionsmittel.

Beispiel X

Es wurde in einem Radio i so top en-Genera tor eine "-⁷¹¹¹Auhaltige Flüssigkeit erzeugt.

Ein Radioisotopen-Generator wurde in der Weise hergestellt, daß man ein kleines, am unteren Ende durch ein Sinterglasfilter geschlossenes Glasrohr mit etwa 500 mg modifiziertem Silikagel füllte, das als Adsorptionsmittel für das Mutterisotop diente. Das Silikagel wurde nach dem in Beispiel III angegebenen Verfahren hergestellt. Das Adsorptionsmittel wurde in der Säule durch Abschließen des oberen Säulenendes mit einem porösen Kunststofffilter eingeschlossen, der durch einen Haltering aus Silikongummi an dieser Stelle gehalten wurde. Die Säule wurde dann an beiden Enden durch Silikongummischeiben und Aluminiumkappen abgedichtet.

0 3 0 0 A A / 0 8 0 S

-M-

Nach Füllung der Säule mit dem modifizierten Silikagel wurde diese mit Hg "beladen, indem das modifizierte Silikagel mit einer Lösung von radioaktivem Quecksilbernitrat mit einem pH-Wert von etwa 5 "bis 6 in Berührung gebracht wurde. Diese Lösung hatte man hergestellt durch Auflösen von etwa 14 mCi "-⁷¹¹¹Hg aus einem Zyklotrontarget in etwa 2 ml konzentrierter Salpetersäure, anschließendes Verdünnen des gebildeten Konzentrats mit Wasser auf etwa 10 ml und schließlich Einstellen des pH-Wertes auf etwa 5 bis 6.

Zur Beladung der Säule mit dem radioaktiven Isotop wird diese umgekehrt, so daß sich das Sinterglasfilter am.Kopf der Säule befindet. Danach wird das in der Säule enthaltene Adsorptionsmittel mit der das Isotop enthaltenden Beladungslösung dadurch in Berührung gebracht, daß man die Lösung durch das Sinterglasfilter in die Säule einlaufen läßt. Durch die Beladung der Säule in dieser Weise wird die unbeabsichtigte

•^-^Hg-Adsorption an den Kunststoffteilen der Säule vermieden. Die -^¹¹¹Hg-AdSo rp ti on an dem Adsorptionsmittel ist praktisch quantitativ, da nach Beendigung der Beladung nicht mehr als etwa 0,009 % der aufgegebenen Aktivität in der Ablaufflüssigkeit von der Säule gefunden wird.

Das Eluierungsmittel für die Säule wird durch Auflösen von etwa 29,8 g Natriumthiosulfat (5 Η~0) und etwa 10 g Natriumnitrat in etwa 1000 ml Wasser hergestellt. Die Säule des Radioisotopen-Generators wird in umgekehrter Stellung durch Einspritzen von etwa 2 ml Eluierungsmittel in die Generatorsäule unter Druck eluiert. In sehr kurzer Zeit, etwa 2 bis 3 Sekunden, konnte das "-^Au-haltige Eluat aus der Säule abgezogen werden. Das Eluat hatte eine Radioaktivität von etwa 8 mCi. Nach 3 bis 5 Minuten kann die Säule erneut eluiert werden. Bei jeder Eluierung können etwa 60 % des theoretisch verfügbaren •''^?mAu aus dem Generator eluiert werden.

Die Anzahl der Millicurie in dem Eluat wird bestimmt aus der Zählrate des Eluats, die mit einem schnellen Einzelkanal-

03 0 044/0806

Gamma-Analysator mit einem Gamma-Energiekanal von 261 keV gemessen wird. Die erhaltene Zählrate ist (neben den gewöhnlichen Geometrie-, Wirkungsgrad- und Totzeitkorrekturfaktoren) um den Zählverlust infolge "^^mAu-Zerfalls während der Zählzeit sowie auch um den Aktivitätsverlust in der Zeit zwischen der Eluierung und dem Beginn der Zählung für jedes Eluat korrigiert. Die resultierende korrigierte Zählrate jedes Eluats wird mit der Zählrate einer aliquoten Standardprobe Beladungslösung, welche die Isotopen "-⁷¹¹¹Hg und "-⁷¹¹¹Au im Zerfallsgleichgewicht enthält, verglichen, wobei wiederum Gamma-Strahlen bei 261 keV gezählt werden. Aus diesem Vergleich der Zählraten wird die Eluierungsausbeute und die Anzahl Millicurie des "^¹¹¹Au in dem erhaltenen Eluat abgeleitet, wobei man das Verhältnis der Emissionsgeschwindigkeiten von 261 keV-Gammastrahlen zwischen dem Isotop "-⁷¹¹¹Au in reiner Form und dem "-⁷¹¹¹Hg im Zerfallsgleichgewicht mit "-⁷¹¹¹Au zu 0,88 bis 0,90 veranschlagt.

In ähnlicher Weise wird der "^^g-Durchbruch in das Eluat, d.i. die radionuklidische Reinheit des Eluats, bestimmt (nach vollständigem Verschwinden des eluierten "^¹¹¹Au) durch Zählen der 261 keV-Gammastrahlen, die von dem im Gleichgewicht aus dem verbleibenden "^^mHg gebildeten "^^mAu emittiert wurden, wobei die Nettozählrate wiederum mit der Standardprobe der

"-⁷¹¹¹Hg/ "^^mAu-Beladungslösung verglichen wird. Aus allen Messungen ergibt sich eine radionuklidische Reinheit von mehr als 99 %, wodurch angezeigt wird, daß das Eluat durch das Mutter-Isotop praktisch nicht verunreinigt ist. Die maximale Kontaminierung der Eluate, die man aus einer Reihe von nach diesem Beispiel hergestellten Generatoren erhalten hatte, betrug etwa 0,3 bis 0,4 % ¹¹¹Hg bei der ersten Eluierung des Generators unmittelbar nach der Beladung oder bei der ersten Eluierung am nächsten Morgen, wenn der Generator am Tage zuvor beladen worden war. Die Kontaminierung mit "-⁷¹¹¹Hg fällt bei den nachfolgenden EIuierungen auf etwa 0,05 bis 0,1 %.

Der hier beschriebene Generator wird in verschiedenen Intervallen über einen Zeitraum von Tagen eluiert, wobei das

030044/080 6

kürzeste Zeitintervall zwischen den Eluierungen etwa 5 Minuten "betrug. Die unten angegebenen Werte erläutern die Funktion des Generators und sind die Eluierungsausbeute (T), die je Eluierung erzielte Anzahl Millicurie (die Werte nehmen mit dem Zerfall des Mutterisotops ab) sowie die radionuklidische Reinheit (RN") in % des -^^Hg-Durchbruchs in den erhaltenen Eluaten:

Eluierungs- tag	Eluierungs- zahl	Y Co/ *\ ι /O j	mCi	RlT
1	1 2 3 4	60 63 *	♦ »CD 00 00 VM	0,13 0,04 . 0,05 0,06
2	1 2	57 59	5,4 5,7	0,25 0,09
3	HCVl KN	50 56 56	3,3 3,6 3,6	0,38 0,14 0,07

*nicht gemessen, Eluate wurden für Phantomversuche benutzt

Ein anderer, nach diesem Beispiel hergestellter Generator, der mit etwa 11,7 niCi "-^^mHg beladen ist, ergibt bei wiederholter Eluierung die folgenden Werte:

Eluierungs- Eluierungstag zahl

mCi

RN

1	60 ν	7,0	0,22
2	66	7 1	0,13
3	70	7,6	0,06
4	70	7,6	0,05
1	60	5,0	0,34-
2	66	5,5	0,11
3	65	5,5	0,09
4	62	4,8	0,11
5	66	5,2	0,07
1	59	3,5	0,10
2	' 57	3,4-	0,04
3	57	3,4-	0,04
4	57	3,2	0,04
5	58	3,2	0,03
CM	59	1,0	0,05
3	59	1,0	0,04

03 Γ CA4/0806

Ein weiterer nach, diesem Beispiel dargestellter Generator, der jedoch eine andere Charge des Adsorptionsmittels nach Beispiel III mit etwa 6,2 mg ZnS ,je Gramm Adsorptionsmittel enthielt, war mit etwa 83 mCi "-⁷¹¹¹Hg "beladen und ergab "bei wiederholter Eluierung die folgenden Werte:

Eluxerungs-	m	3	Eluxerungs-	Y	mCi	RU
tapc			zahl	(%)		\/O )
1			1	50	4-1,7	0,35
			2	50	41,8	0,21
		3	50	41,8	0,15
		4	51	42,7	0,13
	5	48	41,0	0,11
	6	4-7	39,3	0,09
2	1	54	33,3	0,20
	2	53	32,7	0,14
	3	51	31,5	0,10
	4	48	29,5	0,07
	5	50	29,1	0,09
	6	51	29,7	0,07
7	51	29,7	0,05
8	50	29,6	0,05
9	50	29,6	0,05
10	53	30,3	0,11
11	52	29,6	0,06
12	51	29,3	0,05
7	51	20.0	0,18
8	50	19,3	0,07
9	51	20,0	0,06
Beis-Di el XI

Es wurde eine ^Au-haltige Flüssigkeit hergestellt. Es wurde ein Generator wie in Beispiel X beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß ein gemäß Beispiel Γ7 zubereitetes Adsorptionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi ^¹¹¹Hg beladen und wie in Beispiel X eluiert. Bei wiederholter Eluierung erhielt man die folgenden Werte:

03CC44/0806

Eluierungs-	Eluierungs-	Y	RN
tag	zahl	(%)	(#)
1	1	49	0,16
	2	48	0,07
	3	49	0,03
	4	48	0,02
2	1	55	0,06
	2		0,03
	3	54	0,02
	4	54	0,02

Beispiel XII
Es wurde eine "-^Au-haltige Flüssigkeit hergestellt.

Es wurde ein Generator entsprechend Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel V dargestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi ^¹¹¹Hg beladen und wie in Beispiel X· eluiert.

Bei wiederholter Eluierung des Generators erhielt man die folgenden Werte:

Eluierungs- tag	Eluierungs- zahl	Y	EN
2	1 2 3 4	33 33 32 32	0,15 0,07 0,05 0,05
3	1 2 3	36 35 35	0,11 0,07 0,07
	Beispiel XIII

Es wurde eine "-^Au-haltige Flüssigkeit mit einem einen Gold-Träger enthaltenden Eluierungsmittel hergestellt.

Es wurde ein Generator gemäß Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel VI hergestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wurde. Der Generator wurde mit etwa 4,8 mCi

03CC44/080S

3Q14721

"beladen. Die Eluierung des Generators erfolgte am ersten Tag in der gleichen Weise wie die Eluierung des Generators in Beispiel X; am zweiten Tage erfolgte die Eluierung mit einem Eluierungsmittel der gleichen Zusammensetzung, das jedoch ferner als Träger einen Goldzusatz in einer Konzentration von etwa 3 μg Au/ml Eluierungsmittel enthielt. Am dritten Tage wurde der Generator mit einem Eluierungsmittel eluiert, das etwa 10 μg Au/ ml als Träger enthielt. Aus den Eluierungen erhielt man die folgenden Werte:

Eluierungs-	•	2	Eluierungs-	Y	ElT
tag			zahl	OQ	(%)
1			1	67	0,05
			2	66	0,02.
	3	61	0,01
	4	55	. 0,02
3	5	62	0,08
	6	58	0,07
	1	59	0,11
	2	59	0,12
3	56	0,13
4	56	0,13
5	53	0,14
6	55	0,13
1	47	0,14
2	47	0,11
3	46	0,09
Beispiel XIV

Es wird ein Generator entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel VII dargestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 6,0 mCi "^¹¹¹Hg "beladen und in gleicher Weise wie in Beispiel X "beschrieben eluiert. Bei wiederholter Eluierung erhielt man die folgenden Werte: ■ .

Q300U/0806

30U721

Eluierungs- Eluierungs- Y RN

tap; zahl (%} (%)

1 30 3,9

2 27 0,18

3 26 0,09

4 25 0,07

1 33 0,22

2 31 0,11

3 31 0,08

4 31 0,07

Beispiel XV
Es wird eine ^-^Au-haltige Flüssigkeit erzeugt.

Es wird ein Generator entsprechend Beispiel X hergestellt, wobei jedoch ein nach Beispiel "VIII dargestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 5,8 mCi "^¹⁰Hg beladen und wie in Beispiel X "beschrieben eluiert.

Bei wiederholter Eluierung erhielt man die folgenden Werte:

Eluierungs- tag	Eluierungs- zahl	Y	RN
2	ΓΟΗ	48 61	3,4 1,9
3	1 2 ι 3	58 57 58	1,1 0,5 0,8
6	ΓΟΗ	47	2,1 0,7
	Beispiel XVI

Unter "Verwendung verschiedener desaktivierter Adsorptionsmittel werden "^^mAu-haltige Flüssigkeiten hergestellt.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels X werden fünf Generatoren hergestellt, wobei jedoch in jedem Generator ein gemäß

030044/0806

-⁴⁰- 30U721

Beispiel IX dargestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Alle Generatoren werden wie in Beispiel X beschrieben mit etwa 5 mCi ^l95mHg beladen.

Generator 1, der zur Kontrolle diente, wird in der in Beispiel X beschriebenen gewöhnlichen Weise eluiert. Man erhält die folgenden Werte:

Eluierungs-	Eluierungs-	T	RN
tag	zahl	Co/ *\ ν /O J	Co/ ^\ ν /Q J
1	1	6,5	0,10
	2	5,5	0,05
	5	5,2	0,02
	4-	4,5	0,02
2	1	2,6	0,04-
	2	2,5	0,02
	5	2,1	0,01

Nach der Beladung wird Generator 2 durch Waschen der Säule mit den folgenden Lösungen (in der angegebenen Reihenfolge) behandelt, um eine chemische Desaktivierung des Adsorptionsmittels zu erreichen:

a) Kaliumpermanganat, 0,1 n, 10 ml;

b) TEISAM, pH-Wert = 5,2, 10 ml (die Lösung wurde hergestellt durch Neutralisieren von 2,0 ml konzentrierter Salpetersäure, die mit Wasser auf etwa 10 ml verdünnt war, mit einer wässrigen Lösung von 1 m Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und 5 m Ammoniak auf einen pH-Wert von 5,2 und weiteres Verdünnen der resultierenden Lösung mit Wasser auf 20,0 ml);

c) gesättigte Kaliumhydrogenoxalat-Lösung, 10 ml;

d) 0,1 m Lösung von Tris(h7droxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;

e) normales Eluierungsmittel entsprechend der Beschreibung in Beispiel X, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird Generator 2 in der in Beispiel X beschriebenen Weise eluiert. Bei wiederholter Eluierung werden die folgenden Werte erzielt:

030044/0806

30U721

Sluierungs-	Eluierungs-	Y	(%)
tag	zahl	(%)	0,4
2	1	32	0,17
	2	31	0,14
	3	32	0,15
	4	30	0,35
3	1	31	0,14
	2	31	0,11
	3	29	0,09
	4	29	0,8
7	1	33	0,3
	2	34	0,16
	3	33 ■

Nach der Beladung wird der Generator 3 durch Waschen mit den folgenden Lösungen chemisch behandelt:

a) 5 %ige Chromtrioxidlösung in 1 % Essigsäure, 10 ml;

b) 0,1 m Lösung von Tris(hydrox3nnethyl)-aininomethannitrat mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;

c) 10 %ige Ammoniumchloridlösung in Ammoniak, verdünnt mit Wasser 1:1, 10 ml;

d) TRISAM, pH-Wert =5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);

e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird Generator 3 in d.er in Beispiel X beschriebenen Weise eluiert. Man erhält die folgenden Werte:

Eluierungs- tap;	Eluierungs- zahl	Y (%)	RN (%)
1	1 2 3	15,7 20,8 17,0	1,20 0,20 0,12
	1 2 3	17,0 15,0 14,0	0,45 0,22 0,10

Die ersten Eluate aus diesem Versuch hatten eine schwach gelbliche Farbe.

Nach der Beladung wurde Generator 4 durch Waschen der

030044/0806

-50- 3QU721

Säule mit den folgenden Lösungen behandelt:

a) Kaliumpermanganat, 0,1 n, 10 ml;

b) TRISlM, pH-Wert = 5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);

c) 5 % Natriumascorbat, pH-Wert = 4,5, 10 ml;

d) 0,1 m Lösung von Iris(hydroxymethyl)-aminomethannitrat mit einem pH-Wert =8, 10 ml;

e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wird der Generator 4 in der in Beispiel X beschriebenen Weise eluiert. Bei der wiederholten EIuierung erhielt man die folgenden Werte:

Eluierungs- Eluierungs- Y BIT tag zahl (%} (%)

1 1 34 0,5

2 35 0,3

3 33 0,2

4 34 0,2

2 1 19 0,3

2 19 0,04

3 19 0,07

4 19 0,0?

Nach der Beladung wurde der Generator 5 durch Waschen mit den folgenden Lösungen behandelt:

a) Kaliujipermanganat, 0,1 n, 10 ml;

b) TßISiK, pH-Wert = 5»2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben);

c) 3 % Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml;

d) 0,1 m Lösung von Tris(hydroxymethyl) -amino me thanni tr at mit einem pH-Wert von 8, 10 ml;

e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel X beschrieben, 10 ml.

Nach dieser Behandlung wird der Generator 5 in normaler Weise wie in Beispiel X beschrieben eluiert. Man erhält die folgenden Werte:

0300U/0806

Eluierungs-	Eluierungs-	Y	EIT
tag	zahl	(%)	(%)
1	1	30	0,5
	2	31	0,2
	3	30	0,1
	4	30	0,1
2	1	21	0,4
	3	20	0,06
	4	20	0,06

Aus den obigen Versuchen mit den Generatoren 2 bis 5 ist ersichtlich, daß man durch chemische Behandlung eines Aasorptionsmittels, das einen SH-Komplex bildenden Liganden enthält, einen Generator erhält, der hohe Eluierungsausbeuten liefert.

Beispiel XVIII

Ein ^-^Au-haltiges Eluat wird einem Versuchstier verabreicht, um die Brauchbarkeit des Eluats für die Untersuchung der linken Herzkammerfunktionen, etwa der Wandbewegung, und die Berechnung der Funktionsparameter, wie den Ausstoßanteil, zu ermitteln und die Sichtbarmachung der Strömung durch das Koronarar teriensystem beim Blutausstoß aus der linien Herzkammer zu beurteilen. Als Versuchstier wurde ein Schwein gewählt, da sein Koronararteriensystem mit dem des Menschen ähnlich ist.

Ein junges Schwein mit einem Gewicht von etwa 27,5 Eg wird nach intramuskulärer Injektion von Azaperon und anschließender intravenöser Gabe von Metidomat durch Intubation und Verabreichung eines gasförmigen Gemisches aus Sauerstoff, Distickstoffoxid (HoO) und 1-2 % Halothen betäubt. Durch einen kleinen Einschnitt wird die rechte Halsvene des Tieres freigelegt und geöffnet. Durch diese öffnung wird ein Swann-Ganz-Katheter eingeführt und unter Röntgenstrahlbeobachtung durch die rechte Herzkammer in die Pulmonalarterie vorgeschoben, wodurch für die gemessene Aktivität die aus der rechten Herzkammer kommende Aktivität eliminiert wird. Das Tier wurde dann unter eine Gamma-Kamera des Typs Searle PhoGamma III gelegt, die an einen ADAC-Computer angeschlossen und mit einem für ein mittleres

03! C44/0806

30U721

Energieniveau von etwa 300 keV geeigneten Kollimator versehen war. Die Anzapföffnung des in dem Beispiel X beschriebenen Radioisotopengenerators wurde direkt an den Katheter angeschlossen.

Bei der anschließenden Untersuchung wurde dem Tier eine Reihe von diskreten Eluatmengen verabreicht. Bei jeder Gabe wurden etwa 2 ml ^-^Au-haltiges Eluat mit einer Aktivitätsmenge von etwa 5 bis 6 mCi durch den eingeführten Katheter injiziert; danach folgten sogleich etwa 3 ml isotonische Salzlösung, um die gesamte Radioaktivität aus dem Katheter in den Kreilauf des Tieres zu spülen.

Diese. Gabe wurde 10 mal durchgeführt, wobei das Tier sich in ventrodorsaler Lage befand, und dann 2 mal, wobei das Tier in Seitenlage war. Die erhaltene Bildinformation wurde in dem Computer gespeichert und später untersucht. Die aufgenommene Information diente zur Darstellung der Aktivitätsvariation über verschiedenen Herzbereichen in Form von Kurven. Figur 2 der Zeichnung zeigt zwei Kurven, welche die Aktivitätsvariation über der linken Herzkammer angeben,"wobei sich das Versuchstier bei der linken Kurve in der ventrodorsalen Lage und bei der rechten Kurve in der Seitenlage befand. Die gemessene Radioaktivität in Impulsen ("Counts") ist auf der horizontalen Achse aufgetragen. Die vertikale Achse ist die Zeitachse, auf der 10 Einheiten ("Frames") einem Zeitraum von 0,5 Sekunden entsprechen. Es können über die gesamte Kurvenlänge sich regelmäßig wiederholende Wellenbewegungen von etwa 1 je halbe Sekunde beobachtet werden, und diese Bewegungen entsprechen des Herzkontraktionen. Diese Kurven zeigen deutlich die Kontraktionsbewegungen des Herzens und machen ferner klar, daß beispielsweise die 10. Untersuchung nicht durch von vorhergehenden Untersuchungen zurückbleibende Aktivität gestört wird.

Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß das betäubte Tier keine Anzeichen dafür lieferte, daß es die zwölf

03!CU/0806

30U721

direkten Infusionen des "^Au-haltigen Eluats nicht aushalten konnte, und daß man eine gute visuelle Information über die Lage, Form und Bewegung der linken Herzhälfte und der großen Blutgefäße erhält. Die Information eignet sich zur Bestimmung der Herzkammerkontraktion, und es können demzufolge Kontraktionsabnormalitäten im Herzen beobachtet werden, falls sie vorliegen. Da die Information nur durch wenige Herzschläge geliefert wird, ist es möglich, bei geringen Änderungen in den Arbeitsbedingungen, etwa bei in kleinen Inkrementen zunehmenden Übungsbelastungen, Änderungen der Herzwandbewegung festzustellen. Die erhaltene Kenntnis ist von gleicher Art wie die, welche man von menschlichen Patienten zur Berechnung klinisch verwertbarer Daten erhalten kann. Der Tierversuch zeigt daher die besondere Brauchbarkeit des ^-^Au-Generators und tigen Eluats für Anwendungen im Humanbereich.

Beispiel XIX

Die in Beispiel XYIII dargelegte Arbeitsmethode wurde mit einem anderen Schwein wiederholt, das ein Gewicht von etwa 25 Kg hatte. Vor der Verabreichung des ^-^Au-haltigen Eluats wurde dem Schwein jedoch etwa 5-6 mCi Pertechnetat gegeben, nachdem zunächst Pyrophosphat injiziert wurde. Nach Schaltung der Gamma-Kamera auf den 140 keV-Kanal wurde das Verteilungsbild der ^¹¹¹Tc-markier ten Erythrozyten zur Lagefeststellung der Herzkammer unter der Gamma-Kamera benutzt. Die Strahlung des -^"¹¹¹Tc hatte keinen Einfluß auf die anschließenden Messungen aus dem "^^mAu-haltigen Eluat.

Nach Verabreichung des "^^mAu-haltigen Eluats durch den Katheter wurde die ■'-^Au-Verteilung gemessen, indem man dynamische Studien von etwa 10,1 Sekunden durchführte, während "Frames" von 50 Millisekunden in einer 32 χ 32-Speichermatrix aufgenommen wurden. Diese Studien wurden dann in der Weise analysiert, daß alle "Frames" einer dynamischen 10 Sekunden-Untersuchung zusammenaddiert wurden und ein ungefährer Interessenbe-

03CCU/0806

reich der linken Herzkammer mit oder ohne Berücksichtigung des Bildes aus dem "^Tc-Blutvorrat abgebildet wurde. Man erhielt aus dem Computer eine Zeit/Aktivitätskurve dieses Bereichs, und unter Benutzung der normalen Computer-Software wurden die Schläge der linken Ventrikel, während denen der Aktivitätsstoß die linie Ventrikel passierte, ausgewählt, wobei diese normalerweise 4- oder 5 Schläge umfassten. Schläge gleicher. Länge wurden dann zu einer einen Herzzyklus umfassenden Reihe zusammenaddiert und anschließend zwecks Studium der Wandbewegungen nach Art einer Filmschleife dargestellt. Die Ausstoßanteile wurden aus den die end-diastolischen und end-systolischen Bewegungen" des aus der Zeit/Aktivitätskurve des Filmablaufzyklus bestimmten Herzzyklus enthaltenden "Frames" berechnet.

Beispiel XX

Die in Beispiel XIX angegebene Methode wurde bei einem anderen jungen Schwein wiederholt, wobei jedoch die "^^mAu-haltige Flüssigkeit nicht um die rechte Herzseite herumgeleitet, sondern nach Zurückziehen des Swann-G-anz-Katheters in die obere Cavalvene mit diesem Katheter in die rechte Herzseite injiziert wurde. Die bei jeder Eluierung des Generators verabreichte Radioaktivität betrug etwa 25 bis 30 mCi. Durch Überwachung der emittierten Strahlung erhielt man von einem repräsentativen Herzzyklus Kenntnis.

Beispiel XXI

Die in Beispiel XIX angegebene Methode wurde mit einem anderen jungen Schwein wiederholt, wobei jedoch das Eluat in in der Weise verabreicht wurde, daß es durch ein durch die Kopfschlagader eingeführtes Katheter in die Wurzel der Aorta injiziert wurde. Die Menge der verabreichten Radioaktivität betrag je Eluierung etwa 25 bis 30 mCi. Die aus der emittierten. Radioaktivität erhaltene Information simuliert den Ausstoß aus der linken Herzkammer.

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Beispiel XXII

Es wird ein Adsorptionsmittel aus porösen Polystyrolkügelchen und Zinksulfid hergestellt.

Etwa 10 g vorgereinigte Polystyrolkügelchen (0,3 "bis 0,84 mm) mit Makronetzstruktur, die unter der Handelsbezeichnung Bio-Beads SM-2 (Bio-Rad Laboratories Product) verkauft werden, werden durch Extraktion mit Petroläther und Äthanol getrocknet, in etwa 50 ml einer 5 %igen Lösung von Zinkacetat in 60 Vol.-% Essigsäure aufgeschlämmt, und dann wird die Trübe unter Vakuum entgast. Nach Filtration der Trübe werden die noch feuchten Kügelchen in kleinen Anteilen einem Überschuß einer gesättigten Schwefelwasserstoff-Lösung in etwa 500 ml Wasser zugesetzt, wobei die Lösung gerührt und Schwefelwasserstoff durchgeleitet werden. Nachdem weitere 10 Minuten gerührt wurde, wird die Trübe dekantiert und mehrfach -mit warmem Wasser gewaschen. Die Polystyrol-Kügelchen werden dann noch einmal in der gleichen Weise mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in Wasser behandelt. Fach Waschen mit Wasser und Filtrieren wird der resultierende feuchte Kuchen des Adsorptionsmittels erneut in etwa 200 ml Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung etwa 15 Minuten zur Entfernung der letzten Spuren Schwefelwasserstoff gekocht. Nach dem Abkühlen, Waschen mit Wasser und Filtrieren wird das Adsorptionsmittel in einem kleinen Überschuß Wasser suspendiert und unter Wasser aufbewahrt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthält nach Bestimmung durch komplexometrische Titration etwa 10 mg ZnS je Gramm Trockensubstanz.

Beispiel XXIII Es wird eine ^Au-hal ti ge Flüssigkeit erzeugt.

Es wird ein Generator nach der Arbeitsweise des Beispiels X hergestellt mit der Abweichung, daß ein nach Beispiel XXII hergestelltes Adsorptionsmittel eingesetzt wird. Der Generator wird mit etwa 9,6 mCi ^195mHg beladen und wie in Beispiel X

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eluiert.

Bei wiederholter Eluierung wurden die folgenden Werte erhalten:

Eluierungs-	Eluierungs-	Y	EN
tap;	zahl	(%)	(%)
2	1	18,5	0,02
	2	22,1	0,006
	3	23,9	0,007
	4	23,0	• 0,008
	5	24-, 8	0,01
	6	23,8	0,008
3	1	23,0	0,01
	2	23,8	0,007
	3	22,8	0,007
	4	26,4	0,008
4	1	24,5	0,02
	2	23,5	0,009
	3	23,9	0,005
	4	25,0	0,005
	5	23,6	0,007
	6	23,4	0,005

Kurz zusammengefaßt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Darstellung einer -⁷¹¹¹Au-IIaItigen Flüssigkeit. Bei diesem Verfahren wird Hg an einem Adsorptionsmittel adsorbiert und dann das Tochter-Radioisotop ^¹¹¹Au von dem Adsorptionsmittel mit einem ein Gold-Komplexierungsmittel enthaltenden Eluierungsmittel eluiert. Das Adsorptionsmittel umfaßt ein Quecksilber-Ionen bindendes Material, das eine wesentlich stärkere Adsorptionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen hat.

Ferner werden ein Radioisotopen-Generator für die Herstellung einer "-^Au-haltigen Flüssigkeit und ein Verfahren zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung an einem warmblütigen Lebewesen unter Benutzung einer "^¹¹¹Auhaltigen Flüssigkeit angegeben.

03Ü044/080S

30H721

Während die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf besondere Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es verständlich, daß zahlreiche Abwandlungen möglich sind, ohne von der Idee und dem Umfang der Erfindung abzuweichen.

030044/0803

Claims (48)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung einer

   Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man an einem Adsorptionsmittel Hg adsorbiert und dann von dem Adsorptionsmittel das Tochter-Radioisotop -^¹¹¹Au mit einem Eluierungsmittel eluiert, wobei das Adsorptionsmittel ein Quecksilber-Ionen bindendes Material mit einer wesentlich stärkeren Adsorptionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen aufweist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Quecksilber-Ionen bindendes Material aus der Gruppe enthält, die aus aktivierter Kohle, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden besteht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material ein Metallsulfid aus der aus Zinksulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid bestehenden Gruppe ist.
4. 4-. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Substrat enthält, das aus der aus Silikagel, Aluminiumoxid, Silikatmaterial, natürlichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, aktivierter Kohle und Glas bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

   030044/0806 ORIGINAL INSPECTED
5. 5· Verfahren, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein Substratmaterial enthält, das unter Polymeren und Gopolymeren des Styrols ausgewählt ist. _i:
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel ein teilchenförmiges Substrat aufweist und das Quecksilber-Ionen bindende Material sich auf der Oberfläche der Substratteilchen befindet.
7. 7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel Silikagel aufweist, das je g Silikagel etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zinksulfid enthält.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material-an die Oberflächen der Substratteilchen chemisch gebunden ist.
9. 9- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus macrocyclischen, heteromakrocyclischen und polycyclischen Liganden besteht.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material eine endständige !"unktion aus der Gruppe aufweist, die aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- und Carboxy-Funktionen besteht.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Eluierungsmittel eine pharmazeutisch zulässige Lösung eines Gold-Ionen-Komplexierungsmittels ist.

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12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungsmittels eine kleinere Menge Gold-Träger enthält.
13. 13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des Gold-Ionen-Komplexierungsmittels einen gelösten Radikalfänger enthält.
14. 14·. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalfänger aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkalimetallnitraten, Erdalkalimetall^traten, Alkalimetallnitriten und Erdalkalimetallnitriten "besteht.
15. 15· Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalfänger in einer Menge von etwa O₅OOOl bis 59 vorzugsweise etwa 0,5 bis 2 Gew./Vol.-%, berechnet auf die Menge des Eluierungsmittels, enthalten ist.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Gold-Ionen-Komplexierungsmittel des Eluierungsmittels aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminen, Aminosäuren und schwefelhaltigen Verbindungen besteht.
17. 17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Gold-Ionen-Komplexierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Thiosulfat, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Hippurat, Glutathion, Mercaptopropionylglycin, Thiomalat, Thiosalicylat und Rhodanid besteht.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop

    ^^mHg teilchenförmiges Silikagel mit Zinksulfid an der Teilchenoberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Thiοsulfatlösung ist.

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19. 19· Verfahren nach, einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit hydratisiertem Mangandioxid auf der Teilchenoberfläche umfaßt und das EIuierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung eines Gold-Komplexierungsmittels aus der aus Tris (hydroxymethyl)-aminomethan und Hippurat bestehenden Gruppe ist.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit Silbersulfid an der Teilchenoberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung eines Gold-Komplexierungsmittels aus der aus Glutathion und Thiomalat bestehenden Gruppe ist.
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit Silber an der Teilchenoberfläche umfaßt und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung eines Gold-Komplexierungsmittels aus der aus Glutathion, Mercaptopropionylglycin und Thiomalat bestehenden Gruppe ist.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel umfaßt, dessen Teilchen an ihrer Oberfläche chemisch gebundene Gruppen mit endständigen Thiolfunktionen tragen, und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Thiοsulfatlösung ist.
23. 23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel umfaßt, dessen Teilchen an ihrer Oberfläche chemisch gebundene Gruppen mit endständigen Aminofunktionen tragen, und das Eluierungsmittel für das Tochter-Radioisotop eine Lösung des Tris(hydroxymethyl)aminomethans ist.

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24. 24. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man Hg an dem Adsorptionsmittel dadurch adsorbiert, daß man das Adsorptionsmittel mit einer -^¹¹¹Hg-Ionen enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 6, in Berührung bringt.
25. 25· Verfahren zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung in einem Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Lebewesen eine ^.lu-haltige Flüssigkeit verabreicht, die durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24 hergestellt wurde, und die von dem Lebewesen emittierte Radioaktivität überwacht.
26. 26. Radioisotopen-Generator zur Erzeugung einer Au-haltigen Flüssigkeit, gekennzeichnet durch eine Säule (12), die ein Adsorptionsmittel (26) mit einem Quecksilber-Ionen bindenden Material enthält, das eine wesentlich stärkere Adsorptionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen hat.
27. 27· Generator nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Adsorptionsmittel (26) Hg adsorbiert ist.
28. 28. Generator nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Säule (12) genügend Hg adsorbiert enthält, so daß die Radioaktivität etwa 1 bis 300 mCi, vorzugsweise etwa 20 bis 160 mCi, beträgt.
29. 29· Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß er Anschlußmittel (36,48,50) für seinen direkten Anschluß an einen Patienten aufweist.
30. 30. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 29, gekennzeichnet durch einen mit der Säule (12) in Verbindung stehenden Behälter (38) für das Eluierungsmittel, eine Einrichtung (40,42) zum Pumpen des Eluierungsmittels aus dem

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    Behälter (38) in die Säule (12) und zur Förderung des gebildeten Eluats aus der Säule (12) zu dem Körper eines Patienten, Einrichtungen (52,53154·) für cLie Zugabe einer Zubereitungsflüssigkeit zu dem Eluat, und einen Schlauch. (4-8), der an einem Ende an die Einrichtung (52,53»54-) für die Zugabe der Zubereitungsflüssigkeit angeschlossen ist und am anderen Ende ein Anschlußstück (50) für den Anschluß an ein Zusatzgerät trägt, so daß Flüssigkeit in die Blutgefäße oder Körperhohlräume eines Patienten fließen kann.
31. 31- Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Quecksilber-Ionen bindendes Material aus der Gruppe enthält, die aus aktivierter Kohle, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden besteht.
32. 32. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 3I₁ dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material ein Metallsulfid aus der Gruppe ist, die aus Zinksulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid besteht.
33. 33· Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Substrat aus der Gruppe umfaßt, die aus Silikagel, Aluminiumoxid, Silikatmaterial, natürlichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, aktivierter Kohle und Glas besteht.
34. 34-. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Substratmaterial enthält, das aus den Polymeren und Copolymeren des Styrols ausgewählt ist.
35. 35« Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 34-, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein teilchenförmiges Substratmaterial enthält und sich das Quecksilber-Ionen bindende Material auf der Oberfläche der Substratteilchen befindet.

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36. 36. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) Silikagel aufweist, das je g etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg Zinksulfid enthält.
37. 37· Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material an die Oberflächen der Substratteilchen chemisch gebunden ist.
38. 38. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material eine endständige Funktion aus der Gruppe enthält, die aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-,
    Xanthat- und Carboxy-Funktionen besteht.
39. 39· Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit hydratisiertem
    Mangandioxid an der Teilchenoberfläche umfaßt.
40. 40. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit Silbersulfid an der Teilchenoberfläche umfaßt.
41. 41. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35? dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit Silber an der
    Teilchenoberfläche umfaßt.
42. 42. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit an der Teilchenöberfläche chemisch gebundenen Gruppen mit endständigen Thiolfunktionen umfaßt.

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43. 43- Generator nach einem der.Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) für das Mutter-Isotop teilchenförmiges Silikagel mit an der Teilchenoberfläche chemisch gebundenen Gruppen mit endständigen Aminofunktionen umfaßt.
44. 44. Generator nach einem der Ansprüche 26 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsmittel (26) ein Quecksilber-Ionen bindendes Material aus der Gruppe enthält, die aus makrocyclischen, heteromakrocyclischen und polycyclischen Liganden besteht.
45. 45· Verwendung eines Adsorptionsmittels aus einem Quecksilber-Ionen bindenden Material mit wesentlich stärkerer Adsorptionsaffinität zu Quecksilber-Ionen als zu Gold-Ionen und einem Silikagelsubstrat für die Herstellung einer -^¹¹¹Au- ■ haltigen Flüssigkeit.
46. 46. Verfahren nach Anspruch 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Quecksilber-Ionen bindende Material einer Desaktivierungsbehandlung unterworfen wurde, so daß es eine verringerte Adsorptionsaffinität für Gold-Ionen hat.
47. 47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Desaktivierungsbehandlung eine Substitution, Spaltung, •Kondensation oder Oxidation ist.
48. 48. Verfahren nach Anspruch 46 oder 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Desaktivierungsbehandlung eine Oxidation unter Benutzung von Jod, Brom, Chromsäure oder Permanganat als Oxidationsmittel ist.

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