DE2617822B2 - Verfahren zur Herstellung eines für die intravenöse Injektion geeigneten Hämoglobinpräparates mit erhöhter Sauerstoffabgabe gegenüber Erythrozyten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines für die intravenöse Injektion geeigneten Hämoglobinpräparates mit erhöhter Sauerstoffabgabe gegenüber ErythrozytenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines für die intravenöse Injektion geeigneten Hämoglobinpräparates
mit erhöhter Sauerstoffabgabe gegenüber Erythrozyten.
Der Sauerstoff-Halbsättigungsdruck des Hämoglobins (Hb), Pso-Wert genannt, beträgt in intakten
Erythrozyten bekanntlich 27 Torr. Neben dem intraerythrozytären pH-Wert von 7,25 ist für jenes Maß der v,
Sauerstoff-Abgabebereitschaft vor allem der Gehalt an 2,3-Diphosphoglycerat (DPG) verantwortlich. Für alle
Infusionspräparate auf der Basis von freigelöstem Hämoglobin bzw. Derivaten davon, ist der pH-Wert des
Blutplasmas von etwa 7,4 maßgebend, da sie zwangsläu- ω fig unter diesen Bedingungen den Sauerstoff transportieren
müssen. Bereits diese Tatsache führt zu einer Linksverschiebung der Sauerstoff-Bindungskurve entsprechend
einer Erniedrigung des Pso-Wertes auf günstigenfalls etwa 24 Torr. Ist eine solche Hämoglobin- br>
lösung aber erst infundiert, dann wird sofort im Dissoziations-Gleichgewicht ungebundenes 2,3-Diphos
durch die Nieren ausgeschieden. Das DPG ist an Hb salzartig gebunden und dissoziiert entsprechend rasch
nach, so daß in kurzer Zeit alles in der Blutbahn freigelöste Hb von DPG entbüößt ist Infolgedessen
sinkt der P50-WeIt auf 15-17 Torr ab. Ein höherer
Pso-Wert weist auf eine erhöhte Sauerstoff-Abgabebereitschaft eines Präparates hin.
Man war deshalb bestrebt, ein Hämoglobinpräparat zu finden, das leicht Sauerstoff für eine Sauerstoffversorgung
des Gewebes abgibt Aus R-E. Benesch, R.
Benesch, A. Bank, R. Renthal und B. A. Bray in Proc. I.
Interamer. Symp. Hemoglobins, Caracas (1969), »Genetical,
functional and physical studies of hemoglobins, pgs. 134-142 (Karger, Basel 1971) ist bekannt daß
Pyridexal-5-phosphat (Fig. I) bevorzugt auch an der gleichen Stelle der Hb-Molekel gebunden wird wie
DPG, überraschenderweise jedoch erheblich fester als Diphosphoglycerat an das Hämoglobin gebunden ist
Das in dieser Druckschrift beschriebene Modellpräparat aus Hämoglobin und Pyridoxalphosphat wird durch
Umsetzung von 1 Mol Hämoglobin mit 1 Mol Pyridoxalphosphat und anschließende Deoxygenierung
und Reduktion mit einem lOfachen Überschuß an Natriumborhydrid in Tris-Puffer bei einem pH-Wert
von 7,3 hergestellt.
In der Druckschrift R. Benesch, R. E. Benesch und C. I.-Yu, »Reciprocal binding of oxygen and diphosphoglycerate
by human hemoglobin«, Proc. nat Sei., Wash 59, 526-532 (1968) des gleichen Autors, auf die im
Literaturanhang der erstgenannten Druckschrift hingewiesen wird, wird dasjenige Verfahren beschrieben,
nach dem der Autor sein Hämoglobin gewinnt. Danach erfolgt die Hämolyse mittels Toluol.
Ein so hergestelltes Produkt aus Hämoglobin und Pyridoxalphosphat besitzt zwar eine erhöhte Sauerstoffabgabe
gegenüber Erythrozyten, läßt sich jedoch nicht als Infusionslösung verwenden, da es pyrogene
Reaktionen auslöst.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist ein für die intravenöse Injektion geeignetes
Hämoglobinpräparat herzustellen, das aus einem Kondensaiionsprodukt von Hämoglobin und Pyridoxalphosphat
besteht und keine pyrogene Reaktion bewirkt. Ein solches Präparat kann wegen seiner günstigen
Sauerstoff-Affinität therapeutisch intravenös angewendet werden. In diesem Kondensationsprodukt liegt ein
Hämogiobintetrameres mit einer statistischen Verteilung von Pyridoxalphosphat am Hämoglobin vor. Das
' Präparat hat selbst bei einem pH-Wert von 7,4 einen P50-Wertvon32Torr.
Derartige pyrogenfreie und im Blutkreislauf als hervorragende Sauerstoff-Donatoren wirksame Infusionslösungen
(Hb/PP) gewinnt man dadurch, daß man menschliche Erythrozyten mit schwach alkalischen
Waschlösungen wenigstens 4mal behandelt, dann mit aqua pro injectione hämolysiert, das Hämolyseprodukt
mit einem Kationenaustauscher in H+ -Form behandelt, bis der pH-Wert auf 5,0 bis 5,5 abgesunken ist, dann vom
Harz und ausgefällter Stromamasse durch Kühlzentrifugation befreit, auf eine gewünschte Hämoglobinkonzentration
von 5 bis 8% mit Wasser verdünnt, einen pH-Wert von 7 bis 9 mit 1 N-Natronlauge einstellt, die
Elektrolyte durch Salzzusätze auf Blutplasma analoge Konzentrationen ergänzt. 22 g Glucosemonohydrat/I
zugibt, dann unter einem Vakuum von 20 Torr 10 Minuten rührt, bis der Sauerstoff im Gefäß durch
Zusetzen von reinem Stickstoff verdrängt ist,
lösung zugibt und unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterrührt und schließlich mit
1 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,6 bei 20° C
einstellt und sterilfiltriert.
Zur Erfindungshöhe/technischen Fortschritt wird geltend gemacht, daß das erfindungsg^mäße Verfahren
eine Kombination aus einer Vielzahl einzelner Verfahrensmerkmale darstellt, die durch keine der Entgegenhaltungen, weder einzeln noch in Kombination,
nahegelegt wurde und daß es mit Hilfe dieses Verfahrens erstmals gelungen ist, ein Hämoglobinpräparat mit einer erhöhten Sauerstoffabgabe gegenüber
Erythrozyten aus einem Kondensationsprodukt aus Hämoglobin und Pyridoxalphosphat zu erzielen, das im
Gegensatz zu einem gemäß den Entgegenhaltungen is hergestellten Produkt keine pyrogene Reaktion bewirkt
und somit für die intravenöse Injektion geeignet ist
Us kann eine Vorbehandlung erfolgen, bei der
menschliche Erythrozyten bei 10—15°C 5 bis 15 Minuten mit verdünnten Lösungen von /J-Propioiacton
behandelt werden, wobei der Anteil von /?-PropioIacton
(JJ-Pl) 4-12 g je Liter Erythrozytensediment beträgt,
anschließend mit einer schwach alkalischen Lösung von überschüssigem ß-P\ und dessen Reaktionsprodukten
freigewaschen und durch Einrühren in 1 bis 2 Liter aqua pro injektione pro Liter Erythrozytensediment hämoly-
siert werden. Diese Vorbehandlung ist jedc:h zur Herstellung des gewünschten Präparates nicht zwingend notwendig, es genügt auch eine einfache
mehrfache Waschbehandlung. Das erhaltene Hämolysat wird dann mit einem Kationenaustauscher in der
H+-Form behandelt, bis der pH-Wert auf 5,0-5,5
abgesunken ist und bei pH 5,5-5,7, gegebenenfalls nach Einstellen mit 1-normaler Natronlauge, vom Harz und
der ausgefällten Stroma-Masse durch Kühlzentrifuga- tion befreit. Durch Verdünnen mit aqua pro injektione
wird auf eine Hämoglobinkonzentration von 5-8% und mit 1-normaler Natronlauge auf einen pH-Wert
zwischen 7 und 9 eingestellt Die Elektrolyte werden durch entsprechende Salzzusätze auf Blutplasma analoge Konzentrationen ergänzt, 22 g Glucosemonohydrat
pro Liter zugefügt, gegebenenfalls die Lösung nochmals durch Kühlzentrifugation geklärt und anschließend in
einem geschlossenen Gefäß unter einem Vakuum von 20 Torr 10 Minuten gerührt, die Reaktionsmasse dann
unter Reinstickstoff-Gasatmosphäre gesetzt, 30 — 60
Sekunden damit überspült, mit 1,1 g Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat
pro Liter 6 —8%ige Hämoglobinlö sung versetzt und unter der Stickstoffatmosphäre
1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt Dann wird 1 N-Natronlauge zugetropft, bis einen pH-Wert von 7,6
bei 200C erreicht ist Die Lösung wird schließlich in
Infusionseinheiten zu 300 ml oder 500 ml sterilfiltriert.
Das Säulen-Chromatogramm solcher Präparate (Sephadex
G-150, 90y 1,5 cm, 03 ml Auftragsvolumen) 5-,
zeigt F i g. 2 der Zeichnungen.
Die P50-Werte des erfindungsgemäßen Präparates bei einem pH-Wert von 7,45 liegen zwischen 30 und 40 Torr
und übertreffen damit den Pso-Wert des Hämoglobins in den Erythrozyten beträchtlich. t>o
Als Ausgangsmaterial können auch bereits abgelaufene Blutbank-Erythrozyten verwendet werden.
Außer einem einwandfreien Pyrogentest wurde das erfindungsgemäße Infusionspräparat aus Hb/PP an
Ratten und Mäusen auf akute Toxizität geprüft. Dabei »,i
wurden noch 50 ml einer 8%igen Lösung pro kg Körpergewicht ohne abnormales Verhalten und ohne
auffällige Symptome von den Ratten intravenös vertragen. Nachdem Mäuse eine intravenöse Dosis von
100 ml pro kg Körpergewicht noch überlebten, wurde gemäß THAER: »Grundlagen der experimentellen
Arzneimittelforschung« (1965) benimmt, daß die LD» größer als 5OmI kg Körpergewicht beträgt und die
Substanz mit dem Prädikat »relativ harmlos« einzustufen ist
Im Gegensatz zu dem Produkt von R. E. und R.
BENESCH konnte bei dem erfindungsgemäßen Präparat aufgrund eines konstanten P50-Wertes nachgewiesen
werden, daß die Schiffsche-Basen-Bindung des Pyridoxalphosphates an die Aminogruppe des N-terminalen
Valins der ]3-Kette des Hämoglobins gegen Dialysebehandlung in vitro resistent ist. Es wurde eine
erschöpfende Dialyse gegen 0,9% Kochsalzlösung bei 100C durchgeführt.
Ergebnis
Präparat
P50 (Torr)
vor Dialyse
vor Dialyse
nach Dialyse
Hb/PP 731017
Hb/PP 731013
Hb/PP 731013
32
39
39
33
37
Vergleiche dazu Literatur-Zitat R.E. BENESCH et.al. 1971.
Die überlegene Wirksamkeit unter den physiologischen Bedingungen des Blutkreislaufes zeigt das
Präparat Hb/PP auch im Tierversuch. Das Präparat gibt auch unter einem normalen venösen Sauerstoff-Partialdruck
von 40 Torr bereits Sauerstoffmengen an das Gewebe ab, die freigelöstes normales Hämoglobin erst
unter pathologischen Verhältnissen, d. h. wenn der venöse PO2 auf etwa 20 Torr abgesunken ist (K.
MESSMER et. al. in Vorbereitung), erreicht.
Das erfindungsgemäße Präparat und seine Herstellung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter
erläutert.
Das Erythrozytensediment einer 4 Wochen gelagerten Blutkonserve (etwa 270 ml) wird 10 Minuten mit '/3
seines Volumens einer l,6%igen Kochsalzlösung mit 1,2% jS-Propiolacton-Gehalt verrührt. Die Erythrozyten
werden bei 0°C abzentrifugiert und nach Absaugen des Überstandes und der gebildeten Thrombozyten-Haut
noch 4mal mit dem 1- bis 2fachen Volumen folgender Lösungen auf der Kühlzentrifuge gewaschen:
1. 3,8% Natriumbicarbonat/Wasser
2. 3,8% Natriumbicarbonat/Wasser
3. 1 :1-Mischung l,6%ige Kochsalz-/3,8%ige Bicarbonat-Lösung
4. l,6%ige Kochsalzlösung
Zur Hämolyse werden die gewaschenden Erythrozyten in die Menge aqua pro injectione eingerührt, die
dem Erythrozyten-Ausgangsvolumen entspricht, und mit Kationenaustauscher-Suspension in der H+ -Form
- zum Beispiel DOWEX 50 WX 8 — versetzt, bis der pH-Wert auf 5 absinkt. Es folgt Abstumpfung auf einen
pH-Wert von 5.5-5,7 mit 1 η-Natronlauge und Abtrennung von Stroma und Harz durch Kühlzentrifugierung
und Abgießen. Mit aqua pro injectione wird der Überstand auf 8,6% Hämoglobin verdünnt, mit 1 n-Natronlauge
auf pH 7,5 eingestellt und pro Liter Lösung mit Λ.6 1? Natriumchlorid. 22 e Glukose-monohvdrat.
0,29 g Kaliumchlorid, 0,23 g Calciumchlorid-dihydrat und 0,25 g Magnesiumsulfat-heptahv drat versetzt.
Nach erneuter Kühlzentrifugation wird dekantiert und in geschlossenem Gefäß IC Minuten unter einem
Vakuum von 20 Torr gerührt.
Durchleiten von Reinstickstoffgas vertreibt den letzten Sauerstoff, so daß anschließend das Hämoglobin
überwiegend in der Desoxyform vorliegt. Diese wird mit 1,1 g Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat je Liter Lösung
(entspricht etwa 3,5 Mol Pyridoxalphosphat pro 1 Mol ι ο Hb-Tetramer) umgesetzt, indem 1 Stunde bei 20°C
unter Stickstoff gerührt wird nach vorheriger Zugabe von 2,12 g Natriumbicarbonat pro Liter.
Es folgt eine ilndcinstcüung mit 1 n-Natronlauge auf
einen pH-Wert von 7,6 (bei 20°C) und Sterilfiltration.
Ausbeute:
Etwa 400 ml Lösung, 8%ig an Hb.
P50-Wert bei pH 7,45:32 Torr.
P50-Wert bei pH 7,45:32 Torr.
Die vereinigten Erythrozytensedimente sechs frischer
Blutkonserven (etwa 1,51) werden gemäß Beispiel 1, jedoch 5 Minuten mit 2,0% /?-Propiolacton/l,6%
Natriumchlorid-Lösung behandelt. Die Hämolyse erfolgt mit dem doppelten Erythrozyten-Volumen von
etwa 3 Litern aqua pro injectione. Die pH-Einstellung mit 1 η-Natronlauge vor dem Zusatz von — der
Verdünnung angepaßt — 0,82 g Pyridoxal-phosphatmonohydrat pro Liter Lösung erfolgt in Abweichung
von Beispiel 1 auf 9,0 und die Rührdauer unter Stickstoff beträgt 2 Stunden.
Nach wiederum analoger Aufarbeitung resultieren
4 Liter einer Hb/PP-Lösung, 6%ig an Hb
P5o-Wert:32Torr.
P5o-Wert:32Torr.
Das Erythrozytensediment einer 10 Tage alten Blutkonserve wird ohne 0-Propiolacton-Vorbehandlung
den 4 Waschvorgängen analog Beispiel 1 unterworfen. Die gewaschenen Erythrozyten werden aber in 450 ml
aqua pro injektione hämolysiert (stärkere Verdünnung). Zur Reaktion mit 1,1 g Pyridoxal-5-phosphatmonohydrat
pro Liter Lösung (entsprechend 5 Mol Pyridoxalphosphai pro 1 Mo! Hb-Tetramer) wird aber auf einen
pH-Wert von 73 eingestellt und anschließend 2 Stunden
unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der üblichen Elektrolyt-Endeinstellung erhält man etwa 700 ml Hb/PP-Lösung mit einem Gehalt von
5,5O/o Hb. P5o-Wert:39Torr.
20
25
30
Vereinigte Erythrozytensedimente von 25 abgelaufenen Blutkonserven (etwa 61) werden gemäß Beispiel 1,
aber nur 5 Minuten mit der angegebenen /3-Propiolacton-/Kochsalz-Lösung
gerührt Abweichend von Beispiel 1 erfolgt außerdem die pH-Einstellung auf einen Wert von 7,0 vor Zusatz des Pyridoxalphosphates.
Am Ende der analog Beispiel 1 durchgeführten Weiterverarbeitung werden 10,5 Liter eines Hb/PP-Präparates
mit einem Hb-Gehait von 8% gewonnen, das einen P50-Wert von 34 Torr hat.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines für die intravenöse Injektion geeigneten Hömoglobinpräparates
mit einer erhöhten Sauerstoffabgabe gegenüber Erythrozyten, das keine pyrogene Reaktion
bewirkt, aus einem Kondensationsprodukt aus Hämoglobin und Pyridoxalphosphat bei dem man
Hämoglobin mit Pyridoxalphosphat umsetzt und das ι ο Produkt anschließend deoxygeniert, dadurch
gekennzeichnet, daß man menschliche Erythrozyten mit schwach alkalischen Waschlösungen
wenigstens 4mal behandelt, dann mit aqua pro injectione hämolysieit, das Hämolyseprodukt mit
einem Kationenaustauscher in H+-Form behandelt, bis der pH-Wert auf 5,0 bis 5,5 abgesunken ist dann
vom Harz und ausgefällter Stromamasse durch Kühlzentrifugation befreit, auf eine gewünschte
Hämoglobinkonzentration von 5 bis 8% mit Wasser verdünnt, einen pH-Wert von 7 bis 9 mit
1 N-Natronlauge einstellt, die Elektrolyte durch Salzzusätze auf Blutplasma analoge Konzentrationen
ergänzt, 22 g Glucosemonohydrat/1 zugibt, dann
unter einem Vakuum von 20 Torr 10 Minuten rührt, bis der Sauerstoff im Gefäß durch Zusetzen von
reinem Stickstoff verdrängt ist, 1,1 g PyridoxaI-5-phosphat
je Liter 6 bis 8%ige Hämoglobinlösung zugibt und unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur
weiterrührt und schließlich mit 1 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,6 bei 200C einstellt
und sterilfiltriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Zusatz des Glucosemonohydrats
die Lösung nochmals klärt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Waschen der
menschlichen Erythrozyten mit schwach alkalischen Waschlösungen zusätzlich ide Erythrozyten zunächst
bei 10 bis 15° C 5 bis 15 Minuten mit verdünnten Lösungen von jS-Propiolacton in einem
Verhältnis von 4 bis 12 g /9-Propiolacton je Liter
Erythrozytensediment behandelt.
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