CH652938A5 - Vorrichtung und mittel zur herstellung einer (195m)au-haltigen fluessigkeit. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf einen Radioisotopen-Generator zur Herstellung einer 195mAu-haltigen Flüssigkeit, bei welcher man 195mHg auf einem Adsorptionsmittel adsorbiert und anschliessend das Tochter-Radioisotop 195mAu aus dem Adsorptionsmittel eluiert. Eine solche Flüssigkeit eignet sich zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf Mittel zur Verwendung in der erfindungsgemässen Vorrichtung.

Radioisotope werden häufig in der Medizin zu diagnostischen Zwecken verwendet. Ein oft für diagnostische Zwecke, wie zum Beispiel diagnostische Untersuchungen, verwendetes Radioisotop ist 99mTc, allgemein in Form eines Pertechnetates. "mTc ist ein nützliches Radioisotop für diagnostische Untersuchungen, weil es Gamma-Strahlen von geeigneter Energiehöhe ausstrahlt und in genügender Menge, dass üblicherweise verwendete Ermittlungssysteme, wie zum Beispiel Gamma-Kame-ras, mit maximalem Wirkungsgrad eingesetzt werden können.

Für gewisse Anwendungen erweist sich jedoch die verhältnismässig lange Halbwertzeit von 99mTc, welcher etwa 6 Stunden beträgt, als nachteilig, weil das radioaktive 99mTc-Material während verhältnismässig langer Zeit im Körper zirkuliert. Eine sofortige Wiederholung einer besonderen diagnostischen Untersuchung ist somit nicht möglich. Ausserdem übt die verhältnismässig lange Halbwertzeit von "mTc einen ungünstigen Einfluss auf die Bestrahlungsladung aus, d.h. die Gesamtmenge an Strahlung, welcher ein der Diagnose unterworfener Patient ausgesetzt ist, ist verhältnismässig gross.

Insbesondere ist 99mTc weniger als geeignet für radiologische Untersuchungen infolge seiner verhältnismässig langen Halbwertzeit. Ein Radioisotop mit einer verhältnismässig kurzen Halbwertzeit ist beispielsweise erforderlich zur Evaluierung der Bewegungen der Ventricelwände des Herzens und durch Durchführung quantitativer Messungen solcher Herzfunktionen, wie Ejektionsteilberechnungen (ejection fraction computations) und die Bestimmung der Grösse von Shunts.

Ein Radioisotop mit einer Halbwertzeit zwischen zum Beispiel etwa 4 und 45 Sekunden wäre daher von grosser Bedeutung für radiodiagnostische Untersuchungen, insbesondere für cardiologische Untersuchungen. Ein Radioisotop mit einer derart kurzen Halbwertzeit könnte selbstverständlich nicht über beträchtliche Distanzen transportiert werden und müsste daher annähernd am selben Ort erzeugt werden, wo es verwendet wird. Es ist daher klar ersichtlich, dass die Herstellung eines solchen Radioisotopen strengen Erfordernissen unterliegen muss, da nur eine sehr einfache und damit rasche Herstellung, vorzugsweise aus einem Isotopen-Generator, in einem Spital oder einem klinischen Labor durchgeführt werden kann, um ein solches Radioisotop mit einer verhältnismässig kurzen Halbwertzeit bei einem Minimum an Strahlungskomplikationen wirksam zu erzeugen.

Von den vielen möglichen Radioisotopen scheint das Radioisotop 195mAu sehr geeignet für die oben erwähnten Zwecke, da 195 m Au nur Gamma-Strahlen emittiert, die emittierten Strahlen eine geeignete Energie aufweisen (etwa 261 KeV) und die Strahlen in genügender Menge emittiert werden, um eine Beobachtung mit einem geeigneten Bestimmungsapparat, zum Beispiel einer Gamma-Kamera, zu ermöglichen. Ausserdem beträgt die Halbwertzeit von l95raAu nur etwa 30,6 Sekunden.

Das l95mAu-Radioisotop wird als Zerfallsprodukt aus dem

Ausgangsisotop 195mHg gebildet, welches eine Halbwertzeit von etwa 40 Stunden aufweist, die genügt für praktische Verwendung. Das Ausgangsisotop kann in einem Cyclotron durch Bestrahlung von 197Au mit Protonen und anschliessende Isolierung des Ausgangsisotops aus dem exponierten Material erzeugt werden.

Y. Yano (Radiopharmaceuticals, Ed. Subramanian et al., Soc. Nucl.-Medie. Inc., N.Y., 1975, Seiten 236 bis 245) erwähnten, dass die Erzeugung von i95mAu aus 195mHg sich in Untersuchung befand, und dass eine Trennung des Ausgangsisoto-pes und des Tochter-Radioisotopes mit Hilfe eines Ionenaustauschers studiert wurde. In der Zwischenzeit berichtete jedoch keine weitere Publikation darüber, dass irgend jemand es erreicht hätte, dieses Radioisotop auf befriedigende Weise zu erhalten, welches geeignet für gewisse radiodiagnostische Untersuchungen zu sein scheint. Ferner schlug der oben erwähnte Artikel die Verwendung eines Ionenaustauschers für die Trennung des 19SmHg-Ausgangsisotopen vom 195mAu-Radioisotopen vor. Unter einem Ionenaustauscher versteht man im allgemeinen ein Harz, zum Beispiel ein sulfoniertes Phenolformaldehydharz oder ein Phenolformaldehydharz, welches mit anderen funktionellen Gruppen ausgestattet ist. Diese Harz oder Copolymerisa-te wären jedoch weniger geeignet um als Adsorptionsmittel für das 195mHg-Ausgangsisotop zu dienen, weil ihre Adsorptionsfähigkeit für Quecksilberionen üblicherweise nicht wesentlich verschieden ist von derjenigen für Goldionen und ausserdem ihre Strahlungsstabilität im allgemeinen eher niedrig ist. Ausserdem enthalten diese Harze oft monomere oder andere Verbindungen mit niederem Molekulargewicht, welche das Eluat nach der Eluierung des Tochter-Isotopes verunreinigen können. Infolge der verhältnismässig kurzen Halbwertzeit des Tochter-Isotopes ist jede Reinigung des Eluates praktisch unmöglich.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Radioisotopen-Generator zur Herstellung einer 195mAu-enthaItenden Flüssigkeit auf einfache und wirksame Weise durch Adsorption von 195mHg auf einem geeigneten Adsorptionsmittel und anschliessende Eluierung des Tochter-Isotopes l95mAu aus dem Adsorptionsmittel mit einem geeigneten Eluierungsmittel, wobei das Adsorptionsmittel ein Quecksilberionen bindendes Material enthält, welches eine grössere Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als Goldionen aufweist. Der Generator ist in Patentanspruch 1 definiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Adsorptionsmittel und ein Eluierungsmittel zur Verwendung in einem solchen Radioisotopen-Generator. Diese Mittel sind in den Patentansprüchen 11 bzw. 17 definiert.

Das Verfahren zur Herstellung einer 195mAu-haltigen Flüssigkeit in einem erfindungsgemässen Radioisotopen-Generator wird vorzugsweise zusammen mit Verfahren zur Durchführung radiodiagnostischer Untersuchungen bei Warmblütlern, wie zum Beispiel Menschen, insbesondere zur Untersuchung des Herzens verwendet. Andere potentielle Verwendungen für die l95mAu-enthaltende Flüssigkeit sind zum Beispiel bei Untersuchungen der peripheren materiellen Blutzufuhr, zum Beispiel renale Arterien-Fliessstudien, celebrale Arterien-Fliessstudien und dergleichen. Die Erfindung ermöglicht somit die Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung unter Verwendung einer 195mAu-enthaltenden Flüssigkeit, bei welcher Untersuchung die 195mAu-enthaltende Flüssigkeit dem Untersuchungsobjekt verabreicht wird und die von dem Untersuchungsobjekt emittierte Radioaktivität an einer gewünschten Stelle, z.B. dem Herzen oder einem Teil davon, überwacht wird.

In den Zeichnungen stellt

Fig. 1 einen Querschnitt durch einen Radioisotopen-Generator, welcher besonders eingerichtet ist für die Erzeugung einer l95mAu-enthaltenden Flüssigkeit und

Fig. 2 die Art der Daten, welche nach Verabreichung einer 195mAu-enthaltenden Flüssigkeit an ein Untersuchungsobjekt erhalten werden können, dar.

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Wie bereits erwähnt, verwendet der Generator gemäss der vorliegenden Erfindung ein Adsorptionsmittel, welches ein Quecksilberionen bindendes Material enthält, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als für Goldionen aufweist. Dieses Kennzeichen des Adsorptionsmittels kann von einer grossen Vielfalt von Quecksilberionen bindenden Materialien, welche sich im Adsorptionsmittel befinden, geliefert werden. Geeignete Quecksilberionen bindende Materialien können organische oder anorganische Verbindungen sein und umfassen zum Beispiel aktivierten Kohlenstoff (Aktivkohle), Silber, hydratisiertes Mangandioxid, Sulfide von Metallen mit einem Atomgewicht von mindestens 25, wie zum Beispiel Zinksulfid, Eisensulfid, Mangansulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid, sowie Verbindungen, die mit Quecksilber Komplexe oder Chelate bilden, wie zum Beispiel Verbindungen, welche Thio-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxyfunktio-nen in einer Endstellung enthalten, d.h. als endständige funktionelle Gruppen der Verbindung.

Obwohl alle die oben genannten Quecksilberionen bindenden Materialien befriedigend funktionieren, indem sie das Adsorptionsmittel mit einer stärkeren Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als für Goldionen versehen, können einige dieser Materialien, wenn sie allein verwendet werden, in anderer Beziehung gelegentlich nicht voll befriedigen, zum Beispiel bezüglich ihrer mechanischen und Fliesseigenschaften, welche erwünscht sind, um das Adsorptionsmittel zu befähigen, wirksam l95mHg zu adsorbieren und die Eluierung von I95mAu zu erlauben.

So weisen zum Beispiel einige der oben erwähnten Quecksilberionen bindenden Materialien, wie Silber, hydriertes Mangandioxid und Metallsulfide, eine Adsorptionsfähigkeit auf, welche unter geeigneten Umständen eine ausgezeichnete Trennung zwischen Quecksilber- und Goldionen ergibt, doch können ihre normalen Struktur- und mechanischen Eigenschaften, wie Packfliesseigenschaften, zur wirksamen Erzeugung einer I95mAu-enthaltenden Flüssigkeit aus adsorbiertem 195mHg ungenügend sein, wenn diese Materialien als einziges Adsorptionsmittel verwendet werden.

Aus diesem Grunde wird bevorzugt, das Quecksilberionen bindende Material des Adsorptionsmittels zusammen mit einem geeigneten Substratmaterial zu verwenden. Das Quecksilberionen bindende Material kann mit dem Substratmaterial kombiniert werden, zum Beispiel als physikalisches Gemisch, wie ein Gemisch fein verteilter Feststoffe, als Füller innerhalb des Substratmaterials, als Oberflächenüberzug auf dem Substratmaterial, oder es kann chemisch an das Substratmaterial gebunden sein. Vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, ist das Substratmaterial generell fähig, die Adsorption der Quecksilberionen und die Trennung der Quecksilberionen von den Goldionen zu unterstützen. Aktivierter Kohlenstoff ist ein Beispiel eines Substratmaterials, welches fähig ist, die Adsorption der Silberionen und die Trennung der Quecksilberionen von den Goldionen zu unterstützen, da dieses Material als Quecksilberionen bindendes Material wirkt. Andere geeignete Substratmaterialien können aus einer grossen Vielfalt üblicherweise fester, im wesentlichen organischen oder anorganischen Materialien gewählt werden, welche die erforderliche Undichtigkeit, chemische und Strahlungsbeständigkeit und die mechanischen Eigenschaften, welche gutes Packen und gute Fliesscharakteristiken für die hindurchgeleiteten Flüssigkeiten ergeben, aufweist. Im allgemeinen sind derartige Substratmaterialien teilchenförmig und vorzugsweise fein zerteilt. Obwohl die Grösse der Partikel des Substratmaterials beträchtlich variieren kann, weisen die Partikel vorzugsweise eine Grösse im Bereich von etwa 0,005 bis 1,0 mm auf. Dieselben Kriterien ergeben sich, wenn das Quecksilberionen bindende Material die einzige Komponente des Adsorptionsmittels darstellt. Geeignete Substratmaterialien zur Verwendung in Adsorptionsmitteln umfassen Silicagel, Aluminiumoxid, natürliche oder synthetische Substanzen, welche Silikate, zum Beispiel Aluminiumsilikat, als Hauptbestandteil enthalten, sowie aktivierter Kohlenstoff (Aktivkohle). Im allgemeinen können diese Substratmaterialien als Substratmaterialien vom porösen Typus bezeichnet werden. Andere geeignete Substratmaterialien umfassen im Handel erhältliche chromatographische Packmaterialien, welche unregelmässig oder kugelförmig geformt sein können, wie zum Beispiel ganz oder oberflächlich poröse Glasperlen mit regulierter Porenbeschaffenheit und nicht-poröse feste Glasperlen, Kapillaren oder andere geeignet geformte Glasgegenstände. Ferner umfassen geeignete organische Substratmaterialien natürliche oder synthetische Polymere oder Copolymere, wie zum Beispiel Styrol oder dessen Copoly-mere, welche in eine geeignete Gestalt und Grösse geformt sind, zum Beispiel Harzperlen und kugelförmige oder unregelmässige Körner in entweder poröser oder fester Form. Silicagel, poröse Glasperlen und feste Glasperlen bilden besonders bevorzugte Substratmaterialien für die Zwecke der vorliegenden Erfindung.

Das Adsorptionsmittel, ob es aus einem oder mehreren Quecksilberionen bindenden Materialien allein oder zusammen mit einem Substrat besteht, sollte vorzugsweise stabil sein gegen Strahlung und genügende chemische Stabilität aufweisen, so dass wenig oder keine Verunreinigung des Eluates nach der Eluierung vom Adsorptionsmittel erfolgt. Diese bevorzugte Eigenschaft basiert auf der Tatsache, dass das Tochter-Radioisotop infolge seiner kurzen Halbwertzeit notwendigerweise direkt einem Patienten verabreicht werden muss und somit nicht vor der Verabreichung gereinigt werden kann. Adsorptionsmittel, welche im wesentlichen oder vollständig anorganischer Natur sind, bilden bevorzugte Adsorptionsmittel für das 195mHg-Aus-gangsisotop, da die Sicherheit, dass das Adsorptionsmittel stabil ist gegen Strahlung und das Eluat nicht verunreinigt, im allgemeinen mit anorganischen Materialien grösser ist als mit organischen Materialien, obwohl eine Anzahl bekannter synthetischer Polymere oder Copolymere, zum Beispiel Styrol, verhältnismässig stabil sind gegen Strahlung und in verhältnismässig reiner Form erhalten werden können.

Wie bereits angedeutet wurde, können das Quecksilberionen bindende Material und das Substratmaterial auf verschiedene Weise miteinander kombiniert werden. Eine geeignete Methode besteht darin, die Partikel des Substratmaterials einer Oberflächenbehandlung zu unterwerfen, so dass die Partikel mit einem Quecksilberionen bindenden Material an ihrer Oberfläche oder innerhalb ihrer Poren versehen werden. Bevorzugte Quecksilberionen bindende Materialien für diese Methode umfassen hydratisiertes Magnesiumdioxid, Silber- und Metallsulfide, wie Zinksulfid, Zirkonsulfid, Cadmiumsulfid oder Silbersulfid, insbesondere wenn das Substratmaterial aus Silicagel oder Glasperlen besteht. Die obige Methode zur Behandlung des Substratmaterials kann für die Behandlung von anorganischen Substratmaterialien wie auch für organische Substratmaterialien, wie Styrolharze, verwendet werden.

Die Menge an Quecksilberionen bindendem Material im Verhältnis zu derjenigen des Substratmaterials im Adsorptionsmittel ist nicht kritisch, doch sollte selbstverständlich genügend Quecksilberionen bindendes Material vorhanden sein, so dass eine befriedigende Menge an Quecksilberionen adsorbiert werden kann. Wenn zum Beispiel Silicagel mit Zinksulfid als dem Quecksilberionen bindenden Material behandelt wird, kann das Silicagel etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise 0,8 bis 10 mg, Zinksulfid pro Gramm Silicagel enthalten. Andere Quecksilberionen bindende Materialien können mit Substratmaterialien, wie Silicagel, in ungefähr denselben molaren Verhältnissen wie Zinksulfid kombiniert werden, um befriedigende Adsorptionsmittel zu ergeben. Im allgemeinen sollte die Menge an Quecksilberionen bindendem Material im Adsorptionsmittel genügend gross sein, um mindestens etwa 10 mCi, vorzugsweise mindestens

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etwa 20 mCi, 195mHg pro Gramm Adsorptionsmittel zu adsorbieren.

Eine weitere sehr geeignete Methode zur Behandlung eines Substratmaterials besteht darin, die Partikel des Materials einer Oberflächenbehandlung mit einer organischen Verbindung zu unterziehen, welche infolge einer chemischen Reaktion mit der Oberfläche der Partikel verbunden oder darin verankert wird. Derartige Verbindungen für die Oberflächenbehandlung enthalten vorzugsweise verschiedene Arten an funktionellen Gruppen, vorzugsweise (a) eine Ankergruppe, welche fähig ist, mit der Oberfläche der Partikel des Substratmaterials zu reagieren, (b) eine Zwischengruppe, welche einen Abstand von der Oberfläche der Partikel bildet, und (c) eine oder mehrere Endgruppen, welche das Adsorptionsmittel mit einer grösseren Affinität für Quecksilberionen als für Goldionen versieht. Vorzugsweise sind die Endgruppen der Verbindungen komplexbildende Liganden. Bei der Behandlung des Substratmaterials mit der Verbindung bildet die Ankergruppe der Verbindung kovalente Bindungen mit der Oberfläche der Partikel in einer chemischen Reaktion, welche dadurch die Verbindung an die Oberfläche der Partikel des Substratmaterials bindet.

Chemisch gebundene oder verankerte Gruppen können Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- oder Carboxygruppe als endständige funktionelle Gruppen als komplexbildende Liganden aufweisen, wobei diese Gruppen eine stärkere Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als für Goldionen aufweisen, und derartige funktionelle Gruppen können allein oder in Kombination miteinander mit einem teilchenförmigen Substratmaterial verwendet werden. Im allgemeinen wird die Anzahl und die Konfiguration der endständigen funktionellen Gruppen einer Verbindung die Fähigkeit eines behandelten Substratmaterials zur bevorzugten Adsorption von Quecksilberionen gegenüber Goldionen bestimmen.

Andere komplexbildende Liganden, welche geeignet sind zur Bindung von Quecksilberionen in einem Adsorptionsmittel sind macrocyclische oder heteromacrocyclische Liganden, welche an der Oberfläche eines Substratmaterials entweder direkt oder über eine Zwischengruppe verankert werden können. Derartige verankerte macrocyclische Liganden, welche Ringe der richtigen Grösse, um für die Dimensionen der zu adsorbierenden Quecksilberionen zu passen, aufweisen, können einen einzigen Ring, vorzugsweise in einer Ebene, enthalten, um einen Komplex mit Quecksilber zu bilden, oder zwei oder mehr planare Ringe, um Komplexe vom Sandwich-Typus zu bilden, oder sie können po-lycyclische Liganden sein, welche Komplexe bilden, in welchen das Quecksilberion vollständig eingekapselt ist. Beispiele derartiger geeigneter macrocyclischer, heteromacrocyclischer oder polycyclischer Liganden, nämlich solche mit 14- bis 18gliedri-gen Ringen, welche ein oder mehrere O-, S- und/oder N-Atome enthalten, sind zum Beispiel cyclische Polyäther, Polyamine, Polythioäther, oder gemischte Donor-Macrocyclen, wie jene, die zum Beispiel von Christensen et al. in Science 174, 459 (1971) oder in Chem. Reviews 74, 351 (1974) beschrieben sind.

Einige der oben erwähnten Adsorptionsmittel mit verankerter endständiger komplexbildender Ligande-Gruppe, wie zum Beispiel Schaumglas mit kontrollierter Porenbeschaffenheit (Controlied Pore Glass, CPG) mit verankerten Aminopropyl-gruppen, CPG mit Thiolgruppen, CPG mit Dihydrolipoamid-gruppen und einige andere sind bereits im Handel erhältlich. Jene Adsorptionsmittel, welche nicht leicht erhältlich sind, oder «massgeschneiderte» Adsorptionsmittel können auf verschiedene Weise hergestellt werden, zum Beispiel wie von Unger, «Chemical Surface Modification of Porous Silica Adsorbents in Chromatography», Merck Kontakte: 2, 32 (1979) und von Ley-den und Luttreil, «Preconcentration of Trace Metals Using Chelating Groups Immobilized via Silylation», Anal. Chem.: 47, 1612 (1975) beschrieben. So kann zum Beispiel ein Adsorptionsmittel, welches ein Silicagel-, Silicat- oder CPG-Substrat-material mit verankerten Thiol- oder Aminogruppen als endständige funktionelle Gruppen enthält, hergestellt werden durch Behandlung von Silicagel, Silikat oder Glaspartikeln mit einem Silan, welches Mercaptoalkyl- oder Aminoalkylgruppen enthält, zum Beispiel durch Behandlung der Partikel mit einer Silanver-bindung, wie zum Beispiel Alkoxysilan oder Chlorsilan, und anschliessende Umwandlung der Silanolgruppen s Si - OH auf der Oberfläche der behandelten Partikel in eine = Si - O - Si -- R-Kette, wobei R eine Mercaptoalkylgruppe oder eine 3-(2--Aminoäthylamino)-propylgruppe darstellt, welche fest an der Oberfläche der Partikel durch eine -Si- Zwischengruppe gebunden ist.

Obwohl nicht-poröse Substratmaterialien mit einem hohen Siliciumoxidgehalt, zum Beispiel feste Glasperlen, auf dieselbe Weise wie oben beschrieben behandelt werden können, um ein Adsorptionsmittel zu erhalten, welches verankerte komplexbildende Liganden enthält, weist die im allgemeinen kleine Oberfläche derartiger fester Partikel nur eine verhältnismässig niedere Konzentration an reaktionsfähigen Silanolgruppen auf. Nach der oben beschriebenen Behandlung wird deshalb ein Produkt erhalten, welches eine kleinere Anzahl verankerter komplexbildender Liganden pro Flächeneinheit der Oberfläche enthält. Als Folge davon kann es schwieriger sein, ein Produkt mit einer Adsorptionskapazität (die Adsorptionskapazität ist proportional zur Anzahl verfügbarer Liganden) herzustellen, die genügt, um ein geeignetes Adsorptionsmittel zu erzeugen, insbesondere, wenn wägbare Mengen an Metallen, wie Quecksilber, auf dem Adsorptionsmittel zurückgehalten werden sollen.

Um ein geeignetes Adsorptionsmittel aus derartigen festen Körpern, wie Glasperlen und dergleichen zu erzeugen, können andere Techniken, zum Beispiel jene, die allgemein als Dünn-filmüberzugstechniken bekannt sind, erfolgreich angewendet werden. Weil diese Techniken auf der physikalischen Haftung zwischen einem Film und der Oberfläche des überzogenen Partikels beruhen und nicht auf der chemischen Reaktion zwischen dem Film und dem Partikel, können Dünnfilmtechniken für alle Typen fester Körper ohne Rücksicht auf ihre Herkunft, ihre Natur oder ihre Zusammensetzung verwendet werden, einschliesslich zum Beispiel granulierten organischen Polymeren oder Copolymeren, Harzperlen und dergleichen, wie auch anderen Substratmaterialien, die oben erwähnt wurden.

Zahlreiche derartige Dünnfilmüberzugstechniken sind bekannt, einschliesslich Vakuumverdampfungsmethoden, insbesondere reaktives Besprühen, wie es von Perny Guy, Thin Solid Films 6/3 R-25-28 (1970) zum Überziehen mit dünnen Filmen von Metallsulfiden beschrieben ist. Eine andere Methode zur Abscheidung dünner Schichten einer gewünschten Substanz aus festen Körpern, wie Glasperlen, ist die von Halasz et al., Anal. Chem. 36, 1178 bis 1186 (1964) beschriebene Methode. Diese letztere, welche sehr einfach ist, weist einen weiteren Vorteil auf, indem eine dünne Schicht auf festen Oberflächen erzeugt werden kann aus Materialien, welche nicht leicht verdampft werden können oder ohne Strukturänderung verdampft werden können, zum Beispiel Zersetzung oder dergleichen. Beim Arbeiten mit Substanzen, welche entweder in Form eines trockenen Pulvers oder in Form eines in einem geeigneten Lösungsmittel suspendierten oder aufgeschlämmten Pulvers, mit oder ohne Gegenwart eines Bindemittels abgeschieden werden sollen, ist diese Methode besonders geeignet für das Überziehen von festen Körpern mit dünnen Schichten von nicht nur einfachen adsorbierenden Substanzen, wie zum Beispiel Metallsulfiden, hydratisierten Metalloxiden, Metallen und dergleichen, sondern sie ist auch besonders geeignet zur Erzeugung dünner Schichten aus organischen Verbindungen, einschliesslich jener Verbindungen, welche einen oder mehrere komplexbildende Liganden enthalten.

Ein weiterer Vorteil der letztgenannten Methode besteht

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darin, dass sie ermöglicht, feste Körper mit zusammengesetzten Dünnschichten zu überziehen, das heisst Dünnschichten, welche zwei oder mehr Substanzen oder Verbindungen enthalten, welche in ihrer Natur oder ihren Eigenschaften verschieden sind. So ermöglicht diese Methode zum Beispiel die Abscheidung von nicht nur einer einzigen, chemisch gut definierten Substanz, wie zum Beispiel einem Metallsulfid oder einem hydratisierten Oxid, sondern auch die Abscheidung von Gemischen von verschiedenen Substanzen in verschiedenen Mengenverhältnissen. Feste Körper können somit mit dünnen Schichten von zum Beispiel einer Kombination mehrerer Metallsulfide, einer Kombination von Metallsulfiden mit zum Beispiel Metalloxiden, hydratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergleichen versehen werden. Ähnlich ist es auch möglich, .anorganische Materialien mit organischen Substanzen oder eine Vielzahl rein organischer Substanzen einschliesslich derjenigen, welche einen oder mehrere komplexbildende Liganden enthalten, zu kombinieren. Diese Methode bietet daher eine überaus grosse Anzahl an möglichen Variationen, um das gewünschte Adsorptionsmittel zu erzeugen, d.h. ein Adsorptionsmittel, welches eine stärkere Adsorption für Quecksilberionen als für Goldionen aufweist.

Noch eine weitere Methode zur Erzeugung fester Körper, welche mit dünnen Filmen überzogen sind, die besonders einfach auszuführen ist, beruht auf einer langsamen Ausfällungsreaktion, welche in einer langsamen Abscheidung eines kaum löslichen oder unlöslichen Reaktionsproduktes auf den festen Oberflächen, welche in direkter Berührung mit dem Reaktionsgemisch stehen, besteht. Diese Methode, welche besonders geeignet ist für die Abscheidung von dünnen Filmen anorganischer Substanzen, wie Metallsulfiden, hydratisierten Oxiden, Hydroxiden und dergleichen, kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden, wie zum Beispiel von Betenekov et al., Radio-khimiya 20/3, 431 bis 438 (1978) beschrieben wurde.

Zur Abscheidung der dünnen Filme aus zum Beispiel Metallsulfiden, kann die obige Methode organische schwefelhaltige Verbindungen verwenden, welche, wenn sie in einer Lösung gelöst sind, sich langsam unter spezifischen Bedingungen zersetzen können und derart eine Quelle für langsam freigesetzten Schwefel, SH-Radikale oder Schwefelwasserstoff darstellen, um mit einem in derselben Lösung vorhandenen geeigneten Metall zu reagieren. Diese Methode führt dabei zu einer langsamen Abscheidung des jeweiligen unlöslichen Metallsulfides in der Form einer festhaftenden dünnen Schicht auf festen Körpern, wie zum Beispiel Glasperlen, welche in derselben Lösung zugegen sind oder suspendiert sind, wobei das gewünschte Adsorptionsmittel erzeugt wird.

Wie bereits erwähnt, umfasst das mit der erfindungsgemässen Vorrichtung ausführbare Verfahren zur Herstellung einer I95mAu-enthaltenden Flüssigkeit die Stufe der Adsorption des 195mHg-Ausgangsisotopen an ein Adsorptionsmittel. Das Ausgangsisotop 195mHg kann auf bekannte Weise aus 197Au durch Bestrahlung con 197Au mit Protonen in einem Cyclotron erzeugt werden. Annähernd reines l95mHg kann aus dem bestrahlten Material auf eine ebenfalls bekannte Weise, zum Beispiel durch trockene Destillation isoliert werden.

Die Adsorption von l95mHg auf dem Adsorptionsmittel kann durchgeführt werden, indem man das Adsorptionsmittel mit einer Lösung, welche l95mHg-Ionen enthält und ein pH von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6, aufweist, in Berührung bringt. Eine derartige Lösung kann erhalten werden durch Auflösen von 195mHg in konzentrierter Säure, zum Beispiel Salpetersäure, Verdünnen der erhaltenen Lösung mit Wasser und anschliessende Einstellung der Lösung auf ein pH von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5 bis 6. Indem man das Adsorptionsmittel mit der derart erhaltenen, 195raHg-Ionen enthaltenden Lösung in Berührung bringt, werden die 195raHg-Ionen adsorbiert und das Adsorptionsmittel dadurch mit Radioaktivität geladen, das heisst, radioaktivem 195mHg, aus welchem das Tochter-Radioisotop 195mAu kontinuierlich durch natürlichen Zerfall gebildet wird. Das gebildete Tochter-Radioisotop kann von dem mit 195mHg geladenen Adsorptionsmittel nach einem, als Eluierung bekannten Verfahren getrennt werden, das heisst, durch Waschen des Adsorptionsmittels mit einer geeigneten Flüssigkeit, in welcher das Tochter-Radioisotop in praktisch reiner Form ohne wesentliche Verunreinigung mit dem Ausgangsisotop 195mHg erscheint. Je nach dem jeweils verwendeten Adsorptionsmittel liegt die Kapazität des Adsorptionsmittels für Quecksilber im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg pro Gramm Adsorptionsmittel.

Für die Eluierung des Tochter-Radioisotopen 195mAu auf dem geladenen Adsorptionsmittel kann eine Lösung eines Goldionen komplexierenden Mittels verwendet werden. Goldionen können in guter Ausbeute eluiert werden unter Verwendung von Lösungen, welche ein Amin, eine Aminosäure oder eine schwefelhaltige Verbindung, wie eine organische Mercaptover-bindung, als das Goldion komplexierendes Mittel enthalten. Bevorzugte Goldionen komplexierende Mittel umfassen Thiosul-fat, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Hippurat, Glutathion, Mercaptopropionylglycin, Thiomalat, Thiosalicylat oder Rho-danid. Falls erwünscht, kann auch eine kleine Menge, zum Beispiel etwa 0,00001 bis etwa 0,0001 Mol von nicht-radioaktivem Gold, ein sogenannter Goldträger, ebenfalls in der Eluierungs-Iösung vorhanden sein.

Infolge der verhältnismässig kurzen Halbwertzeit von 195mAu ist es notwendig, das erhaltene Eluat so rasch als möglich zu verwenden, zum Beispiel durch unmittelbare Verabreichung des Eluates an den Körper eines Patienten. Eine pharmazeutisch annehmbare Lösung des Goldionen komplexierenden Mittels sollte daher im allgemeinen als Eluierungsmittel verwendet werden.

Obwohl bevorzugt wird, dass das zur Eluierung des Adsorptionsmittels verwendete Eluierungsmittel wässerig ist, können andere Lösungsmittel zur Zusammenstellung der Lösung eines Gold komplexierenden Mittels verwendet werden, solange diese nicht schädlich sind für das Lebewesen, welchem das Eluat gegebenenfalls verabreicht werden soll. Die Menge an Gold kom-plexierendem Mittel im Eluierungsmittel ist wahrscheinlich nicht kritisch, solange das Eluierungsmittel fähig ist, genügend 195mAu für den vorgesehenen Zweck zu eluieren, doch enthält das Eluierungsmittel vorzugsweise etwa 0,0001 bis etwa 0,2 Mol, am meisten bevorzugt etwa 0,001 bis etwa 0,1 Mol des Gold komplexierenden Mittels pro Liter Eluierungsmittel. Das Eluierungsmittel weist ausserdem vorzugsweise ein pH im Bereich von etwa 5 bis etwa 7 auf, ist nicht-toxisch und isotonisch.

Als sehr erfolgreich hat sich die Verwendung geeigneter ausgewählter Kombinationen von Adsorptionsmitteln für das 195mHg-Ausgangsisotop und Eluierungsmitteln für das 195mAu-Tochter-Radioisotop erwiesen. Gegenwärtig bevorzugte Kombinationen von Adsorptionsmitteln und Eluierungsmitteln sind in der Tabelle I zusammengestellt, wobei die aufgezählten Adsorptionsmittel die genannten Quecksilberionen bindenden Materialien auf einem Substratmaterial aus Silicagel, Schaumglas mit kontrollierter Porenbeschaffenheit, anderen porösen Substratmaterialien oder festen Glasperlen sind.

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TABELLE I

Adsorptionsmittel-Substratmaterial

Eluierungsmittel- wässerige Lösung von

Zinksulfid hydriertes Mangandioxid hydriertes Mangandioxid

Silbersulfid

Silbersulfid

Silber

Silber

Silber verankerter Ligand mit endständigen funktionellen Thiolgruppen verankerter Ligand mit endständigen funktionellen Aminogruppen

Thiosulfat

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan

Hippurat

Glutathion

Thiomalat

Glutathion

Mercaptopropionylglycin Thiomalat

Thiosulfat

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan

Von den oben in Tabelle I zusammengestellten Kombinationen bildet die Kombination eines Zinksulfid enthaltenden Adsorptionsmittels mit einem Thiosulfat enthaltenden Eluierungsmittel gegenwärtig die am meisten bevorzugte Ausführungsform.

Durch Eluierung eines mit I95mHg geladenen Adsorptionsmittels gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine 195mAu-enthaltende Flüssigkeit erhalten, welche sehr geeignet ist zur Durchführung einer radiodiagnostischen Untersuchung, zum Beispiel einer Untersuchung von Abweichungen in der Form und der Funktion innerer Organe, wie dem Herzen eines Lebewesens, insbesondere eines warmblütigen Lebewesens, wie eines Menschen.

Wie bereits erwähnt, sollte, da ein 195mAu-Radioisotop eine Halbwertzeit von nur etwa 30 Sekunden aufweist, das Radioisotop ungefähr am selben Ort hergestellt werden, an welchem es verwendet werden soll. Eine besondere Art eines Radioisoto-pen-Generators, in welchem eine 195mAu-enthaltende Flüssigkeit hergestellt werden kann, enthält eine mit dem oben beschriebenen Adsorptionsmittel, auf welchem I95mHg adsorbiert und anschliessend 195mAu daraus eluiert werden kann, gefüllte Säule. Die Säule weist ferner eine Einlassöffnung für das Eluierungsmittel und einen Anzapfpunkt für das Eluat auf. Wenn das Eluat direkt in den Körper eines Patienten eingeführt werden soll, sollte selbstverständlich praktisch das ganze Generatorsystem steril sein.

Bei der Durchführung von Versuchen mit einer Anzahl von Radioisotopen-Generatoren, welche mit einigen der oben erwähnten Adsorptionsmittel gepackt und mit 195mHg geladen waren, wurde gefunden, dass mit einigen der oben beschriebenen Adsorptionsmittel/Eluierungsmittel-Kombinationen niedrigere Eluierungsausbeuten festgestellt wurden, als in den Modellversuchen unter Verwendung derselben Kombinationen wie den im nachfolgenden Beispiel 2 beschriebenen gefunden worden war. Es wurde ferner gefunden, dass, wo diese auftraten, solche Unterschiede zwischen der Eluierungsausbeute, wie sie in den Modellexperimenten simuliert wurden, und der aus den Generatoren unter Verwendung desselben Ausgangs-Tochter-Isotopenpaares erhaltenen Ausbeute durch eine Vielzahl von Ursachen hervorgerufen werden können.

Um einige typische Situationen und die Gründe, welche zu den beobachteten Wirkungen auf die Eluierungsausbeute führen, zu illustrieren, können zwei der oben beschriebenen Ad-sorptionsmittel/Eluierungsmittel-Kombinationen verwendet werden als repräsentative Beispiele für eine weitere Verallgemeinerung, nämlich ein Substratmaterial auf Siliciumoxid-Basis, modifiziert mit verankerten endständigen funktionellen Thiolgruppen, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel, 5 und Substratmaterial auf der Basis von Siliciumoxid, modifiziert mit einem Metallsulfid, wie Zinksulfid, in Kombination mit Thiosulfat als Eluierungsmittel. Die erste Kombination illustriert ein Generatorsystem, in welchem eine wirkliche niedrigere Eluierungsausbeute mit der Qualität und den Eigenschaften io des Adsorptionsmittels zusammenhängen kann. Wenn ein Adsorptionsmittel verwendet wird, welches eine sehr starke Adsorption für Quecksilberionen aufweist, oder in anderen Worten, eine sehr starke Affinität für Quecksilberionen besitzt, welche jedoch eine mässige Affinität für Goldionen aufweist, kann i5 eine Situation auftreten, bei welcher ein Goldionen komplexie-rendes Eluierungsmittel mit dem Adsorptionsmittel für die gebildeten Goldionen im Generator in Konkurrenz treten muss, um die Ionen für die Eluierung freizusetzen. Derartige konkurrenzierende Verfahren oder konkurrenzierende Reaktionen hän-20 gen selbstverständlich von den jeweiligen Affinitäten des Adsorptionsmittels und des Eluierungsmittels für die gebildeten Goldionen im Generator ab. Das Resultat eines derartigen Verfahrens ist letzten Endes, unabhängig von seiner Komplexität, durch das Gesamtgleichgewicht der entsprechenden konkurren-25 zierenden Reaktionen gegeben, das heisst durch die Fraktion an eluierbaren Goldionen, das heisst, die Eluierungsausbeute. Wenn das Gesamtgleichgewicht mehr zu Gunsten des Adsorptionsmittels wirkt, resultieren niedrigere Eluierungsausbeuten. Wenn andererseits das Gesamtgleichgewicht mehr zu Gunsten 30 des Eluierungsmittels wirkt, werden höhere Eluierungsausbeuten erhalten.

Es wurde nun gefunden, dass selbst in der negativen Situation, das heisst, wenn das Gleichgewicht der konkurrenzierenden Verfahren zu Gunsten des Adsorptionsmittels liegt, dieses 35 Gleichgewicht durch entsprechende Behandlung des Generatorsystems in solcher Weise umgekehrt werden kann, dass die verhältnismässig niederen Eluierungsausbeuten beträchtlich verbessert werden können. Derartige Behandlungen zur Verbesserung der Eluierungsausbeute können zum Beispiel aus einer Desakti-40 vierung des Adsorptionsmittels bestehen, das heisst, einer Behandlung, in welcher die Affinität des Adsorptionsmittels für Goldionen auf den gewünschten Grad zurückgedrängt wird, während die Affinität für Quecksilberionen auf einer hohen Stufe beibehalten wird. Derartige Behandlungen umfassen die 45 Umwandlung eines Teiles von zum Beispiel den endständigen funktionellen Thiolgruppen in weniger reaktionsfähige Gruppen mit Hilfe von einer oder mehreren geeigneten chemischen Reaktionen, wie Substitution, Abspaltung, Kondensation und dergleichen. Eine besonders nützliche Behandlung kann die Oxida-50 tion sein, für welche eine Anzahl bekannter Reaktionen eingesetzt werden können, zum Beispiel die Oxidation mit Jod,

Brom, Chromsäure, Permanganat oder mit jedem anderen bekannten Oxidationsmittel.

Wenn es wünschenswert ist, das Nebenprodukt der Oxida-55 tion, wie zum Beispiel Mangandioxid, welches aus der Behandlung mit Permanganat entsteht, zu entfernen, kann eine weitere geeignete Reaktion, wie eine Reduktionsreaktion angewendet werden, um das Nebenprodukt aufzulösen und es aus dem Generator zu entfernen durch Auswaschen der Säule mit einer ge-60 eigneten Flüssigkeit. Zur Entfernung von Mangandioxid besonders geeignete Reduktionsmittel umfassen zum Beispiel Salze von Hydroxylamin, Salze von Hydrazin, Sulfite, oder schwefelige Säure, Ascorbate oder Ascorbinsäure, Oxalsäure oder Oxalate, insbesondere Kaliumhydrogenoxalat, oder jedes andere be-65 kannte Reduktionsmittel. Nach Entfernung des überschüssigen Reduktionsmittels und der Reaktionsprodukte aus dem Generator durch Auswaschen der Säule mit einer geeigneten Flüssigkeit kann der Generator nach der oben genannten Methode

652 938

eluiert werden, um ein 195mAu-enthaltendes Eluat mit einer wesentlich höheren Radioaktivität zu erhalten, als das Eluat, welches aus demselben Generator ohne die zusätzliche Behandlung erhalten wird.

In der oben erwähnten zweiten Kombination, nämlich einer Kombination eines Adsorptionsmittels auf einem Siliciumoxid-Substratmaterial, modifiziert mit einem Metallsulfid, insbesondere mit Zinksulfid, wurde eine andere Wirkung beobachtet, nämlich eine Situation, bei welcher die Eluierungsausbeute an Tochter-Radioisotop 19SmAu abhängig sein kann von der Menge an Radioaktivität, welche in der Generatorsäule vorhanden ist. Diese Wirkung, welche sich durch eine niedrigere Eluierungsausbeute oder eine Herabsetzung der Eluierungsausbeute äussert, wenn die Generatorsäule mit höherer Aktivität des Ausgangsisotopen I9SmHg geladen ist, ist nicht ungewöhnlich. Dieselbe Wirkung wurde auch in anderen Radioisotopen-Genera-toren beobachtet, typischerweise zum Beispiel im gut bekannten Technetium-Generator. Es steht fest, dass ein solches Phänomen durch sogenannte Strahlungswirkungen hervorgerufen wird, welche zu einer Umwandlung gewisser Fraktionen des Tochter-Radioisotopen in eine chemische Form beitragen können, welche eine starke Affinität für das verwendete Adsorptionsmittel aufweist und welche daher nicht mehr eluierbar ist.

Mit Hilfe einer geeigneten Zusammensetzung des Eluierungsmittels ist es jedoch möglich, die chemischen Veränderungen, welche durch Strahlungswirkungen hervorgerufen werden, aufzuheben und die Eluierungsausbeute sogar in Generatoren, welche mit hoher Aktivität des Ausgangsisotopen geladen sind, zu verbessern. Ein bekanntes Beispiel derartiger entgegenwirkender Massnahmen im Fall eines Technetium-Generators ist der Zusatz von Sauerstoff oder eines anderen Oxidationsmittels zum Eluierungsmittel, wie zum Beispiel in der US-PS 3 664 964 beschrieben, um die Eluierungsausbeute zu verbessern. Ähnliche Massnahmen können für die Radioisotopen-Generatorsy-steme der vorliegenden Erfindung angewandt werden.

Es wurde ferner gefunden, dass die Abnahme an Radioaktivität im Eluierungsmittel unterdrückt werden kann durch Zusatz eines geeigneten Rest-spülmittels zum Eluierungsmittel. Geeignete Rest-spülmittel umfassen zum Beispiel organische HydroxyVerbindungen, wie Glykose oder Polyäthylenglykol, Nitrate oder Nitrite, vorzugsweise jedoch ein Alkali- oder Erdalkalimetallnitrat oder -nitrit, wie zum Beispiel Natriumnitrat. Die Menge an Rest-spülmittel im Eluierungsmittel kann innerhalb weiter Grenzen variieren, wobei zwischen etwa 0,0001 bis 5% Gewicht/Volumen gegenwärtig bevorzugt wird. Der Zusatz von etwa 1% Natriumnitrat zum Eluierungsmittel verbesserte die Eluierungsausbeute des Generators in solcher Weise, dass eine Ladung mit 195mHg bis zu einer Radioaktivität von mehr als etwa 20 mCi ermöglicht wurde, ohne dass eine bemerkenswerte Abnahme der eluierten Aktivität festgestellt werden konnte. Für praktische Anwendungen ist im allgemeinen das Laden des Generators mit 195mHg mit einer Radioaktivität von etwa 1 bis 300 mCi, vorzugsweise etwa 20 bis 160 mCi, geeignet. Das resultierende Eluat, welches das ,S5mAu-Radioisotop enthält, ist frei oder praktisch frei vom Goldträger, ist nicht toxisch und ist von pharmazeutisch annehmbarer Qualität.

Infolge der verhältnismässig kurzen Halbwertzeit von 195mAu ist es im allgemeinen von Vorteil, das Eluat einem zu untersuchenden Patienten so rasch als möglich nach der Eluierung des Generators zu verabreichen. Der Generator wird deshalb vorzugsweise derart eingerichtet, dass ein steriles Eluat erzeugt wird, und eine direkte Verbindung zum Patienten möglich ist. Eine besonders bevorzugter Radioisotopen-Generator ist ein solcher, welcher in einem geschlossenen System eingebaut werden kann und welcher ein oder mehrere der folgenden Einrichtungen enthält: (a) ein Reservoir, welches das Eluierungsmittel enthält, (b) eine Pump Vorrichtung, welche verwendet werden kann, um den Generator zu eluieren und das resultierende

Eluat in den Körper eines Patienten weiterzuleiten, (c) ein For-mulationsresérvoir mit einem Mechanismus, mit welchem eine Zusatzflüssigkeit zum Eluat zugesetzt werden kann, und (d) ein flexibles Rohr, welches am einen Ende an die oben erwähnte Vorrichtung angeschlossen ist und am anderen Ende ein Glied umfasst, welches ausgestattet ist, um an ein Hilfsmittel angeschlossen zu werden, welches üblicherweise in einem Spital oder einer Klinik verwendet wird, um eine Flüssigkeit in die Blutgefässe oder Körperhöhlen eines Patienten einzuführen.

Ein Beispiel eines solchen Radioisotopen-Generators ist in Fig. 1 der beiliegenden Zeichnung dargestellt. Der Radioisotopen-Generator 10 umfasst die Generatorsäule 12, welche im wesentlichen vollständig durch Schutzelemente 14, zum Beispiel aus Blei, umgeben ist, um radioaktive Emissionen zu verhindern. Die Generatorsäule 12 umfasst im allgemeinen ein zylindrisches Gehäuse 16 aus Glas oder dergleichen, dessen beide Enden durch Verschlüsse 18 geschlossen sind, welche durchbrechbare elastomere Stopfen 20 und darüberliegende Metallkappen 22 mit einer zentral darin angebrachten Öffnung 24 aufweisen. Ein Bett aus teilchenförmigem Adsorptionsmittel 26, welches sich im Gehäuse 16 befindet, ist durch ein Filter 28 begrenzt, welches am Gehäuse befestigt ist.

Der obere Verschluss 18 ist durch eine Nadel 30 durchstochen, welche an einer Kupplung 32 befestigt ist, die am äusseren Teil des Schutzelementes 14 angebracht ist und durch den elastomeren Zapfen 33 in der Stellung gehalten wird. Lösbar mit der Kupplung 32 verbunden, befindet sich das Eluierungs-mittelreservoir 38, welches einen Stempel 40 mit Kolben 42 zur manuellen Bewegung des Eluierungsmittels aus dem Reservoir durch die Nadel 30 in die Säule 12 aufweist. Der Deckel 44 ist auf dem oberen Teil des Reservoirs 38 angebracht, um zu ermöglichen, dass das Eluierungsmittel im Reservoir nachgefüllt wird.

Der untere Verschluss 18 der Säule 12 ist durch die Eluatleitung 34 durchbrochen, welche sich ausserhalb des Schutzelementes 14 erstreckt und im Verbindungsstück 36 endet. Lösbar befestigt an das Verbindungsstück 36 der Eluatleitung 34 mit Hilfe des entsprechenden komplementären Verbindungsstückes 46 befindet sich das Rohr 48 aus flexiblem Material, zum Beispiel aus einem organischen Polymermaterial. Das Rohr 48 endet im Verbindungsstück 50, welches derart ausgebildet ist, dass es an eine Verabreichungsnadel (nicht dargestellt) passt, wie sie üblicherweise verwendet wird, um einem Patienten eine Substanz zu injizieren. Das Formulationsreservoir 52 ist mit der Eluatleitung 34 mit Hilfe einer Formulationsleitung 53 verbunden, welche Absperrhahn 54 enthält. Das Formulationsreservoir 52 ist eingerichtet, um eine Zusatzflüssigkeit zu enthalten, welche dem Eluat aus der Säule 12 zugesetzt werden kann, um die Zusammensetzung des Eluates zu verändern, um zum Beispiel eine pharmazeutische Zusammensetzung zu erzeugen, welche andere oder zusätzliche Wirkungen ausübt, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung mit besserer Verträglichkeit mit Körperflüssigkeiten bezüglich physiologisch annehmbarem pH, Isotonicität, usw.

Verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im folgenden in mehr Einzelheiten unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Diese Beispiele dienen jedoch nur der Illustrierung der Erfindung.

Beispiel 1

Die Adsorptionsfähigkeit einer Anzahl Adsorptionsmittel für radioaktive Quecksilberionen wurde bei verschiedenen pH-Werten bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle II zusammengestellt.

Für jede Bestimmung wurde eine Lösung von 195mHg in Salpetersäure hergestellt und die Lösung sodann auf den gewünschten pH im Bereich von 3 bis 10 durch Zusatz einer Base gebracht. Die erhaltene Lösung enthielt etwa 4 |ig Hg/ml und

8

5

10

1Î

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

652 938

wies eine Radioaktivität von etwa lO'OOO Impulsen/Sekunden/ ml, gemessen mit einem Gamm-Zähler, auf. Etwa 5 ml Lösung und etwa 5 g eines teilchenförmigen Adsorptionsmittels wurden sodann über Nacht in einer Gasflasche geschüttelt und anschliessend zentrifugiert. Nach der Trennung des teilchenförmigen Materials von der überstehenden Flüssigkeit wurde die Radioaktivität der Flüssigkeit mit einem Gamma-Zähler gemessen und mit einer Standard-Lösung verglichen, welche kein Adsorptionsmittel enthielt. Jede Bestimmung wurde dreifach durchgeführt.

Die verschiedenen untersuchten Adsorptionsmittel wurden wie folgt hergestellt und in jedem Fall wies das verwendete Silicagel eine Porosität von 60A und eine Partikelgrösse im Bereich von etwa 0,063 bis etwa 0,200 mm auf. Vor der Herstellung jedes Adsorptionsmittels wurde das Silicagel gereinigt durch Aufschlämmen mit konzentrierter Salzsäure, anschliessendes Stehenlassen über Nacht, Auswaschen mit zusätzlicher Salzsäure, Waschen mit destilliertem Wasser, Filtrieren und Trocknen bei etwa 105°C in einem Vakuumofen.

Si02 - ZnS

Trockenes Silicagel wurde mit einer wässerigen Lösung behandelt, welche 5% Zinkchlorid enthielt. Andere wasserlösliche Zinksalze, wie Zinknitrat, Zinksulfat und Zinkacetat hätten genausogut verwendet werden können. Die überschüssige Flüssigkeit wurde von der erhaltenen Aufschlämmung abfiltriert, wonach der feuchte Silicagelkuchen mit einem Überschuss an wässeriger Lösung eines Sulfides umgesetzt wurde. Jedes wasserlösliche Sulfid ist zu diesem Zweck geeignet, wie auch und sogar insbesondere Schwefelwasserstoff, sowohl gasförmig wie in wässeriger Lösung. Auch lösliche Thiosulfate oder gewisse organische schwefelhaltige Verbindungen, welche sich in wässerigen Lösungen unter Freigabe von Schwefel, Thiolresten oder Schwefelwasserstoff zersetzen, wie Thioacetamid, alkalischer Thioharnstoff und dergleichen sind ebenfalls nützlich zur Erzeugung von Zinksulfid. Nach dem Dekantieren, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum wurde ein modifiziertes Silicagel erhalten, welches je nach der Behandlung etwa 0,1 bis 20 mg ZnS, vorzugsweise etwa 0,8 bis 10 mg ZnS pro Gramm Silicagel enthielt.

Si02 - AgS

In entsprechender Weise wurde Silicagel, das mit Silbersulfid modifiziert war, hergestellt. Silicagel wurde mit Silber modifiziert durch eine Behandlung mit Silbernitratlösung, gefolgt von der Reduktion mit Ascorbinsäure.

SiO, - HMDO

Silicagel, modifiziert mit hydratisiertem Mangandioxid (HMDO) wurde hergestellt durch Zusatz einer Lösung von 1,0

M Mangansulfat zu den Silicagelpartikeln, Erhitzen der erhaltenen Aufschlämmung auf etwa 90°C und dann tropfenweise Zusetzen einer erhitzten wässerigen Kaliumpermanganatlösung. Anschliessend wurde die Aufschlämmung dekantiert und die 5 Feststoffe wiederholt mit verdünnter Salpetersäure gewaschen. Die Aufschlämmung wurde sodann filtriert, mit Wasser gewaschen und bei etwa 60°C in einem Vakuumofen getrocknet.

Eine andere Art, mit HDMO-modifiziertes Silicagel herzustellen besteht in der aufeinanderfolgenden Zugabe einer wässe-lo rigen Permanganatlösung und einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zu den Silicagelpartikeln und anschliessende Weiterbehandlung wie oben.

Si02-SH

15 Chemisch gebunden SH-enthaltende funktionelle Gruppen wurden in Silicagel eingebaut durch Behandlung von trockenem Silicagel mit 10%iger Lösung von Mercaptopropyltrimethoxy-silan in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Aceto-nitril, in Gegenwart einer kleinen Menge verdünnter Mineral-20 säure, wie Salzsäure, um eine Aufschlämmung zu bilden. Nach einer Reaktionsdauer von etwa 10 Minuten wurde filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet, worauf ein Silicagel erhalten wurde, welches Mercaptopropylgruppen chemisch an der Oberfläche gebunden enthielt.

25 Si02 - NH2

Auf entsprechende Weise wie bei SiOî-SH-Adsorptionsmit-tel wurden chemisch gebundene funktionelle NH2 enthaltende Gruppen in Silicagel eingebaut durch Reaktion von Silicagel mit 30 einem Gemisch einer 10% igen Lösung von N-(2-Aminoäthyl--3-aminopropyI)-trimethoxysiIan in Wasser und einer 0,1%igen wässerigen Essigsäure.

In der folgenden Tabelle II ist der experimentell bestimmte durchschnittliche Verteilungskoeffizient Kd für das radioaktive 35 Material für jedes Adsorptionsmittel angegeben. Kd ist definiert als

Impulse vor der Adsorption D Impulse nach der Adsorption ml

Ein hoher Ko-Wert zeigt somit an, dass 195mHg wirksam aus dem Adsorptionsmittel adsorbiert wurde. Ein Ko-Wert von 103 zeigt zum Beispiel an, dass mindestens etwa 99% des Quecksilbers adsorbiert wurde, und ein Ko-Wert von 104 zeigt an, dass 45 mindestens etwa 99,9% des Quecksilbers durch das Adsorptionsmittel adsorbiert wurde. Ausserdem tritt eine Spitzenadsorption für ein besonderes Adsorptionsmittel im allgemeinen nahe bei neutralen pH oder bei verhältnismässig niederer Acidi-tät ein. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die untersuchten 50 Adsorptionsmittel bei einem geeigneten pH fähig sind, praktisch alles l95mHg zu adsorbieren.

TABELLE II

Adsorptions- SÌO2 SÌO2 SÌO2 SÌO2 C SÌO2 SÌO2

mittel pH HMDO ZnS AgS Ag -SH -NH2

3

16

4,6 x 10'

1,1 x 10''

6,4

X

103

5,5

X

104

2,2

X

103

2,8

X

103

4

4,2 x 10'

5,3 x 103

2,3 x 10"

5,8

X

103

5,8

X

10s

2,5

X

103

2,7

X

103

4

' 4,2 x 103

2,2 x 10'

1,3 X 10®

3,8

X

103

1,1

X

105

2,2

X

103

3,1

X

103

6

4,4 X 10'

4,3 x IO3

, 4,0 x 10'

2,0

X

103

1,6

X

104

2,5

X

103

3,3

X

103

7

4,7x10*

3,2 x 10'

" 5,1'x 10-

9,5

X

102

1,3

X

105

3,1

X

103

3,5

X

103

8 ,

- 4,3 x 10-'

33

: 4,5 x 10-'

5,0

X

102

1,0

X

105

1,8

X

103

3,5

X

103

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10

Beispiele

Die Eignung der oben genannten bevorzugten Kombinationen von Adsorptionsmitteln und Eluierungsmitteln wird durch Versuche illustriert, welche im folgenden beschrieben sind. Bei der Durchführung dieser Versuche wurde das Isotop 203Hg anstelle des Ausgangsisotopes 195mHg und das Isotop 198Au anstelle des Tochter-Radioisotopen 195mAu verwendet. Dieser Ersatz erfolgte aus den praktischen Überlegungen, dass (1) Versuche mit 195mAu nicht praktisch sind wegen dessen kurzer Halbwertzeit, und (2) I95mAu kontinuierlich auf 195mHg gebildet würde, was die Interpretation der Resultate stören würde. Die ausgeführten Versuche ergeben jedoch eine ebenso gute Repräsentation der Verteilung von Quecksilber und Goldionen über das Adsorptionsmittel und das Eluat, da, wie allgemein erkannt wurde, die verschiedenen Isotopen derselben Elemente in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie Löslichkeit, Adsorption und dergleichen nicht voneinander verschieden sind.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: etwa 500 mg des zu untersuchenden Adsorptionsmittels wurden in eine AdGoldionen komplexierendes Mittel Adsorptions- Thiosulfat mittel

Si02 HMDO ca. 90% 50%

SiOz ZnS 91%

5101 AgîS

5102 Ag

Si02 - SH ca. 70%

Si02 - NH2 über 80%

sorptionssäule eingefüllt und mit 203Hg-Ionen wie zuvor beschrieben beladen, um das Beladen mit 195mHg zu simulieren. Die Eluierungsflüssigkeiten wurden zubereitet durch Auflösen einer Menge von 1 bis 3 (ig Gold, welches I98Au enthielt, in 1 5 ml einer wässerigen Lösung, welche ein pH von etwa 5 bis 6 aufwies und 0,001 bis 0,1 Mol von einem der in Tabelle III aufgezählten Goldionen komplexierenden Mittels enthielt. Die Eluierung erfolgte durch Zusatz von etwa 50 ml der Eluierungs-flüssigkeit auf den Kopf der gefüllten Säule und Sammeln des 10 Eluates an deren unteren Seite in Fraktionen von etwa 5 ml. Die Menge an verwendetem Gold pro Säule in jedem Versuch war wesentlich kleiner als der Gesamtkapazität des Adsorptionsmittels für nicht-komplex gebundes Gold entsprach. Die Radioaktivität im Eluat wurde mit Hilfe eines Gamma-Zählers 15 bestimmt. In Tabelle III ist der Prozentsatz an 198Au, welcher nicht am Adsorptionsmittel adsorbiert wurde, aufgezeichnet. Die radionuclide Reinheit des Eluates wurde durch Gamma-Spektrometrie bestimmt. In allen in Tabelle III aufgezeichneten Versuchen waren weniger als 0,1% 203Hg im Eluat vorhanden. 20 Die Versuche wurden entweder doppelt oder dreifach durchgeführt. Die folgenden durchschnittlichen Resultate wurden erhalten:

Glutathion Mercapto- Thiomalat propionyl-glycin

über 80% über 60%

ca. 95% 88% über 85%

Beispiel 3

45 Ein Adsorptionsmittel, welches Silicagel und Zinksulfid enthält, wurde hergestellt.

•Das Silicagel wurde hergestellt durch Suspendieren von etwa 50 g Silicagel mit einer Teilchengrösse im Bereich von etwa 0,063 bis 0,200 mm und einem durchschnittlichen Porendurch-50 messer von etwa 60Â in konzentrierter Salzsäure und Stehenlassen der Suspension über Nacht. Am folgenden Tag wurde die Aufschlämmung durch ein Sinterglasfilter filtriert und der nasse Filterkuchen mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Das gereinigte Silicagel wurde sodann bei etwa 55 105°C in einem Vakuumofen getrocknet. Das getrocknete sauer vorgewaschene Silicagel wurde sodann mit einem Überschuss von 5% wässeriger Lösung von Zinkchlorid behandelt, um eine Aufschlämmung zu bilden. Nach dem Filtrieren der Aufschlämmung wurde ein feuchter Filterkuchen aus Silicagel, gesättigt 60 mit Zinkchlorid erhalten. Das erhaltene vorbehandelte Silicagel wurde in Portionen zu einem Überschuss an gesättigter Lösung von Schwefelwasserstoff in etwa 500 ml 0,02 N Essigsäure zugesetzt, wobei die Lösung gerührt wurde und Schwefelwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Nach dem Rühren während weite-65 ren 10 Minuten wurde die Aufschlämmung dekantiert und mehrmals mit warmem Wasser gewaschen. Das Silicagel wurde sodann einmal mehr auf dieselbe Weise mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in verdünnter Essigsäure behandelt. Nach

TABELLE III

Tris-(hydroxy- Hippurat methyl)-amino-

methan

11

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dem Vermischen mit Wasser und dem Filtrieren wurde das Sili-cagelprodukt in einem bei etwa 80°C gehaltenen Vakuumofen getrocknet. Das getrocknete Adsorptionsmittel wurde sodann in eine geschlossene Flasche verbracht und über Nacht auf der «Mini-roll»-Mühle behandelt, um die lose haftenden Sulfidpartikel zu entfernen. Das Mittel wurde sodann wiederum in Wasser suspendiert und durch wiederholte Dekantierung mit Wasser gewaschen, bis die überstehende Flüssigkeit vollkommen klar blieb. Nach dem Filtrieren und Spülen mit Wasser wurde das Mittel wiederum bei etwa 80°C in einem Vakuumofen getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthielt etwa 6,3 mg ZnS per Gramm Adsorptionsmittel, wie durch komplexometrische Titration festgestellt wurde.

Beispiel 4

Ein Adsorptionsmittel, welches Schaumglas mit kontrollierter Porenbeschaffenheit und Zinksulfid enthält, wurde hergestellt.

Etwa 20 g trockenes, mit Säure vorgewaschenes Glassubstrat mit kontrollierter Porenbeschaffenheit, bekannt als «CPG-10-500» mit einer Maschengrösse von 120/200 und einem mittleren Porendurchmesser von etwa 530 Â wurden in einem Überschuss einer etwa 2%igen wässerigen Lösung von Zinkchlorid aufgeschlämmt und die Aufschlämmung unter Vakuum vom Gas befreit. Anschliessend wurde die Aufschlämmung wie in Beispiel 3 beschrieben, weiterbehandelt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthielt etwa 5,5 g ZnS pro Gramm des Adsorptionsmittels, wie durch photometrische Bestimmung festgestellt wurde.

Beispiel 5

Ein Adsorptionsmittel, welches Schaumglas von kontrollierter Porenbeschaffenheit und Zinksulfid enthält, wurde hergestellt.

Etwa 10 g trockenes, mit Säure vorgewaschenes Schaumglassubstratmaterial, wie in Beispiel 4, wurde in einem Überschuss einer 5%igen wässerigen Lösung von Zinkchlorid aufgeschlämmt und die Aufschlämmung unter Vakuum entgast. Die erhaltene Ausschlämmung wurde in eine grössere Glaschromatographiesäule mit gesintertem Glasfilter am Boden gerührt. Die überschüssige Flüssigkeit wurde mit Hilfe eines schwachen Vakuums abgezogen, so dass die Säule mit nassen, vorbehandelten Glaspartikeln gefüllt blieb. Schwefelwasserstoffgas wurde sodann unter schwachem Druck in die Säule eingeführt und während etwa 15 Minuten durch die Säule hindurchgeleitet. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde der Überschuss an freiem Schwefelwasserstoff mit einem Luftstrom entfernt und das nasse Material aus der Säule in ein Becherglas verbracht und in Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und dekantiert, filtriert und schliesslich bei etwa 80°C in einem Vakuumofen getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde weiter auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthielt etwa 1,65 mg ZnS pro Gramm Adsorptionsmittel, wie photometrisch fetsgestellt wurde.

Beispiel 6

Ein Adsorptionsmittel, welches ein Substratmaterial und Zinksulfid enthält, wurde hergestellt.

Etwa 10 g kugelförmiger HPLC-Adsorptionsmittel, im Handel unter der Marke «Chromosorb LC-2» (ein Produkt von Johns-Manville), wurden in einem Überschuss einer 5%igen wässerigen Lösung von Zinkacetat aufgeschlämmt und die Aufschlämmung unter Vakuum entgast. Die erhaltene Aufschlämmung wurde wie in Beispiel 5 beschrieben weiterbehandelt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthielt etwa 5,5 mg ZnS pro Gramm des Adsorptionsmittels, wie durch photographische Bestimmung festgestellt wurde.

Beispiel 7

Ein Adsorptionsmittel, welches feste Glasperlen und Cad-miumsulfid enthält, wurde hergestellt.

Etwa 5 g trockene, mit Säure vorgewaschene, feste Glasper-5 len von etwa 0,15 bis 0,18 mm Grösse wurden suspendiert und anschliessend über eine grosse Fläche in einem Gefäss ausgebreitet, welches eine wässerige Lösung von 1 x 103M Cad-miumchlorid, 1 M Ammoniumhydroxid, 1 X 102M NaOH und 6 X 103M Thioharnstoff enthielt. Die Glasperlen wurden in der io Lösung während etwa 48 Stunden stehengelassen, wobei die Perlen gelegentlich bewegt wurden, so dass sie über eine grosse Fläche und in einer einzelnen Schicht verbreitet blieben. Anschliessend wurden die Glasperlen filtriert, mit Wasser und mit Methanol gewaschen und dann bei etwa 80°C im Vakuumofen i5 getrocknet.

Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde sodann unter einem Mikroskop untersucht. Alle Glasperlen schienen homogen mit einem glatten und kompakten Film aus Cadmiumsulfid überzogen, dessen Dicke auf weniger als etwa 1 p,m geschätzt wurde.

20

Beispiel 8

Ein Adsorptionsmittel, welches feste Glasperlen und eine dünne Schicht, welche Zinksulfid enthält, aufweist wurde hergestellt.

25 Etwa 5 g trockene, mit Säure vorgewaschene feste Glasperlen mit einer Grösse von etwa 0,15 bis 0,18 mm werden zusammen mit einem Gemisch von trockenem, sehr feinem Zinksulfidpulver und Zinkoxidpulver in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 in einer geschlossenen Flasche, welche mehrere kleine 30 Teflonstäbe enthält, eingefüllt, und über Nacht auf einer «Mini-roll»-Mühle vermischt.

Das erhaltene Produkt wurde sodann in Wasser suspendiert, mehrmals durch Dekantieren mit Wasser gewaschen, bis die überstehende Flüssigkeit vollständig klar blieb und anschlies-35 send in einem Vakuumofen bei etwa 80°C getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde unter einem Mikroskop untersucht. Alle untersuchten Perlen schienen mit einer Schicht aus Zinksulfid-Zinkoxid-Partikeln, welche auf die Oberfläche der Perlen gepresst war, überzogen zu sein. Die Homogenität der 40 Schichten war jedoch weniger vollständig als diejenige, welche nach dem vorstehenden Beispiel 7 erreicht worden war.

Beispiel 9

Ein Adsorptionsmittel, welches Silicagel und verankerte 45 endständige funktionelle Thiolgruppen enthält, wurde hergestellt.

Zu etwa 100 ml einer 10%igen (Volumen/Volumen) Lösung von Mercaptopropyltrimethoxysilan in Acetonitril wurden etwa 5 ml IN HCl zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde so nach der Homogenisierung sofort auf etwa 50 g trockenes, mit Säure vorgewaschenes Silicagel, welches wie in Beispiel 3 hergestellt worden war, gegossen, wodurch eine Aufschlämmung im Reaktionsgemisch entstand. Die Reaktion wurde während etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter langsamem Rühren 55 fortschreiten gelassen. Die Aufschlämmung wurde sodann durch ein Glasfilter filtriert, mit drei Portionen (50 bis 75 ml) Acetonitril gewaschen und das erhaltene feste Produkt über Nacht bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Adsorptionsmittel wurde auf den Gehalt an freien 60 SH-Gruppen unter Verwendung einer jodometrischen Titration analysiert. Die Resultate zeigen etwa 14 ± 1 mg SH pro Gramm Adsorptionsmittel.

Beispiel 10

65 Eine 19SmAu-enthaltende Flüssigkeit wurde in einem Radioisotopen-Generator erzeugt.

Ein Radioisotopen-Generator, welcher erhalten worden war durch Beschaffung eines kleinen Glasrohres, welches an seinem

652 938

12

unteren Ende durch ein gesintertes Glasfilter geschlossen war und Füllen des Rohres mit etwa 500 mg modifiziertem Silicagel, welches als Adsorptionsmittel für das Ausgangsisotop funktioniert, wurde verwendet. Das Silicagel wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt. Das Adsorptionsmittel wurde in der Säule eingeschlossen durch Verschliessen des offenen Rohrendes mit einem porösen plastischen Filter, welches durch einen Haltering aus Silicongummi an Ort und Stelle gehalten wurde. Die Säule wurde sodann an beiden Enden mit Scheiben aus Silicongummi und Aluminiumkapseln verschlossen.

Nach dem Füllen der Säule mit dem modifizierten Silicagel wurde die Säule mit 195mHg geladen durch Inberührungbringen des modifizierten Silicagel-Adsorptionsmittels mit einer Lösung von radioaktivem Quecksilbernitrat, welches ein pH von etwa 5 bis 6 aufwies, welche Lösung durch Auflösen von etwa 14 mCi 195mHg aus einem Cyclotron-Auffänger in etwa 2 ml konzentrierter Salpetersäure, Verdünnen des erhaltenen Konzentrates mit Wasser auf etwa 10 ml und schliesslich Einstellen des pH auf etwa 5 bis 6 erhalten worden war.

Beim Laden der Säule mit dem radioaktiven 195mHg-Isotop wurde die Säule umgekehrt, so dass das Sinterglasfilter am oberen Ende der Säule war, und anschliessend wurde das in der Säule enthaltene Adsorptionsmittel mit der isotophaltigen Beladungslösung in Berührung gebracht, indem die Lösung in die Säule durch das Sinterglasfilter einfliessen gelassen wurde. Durch Laden der Säule auf diese Weise wird eine unbeabsichtigte Adsorption von 195mHg an den Kunststoffbestandteil der Säule verhindert. Die Adsorption von 195mHg am Adsorptionsmittel erfolgte praktisch quantitativ, wobei nicht mehr als etwa 0,009% der angewandten Aktivität in den Säulenausflussflüs-sigkeiten nach beendigter Ladung gefunden wurden.

Ein Eluierungsmittel für die Säule wurde hergestellt durch Auflösen von etwa 29,8 g Natriumthiosulfat (5H2O) und etwa 10 g Natriumnitrat in etwa 1000 ml Wasser. Die Radioisotopen-Generatorsäule wurde in umgekehrter Position eluiert durch Einspritzen von etwa 2 ml des Eluierungsmittels in die Generatorsäule unter Druck. In einer sehr kurzen Zeit, etwa 2 bis 3 Sekunden, konnte das 195mAu-enthaltende Eluat aus der Säule abgezogen werden. Das Eluat wies eine Radioaktivität von etwa 8 mCi auf. 3 bis 5 Minuten später konnte die Säule wiederum eluiert werden. Bei jeder Eluierung konnten etwa 60% des theoretisch vorhandenen 195mAu aus dem Generator eluiert werden.

Die Anzahl an Millicurie im Eluat wird abgeleitet von der Impulsfrequenzmessung des Eluates, gemessen mit einem raschen, einkanaligen Gamma-Analysator unter Verwendung des Gamma-Energiekanals von 261 keV. Die erhaltene Impulsfrequenzmessung war (neben den üblichen Geometrie-, Wirksam-keits- und Todzeitkorrekturfaktoren) korrigiert, um den Verlust an Impulsen infolge des Zerfalls von 195mAu während der Messzeit zu berücksichtigen und wurde ferner korrigiert, um den Verlust an Aktivität in der Zeit zwischen der Eluierung und dem Beginn der Zählung für jedes Eluat anzurechnen. Die erhaltene korrigierte Impulsfrequenzmessung für jedes Eluat wurde mit der Messung einer aliquoten Standard-Probe einer Beladungslösung, welche l9SmHg- und 195mAu-Isotope im Zerfallgleichgewicht enthielt, verglichen, wobei wiederum Gamma-Strahlen bei 261 keV gezählt wurden. Aus diesem Vergleich der Impulsfrequenzmessungen wurden die Eluierungsausbeute und die Anzahl Mikrocurie des 195mAu im erhaltenen Eluat abgeleitet, indem das Verhältnis der Emissionsgeschwindigkeiten (émission rates) von 261 keV-Gamma-Strahlen zwischen ,95mAu-Isotop in reiner Form und zwischen l95mHg im Zerfalls-gleichgewicht, wobei )9SmAu 0,88 bis 0,90 beträgt, berücksichtigt wurde. •

Auf ähnliche Weise wurde der 195n!Hg-Durchbruch im Eluat, das heisst die radionuclide Reinheit des Eluates, bestimmt (nach vollständigem Verschwinden von eluiertem )95mAu); durch Zählung der 261 keV-Gamma-Strahlen, welche durch das 195mAu, das im Gleichgewichtsstadium auf dem verbliebenen 19SmHg gebildet wurde, emittiert wurden, wobei die Nettoimpulsfrequenz-messung wiederum verglichen wurde mit der Standard-Probe der I95mHg/195mAu-Beladungslösung. Bei allen Messungen erwies sich die radionukleide Reinheit als höher als 99%, was anzeigt, dass praktisch keine Verunreinigung des Eluates mit dem Ausgangsisotop erfolgte. Die höchste Verunreinigung, welche in Eluaten gefunden wurde, die aus einer Anzahl von Generatoren, die gemäss diesem Beispiel hergestellt worden waren, erhalten wurden, beträgt etwa 0,3 bis 0,4% an 195raHg während der ersten Eluierung des Generators unmittelbar nach der Beladung oder, wenn der Generator am Tag zuvor geladen worden war, während der ersten Eluierung am nächsten Morgen. Die Verunreinigung mit 195mHg fiel während der anschliessenden Eluierun-gen auf etwa 0,05 bis 0,1 %.

Der hier beschriebene Generator wurde in verschiedenen Intervallen im Laufe von Tagen eluiert, wobei der kürzeste Intervall zwischen Eluierungen etwa 5 Minuten betrug. Die unten angeführten Werte zeigen die Funktionen des Generators, wobei die Werte der Eluierungsausbeute (Y) der pro Eluierung erhaltenen Anzahl Millicurie (die Werte nehmen gemäss dem Zerfall des Ausgangsisotopes ab) und der radionucliden Reinheit (RN) in Prozent von 195mHg-Durchbruch, die in den erhaltenen Eluaten gefunden wurden, entspricht:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

m mCi

(%)

1

1

60

8,3

0,13

2

63

8,8

0,04

3

*

*

0,05

4

*

*

0,06

2

1

51

5,4

0,25

2

59

5,7

0,09

3

1

50

3,3

0,38

2

56

3,6

0,14

3

56

3,6

0,07

* nicht gemessen, Eluate wurden für Phantomversuche verwendet.

Ein anderer Generator, welcher wie in diesem Beispiel beschrieben hergestellt worden war, wurde mit etwa 11,7 mCi 195raHg beladen und ergab nach wiederholten Eluierungen folgende Werte:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

mCi

(%)

1

1

60

7,0

0,22

2

66

7,1

0,13

3

70

7,6

0,06

4

70

7,6

0,05

2

1

60

5,0

0,34

2

66

5,5

0,11

3

65

5,5

0,09

4

62

4,8

0,11

5

66

5,2

0,07

3 •

1

. 59

3,5

0,10

2

-57

3,4

0,04

3

57- -

. 3,4

0,04

4

57

3,2

0,04

- : 5

58

' 3,2

; 0,03

6

2

r 59

1,0

0,05

' ' : 3 ' -

59

1,0

"L 0,04

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

652 938

Noch ein weiterer Generator, der wie in diesem Beispiel beschrieben hergestellt worden war, jedoch einen anderen Ansatz an Adsorptionsmittel gemäss Beispiel 3 enthielt, welcher etwa 6,2 mg ZnS pro Gramm Adsorptionsmittel aufwies, und welcher Generator mit etwa 83 mCi 195mHg geladen wurde, ergibt die folgenden Werte nach wiederholter Eluierung:

Eluierungs- Eluierung Y RN

tag No. (%) mCi (%)

1

50

41,7

0,35

2

50

41,8

0,21

3

50

41,8

0,15

4

51

42,7

0,13

5

48

41,7

0,11

6

47

39,3

0,09

1

54

33,3

0,20

2

53

32,7

0,14

3

51

31,5

0,10

4

48

29,5

0,07

5

50

29,1

0,09

6

51

29,7

0,07

7

51

29,7

0,05

8

50

29,6

0,05

9

50

29,6

0,05

10

53

30,3

0,11

11

52

29,6

0,06

12

51

29,3

0,05

7

51

20,0

0,18

8

50

19,3

0,07

9

51

20,0

0,06

Beispiel 11

Eine !95mAu-enthaltende Flüssigkeit wurde hergestellt.

Ein Generator wurde wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein Adsorptionsmittel hergestellt gemäss Beispiel 4 darin verwendet wurde. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi 195mHg geladen und wie in Beispiel 10 eluiert. Die folgenden Werte wurden nach wiederholter Eluierung erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

(%)

1

1

49

0,16

2

48

0,07

3

49

0,03

4

48

0,02

2

1

55

0,06

2

54

0,03

3

54

0,02

4

54

0,02

Beispiel 12

Eine l95mAu-enthaltende Lösung wurde hergestellt.

Ein Generator wurde wie in Beispiel 10 hergestellt, jedoch ein Adsorptionsmittel, gemäss Beispiel 5 verwendet. Der Generator wurde mit etwa 3,8 mCi 195mHg geladen und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 eluiert.

Die folgenden Werte wurden nach wiederholter Eluierung des Generators erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

m

(%)

2

1

33

0,15

2

33

0,07

3

32

0,05

4

32

0,05

1

36

0,11

2

35

0,07

3

35

0,07

Beispiel 13

Eine 195mAu enthaltende Flüssigkeit wurde hergestellt mit einem Eluierungsmittel, welches einen Goldträger enthielt.

Ein Generator wurde wie in Beispiel 10 hergestellt, jedoch als Adsorptionsmittel ein solches verwendet, wie es in Beispiel 6 hergestellt wurde. Der Generator wurde mit etwa 4,8 mCi 195mHg geladen. Die Eluierung des Generators am ersten Tag wurde auf dieselbe Weise wie die Eluierung des Generators in Beispiel 10 durchgeführt, jedoch erfolgte die Eluierung am zweiten Tag mit einem Eluierungsmittel derselben Zusammensetzung, welches ausserdem Gold als Träger in einer Konzentration von etwa 3 ng Au/ml Eluierungsmittel enthielt. Am dritten Tag wurde der Generator mit einem Eluierungsmittel eluiert, welches etwa 10 p.g Au/ml als Träger enthielt.

Die folgenden Werte wurden bei den Eluierungen erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

W

1

1

67

0,05

2

66

0,02

3

61

0,01

4

55

0,02

5

62

0,08

-

6

58

0,07

2

1

59

0,11

2

59

0,12

3

56

0,13

4

56

0,13

5

53

0,14

6

55

0,13

3

1

47

0,14

2

47

0,11

3

46

0,09

Beispiel 14

Ein Generator wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch ein Adsorptionsmittel, hergestellt nach Beispiel 7 verwendet. Der Generator würde mit etwa 6,0 mCi 195raHg geladen und in derselben Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, eluiert. Die folgenden Werte wurden nach wiederholten Eluierungen erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

m m

1

1

30

3,9

2

27

0,18

3

26

0,09

4

25

0,07

2

1

33

0,22

2

31

0,11

3

31

0,08

4

31

0,07

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 938

14

Beispiel 15

Eine I95mAu-enthaltende Flüssigkeit wurde erzeugt.

Ein Generator wurde hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, jedoch ein Adsorptionsmittel, hergestellt gemäss Beispiel 8 verwendet. Der Generator wurde mit etwa 5,8 mCi 195mHg geladen und wie in Beispiel 10 beschrieben eluiert.

Die folgenden Werte wurden nach wiederholter Eluierung erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

w

(%)

2

1

48

3,4

2

61

1,9

3

1

58

1,1

2

57

0,5

3

58

0,8

6

1

47

2,1

2

47

0,7

Beispiel 16

I9SmAu-enthaltende Flüssigkeiten wurden unter Verwendung verschiedener desaktivierender Adsorptionsmittel hergestellt.

Fünf Generatoren wurden wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, jedoch ein Adsorptionsmittel, hergestellt gemäss Beispiel 9, in jedem Generator verwendet. Alle Generatoren wurden mit etwa 5 mCi 195mHg wie in Beispiel 10 beschrieben geladen.

Generator 1, welcher als Kontrolle diente, wurde in der normalen Weise, wie sie in Beispiel 10 beschrieben ist, eluiert. Die folgenden Werte wurden erhalten: I ,

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

w

(%)

1

1

5,3

0,10

2

5,3

0,03

3

5,2

0,02

4

4,3

0,02

2

1

2,6

0,04

2

2,3

0,02

3

2,1

0,01

Nach dem Laden wurde Generator 2 behandelt durch Waschen der Säule mit den folgenden Lösungen (in der angeführten Reihenfolge), um eine chemische Desaktivierung des Adsorptionsmittels zu erzielen:

(a) Kaliumpermanganat, 0,1 N, 10 ml,

(b) «Trisam» pH 5,2, 10 ml (die Lösung wurde hergestellt durch Neutralisieren von 2,0 ml konzentrierter Salpetersäure, die auf etwa 10 ml mit Wasser verdünnt wurde, mit einer wässerigen Lösung von IM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan und 3M Ammoniumhydroxid auf pH 5,2 und weitere Verdünnung der erhaltenen Lösung auf etwa 20,0 ml mit Wasser),

(c) gesättigte Lösung von Kaliumhydrogenoxalat, 10 ml,

(d) 0,1M Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan--nitrat mit einem pH von 8, 10 ml,

(e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel 10 beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wurde Generator 2 auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 beschrieben eluiert. Die folgenden Werte wurden nach wiederholter Eluierung erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

(%)

2

1

32

0,4

2

31

0,17

3

32

0,14

4

30

0,15

3

1

31

0,35

2

31

0,14

3

29

0,11

4

29

0,09

7

1

33

0,8

2

34

0,3

3

33

0,16

Nach dem Laden wurde Generator 3 chemisch behandelt durch Waschen mit den folgenden Lösungen:

(a) 5%ige Lösung von Chromtrioxid in 1% Essigsäure, 10 ml,

(b) 0,1M Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan--nitrat vom pH 8, 10 ml,

(c) 10%ige Lösung von Ammoniumchlorid in Ammoniumhydroxid, verdünnt mit Wasser 1 : 1, 10 ml,

(d) «Trisam» pH 5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben),

(e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel 10 beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wurde Generator 3 in derselben Weise wie in Beispiel 10 beschrieben eluiert. Die folgenden Werte wurden erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

(%)

1

1

15,7

1,20

2

20,8

0,20

3

17,0

0,12

4

1

17,0

0,45

2

15,0

0,22

3

14,0

0,10

Die Eluate aus diesem Versuch wiesen eine schwach gelbliche Farbe auf.

Nach dem Laden wurde Generator 4 durch Waschen der Säule mit den folgenden Lösungen behandelt:

(a) Kaliumpermanganat 0,1 N, 10 ml,

(b) «Trisam» pH 5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben),

(c) 5%iges Natriumascorbat pH 4,5, 10 ml,

(d) 0,1M Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan--nitrat vom pH 8, 10 ml,

(e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel 10 beschrieben, 10 ml.

Nach der obigen Behandlung wurde Generator 4 auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 beschrieben eluiert. Die folgenden Werte wurden aus wiederholter Eluierung erhalten:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

652 938

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

w

(%)

1

1

34

0,5

2

35

0,3

3

33

0,2

4

34

0,2

2

1

19

0,3

2

19

0,04

3

19

0,07

4

19

0,07

Nach dem Laden wurde Generator 5 durch Waschen mit den folgenden Lösungen behandelt:

(a) Kaliumpermanganat 0, IN, 10 ml,

(b) «Trisam» pH 5,2, 10 ml (Zusammensetzung wie oben angegeben),

(c) 3% Hydroxylaminohydrochlorid, 10 ml,

(d) 0,1 M Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan--nitrat vom pH 8, 10 ml,

(e) normales Eluierungsmittel wie in Beispiel 10 beschrieben, 10 ml.

Nach dieser Behandlung wurde Generator 5 auf übliche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben eluiert. Die folgenden Werte wurden erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

(%)

1

1

30

0,5

2

31

0,2

3

30

0,1

4

30

0,1

2

1

21

0,4

3

20

0,06

4

■ 20

0,06

Aus den obigen Versuchen mit den Generatoren 2 bis 5 ist ersichtlich, dass durch chemische Behandlung eines Adsorptionsmittels, welches einen SH-komplexbildenden Liganden enthält, ein Generator erhalten werden kann, welcher hohe Eluierungsausbeuten ergibt.

Versuch 1

Ein 195mAu-enthaltendes Eluat wurde einem Versuchstier verabreicht, um die Wirksamkeit des Eluates zum Studium der linken Ventricular-Funktionen, wie der Wandbewegung zu studieren und zur Berechnung von Funktionsparametern, wie der Ejektionsfraktion und zur Evaluierung der Visualisierung des Flusses durch das Corona-Arteriensystem nach Ejektion von Blut aus der linken Ventricular-Höhle. Zu diesem Versuch wurde ein Schwein als Versuchstier gewählt wegen der Ähnlichkeit zwischen seinem coronaren Arteriensystem und demjenigen eines Menschen.

Ein junges Schwein mit einem Gewicht von etwa 27,5 kg wurde durch Intubation anästhesiert nach einer intramuskulären Injektion von «Azaperon», gefolgt von einer intravenösen Verabreichung von «Metidomat» und der Verabreichung eines Gasgemisches aus Sauerstoff, Stickstoffoxidul (N20) und 1 bis 2% Halothen. Durch einen kleinen Schnitt wurde die rechte ju-gulare Vene des Tieres fregesetzt und an dieser Stelle geöffnet. Durch diese Öffnung wurde ein Katheter vom Swann-Ganz-Typus eingesetzt und unter Beobachtung durch Röntgenstrahlen durch das rechte Ventricel in die Lungenartherie vorgestos-sen, wodurch die rechte Ventricular-Aktivität als Quelle gemessener Aktivität ausgeschaltet wurde. Das Tier wurde sodann unter eine Searle PhöGamma III-Gamma-Kamera verbracht, welche an einen ADAC-Computer angeschlossen war und mit einem Collimator versehen, welcher für einen durchschnittlichen Energiespiegel von etwa 300 keV geeignet war. Die Verschlussöffnung des in Beispiel 10 beschriebenen Radioisotopen-Generators wurde direkt an den Katheter angeschlossen.

Während der folgenden Untersuchung wurde eine Anzahl einzelner Mengen an Eluat dem Tier verabreicht. Bei jeder Verabreichung wurden etwa 2 ml 195mAu-enthaltendes Eluat mit einer Aktivitätsmenge von etwa 5 bis 6 mCi durch den Katheter injiziert, unmittelbar gefolgt von etwa 3 ml isotonischer Salzlösung, um die ganze Radioaktivität aus dem Katheter und in das Zirkulationssystem des Tieres zu spülen.

Mit dem Tier in ventrodorsaler Lage wurde die Verabreichung zehnmal durchgeführt und dann zweimal mit dem Tier in lateraler Lage. Die erhaltene Bildinformation wurde im Computer gelagert und später studiert. Die gelagerte Information wurde verwendet, um Kurven der Aktivitätsvariation über verschiedene Regionen des Herzens herzustellen. Figur 2 der beiliegenden Zeichnungen zeigt zwei Kurven, welche die Aktivitätsvariation oberhalb des linken Ventricels zeigen, wobei die linke Kurve mit dem Versuchstier in ventro-dorsaler Lage, die rechte Kurve mit dem Versuchstier in Seitenlage erhalten wurde. Die gemessene Radioaktivität in Impulsen ist auf der horizontalen Achse aufgetragen. Die vertikale Achse ist die Zeitachse, wobei zehn Einheiten («frames») 0,5 Sekunden entsprechen. Regelmässig wiederkehrende wellenförmige Bewegungen von etwa 1 pro halbe Sekunde können über die Länge der Kurve beobachtet werden, und diese Bewegungen stellen die Kontraktionen des Herzens dar. Diese Kurven zeigen klar die Kontraktionsbewegungen des Herzens und ausserdem ist es klar, dass zum Beispiel die zehnte Untersuchung nicht durch die aus den vorhergehenden Untersuchungen verbliebene Aktivität gestört ist.

Aus den Versuchsresultaten wird beobachtet, dass das Tier unter Narkose keine Anzeigen aufwies, dass es den zwölf direkten Infusionen von 195mAu-enthaltendem Eluat nicht widerstehen konnte, und dass eine gute visuelle Information erhalten werden kann über die Lage, die Form und die Bewegung der linken Hälfte des Herzens und der grossen Blutgefässe. Die Information ist geeignet zur Bestimmung der Kontraktion der Ventricularcavität und damit können Kontraktionsnormalitäten des Herzens, falls vorhanden, beobachtet werden. Da diese Information aus nur einigen Herzschlägen erhalten werden, ist es möglich, Änderungen der Herzwandbewegung während kleiner Veränderungen der Arbeitsbedingungen, wie Übungsbelastungen, die in kleinen Stufen zunehmen, zu beobachten. Die erhaltene Information ist von derselben Art wie diejenige, die von menschlichen Patienten erhalten werden kann, um klinisch wertvolle Daten zu berechnen. Der Tierversuch illustriert daher die besondere Eignung des 195mAu-Generators und des I95mAu-enthaltenden Eluates für die Anwendung beim Menschen.

Versuch 2

Das in Versuch 1 beschriebene Verfahren wurde mit einem anderen Schwein mit einem Gewicht von etwa 25 kg wiederholt. Vor der Verabreichung des l95raAu-enthaltenden Eluates wurde dem Schwein jedoch etwa 5 bis 6 mCi Pertechnetat nach einer anfänglichen Injektion von Pyrophosphat verabreicht. Nach dem Anschalten der Gamma-Kamera auf den 140 keV-Energie-kanal wurde das Verteilungsmuster der 99mTc-markierten Ery-throcyten verwendet zur Lagerung der Herzcavitäten unter der Gamma-Kamera. Die Strahlung von 99mTc beeinflusste die anschliessenden Messungen aus dem 195mAu-enthaltenden Eluat nicht.

Nach Verabreichung des 19SmAu-enthaltenden Eluates durch den Katheter wurde die Verteilung des 195mAu gemessen durch Ausführung dynamischer Studien von etwa 10,1 Sekunden

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 938

16

während des Sammeins von «frames» von 50 Millisekunden in einer 32 x 32 -Memory-Matrix. Diese Studien wurden später analysiert durch Zusammensetzen aller «frames» in einer 10 Sekunden-dynamischen Studie und mit oder ohne Konsultieren des "mTc-Blutpool-Bildes, wodurch ein ungefährer Interessenbereich des linken Yentricels aufgenommen werden konnte. Eine Zeit/Aktivitätskurve dieses Bereiches wurde aus dem Computer erhalten und unter Verwendung der Standard-Computer-Software wurden die Schläge des linken Ventricels während welcher der Aktivitätsbolus durch den linken Ventricel hindurchführte, einzeln angegeben (singled out), welche normalerweise 4 bis 5 Schläge beansprucht. Schläge von gleicher Länge wurden sodann zusammen vereint zu einer Serie, welche einen Herzzyklus umfassen und anschliessend in der Art eines Filmstreifens (movie loop) wiedergegeben, um die Wandbewegungen zu studieren. Ejektionsfraktionen wurden aus den «frames» berechnet, welche die enddiastolischen und endsystolischen Bewegungen des Herzzyklus enthalten, wie sie aus der Zeit/Aktivitätskurve des Filmstreifens bestimmt wurden.

Versuch 3

Das in Versuch 2 beschriebene Verfahren wurde mit einem anderen jungen Versuchsschwein wiederholt, jedoch wurde die 195mAu-enthaltende Flüssigkeit in die rechte Seite des Herzens injiziert, statt die rechte Seite des Herzens mit einem Swann-Ganz-Katheter zu umgehen, indem der Katheter in die obere Kanalvene zurückgesteckt wurde. Die in jeder Eluierung des Generators verabreichte Radioaktivität betrug etwa 25 bis 30 mCi. Durch Überwachung der emittierten Strahlung wurden Informationen erhalten bezüglich eines repräsentativen Herzzyklus.

Versuch 4

Das in Versuch 2 beschriebene Verfahren wurde mit einem anderen jungen Versuchsschwein wiederholt, jedoch wurde das Eluat durch Injektion des Eluates in die Wurzel der Aorta durch einen Katheter verabreicht, welcher durch die Carotid-Arterie eingeführt wurde, und die verabreichte Menge an Radioaktivität betrug etwa 25 bis 30 mCi pro Eluierung. Die erhaltene Information aus der emittierten Radioaktivität simuliert die Ejektion aus dem linken Ventricel des Herzens.

Beispiel 17

Ein Adsorptionsmittel, welches poröse Polystyrolperlen und Zinksulfid enthält, wurde hergestellt.

Etwa 10 g vorgereinigte macroreticulare Polystyrolperlen (20 bis 50 Mesh), welche unter der Marke «Bio-Beads SM-2» (Bio-Rad Laboratories) im Handel sind, wurden durch Extraktion mit Petroläther und Äthanol getrocknet, in etwa 50 ml einer 5%igen Lösung von Zinkacetat in 60%iger (Volumen/Volumen) Essigsäure aufgeschlämmt und die Aufschlämmung sodann unter Vakuum entgast. Nach dem Filtrieren der Aufschlämmung wurden die noch feuchten Perlen in kleinen Portionen zu einem Überschuss an gesättigter Lösung von Schwefelwasserstoff in etwa 500 ml Wasser zugesetzt, wobei die Lösung gerührt wurde und Schwefelwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Nach dem Rühren während weiteren 10 Minuten wurde die Aufschlämmung dekantiert und mehrmals mit warmem Wasser gewaschen. Die Polystyrolperlen wurden sodann einmal mehr auf dieselbe Weise mit einer Lösung von Schwefelwasserstoff in Wasser behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser und anschliessendem Filtrieren wurde der erhaltene nasse Kuchen von Adsorptionsmittel wiederum in etwa 200 ml Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung während 15 Minuten gekocht, um die letzten Spuren von Schwefelwasserstoff zu entfernen. Nach dem Kühlen, Waschen mit Wasser und Filtrieren wurde das Adsorptionsmittel in einem kleinen Überschuss Wasser aufgeschlämmt und unter Wasser aufbewahrt. Das erhaltene Adsorptionsmittel enthielt etwa 10 mg ZnS pro Gramm Trok-kensubstanz, wie durch komplexometrische Titration ermittelt wurde.

Beispiel 18

Eine I95mAu-enthaltende Flüssigkeit wurde hergestellt.

Ein Generator wurde hergestellt nach dem Verfahren in Beispiel 10, jedoch ein Adsorptionsmittel, hergestellt nach dem Beispiel 17 verwendet. Der Generator wurde mit etwa 9,6 mCi 195mHg geladen und wie in Beispiel 10 eluiert.

Die folgenden Werte wurden nach wiederholter Eluierung erhalten:

Eluierungs-

Eluierung

Y

RN

tag

No.

(%)

(%)

2

1

18,5

0,02

2

22,1

0,006

3

23,9

0,007

4

23,0

0,008

5

24,8

0,01

6

23,8

0,008

3

1.

23,0

0,01

2

23,8

0,007

3

22,8

0,007

4

26,4

0,008

4

1

24,5

0,02

2

23,5

0,009

3

23,9

0,005

4

25,0

0,005

5

23,6

0,007

6

23,4

0,005

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

V

2 Blätter Zeichnungen

Claims (20)

1. 652 938

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Radioisotopen-Generator zur Herstellung einer 195mAu-enthaltenden Flüssigkeit, bei welcher 19SmHg auf einem Adsorptionsmittel adsorbiert und das Tochter-Radioisotop 195mAu aus dem Adsorptionsmittel mit einem Eluierungsmittel eluiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Säule (12) aufweist, welche ein Adsorptionsmittel enthält, das ein Quecksilberionen bindendes Material mit einer wesentlich stärkeren Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als für Goldionen aufweist, und dass er ein Eluierungsmittel enthaltendes Reservoir (40) aufweist, das mit der Säule (12) in Verbindung steht.
2. 2. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmittel 195mHg daran adsorbiert enthält, vorzugsweise in genügender Menge, um eine Radioaktivität von 1 bis 300 mCi und insbesondere von 20 bis 160 mCi aufweisen.
3. 3. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er Mittel enthält, um den Generator direkt mit einem Patienten zu verbinden.
4. 4. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er Mittel zum Pumpen des Eluie-rungsmittels aus dem Reservoir in die Säule und zum Überleiten des resultierenden Eluates aus der Säule zum Körper des Patienten, Mittel zum Zusetzen einer Formulationsflüssigkeit zum Eluat und ein Rohr, das am einen Ende an das Mittel zum Zusetzen einer Formulationsflüssigkeit angeschlossen ist und am anderen Ende ein Glied aufweist, das an ein Hilfsmittel angeschlossen werden kann, um die Flüssigkeit in die Blutgefässe oder Körperhöhlen eines Patienten einfliessen zu lassen.
5. 5. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmittel ein Quecksilberionen bindendes Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aktiviertem Kohlenstoff, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden, z.B. einem Metallsulfid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zinksulfid, Zirkoniumsulfid und Silbersulfid, enthält.
6. 6. Radioisotopen-Generator nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmittel ein Substrat enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, Aluminiumoxid, natürlichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, aktiviertem Kohlenstoff und Glas und Polymer und Copolymeren von Styrol.
7. 7. Radioisotopen-Generator nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmittel ein teilchenförmiges Substratmaterial enthält und sich das Quecksilberionen bindende Material an der Oberfläche der Partikel des Substratmaterials befindet, wobei das Quecksilberionen bindende Material vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydratisiertem Mangandioxid, Silberund Metallsulfiden, z.B. Zinksulfid, Zirkoniumsulfid oder Silbersulfid, und wobei eine Kombination von als Substratmaterial mit Zinksulfid und Silbersulfid als Quecksilberionen bindendes Material bevorzugt wird und hydratisiertem Mangandioxid und Silber, insbesondere ein Silicagel mit 0,1 bis 20 mg Zinksulfid per Gramm Silicagel und vorzugsweise mit 0,8 bis 10 mg Zinksulfid per Gramm Silicagel.
8. 8. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Substratmaterial aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, Silikatmaterial und Glas ausgewählt ist.
9. 9. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Quecksilberionen bindende Material chemisch an die Oberflächen der Partikel des Substratmaterials gebunden ist und vorzugsweise eine Funktion in der Endstellung enthält, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbonat-, Dithio-carbamat-, Xanthat- und Carboxyfunktionen.
10. 10. Radioisotopen-Generator nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorptionsmittel für das Ausgangsisotop teilchenförmiges Silicagel enthält, dessen Partikel hydratisiertes Mangandioxid, Silbersulfid, oder Silber an der Oberfläche enthält, oder an deren Oberfläche chemisch gebundene Gruppen mit Thiolfunktionen, oder Aminofunktionen in Endstellung vorhanden sind, oder das Adsorptionsmittel ein Quecksilberionen bindendes Material enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus macrocyclischen, heteromacrocycli-schen und polycyclischen Liganden.
11. 11. Adsorptionsmittel zur Verwendung in einer Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Quecksilberionen bindendes Material mit einer wesentlich stärkeren Adsorptionsaffinität für Quecksilberionen als für Goldionen und ein Substratmaterial enthält.
12. 12. Adsorptionsmittel nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Substratmaterial Silikagel, das einen Quecksilberionen bindenden macrocyclischen, heteromacrocy-clischen oder polycyclischen Liganden enthält, ist.
13. 13. Adsorptionsmittel nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Quecksilberionen bindende Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aktiviertem Kohlenstoff, Silber, hydratisiertem Mangandioxid und Metallsulfiden, wie zum Beispiel ein Metallsulfid aus der Gruppe bestehend aus Zinksulfid, Zirkonsulfid und Silbersulfid.
14. 14. Adsorptionsmittel nach Patentanspruch 11 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Substratmaterial enthält, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, Aluminiumoxid, natürlichem oder synthetischem Aluminiumsilikat, aktiviertem Kohlenstoff, Glas und Polymeren sowie Copolymeren von Styrol.
15. 15. Adsorptionsmittel nach einem der Patentansprüche 11, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass es teilchenförmiges Substratmaterial enthält und sich Quecksilberionen bindendes Material auf der Oberfläche der Partikel des Substratmaterials befindet, wobei dieses Substratmaterial zum Beispiel Silicagel ist und das Quecksilberionen bindende Material zum Beispiel -ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zinksulfid und Silbersulfid, wobei das Silicagel 0,1 bis 20 mg Zinksulfid per Gramm Silicagel und vorzugsweise 0,8 bis 10 mg Zinksulfid per Gramm Silicagel enthält, oder das Substratmaterial aus Silicagel besteht und das Quecksilberionen bindende Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus hydratisiertem Mangandioxid und Silber, oder das Substratmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, Silikatmaterial und Glas.
16. 16. Adsorptionsmittel nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Quecksilberionen bindende Material chemisch an die Oberfläche der Partikel des Substratmaterials gebunden ist, zum Beispiel indem das Quecksilberionen bindende Material eine Funktion in der Endstellung enthält, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thiol-, Amino-, Hydroxy-, Carbamat-, Dithiocarbamat-, Xanthat- und Carboxyfunktionen.
17. 17. Eluierungsmittel zur Verwendung in einer Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmazeutisch annehmbare Lösung eines Goldionen komple-xierenden Mittels ist.
18. 18. Eluierungsmittel nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ausserdem eine kleine Menge eines Goldträgers enthält.
19. 19. Eluierungsmittel nach Patentanspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem einen gelösten Rest-spüler, zum Beispiel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallnitraten, Erdalkalimetallnitraten, Alkalimetallnitriten und Erdalkalimetallnitriten, vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 5 Gewicht/Volum-Prozent, berechnet auf die Menge des Eluierungsmittels, und insbesondere in einer Menge von 0,5 bis 2 Gewicht/Volum-Prozent enthält.
20. 20. Eluierungsmittel nach Patentanspruch 18 oder 19, da5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    3

    652 938

    durch gekennzeichnet, dass das Goldionen komplexierende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminen, Aminosäuren und schwefelhaltigen Verbindungen, zum Beispiel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiosulfat, Tris--(hydroxymethyl)-aminomethan, Hippurat, Glutathion, Mer-captopropionylglycin, Thiomalat, Thiosalicylat und Rhodanid.