CN108601992A - 同位素纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于从包含227Th和223Ra的混合物纯化227Th的方法，所述方法包括：i)制备第一溶液，其包含溶解在第一水性缓冲剂中的227Th和223Ra离子的混合物；ii)将所述第一溶液加载到分离物质诸如强阳离子交换树脂上；iii)从所述分离物质洗脱227Th，由此产生包含227Th的第二溶液；iv)任选地使用第一水性洗涤介质冲洗所述分离物质；本发明另外提供了一种包括络合纯化的227Th的用于形成放射性药物的方法、所述药物产品和它在治疗疾病诸如癌症中的用途和用于产生这样的产品的试剂盒。

Description

同位素纯化方法
发明领域
本发明涉及用于药物用途的钍-227 (227Th)的纯化。具体地，本发明涉及在向人对象的药物施用之前不久纯化钍-227的方法。
发明背景
特异的细胞杀死对于成功地治疗哺乳动物对象中的多种疾病而言可以是必不可少的。其典型例子是治疗恶性疾病诸如肉瘤和癌。但是，某些细胞类型的选择性消除还可以在许多其它疾病、特别是免疫性疾病、增生性疾病和/或其它肿瘤疾病的治疗中起关键作用。
目前最常用的选择性治疗方法是外科手术、化学疗法和外线束辐照。但是，靶向的内放射性核素疗法是一个有前途的并且在发展中的领域，其具有将高细胞毒性辐射递送至不希望的细胞类型的潜力。目前被批准用于人类中的最常见的放射性药物形式采用发射β的和/或发射γ的放射性核素。但是，最近已经对发射α的放射性核素在治疗中的应用产生了浓厚兴趣，因为它们具有更特异性地杀死细胞的潜力。一种发射α的核素（具体地，镭-223(223Ra)）已经被证实是非常有效的，特别对于与骨和骨表面有关的疾病的治疗而言。也正在活跃地研究另外的α-发射体，并且一种特别重要的同位素是α-发射体钍-227。
在生理环境中，典型α发射体的辐射范围通常小于100微米，相当于仅几个细胞直径。这使得这些核非常适合用于治疗肿瘤（包括微转移灶），因为几乎没有辐射能将穿过靶细胞，且因此对周围健康组织的损伤可能最小化(参见Feinendegen等人, Radiat Res148:195-201 (1997))。相反，β粒子在水中具有1mm或更长的射程(参见Wilbur, AntibodyImmunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991))。
α-粒子辐射的能量比β粒子、γ射线和X-射线高，通常是5-8 MeV，或是β粒子的5-10倍以及γ射线能量的20倍或更多倍。因此，与γ和β辐射相比，大量能量在非常短距离内的这种沉积会给α-辐射提供特别高的线性能量转移(LET)、高的相对生物效能(RBE)和低的氧增强比(OER) (参见Hall, “Radiobiology for the radiologist”, 第五版,Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000)。这些性质解释了发射α的放射性核素的特别的细胞毒性，并且也对要在体内施用同位素时要求的纯度水平提出严格要求。这在其中任何污染物也可能是α-发射体的情况下是特别适用的，因为这些可以潜在地保留在体内并造成显著的损伤。放射化学纯度应当在适当可行时尽量高，且非靶向放射性核素的污染应当最小化，特别在污染物是α-发射体的情况下。
从227Ac开始的放射性衰变链产生227Th，并然后导致223Ra和其它放射性同位素。在图6中显示了在该链中的前三种同位素。该表显示了227Th以及在它前面和后面的同位素的元素、分子量(Mw)、衰变模式(模式)和半衰期(年(y)或天(d))。227Th的制备可以从227Ac开始，其自身仅以痕量存在于铀矿石中，是起始于235U的天然衰变链的一部分。一吨铀矿石含有约十分之一克锕，且因此尽管227Ac是天然存在的，但是其更通常通过在核反应堆中的226Ra的中子辐照来制备。
从该解释可以看出，关于从以上衰变链制备用于药物用途的227Th，227Ac（具有超过20年的半衰期）是非常危险的潜在污染物。但是，即使一旦将227Ac除去或降低至安全水平后，227Th将继续衰变成具有刚好低于19天的半衰期的223Ra。由于223Ra是一种碱土金属，它不会容易地被针对钍或其它锕系元素设计的配位体配位。该223Ra然后形成潜在失控的(未靶向的)衰变链的开始，包括4种α-衰变和2种β-衰变，然后达到稳定的207Pb。这些显示在下表中：
核素 227Th 223Ra 219Rn 215Po 211Pb 211Bi 207Tl 207Pb
半衰期 18.7d 11.4d 4.0s 1.8ms 36.1m 2.2m 4.8m 稳定的
α-能量/MeV 6.15 5.64 6.75 7.39 6.55
β-能量(max)/MeV 1.37 1.42
能量% 17.5 16.0 19.1 21.0 3.9 18.6 4.0
从以上两个衰变表显而易见，223Ra不可能从227Th的任何制备完全消除，因为后者将不断地衰变并产生前者。但是，显然，将从施用给患者的每个223Ra核的衰变释放出超过25MeV的辐射能，然后该核到达稳定的同位素。这样的223Ra还可能不被设计成将227Th运输至它的作用部位的螯合作用和特异性结合的系统结合和靶向，这是由于两种元素的不同化学性质。因此，为了靶向细胞杀死、使治疗效果最大化和使副作用最小化的目的，重要的是，控制任何227Th制品在施用之前的223Ra水平。
从223Ra分离227Th可以在放射学实验室中快速地和方便地进行。但是，这不会有效地实现期望的结果，因为得到的纯化的227Th然后必须运输至施用部位。
考虑到以上内容，提供从污染物223Ra纯化227Th的方法将是一个重要优点，所述方法可以在利用简单方法的施用时间时或之前不久在照护点处或附近进行，所述简单方法不需要广泛训练和经验即可完成。从安全性和操作观点看，如果可以避免强无机酸和/或强碱的使用，将是一个优点。如果使用的试剂适合用于直接用在最终的药物产品中，这特别适用。如果可以使用小体积来便利操作和减小污染的废物的体积，也是一个优点。如果该方法可以用简单的试剂组和设备清单（它们可以为这样的同时制备供给，任选地以试剂盒的形式）完成，将是另一个优点。
以前已知的227Th的制品通常用于实验室应用，和/或没有针对药品标准纯度进行试验。在WO2004/091668中，例如，通过阴离子交换从单个柱制备227Th，并在没有验证纯度的情况下用于实验目的。在227Th的大多数制备方法中的分离的主要目的是除去长寿的227Ac母同位素。以前没有为223Ra（其已经在以前从227Ac纯化的227Th样品中生长）的除去设计或优化方法。
发明概述
本发明的发明人现在已经确立，可以使用快速且简单的纯化操作（使用单一阳离子交换纯化步骤）从227Th的制品除去223Ra。以此方式，可以生产非常高放射化学纯度的227Th溶液，同时在所述方法中提供许多合乎需要的优点。
因此，在第一方面，本发明提供了一种用于从包含227Th和223Ra的混合物纯化227Th的方法，所述方法包括：
i)制备第一溶液，其包含溶解在第一水性缓冲剂中的227Th和223Ra离子的混合物；
ii)将所述第一溶液加载到分离物质(例如强阳离子交换树脂)上；
iii)从所述分离物质洗脱227Th，由此产生包含227Th的第二溶液；
iv)任选地使用第一水性洗涤介质冲洗所述分离物质；
通常，步骤i)至iv)将以上面给出的次序进行，尽管其它步骤和过程可以明显地在列出的步骤中或之间进行。
所述方法任选地也包括下述其它步骤中的至少一个，每个通常在上面的步骤i)至iv)之后进行：
v)测定所述第二溶液的227Th含量；
vi)从所述第二溶液蒸发液体；
vii)从在所述第二溶液中所含的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物；
viii)将所述放射性药物灭菌(例如无菌过滤)。
步骤vii)形成一个特别优选的另外步骤。
在另一个方面，本发明提供了227Th的溶液或其它样品，其包含小于50KBq 223Ra/1MBq 227Th，优选地小于10KBq 223Ra/1MBq 227Th。这样的溶液任选地通过本文描述的任意方法形成或可通过本文描述的任意方法形成，并且优选地通过本文描述的优选方法形成或可通过本文描述的优选方法形成。相应地，本发明的方法优选地用于形成227Th的溶液，其包含小于50KBq 223Ra/1MBq 227Th，优选地小于10KBq 223Ra/1MBq 227Th。还提供了一种对应的药物制剂，其可以是无菌的，且可以包含至少一种络合剂(特别对于227Th)、至少一种靶向试剂(例如缀合至所述络合剂)和任选的至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在仍另一个方面，本发明还提供了试剂盒(通常用于实现本发明的方法的试剂盒)，其包含227Th和223Ra的混合物、第一水性缓冲剂和分离物质(例如阳离子交换树脂)。227Th和223Ra的混合物(与在本发明的其它方面中的第一溶液一样)通常也将包含另外的223Ra子产物。这样的混合物可以是在贮存和/或运输过程中纯化的或部分纯化的227Th的放射性衰变的结果。
发明详述
所有类型的药物常规地必须生产至非常高的纯度标准和标准(例如纯度和无菌度)必须满足的非常高的可信度。发射α的放射性核素向对象身体的施用要求所有这些考虑，但是另外添加了对高放射化学纯度的需要。从长寿的前体同位素纯化是放射化学纯度的一个关键方面，但是这通常可以在专科医生放射化学实验室或工厂中完成，在所述地方可以利用复杂的方法和处理操作。
但是，在目标放射性核素衰变成其它放射性同位素的情况下，放射化学纯化的另一个水平可以是必要的。放射性子同位素的产生可以显著地促进内放射性核素疗法的毒性，且可以是剂量限制性的。在227Th的情况下，所述子同位素是镭（一种碱土金属），而母体是锕系的过渡金属。这意味着，可能已经适合用于结合钍的任何螯合作用或络合作用将可能在化学上不适合用于保留子代镭。作为动量守恒的结果，在以非常高的速度射出α粒子以后，α衰变另外给子核赋予非常显著的“反冲”能量。该反冲携带比共价键或配位相互作用高许多倍的能量，并且将不可避免地将子核分流出原始母同位素的直接环境。
由于223Ra和它的子代（通过227Th衰变在体内产生）的存在是潜在剂量限制性的，重要的是，没有(显著的)另外的、不必要的223Ra施用给对象以进一步限制227Th的可接受治疗剂量或增大副作用。
考虑到223Ra向227Th样品中的必然发生的向内生长和使向对象递送的223Ra最小化（只要具有合理地可能性）的需要，已经开发了本发明。由于223Ra最初以每小时约0.2%的总活性的速率生长，所述方法应当在施用之前不超过几小时进行以便使不必要的剂量最小化。类似地，如果227Th可以在制备的2-4小时内使用，那么所述方法应当优选地提供就223Ra而言具有约99%(例如95%至99.9%)放射化学纯度的227Th。更高的纯度可以是徒劳的和/或无意义的，因为在使用之前的向内成长将取消更严苛的纯化方法的任何益处，而更低的纯度(即小于90%或小于95%放射化学纯度)是不希望的，这是因为223Ra的剂量(和因此的毒性)可以适当地受到进一步限制，同时允许现实的施用时间。
在一个实施方案中，用于本发明中的227Th和223Ra的混合物将不含有显著量的不在开始于227Th的衰变链中的放射性同位素。具体地，用于本发明的任何方面的227Th和223Ra的混合物将优选地包含小于20 Bq 227Ac /100MBq 227Th，优选地小于5 Bq 227Ac /100MBq227Th。
本发明提供了一种以适合用于内放射性核素疗法中的纯度水平生产227Th的方法。下面指出了所述系统的许多优选特征，在技术上可行时，其中的每一个可以与任意其它特征组合使用，除非另外明确指出。
本发明的方法和所有对应的实施方案将优选地在适合于患者施用的规模进行。该规模可以是单次治疗剂量，或可以是适合用于许多对象，每个对象接受一个剂量。通常，所述方法将以适合用于在1-5小时内施用的规模使用，诸如223Ra的约1-10个典型剂量。单次剂量纯化形成一个优选实施方案。显然，典型剂量将取决于应用，但是预见到，典型剂量可以是0.5-100 MBq，优选1-25 MBq，最优选约1.2-10 MBq。在可能时将进行混合的剂量纯化，其中使用至多20个、优选地至多10个或至多5个典型剂量。因而可以用至多200 MBq、优选地至多100 MBq进行纯化，并在适当时在纯化以后分成单独剂量。
本发明的方法的步骤i)涉及包含227Th和223Ra的溶液(且通常也包含223Ra子同位素- 参见上面表中的那些)。这样的混合物将固有地通过227Th的样品的逐渐衰变而形成，但是为了用在本发明中，也优选地具有一个或多个下述特征，无论是个别地还是以任何可行的组合：
a)227Th放射性可以是至少0.5 MBq (例如0.5 MBq至200 MBq)，优选地至少0.5 MBq，更优选地至少1.2 MBq；
b)所述溶液可以在第一水性缓冲溶液中形成；
c)所述溶液可以具有不超过50 ml (例如0.5-10 ml或0.5-5 ml)、优选地不超过10 ml或5 ml、更优选地不超过3 ml的体积。
d)所述第一水性缓冲溶液可以是在3和6.5之间、优选地3.5和6之间、和特别是3.8和5.8之间的pH。
e)所述第一水性缓冲溶液可以以0.01至0.2 M、诸如0.03-0.05 M或0.1-0.2 M的浓度使用。
f)所述第一水性缓冲溶液可以包含至少一种有机酸缓冲剂、基本上由其组成或由其组成。
g)所述第一水性缓冲溶液可以包含至少一种选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂及其混合物的有机酸缓冲剂、基本上由其组成或由其组成。
h)所述第一水性缓冲溶液可以任选地另外包含至少一种自由基清除剂和/或至少一种螯合剂(特别是非缓冲性螯合剂)。其中许多是本领域已知的，且包括pABA (清除剂)和EDTA(螯合剂)。
i)所述第一水性缓冲溶液可以任选地另外包含其它添加剂，包括盐，诸如NaCl。
本发明的方法的步骤ii)涉及将所述第一溶液加载到分离物质(例如阳离子交换树脂)上。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)所述分离物质可以是阳离子交换树脂或羟磷灰石，优选强阳离子交换树脂。
b)所述树脂(例如强阳离子交换树脂)可以是基于二氧化硅的树脂；
c)所述阳离子交换树脂可以包含一个或多个酸官能团；
d)所述阳离子交换树脂可以包含至少一个酸基团和优选地至少一个羧酸或磺酸基团，诸如烷基磺酸树脂诸如丙基磺酸(PSA)树脂；
e)所述树脂(例如强阳离子交换树脂)可以具有5-500 μm、优选10-200 μm的平均粒度。
f)所述分离物质(例如阳离子交换树脂)可以以柱的形式使用。
g)使用的分离物质(例如树脂)的量(例如当填充在柱中时)可以是100mg或更少(例如2-50mg)，优选10-50 mg。
h)通过在加载第一溶液之前用一个或多个体积的水性介质洗涤，可以预调节分离物质(例如树脂)。通常，将缓冲溶液和更优选的第一水性缓冲剂用于预调节。
本发明的方法的步骤iii)涉及从所述分离物质(例如强阳离子交换树脂)洗脱227Th，由此产生包含227Th的第二溶液。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)所述洗脱可以借助于洗脱液溶液或借助于“干燥”洗脱，诸如通过在重力下、在离心力下或在来自上面的气体压力和/或来自下面的真空下洗脱；
b)在洗脱借助于洗脱液溶液的情况下，这可以是水性缓冲溶液，诸如本文描述的那些中的任一种，包括有机酸缓冲溶液；
c)所述洗脱可以是通过“干燥”方式，优选地在重力或离心力下，诸如在离心机中旋转。
d)通过离心力的洗脱可以是在重力的至少1000倍、优选地至少2000倍或至少10000倍的“相对离心力”(RCF) (例如1000-50000 g的rcf)，持续10秒至10分钟、优选20秒至5分钟的时间段；
本发明的方法的步骤iv)涉及使用第一水性洗涤介质冲洗所述分离物质(例如强阳离子交换树脂)的任选步骤。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)所述第一水性洗涤介质可以是水，诸如蒸馏水、去离子水或注射用水，或可以是缓冲剂诸如本文所述的有机酸缓冲剂；
b)所述第一水性洗涤介质可以包含与所述第一缓冲溶液相同的缓冲剂；
c)所述任选的洗涤步骤可以被省略；
d)所述任选的洗涤步骤可以包括：在本文所述的“干燥”洗脱以后将第一洗涤介质加给所述树脂，并然后“干燥”洗脱所述洗涤介质，诸如通过重力或离心；
e)在所述洗涤步骤中洗脱的溶液可以与包含227Th的第二溶液组合。
在本发明的方法的步骤iv)以后，通常将分离物质(例如树脂)作为放射性废物处理。因为需要的树脂的量通常非常小(例如小于50mg)，这不代表重大的处理问题。但是，如果为了测定或任意其它原因希望重新使用所述树脂或回收223Ra，可以使用任意合适的介质洗脱223Ra。用于这样的回收的合适介质包括缓冲溶液，诸如本文描述的那些，和水性无机酸，诸如HCl和H2SO4。如果要重新使用所述树脂，那么通常在重新使用之前用几个体积的第一缓冲溶液再生它。
本发明的方法可以包含许多任选的步骤，其中的每一个可以独立地存在或不存在，只要技术上可行。
本发明的方法的步骤v)涉及任选地测定所述第二溶液的227Th含量。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)通过γ检测/光谱法，诸如通过使用锗半导体检测器(高纯度锗检测器- HPGe)，可以测定227Th；
b)可以将227Th含量与期望的药物剂量进行对比并稀释至标准浓度，或为了施用而抽取的适当剂量。
本发明的方法的步骤vi)涉及从所述第二溶液蒸发液体的任选步骤。在最终的药物组合物具有低体积的情况下，该步骤可以是合乎需要的。通常，将选择第一水性缓冲剂，使得它与标记反应(如本文所述)相容且是生理学上可耐受的(即适合用于在使用的浓度和量注射)。以此方式，将优选地避免浓缩步骤vi)。在必要时，可以包括该步骤，且在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)所述蒸发可以在减压下(例如1-500毫巴)进行。
b)所述蒸发可以在升高的温度(例如50-200℃，优选80-110℃)进行；
本发明的方法的步骤vii)涉及从借助于步骤i)至iv)纯化的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物的任选步骤。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合。此外，本文中指出的放射性药物的所有特征形成本发明的药物方面的优选特征，特别是在该药物通过本发明的方法形成或可通过本发明的方法形成的情况下：
a)来自所述第二样品的227Th的部分(借助于步骤i)至iv)纯化)可以是1 MBq至100MBq，优选1-10 MBq。
b)所述放射性药物可以包含至少一种络合剂。
c)所述络合剂可以包含八齿配位体。
d)所述络合剂可以包含羟基吡啶酮诸如羟基吡啶酮(HOPO)配位体，优选八齿3,2-羟基吡啶酮(3, 2-HOPO)。
e)所述放射性药物可以包含靶向基团。
f)所述靶向基团可以是抗体、抗体构建体、抗体片段(例如FAB或F(AB)’2片段或包含至少一个抗原结合区域的任何片段，或这样的片段的构建体。
g)所述靶向基团可以是受体或受体结合剂(例如激素、维生素、叶酸盐或叶酸盐类似物)、双膦酸盐或纳米粒子。
h)所述靶向基团可以对至少一种疾病相关抗原诸如“分化簇”(CD)细胞表面分子(例如CD22、CD33、CD34、CD44、CD45、CD166等)具有特异性。
i)所述靶向基团可以通过共价连接基连接至配体基团，由此形成靶向缀合物。
j)所述形成方法可以包含将所述第二样品中所含的227Th的部分与所述靶向缀合物一起温育。这样的温育可以是在低于50℃的温度，优选10-40℃，诸如20-30℃。这样的温育可以持续小于2小时的时间段，诸如1分钟至60分钟(例如1-15分钟)，优选15-45分钟。
k)可以加入药用载体、稀释剂、缓冲剂、盐、防腐剂等，由此形成可注射的放射性药物。
l)基于在步骤v)中得到的活性测量结果，可以将来自所述第二溶液的络合的227Th稀释至标准活性，任选地针对制备和施用之间的时间段进行校正。
在本发明的不同方面形成的或可在本发明的不同方面形成的放射性药物可以用于治疗任意合适的疾病，诸如肿瘤或增生性疾病(例如癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病)。所述药物制剂（本身和用于这样的用途）以及对应的对象治疗方法形成本发明的其它方面。这样的对象通常有此需要，诸如遭受肿瘤或增生性疾病(例如本文描述的那些)的对象。本发明将进一步提供将放射性药物施用给对象(例如有此需要的对象)的方法，所述方法包括通过步骤i)至iv)、vii)和任选的步骤v)、vi)和/或viii)中的任一个形成所述放射性药物，和将所述放射性药物施用给所述对象(例如通过静脉内注射或直接地施用至特定组织或部位)。
本发明的方法的步骤viii)是一个任选步骤，其包括无菌过滤所述溶液或药物(特别是在步骤vii)中形成的那些)。该步骤和在其中提及的实体可以具有下述优选特征，无论是个别地还是以任何可行的组合，且任选地与本文所述的其它步骤的任何特征以任何可行的组合：
a)所述过滤可以是通过合适的膜，诸如0.22 μm (或更小的)膜。
b)所述过滤可以是通过注射器穿过合适的注射器式滤器。
除了以上步骤以外，本发明的方法和所有对应方面可以包括另外的步骤，例如以验证用于药物目的的227Th的纯度，以交换抗衡离子，浓缩或稀释所述溶液或控制因素诸如pH和离子强度。这些步骤中的每一个因而在本发明的不同方面中形成一个任选的、但是优选的额外步骤。
优选的是，本发明的方法提供了227Th产品的高收率。这不仅因为希望避免废物或有价值的产品，而且因为所有损失的放射性物质形成必须然后被安全地处理的放射性废物。因而，在一个实施方案中，在步骤iv)中洗脱至少50%(例如50-90%或50%至98%)的在步骤ii)中加载的227Th。这将优选地是至少70%、更优选地至少80%和最优选地至少85%收率。
在本发明的一个对应方面，另外提供了药物组合物，其包含227Th和任选的至少一种药学上可接受的稀释剂。这样的药物组合物可以包含本文指出的纯度的227Th，其任选地通过本发明的方法形成或可通过本发明的方法形成。本领域技术人员众所周知合适的载体和稀释剂，包括注射用水、pH调节剂和缓冲剂、盐(例如NaCl)和其它合适的物质。
所述药物组合物将包含本文所述的227Th，通常作为离子，诸如Th4+离子。这样的组合物可以包含本发明的227Th的简单盐，但是更优选地将包含本发明的227Th与至少一种配位体（诸如八齿3,2-羟基吡啶酮(3,2-HOPO)配位体）的络合物。合适的配位体公开在WO2011/098611中，其特此通过引用并入，特别是参考其中公开的式I至IX，它们代表典型的合适的HOPO配位体。这样的配位体可以单独使用或缀合至至少一个靶向基团，诸如抗体。抗体、抗体构建体、抗体片段(例如FAB或F(AB)’2片段)或包含至少一个抗原结合区域的任何片段、片段的构建体(例如单链抗体)或其混合物是特别优选的。本发明的药物组合物因而可以包含如在本文中公开的药物纯度的227Th的Th4+离子（其与3,2-羟基吡啶酮(3,2-HOPO)配位体和至少一种抗体、抗体片段或抗体构建体的缀合物络合），以及任选的药学上可接受的载体和/或稀释剂。本文关于药物组合物描述的实施方案在可行时也将形成对应方法的实施方案，反之亦然。
本文中使用的术语“包含”被赋予开放含义，使得另外组分可以任选地存在(因而公开了“开放”和“封闭”形式)。相反，术语“由……组成”仅被赋予封闭含义，使得(达到有效的、可测量的和/或绝对的程度)仅指示的那些物质(包括适当的任何任选物质)将存在。相应地，被描述为“基本上由……组成”的混合物或物质将大体而言由所述的组分组成，使得任何另外组分不会在任何显著程度上影响基本性能。这样的混合物可以例如含有小于5%(例如0-5%)的其它组分，优选地小于1%和更优选地小于0.25%的其它组分。类似地，在将术语作为“基本上”、“左右”、“约”或“大约”给定值给出时，这允许给定的确切值，并独立地允许小变异性，特别是在这不会影响所述性质的物质时。这样的变异性可以是，例如±5%(例如±0.001%至5%)，优选地±1%，更优选地±0.25%。
现在将参考下述非限制性实施例和附图进一步解释本发明，在附图中：
图1显示了227Th随时间的衰变以及223Ra和子同位素在90天中的对应向内生长。
图2显示了227Th经由223Ra至稳定的207Pb的放射性衰变链。
图3显示了在施用之前不久进行的纯化和标记步骤，以便将227Th从向内生长的223Ra分离并使纯化的227Th与抗体/配体缀合物络合。
图4显示了缓冲剂浓度(M) (y-轴)和pH (x-轴)对在15.0 mg树脂(a)和30.0 mg树脂(b)中从柠檬酸盐缓冲制剂摄取223Ra的影响。
图5显示了pH (x-轴)和树脂量(mg) (y-轴)对从不含添加剂(a)和含有pABA和EDTA (b)的乙酸盐缓冲制剂摄取227Th的影响。
图6显示了227Ac至223Ra的放射性衰变链。
下述图例适用于本申请的对应图：
图3-衰变的227Th的纯化和靶向的钍缀合物(TTC)的制备；通过在微旋转柱上纯化从缓冲制剂隔离223Ra，随后标记缀合物(具有螯合剂的抗体)上的经纯化的227Th
图4-不同柠檬酸盐缓冲剂浓度和pH对223Ra (以百分比)在(a) 15.0mg和(b) 30.0mgPSA树脂上的摄取的影响。
图5-不同PSA树脂质量和缓冲剂pH对227Th (以百分比)从乙酸盐缓冲剂向PSA上的摄取的影响，所述乙酸盐缓冲剂：a)不含添加剂pABA/EDTA，和b)含有pABA/EDTA添加剂。
实施例
材料
醋酸钠三水合物(≥99.0%)、柠檬酸三钠二水合物(≥99.0%)、4-氨基苯甲酸钠盐(pABA, ≥99%)、依地酸二钠(EDTA，满足USP试验规范)和氢氧化钠(98.0-100.5%)购自Sigma-Aldrich (奥斯陆, 挪威)。无金属水(TraceSELECT)购自FLUKA (Buchs, 瑞士)。氯化钠(用于分析)、盐酸(发烟、37%、用于分析)和乙酸(冰醋酸，100%无水用于分析)购自Merck Millipore (Darmstadt, 德国)。柠檬酸一水合物(分析试剂)购自VWR (WestChester, USA)。基于硅胶的PSA (丙基磺酸)阳离子交换树脂购自Macherey Nagel (Düren, 德国)。NAP5柱购自GE Healthcare Bio-Sciences AB (Uppsala, 瑞典)。微旋转柱购自Thermo Scientific Pierce (产品编号89879 (Rockford, USA)。
所述缀合物是自制产品，且由在0.10 M柠檬酸钠缓冲剂（pH 5.5）中的5 mg/ml曲妥珠单抗和0.90%(w/w)氯化钠组成。所述缀合物由与曲妥珠单抗抗体连接的自制螯合剂制成。来自赫赛汀®(150.0 mg粉末，用于输注的溶液的浓缩物)的曲妥珠单抗是RocheRegistration Limited (Welwyn Garden City, 英国)的商标。
可利用的放射性来源是在0.05 M盐酸和无金属水(自制产品)中的衰变的227Th(作为钍(IV))。使227Th衰变大约1个19天的半衰期，到此时223Ra (作为镭(II))的量积累至接近1:1的227Th和223Ra比例。
实施例1 - 缓冲制剂的制备
在无金属水中制备储备柠檬酸盐缓冲剂(0.10 M pH 4.0、0.10 M pH 5.5、0.05 M pH5.0和0.07 M pH 4.8)和储备乙酸盐缓冲剂(0.10 M pH 4.0、0.10 M pH 6.0、0.10 M pH5.5、0.07 M pH 4.8和0.10 M pH 5.0)，并在需要时进一步稀释。随后将pABA (2.0 mg/ml)和EDTA (2.0 mM)加入选择的制剂。另外，将选择的柠檬酸盐缓冲制剂加入氯化钠(0.45或0.90%(w/w)以调节离子强度。
所有使用的赋形剂被包括在FDA批准的适合用于静脉内注射的药物产品的无活性成分列表中。
使用经校准的来自Mettler Toledo (奥斯陆, 挪威)的sevenMulti pH计测量储备物和最终制剂在环境温度的pH。
实施例2 含有PSA阳离子交换树脂的微旋转柱的制备
将1500.00 mg PSA二氧化硅树脂悬浮于15.00 ml无金属水中。将混悬液在涡旋混合器上摇动以确保同质性，然后将适当体积转移至微旋转柱以分别得到15.0、22.5和30.0 mg的树脂量。随后将所述柱在10000 rcf旋转1分钟以通过Eppendorf舒适型恒温混合器(汉堡,德国)除去水。
用300µl各种缓冲制剂调节柱。通过在恒温混合器上在10000 rcf旋转1分钟来除去多余体积，得到干燥柱(对于DOE样品和中心点，n=2)。
实施例3 - 纯化
将600µl各种缓冲制剂与在0.05 M盐酸中的大约400 kBq 227Th和400 kBq 223Ra (即在盐酸中的1-5µl衰变的227Th，取决于放射性浓度)混合。随后将一半体积加入每个柱(n=2)。然后将柱在恒温混合器上在10000 rcf旋转1分钟，将柱干燥。将洗脱液收集在柱下面的Eppendorf管中。
实施例4 - 放射性测定
在计算放射性核素在柱和洗脱液之间的分布之前，测量在实施例3的分离方法以后在阳离子交换柱上和在洗脱液中的223Ra和227Th的量。使用来自Ortec (Oak Ridge, TN)的High Purity Germanium (HPGe)-检测器(GEM(15)的HPGe谱。该检测器鉴别和定量具有在大约30-1400 keV范围内的γ能量的放射性核素。将通过HPGe-检测器分析的所有样品放在相同位置并计数1 min。该方法可以用于在制备放射性药物之前测定洗脱液中的放射性同位素浓度，以确保标准活性和以验证放射化学(放射性同位素)纯度。
实施例5 用经纯化的227Th标记曲妥珠单抗缀合物
将350µl各种缓冲制剂与0.05 M盐酸中的大约1000 kBq 227Th和1000 kBq 223Ra (即1-5µl在盐酸中的衰变的227Th，取决于放射性浓度)混合。将一半体积加入每个微旋转柱(n=2)。然后将柱在恒温混合器上在10000 rcf旋转1分钟，将柱干燥，并将洗脱液收集在柱下面的Eppendorf管中。用High Purity Germanium (HPGe)-检测器GEM(15)测量在阳离子交换柱上和在洗脱液中的227Th和223Ra的量，然后计算洗脱液中的227Th的量以进一步用于标记所述缀合物。
将曲妥珠单抗-螯合剂缀合物的冷冻样品(5.00 mg/ml)平衡至环境温度。然后将160µl缀合物转移至Eppendorf管，并与来自微旋转柱的选择的柠檬酸盐缓冲制剂中的160µl洗脱液(大约500 kBq 227Th)混合。试验的制剂是0.10 M柠檬酸盐缓冲剂pH 5.5和含有pABA+EDTA的等同缓冲制剂(n=2)。然后将样品在恒温混合器上摇动30分钟(22℃, 750rpm, 10 s周期)。
实施例6 - 标记反应的验证
放射性药物的放射化学纯度(RCP)是以结合形式存在的227Th (在该情况下) (TTC)与处于它的未结合形式的227Th (游离放射性核素)之间的关联。如下计算RCP：将200µl各种标记的缀合的样品(TTC)加入NAP5柱，并按照生产商给出的柱的标准操作，借助于HPGe-检测器谱(n=2)来分析在NAP5柱(尺寸排阻色谱法)上和在洗脱液中的227Th摄取量。
根据Bayer AS标准，对于TTC而言成功的标记反应将产生超过90%的放射化学纯度(Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer, Wiley,2010.)。用经纯化的衰变的227Th对曲妥珠单抗缀合物的标记是在关于含有0.10 M柠檬酸盐缓冲剂pH 5.5的制剂和也含有pABA+EDTA的等同制剂(n=2)的要求内。
实施例7 - 分离优化。
构思实验设计(DOE)来研究和优化在silca/PSA微旋转柱上从227Th分离223Ra的条件。对于每种缓冲剂(柠檬酸盐和乙酸盐)，研究了以下变量：
使用在实施例1-6中指出的分离方法研究了每种DoE变量。结果显示在图4和5中，它们解释了不同参数对放射性同位素向PSA树脂上的摄取的影响。
发现最佳分离条件为：
*根据合并的SD和响应面，预期含有pABA/EDTA的不确定性低于不含pABA/EDTA时。

Claims (26)

1.一种用于从包含227Th和223Ra的混合物纯化227Th的方法，所述方法包括：
i)制备第一溶液，其包含溶解在第一水性缓冲剂中的227Th和223Ra离子的混合物；
ii)将所述第一溶液加载到分离物质上；
iii)从所述分离物质洗脱227Th，由此产生包含227Th的第二溶液；
iv)任选地使用第一水性洗涤介质冲洗所述分离物质。
2.权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括至少一个下述任选的步骤：
v)测定所述第二溶液的227Th含量；
vi)从所述第二溶液蒸发液体；
vii)从在所述第二溶液中所含的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物；
viii)无菌过滤所述放射性药物。
3.任意前述权利要求所述的方法，其中所述第一水性缓冲溶液是在3-6.5之间的pH。
4.任意前述权利要求所述的方法，其中所述第一水性缓冲溶液包含至少一种选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂及其混合物的有机酸缓冲剂。
5.任意前述权利要求所述的方法，其中所述第一水性缓冲溶液进一步包含至少一种自由基清除剂和/或至少一种螯合剂。
6.任意前述权利要求所述的方法，其中所述分离物质是强阳离子交换树脂，优选基于二氧化硅的树脂。
7.任意前述权利要求所述的方法，其中所述分离物质是包含至少一个CH2-SO3H基团的阳离子交换树脂。
8.任意前述权利要求所述的方法，其中所述洗脱是通过“干燥”方式，优选地在重力或离心力下或在来自上面的气体压力和/或来自下面的真空下。
9.权利要求8所述的方法，其中洗脱是通过在至少5000倍重力的“相对离心力”(RCF)时的离心力。
10.权利要求8或权利要求9所述的方法，其中洗脱是将离心力持续10秒至10分钟的时间段。
11.任意前述权利要求所述的方法，不包括任何另外的洗涤步骤。
12.权利要求1-10所述的方法，包括用水性洗涤介质洗涤所述分离物质。
13.任意前述权利要求所述的方法，另外包括通过γ检测或γ光谱法诸如通过使用锗半导体检测器测定所述第二溶液的227Th含量。
14.任意前述权利要求所述的方法，另外包括从在包含227Th的第二溶液中所含的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述部分是在0.1 MBq和100 MBq 227Th之间。
16.权利要求14或权利要求15所述的方法，其中从所述227Th的部分和至少一种八齿络合剂形成所述放射性药物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述八齿络合剂缀合至靶向基团，所述靶向基团选自抗体、抗体构建体、抗体片段或抗体片段的构建体以及纳米粒子和双膦酸盐。
18.权利要求14-17中的任一项所述的方法，其中所述放射性药物和/或靶向基团对至少一种选自“分化簇”(CD)细胞表面标志物的靶标具有特异性。
19.权利要求14-18中的任一项所述的方法，其中所述形成包括将所述第二样品中所含的227Th的部分与靶向缀合物一起温育，所述靶向缀合物包含与靶向基团连接的络合剂，其中这样的温育在低于50℃的温度进行。
20.权利要求19所述的方法，其中所述温育进行小于2小时的时间段。
21.权利要求20所述的方法，其中所述温育在第一水性缓冲剂中进行。
22.227Th，其包含小于50KBq 223Ra/1MBq 227Th。
23.在权利要求22中要求保护的227Th，其通过在权利要求1-21中的任一项中要求保护的方法形成或可通过在权利要求1-21中的任一项中要求保护的方法形成。
24.一种药物组合物，其包含在权利要求22-23中的任一项中要求保护的227Th和任选的至少一种药学上可接受的稀释剂。
25.一种试剂盒，其包含227Th和223Ra的混合物、第一水性缓冲溶液和强阳离子交换树脂。
26.在权利要求25中要求保护的试剂盒，所述试剂盒另外包含至少一个下述任选项目：
至少一个无菌过滤器；
至少一个耐热容器；
至少一个加热装置；
至少一种227Th络合剂。
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