KR102401023B1 - 방사선 치료 입자 및 현탁액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 입자 또는 분해가능성 화합물 및 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 동일하거나 서로 다른 입자의 현탁액을 포함하는 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 입자는 암 치료에 사용하기에 유익하다.
Description
본 발명은 분해 가능한 화합물 및 알파 방출 핵종 및 / 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 하나 이상의 입자 또는 동일 또는 상이한 입자의 현탁액을 포함하는 입자 또는 약학 조성물에 관한 것이다. 입자는 암 치료에 유용합니다.
베타-방출 방사성 콜로이드와 마이크로입자는 수년 동안 복막 복수와 미세 종양에 대한 일부 성과를 위해 사용되었다. 그러나, 장 독성으로 인한 늦은 효과 및 이환율(morbidity)은 이러한 치료법을 쓸모 없게 만들고, 예를 들어 난소암에서의 일반적인 보조 요법이 되었다.
강내 암에 대한 새로운 양상에 대한 상당한 의학적 필요가 여전히 존재한다.
알파 방출체(emitter)는 이전에 복강 내 암을 위한 치료제로 제안되어왔다. 화학적 부류의 두 가지 유형, 즉 (1) 방사성 면역 접합체(radioimmunoconjugate) 및 (2) 마이크로 또는 나노 크기의 특정 현탁액이 제안되었다. 방사성 면역 접합체의 장점은 세포 특이적 표적화(targeting)의 가능성이 있는 것이고, 불리함은 잠재적인 전신 독성을 일으키는 혈류로의 제품의 실질적인 누출인 것이다.
마이크로/나노 입자 및 콜로이드의 장점은 동 떨어진 독성을 감소시키는 개선된 국부적 보존 가능성이다. 아래쪽에서 비-균일한 투여량 퇴적 및 방사선 열점에 대한 가능성이 있고, 입자 자체가 분해 등의 불활성 때문에 자극을 일으킬 수 있는지 여부가 있다.
마이크로입자 및/또는 나노입자가 사용되는 경우, 이들이 완전히 안정해야하거나 천천히 분해될 수 있어야 한다.
완전히 안정한 입자를 사용함으로써 전신 독성의 위험이 낮다는 장점이 있다. 단점은 잠재적으로 더욱 불균일한 방사선 투여량 분포 및 "핫 스폿(hot spots)"으로 인한 국소 독성 위험을 포함한다. 원발성 종양 및 간으로의 전이를 치료하기 위해 비-분해성 유리구(TheraSphereTM) 또는 수지계 구(SIR-SpheresTM)로 안정하게 표지된 고 에너지 베타 방출체 90Y를 사용하여 안정한 방사성 치료 입자를 방사선 색전술에 사용되었다. 간 조직은 장 등에서 독성 방사선을 차단한다.
두번째 접근법은 방사성 핵종의 일부를 서서히 방출하는 분해 가능한 입자를 사용하는 것이다: 가능한 이점은 어미 핵종 및 짧은 수명의 딸 핵종의 확산이 개선되고, 국지 독성을 유발하는 "열점(hot spot)"이 덜 발생하기 때문에 보다 균일한 방사선 투여량 분포를 포함한다. 가능한 단점은 방출된 방사성 핵종이 혈액으로 옮겨질 가능성이 있기 때문에 전신 독성이 생길 수 있고, 재분배가 될 수 있다는 것이다. 분해 가능성 입자는 화학 요법과 같은 다른 세포 독성 화합물에 주로 사용되며, 현재 방사성 핵종에는 사용되지 않고 있다.
따라서, 강내 암에 대한 알파 입자 방사선을 위한 개선된 전달 시스템에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 분해 가능한 화합물 및 알파 방출 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 입자에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 방사성 핵종은 224Ra, 212Bi, 212Pb, 223Ra, 225Ra, 225Ac, 213Bi, 211At, 227Th로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 분해가능한 화합물은 CaCO3, PEG 개질된 CaCO3, 단백질 개질된 CaCO3, 탄수화물 개질된 CaCO3, 지질 개질된 CaCO3, 비타민 개질된 CaCO3, 유기 화합물 개질된 CaCO3, 폴리머 개질된 CaCO3 및/또는 무기 결정 개질된 CaCO3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시예에서, 입자의 크기는 1nm 내지 500 ㎛이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 입자는 단클론성 항체, 다클론성 항체, 방사성 면역 접합체, 면역 접합체, 킬레이트 항체 접합체, 엽산 및 엽산 유도체를 포함하는 비타민, 펩티드, 미니 바디 (minibody) 및 애피 바디(affibody)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 입자 및 희석제, 담체, 계면 활성제 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 1회 투여량 당 1kBq 내지 10GBq의 방사성 핵종으로 제조된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 다회 투여 대량 생산에 적합한 50 MBq 내지 100 GBq의 방사성 핵종으로 제조된다. 예를 들어 하루에 한 회분(batch)에 100개의 환자 투여량이 생산되는 경우 총 100개의 단일 투약 약병으로 나눠져 있거나 주사기를 사용할 준비가 된 총 1-10 GBq로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종으로 표지된 단분산 또는 다분산 입자를 포함하는 입자 현탁액이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 또는 강내 주입에 적합하다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제로 사용하기 위한 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명에 따른 입자는 의료 장치 또는 의료 장치에 포함되는 것이다.
본 발명의 추가 양태는 강내 치료, 방사선 색전술 또는 방사선 활막절제술에 사용하기 위한 본 발명에 따른 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태은 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 암은 복강 내 암, 두개 내 암, 늑막암, 방광암, 심장암 및 지주막 하공에서의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물을 이들이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 방사성 핵종을 위한 담체를 사용하거나 사용하지 않고 알파 방출 방사성 핵종과 생분해성 화합물을 서로 접촉시키는 단계를 포함하는 본 발명의 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 나노 또는 마이크로 입자, 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종, 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하고, 선택적으로 키트(kit)를 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 나노 또는 마이크로 입자, 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종, 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하고, 선택적으로 입자 현탁액 및 방사성 면역 접합체 용액을 포함하는 이기능성 약학적 용액을 제조하기 위해 키트를 사용하는 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 키트는 단클론성 항체를 포함하는 킬레이터-접합 분자를 포함한다.
도 1은 누드 생쥐에 224Ra-표시된 CaCO3 마이크로입자 (A) 및 용해된 224RaCl2 (B)의 복강내 주입 후 20시간, 4일 및 7일 후 조직 분포이다. 방사선 활성 측정은 동물을 희생시킨 후 최소 3일 동안, 즉 딸 핵종이 224Ra와 평형을 이루도록 하는 시간을으로 수행된다.
도 2는 치료 개시 후 44일과 45일에 식염수, 콜드 입자(cold particle) 또는 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자로 치료한 복강 내 SKOV-3 종양의 무게를 나타낸다.
도 3은 식염수 또는 224Ra-표시된 탄산칼슘 마이크로입자로 치료한 복강 내 ES-2 복수암을 갖는 동물의 생존을 나타낸다.
도 4는 중앙 크기가 1.1 및 8.9 ㎛의 CaCO3 마이크로입자에 대한 224Ra 및 딸 212Pb 표지 효율을 보여주는 막대 그래프이다. 막대는 각각 작은 입자와 큰 입자에 대한 14번의 실험과 12번의 개별 실험의 평균값을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 5는 서로 다른 시점에서 1.1 및 8.9㎛ 중앙 크기의 CaCO3 마이크로입자에 보유된 224Ra 활성의 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 각각 작은 입자와 큰 입자에 대한 5개 및 4개의 개별 실험의 평균값을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 6은 1·106 ES-2 세포로 복강내 주입되고 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 22시간 후 치료된 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 7은 치료 개시 후 시간의 함수로서 백혈구(WBC), 적혈구(RBC) 및 혈소판(PLT)와 같은 혈액 파라미터에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료 효과를 나타낸 것이다. 각각의 군에서 3-5마리의 생쥐를 각각 시점에서 샘플링하였다. 그래프는 수평 막대로 표시되는 각각 군에 대한 평균값과 함께 각각의 생쥐에 대한 개별 데이터를 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차에 해당한다.
도 8은 세포 접종 후 서로 다른 시간에서 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료된 복강 내 ES-2 난소암 복수 모델을 갖는 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 9는 식염수 대조군과 비교하여 1·105 ES-2 세포를 복강 내 주입하고, 두개의 서로 다른 크기의 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 1시간 후 치료한 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 10은 누드 마우스에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자 (A) 및 프리 224Ra 용액 (B)의 복강 내 주입 후 20시간, 4일 및 7일에 그램 조직 당 Bq에서 평균 224Ra 활성을 나타낸 생체 분포이다. 주입된 활성은 10 kBq/생쥐로 표준화된다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 11은 누드 생쥐에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자 (A) 및 프리 224Ra 용액 (B)의 복강 내 주입 후 20시간, 4일 및 7일에 그램 조직 당 Bq에서 평균 활성으로 나타낸 딸 212Pb의 생체 분포를 나타낸다. 주입된 활성은 10 kBq/생쥐로 표준화된다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12는 10·106 ES-2 세포를 복강 내 주입하고, 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 25시간 후 치료된 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 2는 치료 개시 후 44일과 45일에 식염수, 콜드 입자(cold particle) 또는 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자로 치료한 복강 내 SKOV-3 종양의 무게를 나타낸다.
도 3은 식염수 또는 224Ra-표시된 탄산칼슘 마이크로입자로 치료한 복강 내 ES-2 복수암을 갖는 동물의 생존을 나타낸다.
도 4는 중앙 크기가 1.1 및 8.9 ㎛의 CaCO3 마이크로입자에 대한 224Ra 및 딸 212Pb 표지 효율을 보여주는 막대 그래프이다. 막대는 각각 작은 입자와 큰 입자에 대한 14번의 실험과 12번의 개별 실험의 평균값을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 5는 서로 다른 시점에서 1.1 및 8.9㎛ 중앙 크기의 CaCO3 마이크로입자에 보유된 224Ra 활성의 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 각각 작은 입자와 큰 입자에 대한 5개 및 4개의 개별 실험의 평균값을 나타내며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 6은 1·106 ES-2 세포로 복강내 주입되고 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 22시간 후 치료된 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 7은 치료 개시 후 시간의 함수로서 백혈구(WBC), 적혈구(RBC) 및 혈소판(PLT)와 같은 혈액 파라미터에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료 효과를 나타낸 것이다. 각각의 군에서 3-5마리의 생쥐를 각각 시점에서 샘플링하였다. 그래프는 수평 막대로 표시되는 각각 군에 대한 평균값과 함께 각각의 생쥐에 대한 개별 데이터를 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차에 해당한다.
도 8은 세포 접종 후 서로 다른 시간에서 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료된 복강 내 ES-2 난소암 복수 모델을 갖는 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 9는 식염수 대조군과 비교하여 1·105 ES-2 세포를 복강 내 주입하고, 두개의 서로 다른 크기의 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 1시간 후 치료한 생쥐의 생존을 나타낸다.
도 10은 누드 마우스에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자 (A) 및 프리 224Ra 용액 (B)의 복강 내 주입 후 20시간, 4일 및 7일에 그램 조직 당 Bq에서 평균 224Ra 활성을 나타낸 생체 분포이다. 주입된 활성은 10 kBq/생쥐로 표준화된다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 11은 누드 생쥐에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자 (A) 및 프리 224Ra 용액 (B)의 복강 내 주입 후 20시간, 4일 및 7일에 그램 조직 당 Bq에서 평균 활성으로 나타낸 딸 212Pb의 생체 분포를 나타낸다. 주입된 활성은 10 kBq/생쥐로 표준화된다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12는 10·106 ES-2 세포를 복강 내 주입하고, 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 25시간 후 치료된 생쥐의 생존을 나타낸다.
본 발명자들은 짧은 범위의 알파 방출체(emitter)에 기초하여 장 독성에 대한 위험이 적은 암의 치료를 확인하였다.
본 발명은 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸, 예를 들어 예를 들어 224Ra을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 천천히 분해가능한 나노 또는 마이크로 입자에 기초한다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 분해가능한 화합물 및 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 입자에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 CaCO3, 알파 방출 방사성 핵종 224Ra 및 220Rn, 216Po, 212Pb 및 212Bi로 이루어진 군으로부터 선택된 224Ra 방사성 핵종의 자핵종을 포함하는 입자에 관한 것이다. 220Rn은 224Ra의 딸 방사성 핵종이고, 216Po는 224Ra의 손녀(granddaughter) 방사성 핵종이며, 212Pb는 224Ra 등의 증손녀(great granddaughter) 방사성 핵종이다.
본 발명의 다른 양태는 CaCO3, 알파 방출 방사성 핵종 224Ra 및 220Rn, 216Po 및 212Pb로 이루어진 군으로부터 선택된 224Ra 방사성 핵종의 자핵종을 포함하는 입자에 관한 것이다. 220Rn은 224Ra의 딸 방사성 핵종이며, 216Po는 224Ra의 손녀 방사성 핵종이며, 212Pb는 224Ra의 증손녀 방사성 핵종이다.
방사성 핵종(Radionuclides)
본 발명의 방사성 핵종은 임의의 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종일 수있다.
예를 들어, 복강 내 공동에서의 국소 치료에서의 알파 입자 방출 화합물의 주요 이점은 90Y, 131I 및 32P와 같은 의학적 베타 방출체로부터의 베타-입자에 대한 mm 내지 cm 범위와 비교하여 알파에 대해 일반적으로 0.1 mm 미만인 짧은 범위인 것이다.
알파-방출체의 사용은 강내(intracavitary) 환경에서 복강 내 주입(i.p.)의 경우에 방사선 감수성 소장움(intestinal crypt) 세포와 같은 내부 기관의 더 깊은 영역의 조사로 인한 독성에 대한 위험을 줄인다. 또한, 방출된 알파 입자의 높은 선형 에너지 전달이 유리한데, 이는 매우 적은 알파가 세포를 죽이는데 필요하고, 고칠 수 없는 지중 가닥 절단(strand break)을 제공하는 높은 가능성 때문에 DNA 가닥 절단에 대한 높은 수리 능력과 같은 세포 내성 메커니즘이 문제가 되지 않는다(Ritter et al., 1977).
붕괴(decay) 당 높은 효과는 대부분의 알파 및 베타 방출체가 차폐해야 할 X-선 및 감마선을 방출하기 때문에 병원 직원 및 관계자의 차폐 필요성을 줄이기 위해 필요한 방사능이 적다는 것을 의미한다.
표 1은 224Ra의 주요 방사선(radiation) 특성을 나타낸다. 224Ra와 딸의 완전한 붕괴는 총 4개의 알파-입자를 생산한다. 중요한 점은 이러한 핵종이 결정 내 결합에 잠재적으로 화학적 불활성이기 때문에 잠재적으로 어미핵종(mother nuclide)으로부터 확산될 수 있기 때문에 220Rn이다.
이는 224Ra가 220Rn(딸 방사성 핵종)으로, 그 다음 216Po(손녀 방사성 핵종)로, 그리고 212Bi로 다시 붕괴하는 더 오래 지속되는 212Pb(증손녀 방사성 핵종)로 일차적으로 붕괴한다는 것을 의미한다.
자핵종(progency)은 모체 방사성 핵종의 붕괴의 결과인 방사성 핵종으로 이해된다. 따라서, 224Ra가 모체 방사성 핵종인 경우 220Rn(딸 방사성 핵종), 216Po (손녀 방사성 핵종) 및 212Pb (증손녀 방사성 핵종) 및 표 1에 열거된 모든 방사성 핵종이 자손 방사성 핵종으로 간주된다.
따라서, 일 실시예에서, 딸 방사성 핵종 220Rn, 손녀 방사성 핵종 216Po, 및 증손녀 핵종 212Pb을 갖는 알파 방출 방사성 핵종 224Ra이다. 본 발명의 입자에 있어서, 224Ra가 알파-방출 방사성 핵종인 경우 이들 모두가 입자에 포함될 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명에 따른 입자는 의료 장치 또는 의료 장치에 포함된다.
의료 장치는 진단 및/또는 치료 목적을 위해 특별히 사용되도록 이의 제조사에 의해 의도된 소프트웨어 및 적절한 적용을 위해 필요한 소프트웨어를 포함하여 단독으로 또는 조합으로 사용되는 임의의 기계, 장치, 기기, 소프트웨어, 물질 또는 다른 물건이고, 진단, 예방, 모니터링, 치료 또는 경감 목적으로 인체에 사용하도록 제조자가 의도한 것; 부상 또는 장애에 대한 진단, 모니터링, 치료, 경감 또는 보상; 해부학 또는 생리학적 과정의 조사, 교체 또는 수정; 개념의 제어; 약리학적, 면역학적 또는 신진대사적 수단에 의해 인체 내에서 또는 인체 상에 의도된작용을 달성하지는 않지만 그러한 수단에 의해 기능을 보조할 수 있다.
의료 장치는 의도된 사용 및 지시에 따라 다양하다. 예를 들어 설압자(tongue depressor), 의료 온도계 및 일회용 장갑과 같은 간단한 장치에서 의료 검사, 임플란트 및 보철의 수행을 돕는 컴퓨터와 같은 진보한 장치에 이르기까지 다양하다.
FDA에 따르면, 의료 장치는 "기계, 기기, 기구, 머신, 고안품(contrivance), 임플란트, 시험관내 시약 또는 다른 유사물 또는 관련된 물품이고, 하기의 구성 요소 부품 또는 악세사리: 공식적인 국가의약품집(official National Formulary) 또는 미국약전(United States Pharmacopoeia) 또는 이들의 임의의 보충물에서 인정되고, 사람 또는 동물에서 질병 진단 또는 다른 조건 또는 치료, 완화, 처지 또는 질병의 방지 진단에 사용하기 위해 의도되거나 사람 또는 다른 동물의 몸의 구조 또는 임의의 작용에 영향을 미치기 위해 의도되며, 사람 또는 다른 동물의 몸 내 또는 몸에서 화학 작용을 통해 주요 의도된 목적의 임의를 성취하지 않고, 임의의 주요 의도된 목적의 성취를 위해 대사작용하지 않는 것에 좌우되지 않는 것이다".
본 발명의 입자는 대사작용되지 않으며 몸 내에서 중요한 화학 작용을 하지 않는 것이다. 입자는 대사작용을 하지 않거나 몸 내에서 임의의 화학 작용을 가지지 않도록 고안되는 방사능의 담체(carrier)이며, 이는 독성과 같은 매우 제한된 원치 않는 부작용으로 방사선 치료를 허용한다.
따라서, 일 실시예에서 "의료 장치"라는 용어는 전술한 FDA 정의로 이해된다.
| 방사성 핵종(반감기) | 알파 및 베타 (MeV의 평균 에너지) | X-선과 감마 에너지 및 % 선량 |
| 224Ra(3.6일) | α 5.6 | 241 keV, 4.1% |
| 220Rn(55.6초) | α 5.6 | |
| 216Po(145 밀리초) | α 5.6 | |
| 212Pb(10.6 시간) | β 0.1 | 75 keV, 10.3% 77 keV, 17.1% 87 keV, 6.0% 90 keV, 1.5% 239 keV, 43.6% 300 keV, 3.3% |
| 212Bi(1.0 시간) | α 6.1×0.36 (2.2 유효1) β 0.7×0.64 (0.4 유효) |
727 keV, 6.7%(4.3% 유효) |
| 212Po(299 나노초)(64% 분기) | α 8.8 (5.6 유효) | |
| 208Ti(3.1 분)(36% 분기) | β 0.6 (0.2 유효) | 75 keV, 3.4%(1.2% 유효) 511 keV, 22.6%(8.1% 유효) 583 keV, 85.0%(30.6% 유효) 860 keV, 12.5%(4.5% 유효) 2615 keV, 99.8%(35.9% 유효) |
분기로 인한 224Ra 변환 당 평균1. 1% 유효 선량(effective abundance) 이상의 X-선 또는 감마선만이 차지함. 224Ra 및 딸의 완전한 붕괴 당 약 26.5 Mev의 알파 및 0.7 MeV의 베타의 총 유효 에너지를 추가함.
라듐-224가 하나의 바람직한 알파-방출체이지만, 다른 것들도 본 발명에 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서 224Ra, 212Bi, 212Pb, 223Ra, 225Ra, 225Ac, 213Bi, 211At, 227Th로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종이다.
실시예에서 매우 유리한 발견은 중요한 치료 효과를 제공하는데 필요한 방사능의 양은 체중 kg 당 100 kBq로 낮았으며, 이는 생쥐 당 2-2.5 kBq와 동등한 것이다. 이를 생쥐의 실험 복막암에 대한 알파-방사성 면역 요법에서 필요한 211At와 212Pb의 생쥐 당 수백 kBq에 비하면 유리하다(Gustafsson et al., 2012; Boudousq et al., 2013). 이러한 특성은 224Ra-CaC03으로 예시된 본 발명의 입자의 투여(administration) 및 사용 동안 X-선 및 감마선로부터의 노출 문제를 크게 감소시킬 수 있다.
환자 투여량(dosage) 당 사용되는 224Ra의 양은 1 kBq 내지 10 GBq, 보다 바람직하게는 100 kBq 내지 100 MBq, 보다 바람직하게는 0.5 MBq 내지 25 MBq의 범위일 수 있다.
투여량은 암 유형에 따라 다르며, 예를 들어 질병이 얼마나 공격적인지에 따라 다르다. 일 실시예에서, 투여량은 20-50 kBq/kg과 같은 10-100 kBq/kg이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 25-300 kBq/kg와 같은 10-1000 kBq/kg이다. 추가 실시예에서, 투여량은 150-300 kBq/kg와 같은 100-500 kBq/kg이다.
본 발명의 일 실시예는 투여량 당 1 kBq 내지 10 GBq의 방사성 핵종으로 제조된 약학적 조성물이다.
예를 들어, 하루에 한번에 100명의 환자 투여량(dose)이 생산되는 경우 이는 100개의 단일 투약 약병(dosing vial)으로 나뉘어져 있거나 주사기를 사용할 준비가 된 총 1-10 GBq로 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는 예를 들어 50 MBq 내지 100 GBq와 같은 다회 투여 대량 생산에 적합한 방사성 핵종의 양으로 제조되는 약학적 조성물이다.
분해가능한 화합물(Degradable compound)
본 발명의 분해가능한 화합물은 분해될 수 있는 임의의 화합물일 수 있다.
분해는 높은 pH, 낮은 pH, 단백질 분해 효소(proteases), 효소, 뉴클레아제(nucleases) 및/또는 식균작용(phagocytosis)을 포함하는 엔도사이토시스 (endocytosis)와 같은 세포 과정으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 경로에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, CaCO3, PEG 개질된 CaCO3, 단백질 개질된 CaCO3, 탄수화물 개질된 CaCO3, 지질 개질된 CaCO3, 비타민 개질된 CaCO3, 유기 화합물 개질된 CaCO3, 폴리머 개질된 CaCO3 및/또는 무기 결정 개질된 CaCO3C로 이루어진 군으로부터 선택되는 분해성 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시에에서, 분해가능한 화합물은 CaCO3(CC)이다.
탄산칼슘(CC) 입자는 다른 염 또는 단백질 또는 펩티드를 갖는 복합물로서 사용될 수 있고, 올레산염 및 이의 유사물과 같은 계면활성제에 의해 표면 개질이 수행되도록 사용될 수 있다.
특정 실시예에서, CC는 탄산칼슘의 폴리에틸렌글리콜 개질된 입자 또는 무기 결정 개질된 CC로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 사용된다.
특정 실시예에서, CC 입자는 단클론(monoclonal) 항체 및 유도체를 포함하는 기능성 수용체 및/또는 항원 결합기 및 개개의 표적 세포 및 병이 있는 조직에 대한 수용체 또는 입자의 항원 결합을 허용하는 비타민 및 유도체로 개질된다. 이는 입자의 변형이 CC에 화합물을 첨가하는 것과 관련이 있음을 의미한다. 이는 다양한 방식으로, 그리고 쌍극자-쌍극자 상호 작용, 이온-쌍극자 및 이온 유도 쌍극자 힘, 수소 결합, 반데르발스 힘 및 힘의 상대 강도와 같은 상호 작용을 통해 수행될 수 있다.
딸 핵종과 평형을 이루는 224Ra 용액이 입자의 표지에 사용되는 경우, 특별한 실시예는 CC 입자와 접촉하기 전에 212Pb를 위한 킬레이터(chelator)를 먼저 첨가하여 이기능성 방사선 치료 혼합물을 생성하는 것이다. 킬레이터는 우선적으로 표적 친화성 분자(affinic molecule), 예를 들어 단클론 항체 또는 다클론 항체 또는 항체 유도체, 비타민 또는 비타민 유도체에 접합된다.
특성(Characteristics)
입자는 다양한 특성을 가질 수 있다.
입자의 크기는 의도된 사용 및 적용에 좌우되어 다양할 수 있다.
결정의 종류는 임의의 공지된 형태의 CC일 수 있고, 1 nm 내지 500 ㎛의 다양한 크기가 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 크기는 100 nm 내지 50 ㎛의 범위이고, 더욱 바람직하게는 1-10 ㎛의 크기이다.
바람직한 일 실시예에서, 크기는 1-10 ㎛이다.
본 발명의 일 실시예에서, 입자의 크기는 1 nm 내지 500 ㎛이다.
생쥐에서, 복막 표면을 기준으로 CC-입자의 양은 0.1 mg 내지 50 mg 범위에서 1 mg 내지 15 mg가 더욱 유리하다. 사람에서 사용되는 양은 예를 들어, 복강 내 치료에 대해 0.1 - 10 g으로 아마도 더 유리한 생쥐와 비교하여 10에서 10000 배 증가되어야 한다. 다른 복강의 경우, 양은 상대 표면적 또는 존재하는 유체의 부피에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 224Ra는 분해성 탄산칼슘의 방사성 표지에 사용될 수 있음이 발견되었다. 탄산칼슘은 수산화인회석 칼슘보다 약 14% 낮은 밀도를 가져 동일한 크기의 수산화인회석 칼슘 입자보다 침강하지 않고 현탁액을 유지하기가 더 쉽다. 탄산칼슘은 소량의 공-침전물, 예를 들어 황산바륨을 224Ra에 대한 담체로서 첨가하거나 첨가하지 않은 주성분으로서 사용되었다.
따라서, 일 실시예에서 공-침전물이 첨가된다. 이들은 황산바륨, 황산스트론튬 및 크롬산바륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 양은 일반적으로 탄산칼슘에 대해 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 탄산 칼슘에 대해 0.1-1% 범위이다.
방사성 핵종의 첨가 전에, 입자에서 탄산칼슘의 총량은 예를 들어 공-침전물의 첨가 여부에 따라 달라질 수 있다. 이 실시예에서 탄산칼슘의 양은 90% 이상이다. 범위는 90-95% 또는 90-99% 일 수 있다. 양은 98 이상 또는 99% 이상일 수 있다.
입자에서의 추가 화합물(Additional compounds in the particle)
분해 가능한 입자는 많은 상이한 추가 화합물을 포함할 수 있다. 이들은 표적화, 안정성, 용해도 및 분해율을 포함하는 다양한 목적을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 입자는 단클론 항체, 다클론 항체, 방사성 면역 접합체, 면역 접합체, 킬레이트 항체 접합체, 엽산 및 엽산 유도체를 포함하는 비타민, 펩타이드, 미니 바디(minibody) 및 애피 바디(affi body)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 항체는 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), HH1, 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab,), 다라투뮤맙(ㅍ), 알렘투즈맙(alemtuzumab), 펨브로시즈맙(Pembroiizumab), 에프라투즈맙(Epratuzumab), L19, F8, F16, 갈릭시맙(Galiximab), 토랄리주맙(Toralizumab), 알렘투즈맙(Alemtuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 아푸투주맘(Afutuzumab), 토시투모맙(Tositumomab), 레디톡스(Reditux) 및 이브리투모맙(Ibritumomab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 화합물은 CD19, CD20, CD22, CD33, CD37, CD38, CD45, CD74, CD138, PSMA, HER-2, EGFR, MUC- MUC-18, CEA, FBP, NG2, EPCAM, Syndecan-1, Ca-125, LK-26, HMFG, CS-1 및 BCMA로 이루어진 군으로부터 선택되는 표적을 위해 특정한 것이다.
특정 실시예에서, 224Ra-표지된 약학적 현탁액은 종양 세포에서의 항원을 포함하는 수용체에 대한 친화성을 갖는 212Pb-표지된 항체, 항체 조각 또는 단백질 또는 펩타이드 또는 비타민 유도체(표적 접합체)를 포함하며, 224Ra-표지된 입자는 복막 내 장기의 표면을 포함하는 복강 내 표면의 일반적인 알파 입자 방사선장(radiation field)을 제공하고, 212Pb-표지된 항체 또는 유사체는 수용체 또는 항원 결합에 의해 종양 세포에 특정 알파 입자 투여량을 제공한다.
본 발명의 방사성 핵종은 이기능성 킬레이터(chelator)를 사용함으로써 표적 분자에 접합될 수 있다.
이들은 고리형, 선형 또는 분지형 킬레이터일 수 있다. 백본(backbone) 질소에 부착된 산성(예를 들어, 카르복시알킬)기를 갖는 선형, 고리형 또는 분지형 폴리아자알칸 백본을 포함하는 폴리아미노폴리산 킬레이터가 특히 참고될 수 있다.
적합한 킬레이터의 예로는 p-이소티오시아나토벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라 아세트산(p-SCN-Bz-DOTA) 및 TCMC라 불리는 이러한 DOTA 화합물의 테트라 1차 아미드 변형물과 같은 DOTA 유도체 및 p-이소티오시아나토벤질-디에틸렌트리아민펜타-아세트산(p-SCN-Bz-DTPA)과 같은 DTPA 유도체가 있으며, 첫번째는 환형 킬레이터이고, 후자는 선형 킬레이터이다.
착화 부분(complexing moiety)의 금속화(metallation)는 착화 부분을 표적 부분에 결합시키기 전 또는 후에 수행될 수 있다.
방사성 표지 과정은 일반적으로 방사성 표지가 발생하기 전에 킬레이터가 항체에 접합된 경우 등에 사용되는 측면에서 보다 편리할 것이다. 항체에 부착된 킬레이터를 사용하여 방사성 표지된 접합체를 제조하는 원리는 예를 들어 Liu, 2008.에서 넓게 설명된다.
약학적 조성물 및 조성물들(Parmaceutical composition and compositions)
일 양태는 본 발명에 따른 입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 224Ra 및/또는 방사성 핵종 자손으로 표지된 단분산 또는 다분산 입자를 포함하는 입자 현탁액일 수 있다.
조성물은 바람직하게 수용성 조성물이다.
본 발명의 추가 양태에서 조성물 또는 약학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 입자 및 희석제, 담체, 계면 활성제, 해교제(deflocculant) 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
허용 가능한 담체 및 약학적 담체는 비독성 완충제, 충전제, 등장액(isotonic solutions), 용매 및 공-용매, 항-미생물성 방부제, 항-산화제, 습윤제, 소포제 및 증점제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 약학적 담체는 정상 식염수(0.9%), 절반-표준 식염수, 링거 유산염, 용해된 자당, 예를 들어 덱스트로스/0.3% 식염수의 덱스트로오스(dextrose)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생리학적으로 허용 가능한 담체는 아스코르브산(ascorbic acid), 사람 혈청 알부민과 같은 방사성 안정화제를 함유할 수 있고, 이는 저장 또는 출하(shipment) 동안 방사성 의약품의 무결성을 보호한다.
약학적 조성물은 복수의 입자를 포함할 수 있다. 이는 동일하거나 다를 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시예에서 약학적 조성물은 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종으로 표지된 단분산 또는 다분산 입자를 포함하는 입자 현탁액이다.
투여(Administration)
본 발명의 또 다른 실시예에서 약학적 조성물은 정맥 내, 종양 내 또는 강내 주입에 적합하다.
적용(Applications)
복강 내 암에 대한 알파 방출 마이크로 입자의 사용은 이전에 제안되었다. Archer 등(US 4970062 A)는 알파 방출체에 대한 담체로서 수산화 제이철 콜로이드를 사용하는 것을 제안하였는데, 212Pb를 강조하였으나, 224Ra를 포함한 다른 유용한 알파-방출체를 나열하였다. Bloomer 등(1981)은 211At 표지된 텔루륨 콜로이드를 사용하도록 제안하였고, Vergote 등(1992)은 211At-표지된 단분산 폴리머 입자를 사용하는 것을 제안하였다. Larsen과 Salberg(US 8142758 B2)는 224Ra를 포함하여 223Ra 또는 다른 알파 방출체로 표지된 수산화아파타이트 입자를 사용하는 것을 제안하였다. Archer 등의 경우, 수산화물은 라듐 표지된 입자를 제조하기에 적합하지 않을 수 있다는 문제를 가지며, 이는 알칼리 토류의 수산화물 및 특히 라듐은 물에서 상대적으로 높은 용해도를 가지기 때문이다(Kirby et al., 1964). 아스타틴(Astatine)-211 텔루르 콜로이드는 갑상선종에 노출되어 불안정하게 되는 것으로 밝혀졌으며(Vergote 등, 1992), 211At-표지된 폴리머 입자는 생분해성이 없으며, 반감기가 짧고, 211At에 대한 기존 생산 능력이 제한되어 있어 값이 비싸고 대규모 임상에서 비실용적이다. 또한 양이온성 라듐의 화학적 불활성 및 낮은 복합성으로 인해 텔루륨 콜로이드 또는 폴리머 입자의 사용은 라듐을 위한 담체로 고려되지 않았다. 라듐에 대한 담체로서 수산화인회석을 사용하면 우수한 표지 수율을 얻을 수 있지만, 수산화인회석 칼슘은 미세 입자 현탁액으로서 공동 요법(cavitary therapy)에서 사용되는 경우보다 빠른 침전 및 방사선의 덜 이상적인 투여량 분포를 유발할 수 있는 고밀도를 갖는다.
본 발명에서 제시된 224Ra-표지된 탄산칼슘(CC) 입자에 의해 예시되는 신규 한 입자에 관한 시험 및 연구는 예상치 못한 결과를 나타냈다: 높은 표지 산출량을 얻는 것이 가능하였고, 시험관내에서의 제품 안정성, 224Ra 반감기로 양립되는 우수한 복강 내 유지, 생체 내에서 224Ra의 서방성, 생쥐에서 입자에 대한 우수한 내성 및 생쥐 내의 종양 모델에서 중대한 항암 활성과 관련이 있었다. 특히 흥미롭고 예상치 못한 발견은 복강 내 지방에서 우수한 흡수였고, 이는 장막을 포함하는 복강내 지방이 전이성 종양 성장을 위한 토대가 되기 때문에 중요하다(Gerber 등, 2006). 친유성 구조가 복강내 지방 흡수를 위해 요구되는 것으로 가정할 수 있고, 이는 본 발명에서 사용되는 탄산칼슘 입자가 이러한 상당한 흡수를 나타내는 것은 놀라운 것이다.
본 발명의 다른 양태는 약제로 사용하기 위한 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 입자 및 조성물은 방사선 치료 화합물 및/또는 방사선 치료 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 입자의 의학적 사용은 (1) 강내 요법(Intracavitary therapy) (2) 방사선색전술(radioembolization) (3) 방사선 활막절제술(radiosynovectomy)에서 사람 또는 수의학 사용을 포함한다.
강내 용법은 예를 들어, 복강내 암, 두개내 암, 늑막암, 방광암, 심장암, 지주막하강 내에 있는 암의 치료를 포함할 수 있다. 입자가 사용될 수 있는 공동의 예는 두개골 공동, 흉강, 폐 공동, 척추강, 심낭, 골반강, 심낭, 흉강, 방광강 또는 이들 공동 중 임의의 내에서 복막이나 수막 및 장기에 퍼지는 암을 포함하는 이들의 조합이다.
본 발명의 입자의 사용을 위한 특정 실시예에서 암과 함께 또는 암과 병용하여 감염 또는 염증인 강내 질환의 치료 또는 개선(amealeation)이다.
본 발명의 일 실시예에서, 세균 감염 및 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 감염이다.
방사선 색전술은 예를 들어, 본 발명의 입자를 간에서의 종양 또는 종양 조직에 의해 침윤된 또 다른 고체 장기로 이어지는 혈관으로 투여함으로써 장기에서의 원발성 또는 전이성 암의 치료를 포함할 수 있다.
만성 염증을 포함한 관절 질환에 대한 방사성 활막절제술은 방사선 물질을 사용하는 고통스러운 관절 질환에 대한 방사선 치료를 목표로 한다. 이러한 사용은 혈우병성 관절염의 치료를 포함한다. 이는 염증성 또는 류마티스 질환, 또는 다양한 관절, 특히 무릎, 손 및 발목의 윤활막 관절염에 사용되는 베타-입자 방출 화합물을 기반으로 한다. 본 발명에서 기술된 분해 가능한 224Ra-CC 입자는 방사선 활막절제술에서 매우 유용할 수 있다.
입자는 바람직하게 국부적인 주입, 예를 들어 강내에 의해 투여된다.
특정 실시예에서, 입자는 종양 내로 직접 주입된다.
물품은 예를 들어 용해된 염 및/또는 단백질 및/또는 지질 및/또는 당과 같은 의학적 주사제와 양립 가능한 다양한 완충액에 분산될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 강내 치료, 방사선색전술 또는 방사선 활막절제술에 사용하기 위한 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 복강내 암, 두개내 암, 늑막암, 방광암, 심장암 및 지주막하강 내에 있는 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
본 발명의 일 실시예에서, 암은 전이암, 폐암, 난소암, 결장 직장암, 위암, 췌장암, 유방암, 종양 수막염, 복막암, 흉막 삼출액, 악성 중피종, 유방암, 육종, 악성 뇌교종 및 성상세포종과 같은 뇌암, 방광암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 입자 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
치료 및 키트를 위한 방법(Methods for preparations and kits)
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 입자를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 방사성 핵종에 대한 담체를 사용하거나 사용하지 않고 서로 접촉시켜 알파 방출 방사성 핵종과 생분해성 화합물을 야기(bringing)하는 것을 포함한다.
알파 방출체, 즉 224Ra 용액 또는 혼합물에서의 자손 212Pb를 포함하는 조성물을 포함하는 용액 또는 조성물은 입자 표지 전에 킬레이트-항체 접합체를 복합체 212Pb로 전처리할 수 있어, 212Pb 항원-특정 치료를 위한 방사성 면역 접합체 및 예를 들어 일반적인 공동 치료를 위한 224Ra-입자인 알파 방출체를 함유하는 2-성분 치료 시스템을 제조할 수 있다.
실시예는 212Pb 항원-특정 치료를 위한 방사성 면역 접합체 및 본 발명에 따른 입자를 포함하는 2-성분 시스템 또는 키트에 관한 것이다.
이를 사용하는 바람직한 방법은 킬레이트-접합된 항체를 갖는 유리병 A, 예를 들어 딸 핵종과 평형한 224Ra인 알파 방출체를 갖는 유리병 B 및 마이크로입자를 갖는 유리병 C를 함유하는 키트에 의한 것일 수 있고, 이에 의해 A 내용물이 유리병 B로 첨가되거나 반대로 첨가되고, 혼합물이 유리병 C로 옮겨지기 전에 몇 분에서 몇 시간 사이에 배양되며, 주사기로 옮겨지고 환자에게 주입되기 전에 몇 분에서 몇 시간 동안 추가 배양된다.
이러한 원리는 224Ra-CC 입자가 이러한 시스템에서 항암 활성에 크게 기여할 것으로 예상되기 때문에 치료에 필요한 212Pb-방사 면역 접합체의 수준을 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 나노 또는 마이크로 입자, 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종, 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 키트 및 선택적으로 키트를 사용하는 지침(instruction)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 CaCO3를 포함하는 조성물, 알파 방출 방사성 핵종 224Ra를 포함하는 조성물, 및 선택적으로 키트를 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 나노 또는 마이크로 입자, 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종, 담체(carrier), 희석제 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 키트(kit), 및 선택적으로 키트를 사용하기 위한 지침에 관한 것이고, 입자 현탁액 및 방사성 면역 접합체 용액을 포함하는 이기능성(bifunctional) 약학적 용액을 제조한다.
본 발명의 일 실시예에서, 키트는 단클론성(monoclonal) 항체를 포함하는 킬레이터-접합된 분자를 포함한다.
현재의 방법과 제품은 방사성 핵종이 며칠 동안 반감기를 가지기 때문에 최종 사용자에게 중앙 집중식 생산과 출하를 허용한다. 본 발명의 또 다른 양태는 생체 분해성 입자를 칼슘 및 탄산염에 서서히 용해시킴으로써 이미 체내에 풍부하게 존재하는 소량의 생성물을 생성시키는 것이다. 또한, 다음과 같은 주목할만한 특징이 있다: 224Ra와 같은 알파 방출체는 탄산칼슘 입자의 표면에 흡수되는 경우, 220Rn(ti/2=56초)의 짧은 수명의 중요한 방출이 있고, 이는 더 긴 수명의 베타 방출체 212Pb(ti/2=10.6시간)로 붕괴되기 전에 극히 짧은 수명의 216Po(ti/2=0.16초)와 함께 2개의 알파 입자를 생산한다. 납은 탄산칼슘과 함께 매우 높은 침전성을 가지므로 복강 내 유체에서의 212Pb는 입자에 재결합하여 전신 순환계(systemic circulation)로 212Pb의 누출을 감소시키는 경향이 있다.
그러므로 224Ra가 입자 밖으로 확산될 수 있는 가스로 붕괴되고, 나중에 탄산칼슘으로 침전되는 212Pb로 추가 붕괴될 수 있는 것은 매우 특별한 기술적 특징이다.
마이크로 입자로부터 방출되는 경우 220Rn이 예를 들어, 중요한 정도로 복강내 암이 복부의 창자를 덮는 커다란 지방 패드인 장막에서 성장하는 것과 같은 고 친유성이다(Gerber 등, 2006).
방사성 핵종을 보다 깊게 주입시키기 위해 사전에 생산된 입자와 그 후의 표면 침강 또는 방사성 핵종 침강물은 치료제 생산에 유용한 두 가지 방법이다. 첫 번째 방법은 비균질 입자 분포에서 투여량 비균질성을 감소시킬 수 있는 딸 핵종 220Rn의 일부 방출을 허용할 것이다. 220Rn의 짧은 반감기(56초)로 인해 공동으로부터 크게 재분배되지 않고 조직 표면의 더 깊은 층으로 확산되지 않는다. 또한, 방사성 핵종의 양은 너무 작아서 공동 내에서 라돈 생산으로부터의 상당한 물리적 또는 화학적 영향, 예를 들어 가스 압력을 유발할 수 없다. 어느 정도는 224Ra 시리즈에서 방사성 핵종의 표면 분포를 개선하기 위해 보다 많은 양의 입자, 즉 감소된 비방사능(specific activity)을 이용하는 것이 유리할 것이다.
이기능성 현탁액은 예를 들어, pH 5-6 완충액에서 224Ra 용액에 TCMC-표지된 항체를 1mg/ml로 첨가하고, 2분 내지 수 시간 동안 배양한 후 탄산칼슘(CC) 입자를 유리병에 첨가하고 2분 내지 수 시간 동안 배양하였다. 상기 혼합물은 212Pb-표지된 제품의 비방사능을 감소시키지 않도록 가능한 한 빨리 투여해야 한다. 이는 224Ra가 유리병 A에 있고, 킬레이터 접합된 단백질이 유리병 B에 있으며, CC 입자가 유리병 C에 있는 것에 의해 키트 시스템으로 사용하는 것이 가장 좋을 것이다.
또한, 212Pb를 첨가하여 224Ra-CC 입자를 갖는 혼합물에 부가적인 강도 표적 접합체(strength targeting conjugate)를 제공하는 것이 가능할 수도 있다. 일반적으로 이러한 시스템에서 224Ra와 212Pb 사이의 비율은 1:1에 가까울 수 있지만, 일부 치료 상황에서는 212Pb-접합체 대 224Ra 입자의 양을 10:1 이상으로 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 마지막 경우에, 표적 접합체를 제조하기 전에 부가적인 212Pb를 첨가하거나 치료 혼합물의 투여 전에 224Ra-CC 입자 중 일부를 회수하는 것이 요구될 것이다.
본 발명은 딸 방사성 핵종을 갖는 224Ra와 같은 알파-방출체를 토대로 신규한 방사선 치료 화합물에 관한 것이다. 라듐-224는 탄산칼슘 입자의 표면에 흡수되거나 담체, 예를 들어 황산바륨의 트레이스(trace)를 사용하여 제조 중에 공-침강될 수 있다.
특별한 실시예에서, 224Ra는 칼슘 결정과 함께 결정화되어 탄산염 결정을 형성하고, 이에 의해 224Ra는 딸 핵종의 탈출을 피하기 위한 표면이 아닌 결정 내부에 존재한다.
그러나, 일부 상황에서 방사성 핵종의 부분 방출이 유리할 수 있는데, 이는 예를 들어 복막의 표면에서 보다 균일한 투여량 균일성 및 결정 입자의 국부 응집체로부터의 방사선 "열점(hot spot)"의 감소에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
224Ra 시리즈의 주요 투여 성분인 알파 입자의 방사선 범위는 일반적으로 조직에서 0.1mm 미만이며, 이는 조직 및 복막의 더 깊은 부위에 손상을 발생시키지 않고 복막 및 공동에 존재하는 장기의 표면으로 치료와 관련된 방사선 투여량 수준을 전달할 수 있다. 오래된 연구에서 베타-방출 콜로이드 및 입자는 복강 내 치료에서 보조제(adjuvant)로 사용되는 경우 일부 항암 활성을 나타낼 수 있지만, 장차 등의 방사선으로 인한 늦은 영향으로 이러한 제품은 비용-효익 비율이 좋지 않은 것으로 알려져있다.
부작용의 주요 이유는 수 mm의 방사선 범위로 인해 장의 깊은 부위로 방사선이 침투하는 것이다. 알파 방출체로 전환함으로써 조직 표면 아래로 조사되는 문제를 피할 수 있다.
알파 입자를 선호하는 또 다른 양태는 세포에서 치명적인 이중 가닥 절단의 높은 분율(fraction)을 야기시키고, 치료를 견디기 위해 세포의 산소 상태의 영향을 감소시키는 알파의 높은 선형 에너지 전달이다. 또한 상대적 생물학적 효과는 알파 대 베타의 경우 대개 상당히 높다.
본 발명은 다양한 방식으로 이전에 기술된 알파-방출 콜로이드와 상이하다, (1) 224Ra 및 딸 핵종의 서방성을 가지고, 이는 투여 영역에서 알파 입자의 비균질성 분포의 문제를 감소시키는 투여량 "평활화(smoothening)" 효과를 가질 수 있다. (2) 단 수명의 220Rn(ti/2=56초) 및 216Po(ti/2=0.15초)의 붕괴에 뒤이은 더 오래 사는 딸인 212Pb(ti/2=10.6시간)가 테스트 입자에 의해 쉽게 재흡수되어, 전신 순환계로 212Pb의 누출을 감소시킬 수 있다. 따라서, 탄산칼슘 입자가 224Ra를 위한 담체로서 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. (3) 입자 물질 자체는 사용된 수준에서 무독성이며, 입자는 무독성 이온으로 서서히 분해되어 생체 적합성이 매우 높다.
입자는 나노 미터에서 수십 마이크로 미터의 크기로 생산될 수 있으며, 높은 표지 수율로 방사능 표지가 가능하며, 며칠 동안 보관할 수 있고, 이는 입자 현탁액을 사용하기에 준비된 병원으로 중앙 집중식 생산 및 출하를 허용하기 때문에 중요하다. 육방정계 β-CaCO3, 사방정계 α-CaCO3를 비롯하여 몇 가지 다른 종류의 CC 결정을 사용할 수 있다.
일반(General)
본 발명에 따른 화합물 및 입자와 관련하여 전술된 임의의 특징 및/또는 양태는 본 발명에서 기술된 방법 및 적용과 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 하기의 도면 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 하기에 제공된다. 이들은 예시적인 것으로 의도되며, 임의의 방식으로 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예(EXAMPLES)
실시예 1: 224Ra의 생산
용매 등의 증발을 포함한 농축된 방사능 제조물을 사용한 모든 작업은 글로브-박스에서 수행되었다. 1M HNO3에서 228Th의 공급원은 상업적인 공급업체로부터 입수하였다. Ac-수지는 사전-포장된 카트리지의 형태로 Eichrom Technologies LLC(Lisle, IL, USA)로부터 입수하였다.
소량의 용매를 사용하기 위해, 카트리지(카트리지 1)에서의 재료 중 약 30%를 추출하여 1ml 여과 칼럼(Isolute SPE, Biotage AB, Uppsala, Sweden)으로 제조된 작은 칼럼(카트리지 2)에서 재포장되었다. 원래의 카트리지 함량의 20%를 나타내는 슬러리를 500 마이크로리터의 1M HCl에 첨가된 500 마이크로리터 1M HNO3에서 228Th를 고정화하기 위해 사용하였고, 유리병(4 ml 유리병, E-C 샘플, Wheaton, Millville, NJ, USA)을 4시간 이상 동안 진탕하여 배양하였다. 카트리지 2에 소량(약 0.1 ml)의 Ac-수지를 첨가하였다. 그 후, 슬러리를 캐처층(catcher layer)으로서 예비 충전된 물질을 사용하여 카트리지 2에 첨가하였다. 라듐은 카트리지 2에서 1M HCl 2ml로 용리(elute)될 수 있다. 2ml 라듐 용액은 히터 블록을 사용하고, 유리병의 고무/테프론 격막에서의 입구 및 출구를 통해 N2 가스로 유리병을 플러싱(flushing)하며, N2-가스 흐름에 의해 산 증기를 포화된 NaOH의 비커로 안내함으로써, 건조하기 위해 증발시켰다.
잔여물을 1M HNO3 0.5 ml로 용해시키고, 약 250 mg Dowex 음이온 교환기가 장착된 1 ml Isolute 칼럼으로 구성된 카트리지 (3) 상에 공급하였다.
카트리지 3을 212Pb를 제거한 7 ml 1M HNO3로 세척하고, 224Ra를 용리시키기 위해 마지막으로 3-4 ml 8M HNO3로 세척하였다. 224Ra 용리액은 히터 블록 및 INh-가스의 흐름을 이용하여 건조하기 위해 증발시켰고, 잔여물은 0.1 M HCl에 용해시켰다. 일반적으로, 228Th 공급원에 존재하는 224Ra의 70% 이상이 기술된 방법을 사용하여 추출 및 정제될 수 있다.
후에 음이온 교환 단계를 중단하고, 증발시키지 않고 2 ml 미가공 1M HCl을 사용하며, 추가적인 0.5 ml HCl로 세척하여 224Ra를 함유하는 2.5 ml의 용출액을 생성하는 제2 Ac 수지 카트리지에 공급하였다. 이를 증발 건조시키고, 0.1M HCl 0.2 ml 이상에 용해시켰다. 입자 표지에 사용되기 전에 224Ra 용액에 5M 아세트산 암모늄으로 부피의 10%에 상응하는 양을 첨가하여 pH를 5-6으로 조정하였다.
실시예 2: 방사성 샘플의 측정
방사성 샘플은 Cobra II Autogamma counter(Packard Instruments, Downer Grove, IL, USA) 또는 Hidex Automatic Gamma Counter(Hidex, Turku, Finland)에서 계수되었다. 228Th 공급원으로부터 224Ra를 추출하는 동안, CRC-25R 투여량 검량기(Capintec Inc., Ramsey, NJ, USA)를 사용하였다.
샘플에서 실시간으로 224Ra, 212Pb 및 212Bi의 분포를 결정하기 위해, 액체 질소 냉각된 고순도 게르마늄(HPGe) 검출기(GWC6021, Canberra Industries, Meriden CT, USA)를 사용하였다. 이는 DSA 1000 디지털 신호 분석기와 Genie 2000 소프트웨어(Canberra)와 결합되었다.
실시예 3: 마이크로입자의 제조
탄산칼슘 마이크로 입자는 자발적 침전법으로 제조되었다. 0.33M Na2CO3(Merck, Germany) 용액을 같은 부피의 0.33M CaCl2(Merck, Germany)에 신속하게 부었다. 30초 동안 강렬하게 와류(vortex)한 후, 입자 현탁액을 5분 동안 방치 하였다. 입자를 여과지에서 여과하고, 약 30 ml 물로 세척하며, 실온에서 밤새 건조시켰다. 여과 및 세척은 0.45㎛ 니트로셀룰로오스 필터(Whatman)를 갖는 유리 진공 여과 장치(Whatman)에서 수행되었다. 건조된 마이크로 입자를 실온에서 저장하였다. 얻어진 마이크로 입자는 CountessTM Automated Cell Counter(Invitrogen)에서 분석에 의해 지원된 현미경에 의해 나타난 바와 같이 직경이 1-10 ㎛ 및 중앙값 3-5㎛인 구형이었다.
실시예 4: 마이크로 입자의 방사선 표지
원하는 양의 CaCO3-입자를 에펜도르프(Eppendorf) 튜브로 옮기고, 1 ml의 물에 현탁시켰다. 입자 현탁액을 10-15분 동안 초음파 배스에서 초음파 처리하고,이어서 4회 세척 단계; 1 ml 물로 처음 2회 후 1ml 0.1M Na2SO4(Alfa Aesar, Germany)로 2회 세척한다. 원심 분리에 의해 입자가 세척 용액으로부터 분리되었다. 세척 후, 입자를 0.5% 소혈청알부민(입자 15 mg 당 0.1 ml)으로 보충된 DPBS(Gibco, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)에서 현탁시키고, HulaMixer(Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)에서 실온에서 30분 동안 방치하였다. 혼합 프로그램은 다음과 같다: 회전의 궤도 범위는 14 rpm, 역방향 범위는 20°, 진동 범위는 3°이다. 1 mg의 입자 당 0.3 μg의 S04(0.3%)에 상응하는 0.1 M Na2SO4 용액의 부피를 입자 현탁액에 첨가하였다. 추가로, 224Ra-용액을 입자 현탁액을 갖는 튜브로 옮기고, 즉시 입자 1 mg(0.3%) 당 3 μg Ba에 상응하는 0.07M BaCl2-2H20(Merck, Germany) 용액을 첨가하였다. 서로 다른 용액의 첨가 사이에, 입자 현탁액을 와유 믹서에서 완전히 혼합하였다. 방사성 및/또는 BaCl2-2H20 용액의 첨가되는 부피가 10 μl를 초과하는 경우, 단계적으로 첨가한다(한번에 5-10 μl, 그 사이에서 완전히 와류시킴). 총 방사선 표지 부피는 입자 15 mg 당 0.1 ml 용액과 동일하였고, 즉 S04- 용액을 첨가하기 전에 제거된 상청액의 부피가 첨가될 다른 용액의 부피에 따라 조절되었다. 방사선 표지 용액에서 입자는 전술한 바와 같이 동일한 혼합 프로그램으로 훌라믹서(HulaMixer)에서 실온에서 최소 1시간 30분 동안 배양되었다. 마지막으로, 입자를 자당 완충액으로 1-3회 세척하였다. 자당 완충액은 94 mg/ml 자당(Sigma Ultra, St. Louis, MO, USA) 및 2.1 mg/ml Na2SO4를 함유하였다. 표지 효율은 HPGe 검출기로 입자 및 세척 용액을 측정하여 결정되었다.
결과: 세가지 다른 입자 회분(batch)으로부터 입자를 갖는 8개의 개별 실험의 경우, 표지 수율은 다음과 같았다: 212Pb 96.5 ± 1.9%, 212Bi 96.7 ± 2.1%, 224Ra 95.5 ± 3.2%(평균 ± 표준 편차). 결과는 딸 핵종을 가진 224Ra가 마이크로 입자에 의해 효과적으로 흡수된다는 것을 나타낸다. 실온에서 2개월 동안 분말 형태로 저장된 탄산칼슘 입자는 새롭게 준비된 입자와 유사한 효율로 224Ra 및 이의 딸 핵종을 흡수하였다.
실시예 5: 방사선 표지된 마이크로 입자의 시험관내 안정성
실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조된 방사선 표지된 마이크로 입자의 시험 관내 안정성을 2개의 서로 다른 용액에서 연구되었다. 입자를 실온에서 1-1.4 ml 자당 완충액 또는 37 ℃에서 0.5 ml 송아지 태아 혈청에서 배양하였다. 서로 다른시점에서, 현탁액을 원심 분리하고, 상청액 및 펠렛화된 입자에서의 활성을 측정하였다. 그 후, 안정성 연구가 추후 시점까지 지속될 경우, 입자 펠렛을 자당 완충액 또는 송아지 태아 혈청의 새로운 분액에 재현탁하고 추가로 배양하였다.
| 용액 | 시점 | 방출된 활성(%) |
| 224Ra | ||
| 송아지 태아 혈청 | 22시간 | 4.13 ± 3.01% |
| 3일 | 1.18 ± 0.69% | |
| 7일 | 1.76 ± 0.34% | |
| 자당 완충액 | 16시간 | 1.07% |
| 3일 | 1.70 ± 1.81% |
데이터는 224Ra가 시험관 내에서 수일 동안 탄산칼슘 입자에 잘 유지되어 방사선 치료 사용을 위한 유망한 특성을 나타내는 것을 나타낸다. 또한 제품은 저장 수명이 수일일 수 있어, 원거리 사용자에게 중앙 집중식 생산 및 출하가 가능할 수 있다.
실시예 6: 마이크로 입자로 212Pb의 재-흡수/연계
방사성 용액을 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 방사선 표지 과정을 위해 기술된 바와 같이 CaC03 마이크로입자를 제조하였다. 대신, 입자는 450 μl 송아지 태아 혈청과 50 μl 224Ra-용액(37 ℃로 예열됨)의 혼합물에서 배양되었으며, 이는 방사선 표지를 위한 동일한 조건에서 제조된 "냉각" 마이크로입자에 흡수된 212Pb의 양을 측정하기 위함이다. 입자 현탁액을 37 ℃에서 800 rpm의 회전 속도로 배양하였다. 10분 후, 입자 현탁액을 회전시키면서 상청액 250 μl를 에펜도르프 튜브로 옮기고, 활성을 측정하였다. 그 후, 입자를 상청액에서 재현탁하고, 연구는 1시간 및 24시간 후에 측정하였다. 표 3은 연구 결과를 나타낸다.
| 시간 | 상등액에서 측정된 총 212Pb 활성(%) |
| 캔베라 게르마늄 검출기 | |
| 0분 | 100% |
| 10분 | 25.4% |
| 1시간 | 17.9% |
| 24시간 | 29.0% |
데이터는 배지(medium)에서 212Pb가 배지에서 상당히 흡수되었음을 나타내며, 탄산칼슘 입자의 미세 환경에서 220Rn 확산이 딸 제품 212Pb의 중요한 재흡수가 뒤따를 수 있음을 나타낸다. 이는 혈액으로 212Pb의 흡수로부터 침투성 독성을 감소시킬 수 있다.
실시예 7: 생체 내 생체 분포 및 방사선 표지된 마이크로입자 안정성
배경: 강내 사용을 위한 224Ra 표지된 탄산칼슘 입자의 유용성을 평가하기 위해, 입자 현탁액을 생쥐에 복강 내로 주입하고, 224Ra의 이후 생체 분포를 측정하였다. 방법: 방사선 표지된 마이크로입자를 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 세척 후, 입자 펠렛을 자당 완충액(pH 7-7.5)에 약 13 mg/ml의 입자 농도로 재현탁시켰다. 제조적으로 자란 6-19주된 체중 17.1-28.3 g의 암컷 무흉선 누드 (Athymic Nude-Foxnl™) 생쥐를 생체 분포 연구에 사용하였다. 이들은 약 5 ㎎ 마이크로입자에 결합된 11-18 kBq 224Ra를 함유하는 복강 내 주사에 의해 0.4 ml 입자 현탁액을 투여하였다. 생쥐를 희생시키고, 주입 후 20시간(n=2), 4일(n=3) 및 7일(n=3) 방사능 측정을 위해 다른 조직을 채취하였다. 대조군으로서, 약 12kBq 224Ra의 0.9% NaCl 용액 0.25ml를 각각 마우스에 복강 내 투여함으로써 프리 224Ra(용해된 RaCl2)를 이용한 생체 분포 실험을 수행하였다. 224RaCl2-용액은 5.5의 pH를 가졌다. 비교를 위해, 방사능 표지된 마이크로입자를 사용한 생체 분포 연구와 마찬가지로 주입 후 동일한 시점(도 1A)에서 3마리의 생쥐 군을 희생시켰다.
결과: 도 1A 및 B는 224Ra-표지된 탄산칼슘 및 프리 224Ra의 생체 분포 프로파일을 각각 나타낸다. 대퇴 흡수에 근거하여, 224Ra의 방출은 224Ra-표지된 탄산칼슘으로부터 느리고, 20시간 후 약 1/5로 투여 후 7일째에 약 1/3으로 증가한다. 이러한 방사성 핵종의 제한 방출은 방사선 표지된 입자들로부터 투여량 이질성을 감소시킬 수 있기 때문에 일면에서 유리할 수 있다. 복강 내 지방에서 상당한 흡수가 있다는 것은 주목할만 하고, 이는 암 전이의 복강 내 전이에서 복강 내 지방의 역할을 고려하면 유망하다. 결론적으로, 224Ra-표지된 탄산칼슘은 강내 방사선 요법에 관한 매우 유망한 분포 특성을 가지고 있다.
실시예 8. 누드 생쥐의 복강 내 암 모델에서 224Ra-표지된 마이크로입자의 항암 활성
배경: 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자의 치료 활성을 시험하기 위해, 복강 내 미세전이(micrometastase)의 누드 생쥐 종양 모델을 사용하였다. 물질 및 방법: SKOV-3-luc 세포(0.25 ml RPMI에서의 5·106 세포)를 체중이 17.7-23.6 g인 제도적으로 육종된 6주된 암컷 무흉선 누드 생쥐에 복강 내 주입하였다. 3일 후, 200 kBq/kg(0.25-0.3 ml), 600 kBq/kg(0.35-0.4 ml)의 활성 또는 200 kBq/kg(0.25-0.4 ml)의 3회 주입으로 자당 완충액에서 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자의 복강 내 주입으로 치료하였다. 후자의 군은 각각 주입 분율 사이에 48시간이 걸렸다. 대조군 동물은 식염수(0.4 ml) 또는 자당 완충액에서 비-표지된 마이크로입자 200 mg/kg(0.35-0.4 ml)을 투여받았다. 생쥐를 8마리의 쥐로 구성된 각각의 군으로 세포 접종 전에 치료 군으로 무작위화로 선택되었다. 치료 시작 후 44일 및 45일에 모든 동물을 경추 탈구로 안락사시켰다. 해부 동안, 육안으로 보이는 종양의 존재는 각 동물의 주의 깊은 육안 검사에 의해 평가되었으며, 복강 내 모든 가시 종양을 제거하고 무게를 측정하였다.
결과: 데이터는 도 2에 나타낸다. 식염수 또는 비-표지된 탄산칼슘 마이크로입자를 투여한 두 대조군의 평균 종양 무게 간에는 큰 차이가 없었다. 224Ra-표지 된 마이크로입자를 투여받은 모든 군은 대조군에 비해 통계적으로 종양 중량이 크게 감소한 것으로 나타났으므로 종양 성장이 크게 억제되었다. 224Ra 치료군간에 통계적으로 차이는 없었지만, 224Ra의 더 높은 반사선량 및 분율화된 치료로 종양 성장 억제가 더 많이 일어나는 경향이 있었다. 결론적으로, 224Ra 표지된 탄산칼슘 마이크로입자는 복강 내 종양이 있는 생쥐에서 강하고 일관된 항암 활성을 나타내었다.
실시예 9: 공격적인 암 복수(acites) 모델에서의 치료 효과
배경: 인간 난소암은 종종 복강 내 복수로 연결된다. 인간 난소암 세포주 ES-2는 누드 생쥐에서 공격적인 종양 세포 성장과 암 복수를 생성한다.
물질 및 방법: ES-2 세포(0.3 ml RPMI에서의 10·106 세포)를 제도적으로 육종된, 체중 18.1-23.2 g의 암컷 무흉선 누드 생쥐에 복강 내 주입하였다. 25시간 후, 100 kBq/kg(0.3 ml), 300 kBq/kg(0.3-0.35 ml) 또는 500 kBq/kg(0.3-0.35 ml)의 활성을 갖는 자당 완충액에서 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자를 복강 내 주입하여 치료하였다. 대조군 동물에는 0.35 ml의 식염수가 투여되었다. 생쥐를 세포 접종 전에 치료 군으로 무작위로 선택되었고, 각각의 군은 7-8 마리의 쥐로 구성되었다. 동물의 체중을 측정하고, 일주일에 최소 3회, 그리고 질병의 최종 단계의 접근을 나타내는 임상 증상을 나타내는 경우 매일 질병 진행을 모니터링하였다. 모든 생쥐는 일반적인 동물의 출현 및 행동과 함께 이동성이나 호흡, 체중의 급격한 손실 또는 증가를 저해하는 복부 팽만을 고려하여 건강-상실 종료 시점에 이르면 당일에 자궁 경부 탈골로 안락사시켰다. 안락사 후에 생쥐를 육안 병리학적 검사를 위해 시체 해부하였다.
결과: 종양 세포 접종 후 일 생존 시간을 기록하였고, 추적 관찰 20일까지 제공되는 데이터를 포함한 예비 생존 곡선을 제공하였다(도 3). 종양 세포 접종 후 19일에서, 식염수 및 가장 낮은 투여량 군(100 kBq / kg)에서 모든 생쥐를 안락사시켰으며, 배지(300 kBq/kg)에서의 생쥐의 86%(6/7) 및 높은 투여량 군(500 kBq/kg)이 연구 종점에 도달하지 못하였다. 나머지 동물들은 20일에 제거(censor)되었다. 각각의 군의 평균 생존율은 표 4에 제공되었다.
| 치료 군 | 군 당 생쥐 수 | 세포 접종 후 평균 생존 시간 |
| NaCl | 8 | 12일 |
| 100 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 |
8 | 13일 |
| 300 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 |
7 | 20일 이상 |
| 500 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 |
7 | 20일 이상 |
결론: 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자로 상당한 무병 생존율이 얻어졌고, 이는 복강 내 복수에 대한 중요한 잠재력을 나타낸다.
실시예 10 A: 2-성분 방사선 치료 혼합물의 제조
일부 측면에서, 224Ra-표지된 탄산칼슘 입자를 세포 특이적 방사선 의약품과 결합시키는 것이 유리할 수 있다. 이는 딸 핵종과 평형을 이루는 224Ra 용액이 탄산칼슘 입자와 접촉하기 전에 212Pb 결합 킬레이트 접합체와 결합될 때 얻어진다.
방법: 딸 핵종과 평형인 224Ra의 0.5M 아세트산암모늄 용액 0.2ml에 TCMC-표지된 단클론성 항체(mAb)(트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab) 또는 OI-3) 1 mg/ml를 첨가하고, 60분 동안 항온 배양되었다. 그 후, 반응 혼합물에 1% 소혈청 알부민 0.2 ml에서 탄산칼슘 마이크로입자 30 mg를 첨가하고, 30분 동안 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 원심 분리하고, 상청액 및 펠릿을 감마 카운터에서 개별적으로 계수하고, 게르마늄 검출기로 분석하였다.
212Pb-표지된 항체와 224Ra-CaC03 마이크로입자로 구성된 방사선 치료 혼합물을 제조하였다. 212Pb로 항체를 표지하기 위해, 항체 세툭시맙을 먼저 킬레이터 TCMC에 접합시켰다.
방사 면역 접합체를 제조하기 위해, 0.5M 암모늄 아세테이트(pH 5 내지 6)를 갖는 224Ra-용액을 TCMC-세툭시맙과 혼합하고, 37 ℃에서 30분 동안 350rpm의 회전 속도로 반응시켰다. 최종 제품의 방사화학 순도를 크로마토그래피 스트립(Biodex)으로 평가하였으며, 212Pb에 대해 95% 이상인 것으로 밝혀졌다. 프리 224Ra 및 212Pb-표지된 TCMC-세툭시맙 모두를 함유하는 전술한 용액에서 반사능을 제외하고, CaCO3 마이크로입자는 전술한 방사선 표지 과정으로 제조되었다. 훌라믹서(HulaMixer)에서 실온에서 1.5시간 동안 배양한 후, 방사선 표지 용액에서의 입자를 스핀 다운(spin down)시키고, 상청액 및 입자 분율을 분리시켰다. 입자 펠릿 및 상청액에서의 224Ra 및 212Pb의 활성 분포를 HPGe 검출기로 측정하였다. 방사화학 순도 분석은 상청액의 분액에서 수행되었다.
데이터는 표 5 및 표 6에 제공된다. 표 6은 총 212Pb 활성의 66.39%가 상청액에서 발견되는 반면, 224Ra의 98.41%는 입자에 보유되었다. 방출된 212Pb 중 적어도 98%는 항체가 입자와 혼합되기 전에 212Pb에 결합된 항체의 분율을 나타내는 단백질 결합(표 5)이었다. 표 6에서, 212Pb-항체 접합체의 분율 및 자유 순환 중에 탄산칼슘 입자에 결합된 224Ra가 제공된다. 상기 데이터는 224Ra가 입자에 결합하는 반면 212Pb-접합체의 주요 부분은 배지에서 자유롭게 순환한다는 것을 보여준다. 따라서,주입에 적합한 이기능성 방사선 치료 혼합물이 얻어졌다.
결론적으로, 212Pb-TCMC-항체 접합체와 혼합된 224Ra 용액은 방사성 면역 접합체(RIC) 및 항원-표적 특성뿐만 아니라 마이크로입자 방사선 치료 특성을 갖는 방사선 표지된 마이크로입자와 2 성분 요법 혼합물을 생성하는 224Ra-CC 마이크로입자를 제조하는데 사용될 수 있다. 이는 일반적인 공동 조사(cavity irradiation)와 암에 대한 특정 종양 세포 표적 RIC 치료의 조합을 제공하는데 유리할 수 있다. RIC의 첨가는 내성 암세포에 대한 치료 효과를 향상시키기 위해 알파 방사선의 미세 분포를 향상시킬 수 있다.
| 단백질 결합 분획의 RCP 분석 | ||||||
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|
제형 완충액에서의 시간 | 캔베라 게르마늄 검출기 감마선 분광법(Canberra germanium detector gamma spectroscopy) | 동위원소 측정기(Cobra II Nal gamma counter) | |||
| 212Pb | 70-80 keV | 220-260 keV | ||||
| 입자와 혼합 전 | 13분 | 98.2% | 97.2% | 95.2% | ||
| 20분 | 99.6% | 98.1% | ||||
| 입자 표지 후 | 10분 | 100% | 98.1% | |||
| 20분 | 98.2% | 100% | ||||
| 총 활성 % | ||
| 212Pb | 224Ra | |
| 입자 | 33.61% | 98.41% |
| 상청액/항체 분획 | 66.39% | 1.59% |
실시예 10 B: 212Pb 방사 면역 접합체 및 224Ra 마이크로입자 방사선 치료 혼합물을 제조하기 위한 키트 시스템에 대한 설명
수용액(예를 들어, 0.5M 아세트산암모늄, pH 5-6)에서의 224Ra의 용액을 갖는 유리병(A)을 212Pb를 생산하기 위해 1일 또는 그 이상 동안 방치한다. TCMC-항체 접합체 또는 유사한 킬레이트 접합된 항체의 수용액(B) 및 건조 또는 수용성 탄산칼슘 마이크로입자를 갖는 유리병(C). 유리병 A 및 B의 내용물을 유리병 중 하나에서 함께 혼합하고, 1분 내지 4시간 동안 배양 한 후 유리병 C와 혼합하고, 1분 내지 4시간 동안 배양하였다. 배양 단계마다 품질 관리가 수행될 수 있거나 수행되지 않을 수 있다. 마지막으로 A, B 및 C의 결합된 혼합물을 주사기에 넣고 환자에게 투여한다.
실시예 11: 서로다른 크기의 마이크로입자의 방사성 표지 및 224Ra와 딸 212Pb의 보유
224Ra 및 이의 딸 212Pb의 표지 효율 및 보유 시간을 1-10 ㎛의 바람직한 크기 범위 내에서 2가지 상이한 크기의 방사성 표지된 CaCO3 마이크로입자에 대해 조사하였다. 입자의 가중 평균 입자 크기는 단일 입자 광학 감지에 의해 1.1 및 8.9 ㎛인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 입자의 바람직한 크기 범위의 양쪽 극단을 나타낸다. 가장 큰 입자는 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조되었고, 더 작은 입자는 독일 베를린의 PlasmaChem GmbH로부터 구입하였다. DPBS에서 0.5% BSA에서의 초음파 처리 단계 및 배양을 생략한 것을 제외하고는, 실시예 4에서 기술된 바와 같이 입자를 224Ra로 표지하였다. 표지 과정을 완료한 후, 입자 및 세척 용액을 히덱스(Hidex) 감마 카운터에서 1분 동안 측정하였다. 224Ra 붕괴는 감마선 방출이 거의 없기 때문에 224Ra의 활성 측정은 주로 붕괴 산물 212Pb의 감마선 방출 측정에 의해 수행된다. 224Ra의 감마선 활성 및 딸 212Pb의 감마선 및 X-선 활성을 포함하는 65-345 keV의 계수가 선택되어 추가 계산을 위해 요약되었다. 샘플을 재-측정하기 전에 224Ra와 212Pb 사이의 평형을 이루기 위해 최소 24시간 동안 전 표지화를 위해 붕괴시켰다. 표지 효율은 결합 활성(binding activity)으로 결정되었다: 표지 과정 후에 입자에 결합된 마이크로입자에 첨가된 총 활성의 퍼센트.
여기서 A입자는 세척 후 입자 현탁액의 활성이고, W용액는 세척 용액의 전체 활성이다. 입자 표지를 완료한 직후의 측정은 65-345 keV 윈도우에서 224Ra 감마선 방출의 무시할만한 기여를 가정하여 212Pb 표지 효율을 평가하는데 사용된다.
212Pb의 붕괴가 224Ra에서의 생산 속도와 동일한 경우 224Ra와 딸 212Pb 사이의 평형에 도달된다. 224Ra의 순수 공급원은 대략 2일 후에 평형 조건에 도달한다. 샘플에서 224Ra 및 212Pb 사이의 평형이 24시간 후에 도달한다는 것을 가정하여 샘플은 표지 후 2개의 핵종이 비교적 균등하게 분포할 것으로 예상되므로, 즉 224Ra의 순수 공급원보다 평형에 더 빨리 도달할 것으로 예상된다. 따라서 평형에서 샘플의 측정은 시간 0에서 224Ra 표지 효율을 평가하는데 사용된다.
표지 후 입자에 224Ra 및 212Pb의 보유를 결정하기 위해, 입자를 실온에서 1 ml 자당 완충액(94 mg/ml 자당, 2.1 mg/ml Na2SO4)에서 배양하였다. 24 시간 후, 3일 후, 5일 후 및 7일 후, 입자 현탁액을 원심 분리하고, 상청액 및 펠렛 입자에서의 활성을 측정하였다. 이후, 안정성 연구가 나중 시점까지 지속될 경우, 입자 펠릿을 새로운 분액의 자당 완충액에 재현탁시키고 추가로 배양하였다.
보유 활성은 상청액을 제거한 후 입자로부터 방출되지 않는 주어진 시간에서의 샘플의 총 활성의 퍼센트로서 평가되었다.
샘플을 재-측정하기 전에 최소 24시간 동안 보관하고, 전술한 바와 같이, 상청액을 제거한 직후의 측정치로부터 212Pb 활성을 추정하고, 224Ra 활성을 평형 측정으로부터 계산하였다. 결과: 1.1 ㎛(8.9 ㎛) 입자를 사용한 12(14)개의 개별 방사성 표지 실험에서 방사성 표지 효율은 하기와 같다(평균±표준편차): 224Ra: 93.6 ± 5.8%(88.8 ± 6.5%) 및 212Pb: 87.6 ± 7.7%(84.3 ± 7.7%). 결과는 도 4에 도시되어 있으며, 224Ra와 딸 핵종 212Pb는 크기 차이에 관계없이 마이크로입자에 의해 높은 수율로 흡수된다는 것을 나타낸다.
보유 실험(도 5)의 결과는 224Ra와 딸 212Pb가 방사선 표지 입자에 대한 관련 약학적 담체일 수 있는 자당 완충액에서 시험관 내에서 며칠 동안 CaCO3 입자에 잘 보유되고 있음을 나타낸다. 두 가지 입자 크기에 대해 모든 시간 지점에서 평균 유지 활성은 95% 이상이다. 제품의 저장 수명이 수일이며, 원거리 사용자에게 중앙 집중식 생산 및 출하가 가능함을 의미한다.
실시예 12: 복수가 있는 생쥐에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자의 치료 및 혈액학적 효과
배경 : 인간 난소암은 종종 복강 내 복수를 유도한다. 인간 난소암 세포주 ES-2는 누드 마우스에서 공격적인 종양 세포 성장과 암성 복수(cancerous ascites)를 생성한다.
방법: 체중이 17.0-23.9 g인 5-6 주령의 암컷 무흉선 누드 생쥐를 제도적으로 키우고 ES-2 세포(RPMI 0.35 ml에서의 1·106 세포)를 복강 내에 주입하였다. 22시간 후, 150 kBq/kg(0.25-0.35 ml), 300 kBq/kg(0.3-0.35 ml), 1000 kBq/kg(0.4 ml) 또는 150 kBq/kg(0.3-0.4 ml)의 2 회 주입의 활성을 갖는 자당 완충액에서 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자(단일 입자 광학 감지에 의해 결정된 8.9 ㎛ 중앙 크기)의 복강 내 주입으로 생쥐를 치료하였다. 후자 군은 각각의 주입 분율 사이에 1주일이 걸렸다. 대조군 동물에는 0.35 ml의 식염수가 투여되었다. 세포 접종 전에 3-10마리의 생쥐로 구성된 각각의 군의 생쥐를 치료군으로 무작위로 선발하였다. 동물은 실시예 9에 기술된 바와 같이, 소정의 종말점에 도달할 때 경추 탈골에 의해 안락사시켰다. 또한, 실시예 9에 기재된 바와 유사하게 모니터링하였다. 또한, 13일 전과 치료 개시 후 13일과 26일에서 외측 복재정맥(vena saphena lateralis)으로부터 최대 100 μl의 혈액을 수집하였다. 매시점 각각의 군으로부터 3-5 마리의 생쥐를 표본조사하였다. 잠재적인 혈액학적 독성 평가는 자동화된 혈액(scil Vet abc, ABX Diagnostics, Montpellier, France)에서 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 계수함으로써 수행되었다.
결과: 생존 시간은 종양 세포 접종 후 며칠 동안 기록되었으며, 도 6에서 생존 곡선으로, 표 7에서 중앙 생존 시간으로 제공된다. 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자의 모든 투여량은 식염수 대조군에 비해 중앙 생존에서 최소 두개가 되었다. 이러한 결과는 224Ra-표지된 CaC03 마이크로입자가 생대적으로 낮은 투여량(150 kBq/kg 군의 경우 생쥐 당 2.6-3.6 kBq)에서도 강내 복수의 치료에 상당한 잠재력이 있음을 나타낸다. 혈액학적 분석 결과(도 7)는 치료 개시 전과 비교하여 백혈구 수치가 감소하지 않음을 나타낸다. 이전 시점과 비교하여 13일째에서의 대조군과 26일째에서의 150 kBq/kg 군의 백혈구 수가 증가한 것은 복부에서의 복수 암세포 증식에 대한 면역 반응 때문인 것으로 보이고, 따라서 시점은 이러한 군에서의 생쥐가 고하중 복수를 겪기 시작하고, 연구의 종점에 가깝게 도달하는 경우와 상호 관련된다. 모든 치료군에 대한 평균 혈소판 수는 육종가(breeder, Envigo)에 의해 제공된 이러한 생쥐들 변형에 대한 참고값(1100 ± 143×109/L)과 큰 차이는 없다.
적혈구의 경우 식염수 조절과 비교하여 임의의 치료군에서 나타나는 주목할만한 개체수의 차이가 없었다. 이러한 결과는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자가 내약성이 우수하고(well tolerate), 이러한 연구에서 실험된 치료적으로 효과적인 투여 수준에서 혈액학적 독성을 일으키는 징후가 없음을 나타낸다.
결론: 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료한 후에 상당한 무병 수명 연장이 얻어졌다. 혈액학적 파라미터에 대한 치료와 관련된 영향은 관찰되지 않았고, 224Ra-CaC03 마이크로입자 치료가 상당한 치료적 효과를 초래하는 투여량에서 내약성이 우수함을 시사했다.
| 치료군 | 군 당 생쥐 수 | 세포 접종 후 중앙 생존일 |
| NaCl | 10 | 17 |
| 150 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 | 9 | 34 |
| 300 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 | 9 | 40 |
| 2×150 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 | 9 | 36 |
| 1000 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로 입자 | 3 | 46 |
실시예 13: 서로 다른 질병 개발 단계에서의 복강내 복수를 갖는 생쥐의 치료
배경: 악성 복수는 복강 내 진행성 암에서 흔히 발생하며, 환자의 평균 기대 수명과 삶의 질과 관련이 있고, 개선된 치료 전략에 대한 의학적 필요가 있다. 224Ra-CaC03 마이크로입자의 항-복수 활성은 세포 주입 후 서로 다른 날에서 치료함으로써 누드 생쥐에서의 ES-2 복수 모델에서 평가되었다.
방법: ES-2 세포(0.2-0.35 ml RPMI에서의 1·106 세포)를 체중 17.0-23.9 g을 갖는 제도적으로 길러진 5-6 주령의 암컷 무흉선 누드 생쥐에 접종 시간에 복강 내 주입하였다. 세포 접종 후 자당 완충액 22시간, 2시간, 5시간, 7일 및 9일에서 5-10 마리의 생쥐로 이루어진 무작위군을 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자(단일 입자 광학 감지에 의해 결정된 중앙 크기 8.9 ㎛)의 복강 내 주입으로 치료하였다.
모든 치료군은 300 kBq/kg(0.3-0.35 ml)로 투여된 세포 접종 후 22시간으로치료한 군을 700 kBq/kg(0.29-0.4 ml)의 투여량을 투여하였다. 대조군의 생쥐는 세포 접종 후 1일(10 마리 생쥐), 5일(5 마리 생쥐) 및 9일(10 마리 생쥐)에 식염수 (0.35-0.4 ml)가 투여되었다. 동물은 실시예 9에 기술된 바와 같이, 소정의 종말점에 도달한 경우 경추 탈골로 안락사시켰다. 이들은 또한 실시예 9에서 기술된 바와 유사하게 모니터링되었다.
결과: 생존 시간은 종양 세포 접종 후 일수로 기록되었고, 도 8에서 생존 곡선 및 표 8에서 생존 시간으로 제공된다. 식염수 대조군과 비교하여 증가된 중앙 생존 시간은 세포 접종 후 1-7일로부터 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료한 경우에 나타났다. 치료 효과는 치료 일과 상관 관계가 있고, 즉, 세포 접종 후 가장 이른 시점에서 치료에 대한 가장 큰 생존율 증가가 나타난다. 표 8에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 224Ra-CaC03 마이크로입자 치료군에서의 희생 시간에 복수를 갖는 생쥐가 감소되었다. 이는 종양 접종 후 치료군의 생존 기간이 길어짐에도 복수가 발생하는데 더 많은 시간이 걸린다는 것이다. 결론: 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료하는 것은 ES-2 세포로 복강 내 접종된 생쥐에서 주목할만한 항-복수 효과를 가진다.
세포 접종 후 다른 시간에 식염수 또는 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로 치료되는 복강내 ES-2 난소암 복수 모델을 갖는 생쥐의 중앙 생존.
| 치료군 | 세포 접종 후 중앙 생존일 | 복수 때문에 희생된 생쥐 수 | 군 당 생쥐 수 | % 복수 때문에 희생된 생쥐 |
| 1일+5일+9일: NaCl | 16 | 25 | 25 | 100% |
| 1일: 300 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 40 | 4 | 9 | 44% |
| 2일: 700 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 33 | 4 | 5 | 80% |
| 5일: 700 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 26 | 1 | 5 | 20% |
| 7일: 700 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 20 | 2 | 5 | 40% |
| 9일: 700 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 16.5 | 7 | 10* | 78% |
실시예 14: 복강내 미세전이의 생쥐 모델에서의 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자의 치료 효과
배경: 최대 세포 감소 수술로 치료받은 난소암 환자는 복강 내 종양 세포와 미세전이로 인해 재발하는 경향이 있다. 환자의 잔류 복막 질환을 갖는 상황을 모방하기 위해, 누드 생쥐에 세포주 ES-2를 생성하는 복수의 1·105 개의 세포를 접종하고, 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자를 이용한 치료를 1 시간 후에 실시했다.
방법: 체중이 18.5-28.8 g인 6-9주령의 암컷 무융선 누드 생쥐를 제도적으로 사육하고 복강 내에 ES-2 세포(0.2 ml RPMI에서의 1·105 세포)를 주입하였다. 세포 접종 1 시간 후, 자당 완충액(0.31 ~ 0.5 ml) 중 2개의 다른 크기의 750 kBq/kg의 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자의 복강 내 주입으로 치료하였다. 대조군은 0.4 ml 식염수를 투입하였다. 입자의 가중 평균 크기는 단일 입자 광학 감지에 의해 1.1 및 8.9 ㎛인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 입자의 바람직한 크기 범위의 양쪽 극단을 나타냈다. 가장 큰 입자는 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조되었고, 더 작은 입자는 PlasmaChem GmbH로부터 구입되었다. 생쥐를 세포 접종 전에 치료군으로 무작위 추출하여 각각의 군을 12-13마리의 생쥐로 구성했다. 동물은 실시예 9에 기술된 바와 같이, 소정의 종말점에 도달할 때 경추 탈골에 의해 안락사시켰다. 이들은 또한 실시예 9에 기술 된 바와 유사하게 모니터링되었다.
결과: 생존 시간은 종양 세포 접종 후 일수로 기록되었고, 도 9에서 후속 80일까지의 데이터 및 표 9에서 중앙 생존 시간으로서 생존 곡선으로 제공된다. 중앙 생존 시간은 224Ra-표지된 크고 작은 CaCO3 입자 각각의 치료에 대한 식염수 대조군과 비교하여 42일(3.2배) 및 36일(2.9배)로 연장되었다. 80일째에, 8.9 ㎛ 및 1.1 ㎛ 크기 입자로 처리된 생쥐의 4/12(33.3%) 및 3/12(25%)는 대조군의 1/13(7.7 %)에 비해 생존했다. 두개의 224Ra-치료군의 생존 곡선간 통계적으로 큰 차이는 없었다.
결과: 224Ra-표지된 CaCO3 입자는 식염수 대조군과 비교하여 중앙 생존율이 약 3배 증가하고 여러 마리의 장기 생존물이 발생하여 잔여 복강 내 질환의 치료에 대한 큰 잠재력이 있음을 나타낸다. 결과는 또한 1-10 ㎛의 바람직한 크기 범위의 양쪽 극단에 있는 입자가 미세전이 질환을 모방한 이러한 모델에서 유사한 치료 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
| 치료군 | 군 당 생쥐 수 | 세포 접종 후 중앙 생종일 | % 80일 이후에서 생존 |
| NaCl | 13 | 19 | 7.7% |
| 750 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자(8.9 ㎛) | 12 | 61 | 33.3% |
| 750 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 (1.1 ㎛) | 12 | 55 | 25.0% |
실시예 15: 탄산칼슘 마이크로입자로 212Pb의 흡수
24시간 동안 비-방사성 입자에 흡수된 224Ra-표지된 CaCO3 마이크로입자로부터 방출된 212Pb의 양을 결정하기 위해, 투석 장치(dialysis setup)가 사용되었다. CaC03 마이크로입자를 초음파 처리 단계 및 DPBS에서의 0.5% BSA에서 배양을 생략한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 바와 같이 224Ra로 표지하였다. 또한, 비방사성 입자는 방사성 용액을 첨가하는 단계를 제외하고는 정확히 동일한 방법으로 제조되었다. 비-방사성 입자(50 mg)를 원추형 15 ml 원심 튜브에서 총 14 ml의 부피로 DPBS(pH 7)에서 희석시켰다. DPBS(0.15-0.40 ml)에서의 약 5 mg의 방사성 입자를 투석 장치(Slide-A-Lyzer MINI 투석 장치, 20 kDa MWCO, ThermoFisher)에 첨가하였고, 투석 완충액으로 작용하는 비-방사성 입자를 함유하는 튜브에 구비하였다. 투석 장치가 삽입된 튜브를 실온에서 진탕시키면서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 15 ml 튜브를 스핀 다운키고, 상청액을 제거하였다. 투석 장치(AD), 투석 완충액의 상청액(As) 및 15 ml 튜브(Ap)로부터의 펠릿 입자에서의 활성을 히덱스 감마 계수기에서 측정하였다. 24시간 동안 방출된 212Pb의 퍼센트가 다음과 같이 평가되었다:
비-방사성 CaCO3 입자에 흡수된 방출된 212Pb 활성의 백분율을 다음과 같이 측정하였다:
표 10은 방사선 표지된 입자로부터 DPBS로 방출된 212Pb가 CaCO3 입자에 고도로 흡수된 것을 보여주는 연구 결과를 나타낸다. 방출된 212Pb 활성의 절반 이상이 입자와 재-결합하는 경향이 있다. 이는 반도 에너지(recoil energy) 또는 220Rn 확산으로 인해 224Ra 딸(220Rn, 216Po 또는 212Pb)이 입자에서 방출되면 딸 212Pb의 상당한 재흡수가 뒤 따른다는 것이다. 이는 혈류로 212Pb의 흡수를 막음으로써 복강 내 공동으로부터 딸 핵종의 재분배로부터 전신 독성을 감소시킬 수 있기 때문에 매우 유익하다. 결론적으로, 탄산칼슘 마이크로입자는 224Ra-표지된 탄산칼슘 입자로부터 220Rn의 확산으로 생성된 프리 212Pb를 재흡수할 수 있기 때문에 224Ra와 자손을 유지하는데 특히 적합하다.
| 입자 크기 | % 방출된 212Pb 활성 | % 입자에 흡수된 212Pb 방출 활성 |
| 1.1 ㎛ | 6.6% | 75.3% |
| 8.9 ㎛ | 5.9% | 56.7% |
실시예 16: 방사선 표지된 마이크로입자의 생체 분포 및 생체 내 안정성
이러한 실시예에서, 실시예 7의 데이터는 상이한 조직의 그램 당 Bq로서 다시 제공된다. 주입된 투여량은 생쥐 당 10 kBq로 표준화되었다. 생쥐를 희생시킨 후 약 2.5-3시간에서 샘플을 측정하여 212Pb의 양을 측정하고, 생쥐를 희생시킨 후 3-4일 후의 샘플을 재-측정하여 224Ra의 양을 결정하였다. 224Ra에 대한 데이터는 희생 시점의 샘플에서의 활성을 보여주기 위해 붕괴 보정되었다(decay correct).
결과: 프리 224Ra 용액과 비교하여 주입 후 20시간, 4일 및 7일의 224Ra-표지된 CaCO3 입자의 조직 분포는 그램 조직 당 평균 활성으로 도 10에 나타내었다. 도 11은 딸 핵종 212Pb의 생체 분포를 나타낸다. 방사성 표지가 입자에 결합되면 골격에 대한 노출이 크게 감소하고 표피에 대한 복강 내 장기의 노출 가능성이 높아 조직 방사선 노출에 상당한 변화가 있음을 알 수 있다. 결론적으로 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자는 복강 내 국부 방사선 치료로 유망한 특성을 나타낸다.
실시예 17: 악성 암 복수 모델에서의 치료 효과
실시예에서, 실시예 9의 데이터는 캐핀텍(Capintec) CRC-25R 투여량 측정기의 재-교정 후 생쥐의 연장된 추적 시간 및 조정된 투여량 레벨로 업데이트되었다. 생쥐에 투여된 투여량은 35 kBq/kg, 100 kBq/kg 및 165 kBq/kg로 조정되었다.
결과: 종양 세포 접종 후 일로 생존 시간이 기록되었고, 도 12에서 후속 30일까지의 데이터 및 표 11에서 중앙 생존 시간을 포함하는 생존 곡선으로 나타낸다. 224Ra-CaCO3 입자의 중간 및 높은 투여량은 이러한 공격적인 복수 모델에서 식염수 대조군에 비해 중앙 생존 기간이 거의 두 배가 되었다. 가장 높은 투여량 군에서의 한 마리 생쥐는 세포 접종 후 138일 동안 살았으며, 질병의 징후없이 희생되었다.
| 치료군 | 군 당 생쥐수 | 세포 접종 후 중앙 생존일 |
| NaCl | 8 | 12 |
| 35 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 8 | 13 |
| 100 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 7 | 21 |
| 165 kBq/kg 224Ra-CaCO3 마이크로입자 | 7 | 21 |
결론적으로, 224Ra-표지된 탄산칼슘 마이크로입자는 공격성 복막암을 갖는 생쥐에서 상당한 항암 활성을 나타내지만, 공격적인 암에 대한 상당한 항종양 효과를 얻기 위해서는 35 kBq/kg보다 높은 투여량이 바람직하다.
참조문헌(Reference)
Atcher RW and Hines JJ. Colloid labelled with radionuclide and method
US 4970062 A (submitted 1989)
Bloomer, W.D., McLaughlin, W.H., Neirinckx, R.D., Adelstein, S.J., Gordon, P.R., Ruth, T.J., Wolf, A.P. Astatine-211-tellurium radiocolloid cures experimental malignant ascites. Science. 1981;212:340-341.
Boudousq V1, Bobyk L, Busson M, Garambois V, Jarlier M, Charalambatou P, P?legrin A, Paillas S, Chouin N, Quenet F, Maquaire P, Torgue J, Navarro-Teulon I, Pouget JP. Comparison between internalizing anti-HER2 mAbs and non-internalizing anti-CEA mAbs in alpha-radioimmunotherapy of small volume peritoneal carcinomatosis using 212Pb. PloS One. 2013 Jul 29;8(7).
Gustafsson AM1, Back T, Elgqvist J, Jacobsson L, Hultborn R, Albertsson P, Morgenstern A, Bruchertseifer F, Jensen H, Lindegren S.Comparison of therapeutic efficacy and biodistribution of 213Bi- and 211At-labeled monoclonal antibody MX35 in an ovarian cancer model. Nucl Med Biol. 2012 Jan;39(1):15-22.
Kirby, H. W; Salutsky, Murrell L (1964). The Radiochemistry of Radium (PDF). National Academies Press, pp 5.Larsen RH and Salberg G. Alpha-emitting hydroxyapatite particles. US patent No. 8142758 B2 (submitted 2005)
Liu S. Bifunctional coupling agents for radiolabeling of biomolecules and target specific delivery of metallic radionuclides. Adv Drug Deliv Rev. 2008, 60 (12), 1347-1370.
Ritter MA, Cleaver JE, Tobias CA. High-LET radiations induce a large proportion of non-rejoining DNA breaks. Nature. 1977 Apr 14;266(5603):653-5.Scott A. Gerber,* Viktoriya Y. Rybalko,* Chad E. Bigelow, Amit A. Lugade,* Thomas H. Foster, John G. Frelinger,* and Edith M. Lord* Preferential Attachment of Peritoneal Tumor Metastases to Omental Immune Aggregates and Possible Role of a Unique Vascular Microenvironment in Metastatic Survival and Growth. Am J Pathol. 2006 Nov; 169(5): 1739-1752.
Vergote I, Larsen RH, de Vos L, Nesland JM, Bruland O, Bjogum J, Alstad J, Trope C, Nustad K. Therapeutic efficacy of the alpha-emitter 211At bound on microspheres compared with 90Y and 32P colloids in a murine intraperitoneal tumor model. Gynecol Oncol. 1992 Dec;47(3):366-72.
발명의 내용(ITEMS OF THE INVENTION)
1. 분해가능한 화합물 및 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸(daughter)을 생성하는 방사성 핵종을 포함하는 입자.
2. 1 내용에 따른 입자에 있어서, 상기 방사성 핵종은 224Ra, 212Bi, 212Pb, 223Ra, 225Ra, 225Ac, 213Bi, 211At, 227Th으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3. 1-2 내용 중 어느 하나에 따른 입자에 있어서, 상기 분해가능한 화합물은 CaC03, PEG 개질된 CaC03, 단백질 개질된 CaC03, 탄수화물 개질된 CaCO3, 지질 개질된 CaCO3, 비타민 개질된 CaCO3, 유기 화합물 개질된 CaCO3, 폴리머 개질된 CaCO3 및/또는 무기 결정 개질된 CaCO3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
4. 1-3 내용 중 어느 하나에 따른 입자에 있어서, 상기 입자의 크기는 1 nm 내지 500 ㎛이다.
5. 1-4 내용 중 어느 하나에 따른 입자에 있어서, 하나 이상의 물질은 단클론성 항체, 다클론성 항체, 방사성 면역 접합체, 면역 접합체, 킬레이트 항체 접합체, 엽산 및 엽산 유도체를 포함한 비타민, 펩티드, 미니 바디 및 애피 바디로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 더 포함한다.
6. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 입자, 희석제, 담체, 계면활성제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
7. 6 내용에 따른 약학적 조성물은 1회 투여량 당 1 kBq 내지 10 GBq의 방사성 핵종으로 제조된다.
8. 6-7 내용 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 있어서, 다회 투여 대량 생산에 적합한 50 MBq 내지 100 GBq의 방사성 핵종으로 제조된다.
9. 6-8 내용 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 알파 방출 방사성 핵종 및/또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종으로 표지된 단분산 또는 다분산 입자를 포함하는 입자 현탁액이다.
10. 6-9 내용 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물은 정맥 내 또는 강내 주입에 적합하다.
11. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 입자 또는 6-9 내용에 따른 약학적 조성물은 약제로서 사용하기 위한 것이다.
12. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 입자 또는 6-9 내용에 따른 약학적 조성물은 강내 치료, 방사선 색전술 또는 방사선 활막절제술용이다.
13. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 입자 또는 내용 6-9에 따른 약학적 조성물은 암의 치료에 사용된다.
14. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 입자 또는 6-9 내용에 따른 약학적 조성물은 12-13 내용에 따른 용도용이고, 상기 암은 복강 내 암, 두개 내 암, 늑막암, 방광암, 심장암 및 지주막 하강에서의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
15. 1-5 내용 중 어느 하나에 따른 입자 또는 6-9 내용에 따른 약학적 조성물을 단일 치료 또는 반복적 투여를 사용하는데 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 개선 방법이다.
16. 1-6 내용 중 어느 하나에 따른 입자를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 방사성 핵종을 위한 담체를 사용하거나 사용하지 않고 알파 방출 방사성 핵종과 생분해성 화합물을 서로 접촉시키는 단계를 포함한다.
17. 키트는 하기를 포함한다;
- 내용 1-6 중 어느 하나에 따른 나노 또는 마이크로 입자,
- 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종,
- 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및
- 선택적으로 키트를 사용하기 위한 지침.
18. 키트는 하기를 포함한다;
- 1-6 항목 중 어느 하나에 따른 나노 또는 마이크로 입자,
- 알파 방출 방사성 핵종 또는 알파 방출 딸을 생성하는 방사성 핵종,
담체, 희석제 및/또는 부형제, 및
선택적으로 입자 현탁액 및 방사선 면역 접합체 용액을 포함하는 이관능성 약학적 용액을 제조하기 위해 키트를 사용하는 지침.
19. 18 내용에 따른 키트는 단클론성 항체를 포함하는 킬레이터-접합된 분자를 더 포함한다.
Claims (19)
- CaCO3를 포함하는 분해 가능한 화합물;
알파 방출 방사성 핵종 224Ra; 및
상기 알파 방출 방사성 핵종 224Ra 의 딸 방사성 핵종;을 포함하고,
상기 딸 방사성 핵종은 220Rn, 216Po 및 212Pb인 치료 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 치료 입자의 크기는 1 nm 내지 500 ㎛인 치료 입자.
- 제1항에 있어서, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 방사성 면역 접합체, 면역 접합체, 킬레이트 항체 접합체, 엽산 및 엽산 유도체를 포함한 비타민, 펩티드, 미니 바디 및 애피 바디로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 더 포함하는 치료 입자.
- 제1항에 따른 하나 이상의 치료 입자; 및
희석제, 담체, 계면활성제 또는 부형제;를 포함하는
암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여량 당 1 kBq 내지 10 GBq인 알파 방출 방사성 핵종 224Ra의 양 또는 다회 투여 대량 생산을 위한 50 MBq 내지 100 GBq인 알파 방출 방사성 핵종 224Ra의 양으로 제조되는
암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 입자는 단분산 또는 다분산 입자이고, 입자 현탁액을 형성하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정맥 내 또는 강내 주입을 위한
암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 치료는 강내 치료, 방사선 색전술 또는 방사선 활막절제술인
암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 암은 복강 내 암, 두개 내 암, 늑막암, 방광암, 심장암 및 지주막 하강에서의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는
암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제1항에 따른 치료 입자;
담체, 희석제 또는 부형제; 및
암 치료에서 상기 치료 입자의 사용을 위한 지침(instruction);을 포함하는 암을 치료하기 위한 키트.
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Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9433690B1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-09-06 | Sciencons AS | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties |
| HUE034806T2 (en) * | 2015-07-03 | 2018-02-28 | Oncoinvent As | Radiotherapy Particles and Suspensions |
| AU2018207190B2 (en) * | 2017-01-12 | 2020-12-03 | Orano Med | Treatment of cancer cells overexpressing somatostatin receptors using ocreotide derivatives chelated to radioisotopes |
| AU2019247818B2 (en) | 2018-04-02 | 2021-10-14 | Alpha Tau Medical Ltd. | Controlled release of radionuclides |
| EP3563875A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-06 | Ceské vysoké ucení technické v Praze | Radium for radionuclide therapy, in combination with calcium metabolism affecting treatment |
| WO2022058337A1 (en) * | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Oncoinvent As | Size controlled radiolabelled particles |
| US20230264044A1 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-24 | Alpha Tau Medical Ltd. | Convection-Enhanced Diffusing Alpha-Emitter Radiation Therapy |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051278A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Inorganic material for radioactive drug delivery |
| WO2012131378A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Algeta Asa | Pharmaceutical preparation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB191507385A (en) * | 1914-05-18 | 1915-10-28 | Siegmund Saubermann | Process for Rendering Liquids Radio-active. |
| US4970062A (en) | 1989-05-30 | 1990-11-13 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Colloid labelled with radionuclide and method |
| JP3615681B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2005-02-02 | 幸男 古城 | 排気ガス軽減アルミニウムシートの製造方法 |
| NO312708B1 (no) * | 2000-02-21 | 2002-06-24 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Radioaktive liposomer til terapi |
| AU2005215234B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-02-19 | Algeta As | Alpha-emitting Hydroxyapatite particles |
| GB0403856D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Algeta As | Composition |
| GB0423565D0 (en) * | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Algeta As | Formulation |
| JP3123645U (ja) * | 2006-02-21 | 2006-07-27 | 株式会社シガドライセンター | マットレス |
| WO2009111437A2 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Monodispersed organic monolayer coated calcium-containing nanoparticles |
| CN203315383U (zh) * | 2012-09-25 | 2013-12-04 | 唐伟钊 | 一种带放疗功能的纳米抗癌药物 |
| HUE034806T2 (en) * | 2015-07-03 | 2018-02-28 | Oncoinvent As | Radiotherapy Particles and Suspensions |
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