JPS63280088A - 放射性金属キレート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医学的画像処理への応用における放射性製薬
学的物質として特に有利である放射性金属イオンとの新
規で非常に安定なキレートに関する。特に本発明は新規
なジビリドキシル化合物の、放射性多価金属イオンとの
非常に安定なキレート、これらのキレートの製造法、及
びこれらのキレートの画像処理における放射性製薬学的
物質としての使用法に関する。

伝統的に、キレートは薬剤に溶は難い塩を投与するため
に、また重金属又は重金属同位体が毒性のある場合にこ
れを解毒するための解毒剤として使用されてきた。常磁
性造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ）を有するキ
レートはＮＭＲＩ法に使用しうろことも報告されている
。

またキレートは放射性元素を、画像処理及び放射性治療
のために身体の部分へ供給するのにも使用されている。

放射性金属イオンのキレート形での身体への導入は、有
毒な金属の安定なキレート化された金属イオンが毒性が
殆んどないばかりでなく、特別なキレートはある種の特
別な器官におけるキレート化された放射性金属イオンの
濃度を増大させることが発見された。これらの適用に有
用であるためには、キレートは金属イオンをキレート構
造中にしっかりと保持しうろこと、即ちキレート形成定
数が生理学的ｐＨにおいて非常に大きくなければならな
いことを必要とする。放射性金属キレートは、画像を作
るためにかなりの容量で必要とされる量の投与を可能に
するだけ十分に溶解しなければならない。普通の投与経
路は経口、静脈内、及び浣腸による。

キレート剤は放射性金属と安定なキレートを形成し、使
用中に遊離したならば身体に害のあるそれを防止しなけ
ればならない。キレート形成剤（配位子）は金属の酸化
状態を変える或いはさもなければその化学的安定性を減
することなしに選択した放射性金属イオンとキレートを
形成しぇねばならない。

本発明は上述の目的に合う放射性金属イオンの新規で優
れたキレートを提供する。

放射性金属イオンのキレートを含めて放射性金属試剤の
歴史及び技術に関する要約は、アラズラキ（Ａ　１ａｚ
ｒａｋ＋）、Ｎ、ら、核薬剤の基礎（Ｆ　ｕｎｄａｍｅ
ｎｔａｌｓ　ｏｒ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
）、核薬剤協会（Ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｎｕ
ｃｌｅａｒ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　　Ｉ　ｎｃ、。

Ｎｅｗ　ＹｏｒｋＸｌ　９８４　）　；放射性製薬化学
（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｒａｄｉｏｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、バインデルら（Ｈｅｉｎ
ｄｅｌ）、Ｎ、ら編、マラソン出版（Ｍａｓｓｏｎ　Ｐ
　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、　Ｃｈｉｃａｇｏ）（１９７８
）　；及び放射性製薬剤：進歩と臨床的展望（Ｒａｄ　
ｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　；　ａｎｄ　Ｃ
ｌ１ｎｉｃａｌ　Ｐ　ｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、７リ
ツツバーグ（Ｆ　ｒｉｔｚｂｅｒｇ）、Ａ９編、ＣＲＣ
出版（ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ）’
（１９８６）に提示されている。

Ｎ、Ｎ’−ジビリドキシルエチレンジアミンーＮ。

Ｎ′−ジ酢酸（Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄ）の、ａｓＧＢ（ＩＩ）
及び■＋１ｎ（［１）とのキレート並びにその放射性製
薬剤としての使用はグリーン（Ｇ　ｒｅｅｎ）、Ｍ、ら
、インド・Ｊ・ヌクル・メト・ビオル（Ｉ　ｎｔ、　Ｊ
　、Ｎｕｃｌ。

Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、）ｌ　２（５）：　３８１〜３８６
（１９８５）に記述されている。種々の他のキレート化
合物の生化学的キレートも文献に記述されている。

Ｎ−ピリドキシルーミーアミノ酸の””Ｔ　ｃキレート
は米国特許第４．４４０，７３９号及び第４，４８９．
０５３号に記述されている。ピリドキサル又はその塩、
第１スズ塩およびα−アミノ酸を用いる”９”Ｔｃの赤
血球中への導入は米国特許第４．３１３．９２８号に記
述されている。

ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミノペンタアセテート）の
會・・Ｔ　Ｃ％　””−Ｉ　ｎ　ｓ口’Ｉｎ及び１６１
ｙｂキレートはバインデル、Ｎ、ら（上述、１６頁）に
記述されている。バインデルらは、他のキレート剤例、
ｔｌｆＮ−（２，６〜ジメチルフエニルカルバモイルメ
チル）イミノジ酢酸（ＨＩＤＡ）、ピリドキシリデング
ルタメート、ピリドキサルーアミノ酸、シッフ塩基（バ
インデル、Ｎ、ら、上述、２ｏ頁）；エチレンジアミン
四酢ｆｉ（ＥＤＴＡ）、メチルイミノニ酢酸（ＭＩＤＡ
）、クエン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトネート、
アスコルビン酸塩、イヌリン、マンニトール、ジメルカ
プトコハク酸、ピロホスフェート、テトラシフリン、ヒ
ドロキシェチリデンジホスフエート（ＨＥＤＰ）、ジヒ
ドロチオクチツク酸（ＤＨＴＡ）及びイソメルカプト酪
酸（バインデル、Ｎ、ら、上述、２７１頁）；及び他の
イミノジ酢酸誘導体（ＩＤＡ）例えばｐ−カルポキシフ
ェニル力ルバモイルメチルイミノシ酢酸（ＣＨＩＤＡ）
及（／ｐ−アミノフェニルカルバモイルメチルイミノジ
酢酸（ＡＨＩＤＡ）（バインデル、Ｎ。

ら、上述、２８５頁）の■′″Ｔｃキレートを記、述し
ている。

画像処理に最も有用な放射性核種に対する基準はバイン
デル、Ｎ、ら（上述、３６〜３８頁）に記述されいる。

放射性核種は好薫しくは約２０〜６ＱＱｋｅＶのエネル
ギーと約１時間〜１年間の物理的半減期を有するγ線放
射を示す。多くの放射を有する核種の場合、６００ｋｅ
Ｖ以上のものは好ましくは２０％以下の全γ放射を示す
。これらの基準に合う列挙できる金属イオンはクロム−
５１１コバルト−５７、ガリウム−６７、インジウム−
１１１，インジウム−１１３ｍ、水銀−１９７、セレン
−７５、タリウム−２０１１及びテクネチウム−９９ｍ
である。バインデル、Ｎ、ら（上述）によって開示され
ている他の放射性金属は、２０１ｐ　ｂｌ”Ｓ　ｒｌ”
’Ｓｒ、　＠７Ｇａ％””Ｓｍ、””Ｓｍ及びＩ７’Ｅ
　ｒ（１５頁）：　”’Ｙｂ（１６頁）、＠！ｚｎ（２
８頁）、”Ｇ　ａ及び”’Ｒｅ（１５６頁）；及びジス
プロシウム及びスリラムの放射性同位体（１５９頁）で
ある。

米国特許第４．５００．５０７号は放射性テクネチウム
同位体””Ｔｃ、”Ｔｃ及び””Ｔ　ｃでポルフィリン
化合物を標識化するためのキット及びその方法を開示し
ている。ポルフィリン及びテクネチウム同位体の溶液と
共に使用しうる第一スズ還元剤を含有するキットが記述
されている。

アルキレンジアミンの種々の常磁性イオンとのキレート
の使用は米国特許第４，６４７．４４７号に記述されて
いる。７エリオキサミンー常磁性造影剤は米国特許第４
．６３７．９２９号に記述されている。ＥＤＴＡ、ＤＴ
ＰＡ及びアミノエチルジホスホネートを含む種々のキレ
ート化合物の多糖類誘導体で錯化される常磁性金属イオ
ンはＰＣＴ特許公開第ＷＯ８５１０５５５４号（特許願
第ＰＣＴ／ＧＢ８５１００２３４号）に列挙されている
。

タリア７　ｘ　ｏ　（Ｔａｌｉａｆｅｒｒｏ）　、Ｃ、
らは、インオルグ・ケム（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）
、■、１１８８〜１１９２　（１９８４）の「新しい多
座配位子。

２２゜Ｎ、Ｎ’−’ジピリドキシエチレンジアミンーＮ
、Ｎ’−二酢酸：３価金属イオンに対する新しいキレー
ト配位子」にお′いて、Ｎ、Ｎ’−ジピリドキシエチレ
ンジアミンーＮ　、Ｎ’−二酢酸（Ｐ　Ｌ　Ｅ　Ｄ）の
、３価金属イオンに対するキレート化合物としての開発
を記述している。記述されている他のキレート化合物は
Ｎ、Ｎ’−エチレンビス−２−（。

−ヒドロキシフェニル）グリシン（ＥＨＰＧ）及びＮ　
、Ｎ”−ビス（１−ヒドロキシベンジル）エチレンジア
ミン−Ｎ、Ｎ’−二酢酸（ＨＢ　Ｅ　Ｄ）のＦｅ（ＩＩ
Ｉ）キレートである。ＰＬＥＤ％ＨＢＥＤ。

ＥＨＰＧ及びＥＤＴＡの、銅、ニッケル、コバルト、亜
鉛、鉄、インジウム及びガリウムのイオンとのキレート
の性質が比較されているみタリアフ二ロ　Ｃ０ら、イン
オルグ・ケム、２±、２４゜８〜２４１３　（１９８５
）は、ＰＬＥＤを、ガリウム及びインジウム放射線製薬
剤の製造に対するキレート配位子として評価し、そして
ＰＬＥＤのＧａ（ＩＩ）、Ｉ　ｎ　（ＩＩＩ）　、及び
Ｆｅ（ＩＩＩ）とのキレートの性質を要約している。

米国特許第３．６３２．６３７号はフェノール性キレー
ト剤例えばＮ、Ｎ−ジー（０−ヒドロキシベンジル）−
エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸及びその３価及び
４価の金属をキレート化する際のその使用法を記述して
いる。

本発明の新規な放射性錯体は、放射性多価金属イオンの
、式■ ［式中、Ｒは水素又は−ＣＨ，ＣＲ，であり；Ｒ１は水
素又は−ＣＨ，ＣＲ，であり、モしてＲ及びＲ１の１つ
は水素以外であり； Ｒ１は炭素数ｌ〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１．
２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜ＩＯの１．２−
アリーレンであり、そして Ｒ４は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数ｌ〜６のアル
キル又は−ＣＨｇｏ　Ｐ　（ＯＨ）ｚ’ｔ’あり　　； Ｒ６及びＲ６はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数１〜
１８ノアルコキシ、炭素数１〜１８のヒドロキシ置換ア
ルコキシ、アミノ又は炭素数１〜１８のアルキルアミド
である］によって表わされる本発明のキレート生成化合
物との錯体である。炭素数１〜１８の１価及び多価アル
カノール、又はそれぞれ炭素数１−１８のアルキルアミ
ノアルコールとのホスフェート基モノ及びジエステルと
のキレート及びこれらの塩も本発明の範囲内に包含され
る。

これらのキレートを含有する製薬学的組成物およびその
放射化学的画像処理における使用も本発明の範囲内に含
まれる。

第１図は、実施例８に記述されるプロトン化点に同定さ
れる如き解離定数ｐＫを示すＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’
−二酢酸のある種の構造式を示す。

本発明のキレートは多価放射性金属イオンの、式■で示
されるキレート生成化合物とのキレートである。式Ｉの
化合物及びその塩、エステル及び非放射性金属イオンと
のキレートは本発明者の１９８７年５月８日付けの米国
特許願第４７．６１４号の「ピリドキシルホスフェート
ＮＭＲＩ造影剤」の主題であり、この全内容は本発明に
参考文献として引用される。

式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる水溶性の適合しう
る塩及び式■の化合物の、それぞれ炭素数１−１８の多
価アルコール、脂肪族アルコール、又はアルキルアミノ
アルコールとのホスフェート基エステル、及びそのキレ
ートも本発明の化合物に含まれる。

式Ｉにおいて、Ｒ５及びＲ２は好ましくはそれぞれヒド
ロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、エチレングリコー
ル、グリセロール、アミノ又は炭素数１〜８のアルキル
アミノである。最適にはＲ６及びＲ６はヒドロキシ及び
その塩である。

本明細書で用いる如き「アルキル」及び「アル、シレン
」とは、直鎖及び分岐鎖、飽和及び不飽和の双方の炭化
水素を含む。「１．２−シクロアルキレン」とは、シス
及びトラシスシクロアルキル基及び１．２−位で各窒素
原子に結合したアルキル置換シクロアルキレン基及び炭
素数５〜８のそのアルキル置換誘導体を含む。［ｌ、２
−アリーレン」とは１．２−位で各窒素原子に結合した
フェニル及びナフチル基及び炭素数６〜ｌＯのそのアル
キル置換誘導体を含む。

化合物Ｎ　、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ
、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホ
スホノメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン
−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸は以降ＤＰＤＰとして言及され、ま
たそのテクネチウム−９９ｍキレートは以降Ｔ　ｃ　（
Ｄ　Ｐ　Ｄ　Ｐ）として言及される。

式Ｉのジカルボニル化合物は、Ｒ％及びＲ，がヒドロキ
シであり且つＲ３がエチレンである時、ＤＰＤＰである
。ＤＰＤＰは第１図に示すプロトン化点において解離定
数を有する。実施例８に記述するように、ｐＨ３及びそ
れ以上において配位子はアニオン性であり且つ脱プロト
ン化される金属結合位を有する。この双方は金属キレー
ト剤に対する重要な特徴である。

本発明のキレートは式Ｉの化合物の放射性多価金属イオ
ンとのキレートである。このキレートは式■、■又は■
で表わすことができる。

式■、■及び■において、２は多価放射性金属イオンを
表わし、またＲ、、ＲいＲ６及びＲ１は式Ｉの化合物に
関して記述したものと同義である。

式における破線は酸素と窒素原子及び金属イオン間の配
位結合を表わす。式■のアセチル基の１つは芳香族ピリ
ジン環の平面の下にあり、そして他のアセチル基は芳香
族ピリジン環の平面の上にあり、斯くして金属イオンは
本発明のジカルボキシの具現化によりキレート塩錯体の
内部にしっかりと保持される。

また式■、■及び■の化合物の、製薬学的に許容しうる
水溶性の適合性塩、及びそれぞれ炭素数が１〜１８のヒ
ドロキシ置換アルカノール、アルカノール又はアルキル
アミノアルコールとのカルボキシル及びホスフェート基
エステルも本発明のキレートに含まれる。

放射化学的画像処理に対して用い、るために、錯体キレ
ートの中心カチオンは放射性でなければならず、キレー
トの形成を可能にする原子価、即ち＋１〜＋５を有さね
ばならない。それ１ま好ましくは約２０〜６００ｋｅＶ
のエネルギーを有するガンマ放射を出し、約１時間〜１
年間の物理的半減期を有する。多くの放射を示す核種の
場合、６００ｋｅＶ以上のそれは好ましくは２０％以上
の全１放射を提する。好適なカチオンはクロム−５１゜
コバルト−５７、ガリウム−６７、ガリウム−６８、イ
ンジウム−１１１，インジウム−１１３ｍ。

水銀−１９７、セレニウム−７５、タリウム−２０１、
テクネチウム−９５、テクネチウム−９９及びテクネチ
ウム−９９ｍのイオンである。しかしながら本発明のキ
レートの放射性金属イオンはアルファ、ベータ、ガンマ
、ポジトロン、又は他の放射を出すいずれか他の金属イ
オン　２０１ｐｂ５”Ｓ　　ｒ、”　ｌｌＳ　　ｒ、　
　　”Ｇａ、　　　＋３”Ｓｍ、　　　鳳　”Ｓｍ。

１７１）：ｒ、＋６うＹｂ、”Ｚｎ、・・Ｇａ、及びｌ
＠Ｒｅも含むが、これに限定されるものではない。

本発明ノ好適ナキレートは””Ｔ　ｃ　、　”Ｔ　ｃ　
。

ＩＩＩ　■ｎ　、　ＩＩ３＋″Ｉｎ、”Ｇａ及び”Ｇ　
ａのキレートである。＋１〜＋５の原子価を有するテク
ネチウム−９９ｍの金属イオンキレートは好適である。

準安定な同位体テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）
は６時間の半減期と１４９ｋｅＶの９９％ガンマ放射を
有し、これは診断の核薬剤技術に対して特に適している
。Ｔｃ−９９ｍは高い比活性、５．２８Ｘ１０”ミリキ
ューリ／ｇ（ｍＣｉ／ｇ）と簡便な速い崩壊速度を有す
る。その崩壊生成物Ｔε−９９ｍと比べＴｃ−９９は９
桁低い比活性と８桁長い半減期を有する。近年Ｔｃ−９
９ｍはモリブデン−９９（Ｍｏ−９９）発生機からの選
択的流出により病院で容易に手に入れられるようになっ
た。同位体Ｍｏ−９９（半減期６７時間）は放射性崩壊
生成物としてＴｃ−９９ｍを作る［参照、例えば本明細
書に参考文献として引用されるジャクソン（Ｊ　ａｃｋ
ｓｏｎ）らの米国特許第４，０３１，１９８号］。

簡明の目的で、本発明のキレートは以下テクネチウム−
９９ｍキレ、−トに関して記述されよう。

しかしながらこれは説明の簡明化のためであって、限定
を意図するものでなく、すべての放射性金属イオンのキ
レートのすべてが本発明の範囲内に包含される。

キレートの活性水素の必ずしもすべてが中心の放射性イ
オンで置換されていないならば、残りの水素原子が無機
及び／又は有機塩基又はアミノ酸の生理学的に生体適合
性のカチオンで置換されている時にキレートの溶解性は
増大する。例えばリチウムイオン、カリウムイオン、ナ
トリウムイオン及び特にカルシウムイオンは適当な無機
カチオンである。有機塩基の適当なカチオンは例えばエ
タノールアミン、ジェタノールアミン、モルフォリン、
グＪレカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン ン又はオルニチンは、一般に他の塩基性の天然産の酸の
ものと同様にアミノ酸のカチオンとして適当である。

好適なカルシウム塩は０．０５〜１．０のカルシウムイ
オンとキレート分子の竿ル比を有するが、好適なモル比
は０．１〜０．５の範囲である。カルシウムイオンとキ
レート分子のモル比が１．０以上の場合、そのキレート
は不溶性になる傾向がある。可溶性のカルシウム塩は、
患者の体系における遊離のカルシウムイオンの濃度を重
大なほど変えないから最も生理学的に許容しうる。

本発明のキレートは技術的に公知の常法により式１のキ
レート生成化合物から製造される。一般にこれらの方法
は放射性金属イオンの金属酸化物又は金属塩（例えば硝
酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）（例えばう會’Ｔｃｓ　”Ｔ
ｃ，”Ｔｃ，”Ｃ　ｒｓ　”Ｃｏｓ６７Ｇａ，”Ｇａ，
”’Ｉ　ｎ，　１１”Ｉ　ｎ，■’Ｈｇ。

７５３　ｅ，　！０１ＴＩＳ２０３ｐ　ｂ，　８１１Ｓ
　ｒ，　８７ｍｓｒ。

＠１Ｇａ．””Ｓｍ，”３Ｓｍｓ　１７’Ｅ　ｒｓ　口
’Ｙｂ。

＠２ｚｎ及び１８＠Ｒｅの可溶性酸化物又は塩）を水又
は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又は
インプロパツール中に溶解又は懸濁させることを含む。

この溶液又は懸濁液に、等モル量のキレート酸の水溶液
又は低級アルコール溶液を添加し、そして混合物を必要
ならば穏やかに或いは沸点まで加熱しながら反応が完結
するまで撹拌する。生成するキレート塩が用いる溶媒に
不溶であるならば、反応生成物を濾別する。可溶である
ならば、例えば放射性反応生成物を診断用画像処理に直
接使用する。

テクネチウム−９９ｍのキレートを製造する場合、テク
ネチウムをキレート酸に配位させるためにはパーテクネ
テートＴｃ（■）に対する還元剤が必要である。Ｔｃ（
■）をいずれかの低原子価テクネチウムに転化するため
の還元剤は、それか重大な又は有害な毒性をもたらさな
いならばいずれであってもよい。好適な還元剤は第一ス
ズ塩、例えば塩化第一スズ、酢酸第一スズ、クエン酸第
−スズ、グルコヘプタン酸第−スズなどを含む。

酸基例えば燐酸基が得られるキレート中に依然存在する
ならば、この酸性キレート塩を、生理学的に生体適合性
のカチオンを生成する無機及び／又は有機塩基又はアミ
ノ酸との反応によって中性キレート塩に転化することが
有利である。これはしばしば回避しえないことである。

その理由はキレート塩の解離が製造中のｐＨ値の移行に
より、このようにしてだけ均一な生成物の分離或いは少
くともその精製が可能となるような程度まで中性方向へ
移動することによる。製造は有利には有機塩基又は塩基
性アミノ酸を用いて行なわれる。しかしながらナトリウ
ム、カリウム又はリチウムの無機塩基（水酸化物、炭酸
塩又は炭酸水素ナトリウム）を用いて中和を行なうこと
も有利である。

中性塩を製造するためには、中和点が達成される十分な
所望の塩基を水溶液又は水性懸濁液中の酸キレート塩に
添加することができる。次いで得られる溶液を真空下に
濃縮乾固する。中性塩を、水と混和する溶媒例えば低級
アルコール（メチル、エチル、イソプロピルアルコール
など）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル（
テトラヒドロ７ラン、１．２−ジメトキシエタンなど）
の添加によって沈澱させ、このようにして容易に分離且
つ十分に精製しうる結晶を得ることもしばしば有利であ
る。所望の塩基をキレート化中においてでさえ反応混合
物に添加し、このようにして１つの工程を省略すること
が特に有利であると判明した。他の通常の精製法例えば
カラムクロマトグラフィーも使用できる。

式■、■及び■のキレート塩は２つのカルボン酸基を含
有するから、無機及び有機双方の生理学的に生体適合性
のカチオンを対イオンとして有する中性の混合塩を製造
することが可能である。これは例えば水性懸濁液又は水
溶液中において錯化する酸を、中心金属を供給する元素
の酸化物又は塩と或いは中和に必要とされる十分な量以
下、例えば半分の有機塩基と反応させ、生成したキレー
ト塩を分離し、所望ならばこれを精製し、次いで完全な
中和に必要な量の無機塩基にこれを添加することによっ
て行なわれる。この塩基の添加順序は逆であってもよい
。

キレート剤のカルボン酸及び燐酸基はエステル化によっ
て中和してカルボキシレート及びホス７エートエステル
としてもよい。そのようなエステルは技術的に公知の常
法により、例えば対応するアルコールから製造すること
ができる。適当なエステルは例えば炭素数ｔ−ｔａの直
鎖又は分岐鎖アルカノール基、炭素数１−１８及び好ま
しくは１〜６の１価及び多価アルキルアミノアルコール
例えばセリノール又はジェタノール′アミン、及び炭素
数１〜１８及び好ましくは１〜６の多価アルコール例え
ばエチレングリコール又はグリセロールのエステルを含
む。

投与のための診断媒体は生理学的に許容しうる媒体を同
業者には十分公知の方法で用いることによって調製され
る。例えば随時製薬学的に許容しうる賦形剤を添加した
キレート塩を水性媒体に懸濁又は溶解させ、次いでこの
溶液又は懸濁液を無菌にする。適当な添加剤は例えば生
理学的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸
塩）、僅かな量の他の添加剤（例えばジエチレントリア
ミンペンタ酢酸）、又は最適にはカルシウム塩（例えば
塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、又はアスコルビン酸カルシウム）を喬む。

放射性金属イオンキレートを放射線画像剋理剤として投
与する普通の方法は静脈内投与である。

静脈内用溶液は無菌であり、生理学的に許容しえない試
剤を含有してはならず、そして投与時に刺激及び他の悪
影響を最小にするために血液等張又は等滲透圧でなけれ
ばならない。適当な賦形剤は非経口的溶液の投与に通常
使用される水性賦形剤、例えば塩化ナトリウム注射液、
りンゲル注射液、デキストローズ注射液、デキストロー
ス及び塩化ナトリウム注射液、ラクテート化リンゲル注
射液、及び本明細書に参考文献として引用される「レミ
ングトン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｔ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ第１５
版、イーストン（Ｅ　ａｓｔ。

ｎ）：マツク出版社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｃｏ、）、１４０５〜１４１２及び１４６１−１４８
７頁（１９７５）、及び［米国薬局方（Ｔｈｅ　Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）　Ｊ第ＸＩＶ巻、第
１４版、ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）　：米国
製薬協会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ａ　ｓ’５ｏｃｉａｔｉｏｎ）　（１９７５）
に記述されているような他の溶液である。この溶液は非
経口溶液に通常使用される保存剤、抗微生物剤、緩衝剤
及び抗酸化剤、選択賦形剤、及びキレートと適合し且つ
生成物の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他の添加剤を
含有することができる。

本発明によるテクネチウム−９９ｍ診断用媒体はキレー
ト塩を０．０１〜ｌ　ＯｍＣｉ　／ｍＱ、好ましくは２
〜５ｍＣ４／ｍ１２で含有することができる。

本発明のキレートは所望の画像を与えるのに十分な量で
像を作らせるために患者に投与される。

一般に造影剤０．００１〜１ｍＣｉ／患者の体重ｋｇの
投与量は多くの器官の画像を得るのに有効である。多く
の放射化学的画像処理の適用に好適な投与量は造影剤０
．００２〜０．１ｍＣ１／患者の体重ｋｇである。

放射化学的試剤を画像処理に適用する方法及び画像を得
る装置及び方法は、アラズラキ（Ａ　１ａｚｒａｋｉ）
、Ｎ、ら、液薬剤の基礎（Ｆ　ｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ
　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、液薬剤協
会（Ｔ　ｈｅ　Ｓ　ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１　ｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ）（１９８４）；放射性製薬化学（Ｔ　ｈｅ　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒ＋ａａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ）、バインデルら（Ｈｅｉｎｄｅｌ）
、Ｎ、ら編、マッソン出版（Ｍ　ａｓｓｏｎ　Ｐ　ｕｂ
ｌ　ｉｓｈｉｎｇ、　ＣｈｉｃａｇｏＸ　１９７８　）
　；及び放射性製薬剤二進歩と臨床的展望（Ｒａｄ　１
ｏｐｈａｒａ＋ａｃｅｕ　ｔ　ｉｃａ　ｌ　ｓ　：Ｐ　
ｒｏｇｒａｓｓ　ａｎｄ　Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｐ　ｅｒ
ｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、フリツツバーグ（Ｆ　ｒｉｔｚ
ｂｅｒｇ）、Ａ０編、ＣＲＣ出版（ＣＲＣＰｒｅｓｓ％
Ｂｏｃａ　ＲａｔｏｎＸｌ　９８６　）、及びこれらに
引用されている文献に記述されている。

これらの文献の各及びその引用文献の全内容は本明細書
に参考文献として引用される。これらのキレートは例え
ば米国特許第４．３１３．９２８号、第４，４４０．７
３９号及び第４．４８９，０５３号に記述されている放
射性キレートと同一の方法で旭方し且つ投与することが
できる。

これらの試剤は経口、静脈内、浣腸、又はラバージ（ｌ
ａｖａｇｅ）により投与しうる。

式Ｉの化合物は、式■で表わされる対応するピリドキサ
ル５−ホスフェート（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒド
）を式■で表わされるジアミンと反応させることによつ
で製造できる。

（Ｖ） 式Ｖ及び■の化合物において、Ｒ１及びＲ４は式Ｉに関
して定義した通りである。式Ｖのピリドキシル５−ホス
フェート、ピリドキシル、及び他の化合物、及び式■の
アルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミン及びア
リ−し・ン反応物は市場から容易に入手しうる良く知ら
れた化合物であり、また同業者には良く知られた方法に
よって容易に合成することができる。

式■の化合物のアミノ基の、式■の化合物のアルデヒド
基との反応は、メタノールのようなアルコール中、０〜
６０’Ｏの範囲の温度で行なうことができる。生成する
ジアミンは式■で表わされる。

式■の化合物において、Ｒ１及びＲ６は式Ｉの化合物に
関して記述した通りである。Ｒ１がホスホノメチル基で
ある化合物、即ち式■の５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−
メチリデンアミノアルキレンイミノメチル）−２−ヒド
ロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−　
（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル）−メチリデンアミノ−１，２−シ
クロアルキレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸、及び５−（Ｎ−（３
−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−
ピリジン）−メチリデンアミノ−１゜２−アリーレンイ
ミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリ
ジルメチル燐酸を製造する場合、式■のジアミンを、５
−ホスホノメチル基を有する式Ｖのアルデヒド例えばピ
リドキシル５−ホスフェート２モル当量と反応させる。

Ｒ１がホスホノメチル基以外である式■の化合物の製造
に対しては、最初に式■のジアミンを、５−ホスホノメ
チル基を有する式Ｖのアルデヒド１モル当量だけと反応
させ、そしてモノホスホノメチル反応生成物を、所望の
Ｒ４基例えば５−ヒドロキシメチル基を有する式Ｖの化
合物、即ちピリドキサール１モル当量と反応させる。逆
の反応順序も使用できる。式■の反応生成物はアルコー
ルに不溶であり、濾過によって分離することができる。

次いで式■の化合物を、パラジウム又は白金触媒を用い
る常法によって水素化し、式■のジアミンを得る。

式■の化合物において、Ｒ３、Ｒ１は式■の化合物に関
して記述した通りである。５−　（Ｎ−（３−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−ボスボッメチル−４−ピリジル）
−メチルアミノアルキレンアミノメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸、５−　（
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチ
ル−４−ピリジル）−メチルアミノ−１，２−シクロア
ルキレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメチル燐酸、５−　（Ｎ−（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル
）−メチルアミノ−１，２−シクロアリ−レンアミノメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメ
チル燐酸、及び式■のモノホスホノメチル化合物は溶液
のままか或いは結晶固体として分離することができる。

式Ｉの化合物は式■のジアミンをハロ酢酸例えばブロム
酢酸と反応させることによって製造される。この時ブロ
ム酢酸とジアミンのモノ比は、アミンの１つ又は両方が
酢酸基と共役するかどうかを決定する。次いで式Ｉの Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）アルキレンジア
ミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリ
ジルメチル’）−１゜２−シクロアルキレンジアミン−
Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル
メチル）−１゜２−アリーレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ
酢酸、Ｎ　、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−アル
キレンジアミン−Ｎ−酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−１゜２−シク
ロアルキレンジアミン−Ｎ−酢酸、及びＮ　、Ｎ’−ビ
ス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチ
ル−４−ピリジルメチル）−１゜２−アリーレンジアミ
ン−Ｎ−酢酸、 を分離し、そして常法により、例えば再結晶又はアニオ
ン交換クロログラフィーによって精製する。

カルボン酸エステル及びアミドは、常法に従い、カルボ
ン酸を、炭素数１−１８のアルコール、炭素数１−１８
のヒドロキシ置換アルカノール、アンモニア、及び炭素
１−１８のアルキルアミンと反応させることによって製
造できる。

次の実施例は本発明を更に例示するが、これを限定する
ものではない。断らない限り温度はセラ氏で示され、濃
度は重量％とする。ここで積極的に実施に帰結しうる方
法は現在形で記述し、また実験室で行なっｔ÷方法は過
去形で示すことにする。

実施例１ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジイミン ピリドキサルー５−ホスフェート［ケミカル・ダイナミ
ック社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄ　ｙｎａｍｉｃｓ　Ｃｏ
ｒｐ、。

５ｏｕｔｈ　Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、　Ｎ　Ｊ）］２６
５．２　ｇ　（１モル）をメタノールｔａ中にスラリー
とし、そして５Ｍ　　Ｎ也ＯＨ４００ｍＱを添加した。

溶液が均一になった時、■、２−ジアミノエタン［アル
ドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ、　
Ｃｏ、）１３４．２ｍＱを激しく撹拌しながら迅速に添
加した。

イミン生成物、ナトリウムＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−ｊ−チレンジイミン或いは
５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホス
ホノメチル−４−ピリジル）メチリデンアミノエチレン
イミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピ
リジルメチル燐酸ナトリウムを１時間撹拌し、ジエチル
エーテル４００ｍｆｆヲ添加し、そしてスラリーを濾過
した。濾液をエタノール６００ｍｆｆで洗浄し、６０℃
′で真空下に乾燥した。融点２１５〜２２０℃（分解）
をするビス−イミン２９０ｇを分離した（四ナトリウム
塩に基づいて収率９０％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ペレット：　１６３０ｃｍ−’　（Ｃ−
Ｎ）、’ＨＮＭＲ（Ｄ！０　、４００　ＭＨｚ　）δ８
．８８（ｓ、−Ｎ＝ＣＨ）　、７．５４（ｓ、ｐｙ　ｒ
　−Ｈ）、４．７０　（ｄ、ＣＨｚＯＰ　、Ｊ　　　−
６，３Ｈｚ）、ＨＰ ４．０６　（Ｓ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）　、２．２１　（
ｓ。

ｐｙｒ−Ｃ焦、）。

実施例２ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）ア
ルキルジイミン １．２−ジアミノエタンの代りに１．３−ジアミノ−ｎ
−プロパン、１．２−ジアミノ−ｎ−プロパン、１．２
−ジアミノイソプロパン、ｌ、２−ジアミノ−〇−ブタ
ン、１．４−ジアミノ−ｎ−ブタン、１．３−ジアミノ
−ｎ−ブタン、１．３−ジアミノ−３−メチルプロパン
を用いる以外実施例１の方法を繰返すことにより、対応
するＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−１，３−（ｎ−プロピレン）−ジイミン、Ｎ、Ｎ’
−ビス（ピリドキサン−５−ホスフェート）−１，２−
（ｎ−プロピレン）−ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリ
ドキサルー５−ホスフェート）−１，２−イソプロピレ
ン−ジイミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサン−５−ホ
スフェート）−１，２−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１，４−（ｎ−ブチレン）−ジイミン、Ｎ　、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサン−５−ホスフェート）−１，３−（ｎ
−ブチレン）−ジイミン、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）−１，２−（３−メチル）
−プロピレンジイミン、を製造する。

実施例３ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン 機械的撹拌機、ガラスフィルター球付きバブラー、及び
３方コツクを備えた５ａの３ツロフラスコに、実施例１
からのジイミンを仕込んだ。次いで脱イオン水１．５Ｑ
、続いてメタノール１．５１２を添加した。生成した黄
色の溶液を窒素を吹き込みながら撹拌した。次いで５％
Ｐｔ担持炭［アルドリッチ・ケミカル社）１３ｇを添加
し、系を水素で置き換えた。水素を連続的に添加しなが
ら反応を５時間進行させた。ＨＰＬＣでの分析はアミン
への完全な還元を示した。この反応混合物に窒素を１５
分間吹き込み、次いでセライトを通して濾過した。濾液
を真空下、６０°Ｃで約５００ｍＱまで濃縮した。この
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
エチレンジアミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチル
アミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ピリジルメチル燐酸塩を含有する溶液を直
接法の工程で使用した。所望によりジアミンは、９７％
ぎ酸２００ｍ１２を添加し、次いで生成物を室温で夜通
し結晶化させることによって灰色がかった結晶として分
離することができた。ジアミンを濾別し、冷脱イオン水
２Ｘ１５０ｍ（ｌで洗浄した。

’）Ｉ　　ＮＭＲ（Ｄｚｏ　、　４００　ＭＨｚ　）８
７．４７（ｓ、ｐｙｒ−Ｈ）、４．５８　（ｄ、ＣＨ２
０Ｐ。

ＪＨＰ−６，３Ｈｚ）　、３．９４　（ｓ、ＮＣＨｚＣ
ＨｚＮ）、２．８８　（ｓ、Ｎ−ＣＨｚ−ｐｙｒ）、２
．１６　　（ｓ　、　　ｐ　ｙ　ｒ　　ＣＨｓ）　。

実施例４ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）ア
ルキルジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２のジアミン
を用いる以外実施例３の方法を繰返して、Ｎ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１，３−（
ｎ−プロピレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）−１，２−（ｎ−プロピレ
ン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−
ホスフェート）−１，２−イソプロピレン−ジアミン、
Ｎ、Ｎ−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１
，２−（ｎ−ブチレン）−ジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェート）−１，４−（ｎ−ブ
チレン）−ジアミン、Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサル
ー５−ホスフェート）−１，３−（ｎ−ブチレン）−ジ
アミン、及びＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホ
スフェート）−１，２−（３−メチル）プロピレンジア
ミン、を製造する。

実施例５ ＤＰＤＰの合成 ２つの滴下濾斗、ｐＨ電極、温度計及び撹拌棒を備えた
２Ｑの４ツロフラスコに実施例３からのジアミンを仕込
んだ。ＮａＯＨＩ　ＯＯｇ（２，５モル）を脱イオン水
２００ｍ（２に溶解し、またブロム酢酸（シグマ・ケミ
カル社）１３０ｇ（０，９モル）を脱イオン水１８０ｍ
ｇに溶解した。この各溶液を滴下濾斗に仕込んだ。ジア
ミン溶液に十分なＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを１１に
した。反応温度を４２°Ｃに上昇させ、ｐＨを１１に保
ちながらブロム酢酸とＮａＯＨ溶液を同時に添加した。

この添加を４５分間で停止し、反応の過程をＨＰＬＣで
検査した。ブロム酢酸とＮａＯＨの添加を再開し、そし
て６０分と７５分に反応を検査した。すべてのブロム酢
酸を添加し、ＨＰＬＣ分析により反応の完結したことが
わかった。５０％ＮａＯＨ溶液の約３０ｍαが滴下濾斗
に残つｔ；。カチオン交換樹脂［アンバーライト（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ）　　Ｉ　ＲＣ−５０］６７５ｇを添加
し、混合物を１４時間冷蔵庫内に置いた。樹脂を濾去し
、濾液をカチオン交換樹脂［ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ
）　、５０　Ｗ　−Ｘ　８　］２６０ｇで処理した。ｐ
Ｈは約４まで低下した。

次いで樹脂を濾去し、溶液を６０°Ｃ１真空下に粘稠な
油になるまで濃縮した。この油を２５°Ｃで真空下に４
８時間乾燥して、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−
ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸
又はＮ　、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）エチレンジ
アミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）を含有する樹脂
状の固体を得た。

実施例６ ＤＰＤＰの精製 実施例５で得た樹脂状の固体を８８％ぎ酸６００ｍ（ｌ
に溶解し、メタノール１．５Ｉ２、続いてエタノール２
．２１２を添加し、そして混合物を０℃に２時間冷却し
た。得られたゴム状物から溶媒混合物を傾斜し、捨てた
。ゴムを脱イオン水約８００−に溶解し、次いでこれを
真空下に約６００〜６５０ｍ１２まで濃縮しｔ；。種の
結晶を添加し、溶液を室温で終夜放置した。生成物を濾
別し、冷脱イオン水約４００ｍｇ、エタノール２５０ｍ
Ｑで洗浄し、次いで真空下に乾燥して、ＨＰＬＣによる
純度８５〜９０％のＤＰＤＰ６５ｇを得た。濾液及び洗
浄液を保持し、真空下に約３５０ｎ（２まで濃縮し、そ
して２回目の生成物のカラムクロマトグラフィーによる
精製までこの溶液を冷蔵した。

次いで生成物６５ｇを、約６０℃まで穏やかに加熱しな
がら脱イオン水５ｍＱを含有する８８％ぎ酸７５−に溶
解した。冷脱イオン水をｔＱの全容量まで添加し、この
溶液を２５℃で１６時間放置して結晶化させた。生成物
を濾別し、冷脱イオン水２００ｍＱで洗浄し、そして６
０℃、真空下に乾燥して、ＨＰＬＣによる純度が９３〜
９５％のＤＰＤＰ５５ｇを得た。同一の手順での２回目
の再結晶により、ＨＰＬＣでの純度が９６〜゛９８％の
ＤＰＤＰ５０ｇを得た。融点１７４〜ｌ　８０　’Ｏ（
分解）。分析：　ＣｚｚＨ３！Ｎ　４０１４Ｐ　＊Ｅ対
する計算値）Ｃ，４１，３８；Ｈ，５，０５ＳＮ、８．
７７゜（実瞼値）ｃ、４０．７０　；Ｈ，５，１４；８
．８−６１０’ＨＮＭＲ（Ｄ！０．４００ＭＨｚ）δ７
．９３　（ｓ、　ｐｙ　ｒ−）１）　、４．８１　（ｄ
。

°　＝６．３Ｈｚ）　、４．０７　　（ｓ。

ＣＨｓｏ　Ｐ　、　　Ｊ　Ｈ、Ｐ Ｎ以８２ＣシＮ）　、３．３５（ｓ、　Ｃ止、ＣＯＯ）
ｔ）、２−８３　（ｓ、Ｎ−Ｃｔ（ｚ−ｐｙ　ｒ）　、
２−３８（ｓｏｐｙｒ−ＣＨ３）。３’Ｐ　　ＮＭＲ（
Ｄ、０゜１６１ＭＨｚ）δ−１，６１（ｓ、Ｃ）１．Ｏ
Ｐ。

Ｈｓ　Ｐ　Ｏ４基準）。

実施例７ Ｔｃ　（ＤＰＤＰ）のナトリウム−カルシウム塩実施例
６からのＤＰＤＰ６４ｇ（０，１ミリモルを、　ＮａＯ
Ｈ８ｍｇ（０，２ミ　リ　モル）ＣａＣ＝２　　。

２ｍｇ（０，０２ミリモル）、クエン酸ナトリウム５９
ｇ（０，０２ミリモル）及び塩化第一スズ２８ｍｇ（０
，１５ミリモル）を含有する注射用の激しく脱気した水
１．Ｑｍ１２に溶解した。窒素ガスでフラッシュしｔ；
薬ビン中において、上記溶ｉを、バインデル、Ｎ、ら（
上述、１５６頁）に記述されている標準的な市販の”Ｍ
　ｏ　−”’Ｔ　ｃアルミナ発生機〔ニュー・イングラ
ンド・ヌクレア（Ｎ　ｅｗ　Ｅ　ｎｇｌａｎｄ　Ｎ　ｕ
ｃｌｅａｒ）］から食塩水溶液によって得られるナトリ
ウムバーテクネテートの形で””Ｔｃ（１０ｍＣｉ）を
含有する生理学的食塩水溶液と混合した。この溶液を良
く撹拌し、１００℃まで５分間加熱し、次いで室温に冷
却し、無色透明な溶液を得た。この溶液を０．２ミクロ
ンのフィルターを通して濾過することによって無菌にし
、Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−二チレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸又はＮ、Ｎ’
−ビ〉 スー（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチ
ル−４−ピリジルメチル）エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ
’−ジ酢酸のテクネチウム−９９ｍキレート錯体のナト
リウム−カルシウム塩を得た。

実施例　８ 電位差測定 化合物ＤＰＤＰをｐＨ１１，２〜２．０において電位差
計で検討した。この時、メトローム（Ｍｅｔｒａｍ）　
６５５型ドシマツト（１）　ｏｓｉｍａｔ）自動ビュー
Ｌ／ット、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）せ末組合せ電
極を含むフィッシャー・アキュメット（Ｆ　ｉｓｃｈｅ
ｒＡｃｃｕｍｅｔ）　ｐＨ計、注文部の水のジャケット
をもった滴定セル、ブリンクマン・ラウダ（Ｂｒｉｎｋ
ｍａｎ　　Ｌａｕｄａ）　Ｋ　−２１Ｒ型定温浴及びコ
モドア（Ｃｏｍｍｏｄｏｒｅ）　６４コンピユーターか
らなる特注の自動電位差滴定装置でデータを集めた。装
置にはベーシック・コンピュータのプログラムのタイト
レータ（Ｔ　１ｔｒａｔｏｒ）　［ハリス（Ｈａｒｒｉ
ｓ）、Ｗ。

ら、ジエイ・アム・ケム・ツク（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓｏｃ、）、ｌｏｌ、６５３４　（１９７９）］　を適
用した。データの解析はＩ　ＢＭ−ＡＴコンピュータに
より、最小自乗法のプログラムのベータ（Ｂａｔａ）　
　（ハリスら、上述）及びデータ解析プログラムのハン
ドバー（Ｈａｎｄｎｂａｒ）　　（ハリスら、上述）を
用いて行なった。滴定液は次のようにフェノールフタレ
ン滴定により標準化しｔ：：ＫＯＨを７タル酸カリウム
水素に対して較正した。Ｍｎ（Ｉｆ）Ｃａ、を、エリク
ローム・ブラック（Ｅ　ｒｉｃｈｒｏｍｅＢ　１ａｃｋ
）　Ｔを指示薬とするＥＤＴＡ滴定により標準化した。

すべての溶液は、蒸留し、脱イオンし、更にミリ（Ｍｉ
ｌｌｉ）　−Ｑカートリッジ系で精製し、脱気し、次い
でＣＯ２及び０２を排除したアルゴン下に保った水から
調製した。ＥＤＴＡとＭｎ（ＩＩ）溶液の添加は較正し
たギルモット（Ｇ　ｉｌｍｏｔ）ピペットを用いて行な
った。電極は、ｐＨ＝２．２９１及び１．０７８の脱気
した溶液を０．１Ｍイオン強度で用いる濃度単位で較正
した。

高ｐＨ水溶液５４．６ｍＱに２８．７ｍｇ（０，０４５
ミリモル）を添加することにより、配位子のプロトン滴
定を行なった。次いでこれを０．１００９ＮＨＣＱで低
ｐＨまで滴定した。

得られたデータを、８つのｌプロトン・ステップからな
るモデルを用いて解析した。最初の２つのプロトン化平
衡は滴定液の濃度によって与えられる滴定ウィンドウ（
Ｗ　ｉｎｄｏｗ）の範囲外であり、従ってタリアフエロ
（Ｔ　ａｌｉａｆｅｒｒｏ）　、Ｃ、らインオルグ・ケ
ム（Ｉ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　２４．２４０８
〜２４１３（１９８５）によって報告されたマーチル（
Ｍａｒｔｅｌｌ）らによる研究に基づいて推定した。残
りの平衡の精度は０．０２以下の計算ｅ。

ｓ、　ｄ、　（ｆｏｇ　　Ｋ）を有する定数を与えた。

プロトン化点の同定（ｐＫ）はマーチルらによる研究（
タリア７工口ら、上述）に基づき第１図に示す。

３及びそれ以上のｐＨにおいて、配位子はアニオン性で
あり、脱プロトン化した金属結合点を有する。この両方
とも金属キレート剤に対する重要な特徴である。

実施例　９ Ｎ　、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−アルキレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸実施例３
のジアミンの代りに実施例４の生成物を用いる以外実施
例５及び６の方法を繰返し、次の化合物を得た： Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−１゜３−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１
゜２−イソプロピレン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−
（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜４−（ｎ
−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜３−（ｎ−ブ
チレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ　、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェ−Ｄ−１゜２−（３−メチ
レン）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸。

実施例　１０ ＤＰＯＰキレート テクネチウム−９９ｍの代りに等モル量の”ＴＣ及びｇ
５Ｔｃ、の可溶性塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩又は炭酸塩、
及び”Ｃｒ（ｎＩ）、５７Ｃｏ（ＩＩ）、６７Ｇａ（Ｉ
［１）、”Ｇａ（ＩＩＩ）、■’Ｉｎ（ＩＩＩ）、■”
Ｉｎ（ＩＩ［）、１９７Ｅｇ（１）、”５ｅ（ＩＶ）、
”’Ｔｌ（ＤＩ）、２０３　ｐ　ｂ（ｎ　）、”５ｒ（
ＩＩ）、８７”５ｒ（ＩＩ）、１３５″′ｓｍ（ｍ）、
”３Ｓｍ（ＤＩ）、１７１Ｅ、（■）、＋６！ｙｂ（ｍ
）、”Ｚｎ（ＩＩ）及び＋８４Ｈｅ（１１）の可溶性塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩又は炭酸塩を用いる以外実施例７
の方法を繰返すことにより、対応するＮ。

Ｎ′−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）エチ
レンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の各放射性金属イオ
ンキレートのナトリウム塩を得た゛。

実施例　２ 他のキレート Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施例９
で製造したキレート生成化合物の等モル量を用い、且つ
等モル量の還元された”Ｔ　ｅ及び”Ｔｃｓ並びに等モ
ル量の”Ｔｃ、　”Ｃｒ（Ｉ［［）、５７Ｃｏ（ＩＩ）
、”Ｇａ（Ｉ［１）、”Ｇａ（ｍ）、１１１７ｎ（］［
）、＋ｔｘ″′■１（［１）、ｌｌ？Ｈｇ（１）、”５
ｅ（−■）、２°’Ｔ　１（ＩＩＩ　）、”Ｐｂ（ＩＩ
）、”５ｒ（ＩＩ）、８７”Ｓ　　ｒ（ＩＩ　　）　、
　　１３！−３ｍ（ＩＩＩ）　、　　鳳ｓ＊５　ｍ（Ｉ
Ｉ）　、＋ｙｔＥｒ（Ｉ［Ｉ）、”’Ｙｂ（ＩＩＩ）、
ａｚｚｎ（ｕ）及び１８６Ｒｅ（■）の可溶性塩化物、
炭酸塩又は硫酸塩を用いる以外実施例７の方法を繰返す
ことにより、Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホ
スフェート）−１゜３−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’
−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−１゜２−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ
酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−１゜２−イソプロピレン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、
Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ　、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホス７エー））−１゜
４−（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜３−（
ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−（３
−メチル）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、の各放射性金
属イオンキレートのナトリウム−カルシウム塩を得た。

実施例　１２ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロヘキシレンジイミンピリドキ
サルー５−ホスフェート２６．５ｇ（０−１モル）をメ
タノール３００＋ａＱに溶解し、５ＮＮａＯ１（３８ｍ
（ｉを添加した。次いでトランス−１゜２−ジアミノシ
クロヘキサン５．７１ｇ（０，０５モル）を撹拌しなが
ら添加し、溶液の容量を真空下にて２００ｆｆＩＱまで
減じた。０℃まで冷却した後、黄色のイミンを濾別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下に乾燥して、
ナトリウムＮ　、Ｎ’　−ビス（ピリドキサルー５−ホ
スフェート）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジ
イミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチリデンアミ
ノ−トランス−１，２−シクロヘキシレンイミノメチル
）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル
燐酸ナトリウムを得た（収率４９％、融点２００〜２０
５℃（分解））。

実施例　１３ 他のＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェー
ト）−１，２−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジ
イミン トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代りにト
ランス−１，２−ジアミノシクロペンタン、トランス−
１，２−ジアミノシクロへブタン、トランス−１，２−
ジアミノシクロオクタン、シス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン、トランス−１，３−ジアミノシクロヘキサ
ン、トランス−１゜４−ジアミノシクロヘキサン、０−
アミノアニリン及びシス−１，４−ジアミノシクロヘキ
サンを用いる以外実施例１２の方法を繰返すことにより
、対応する Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロペンチレンージイミン、Ｎ、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トラ
ンス−１，２−シクロへブチレン−ジイミン、Ｎ　、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−ト・ラ
ンス−１，２−シクロヘキシレンジイミン、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−
フェニレン−ジイミン、及び Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
シス−１，２−シクロヘキシレン−ジイミン、を製造す
る。

実施例　１４ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランスー１．２−シクロヘキシレンジアミン実施例
１２のジアミン生成物１４ｇ（０，０２＋＝ル）をｌ：
ｌ水：メタノールの２００ｍｆｆに溶解した。得られた
溶液をアルゴンでパージし、５％白金担持炭１．Ｏｇを
添加した。系を水素に置き換えた。そして水素圧を２５
℃で１６時間５０ｐｓｉｇまで上昇させた。反応生成物
をセライトを通して濾過し、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロ
へキシルジアミン又は５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノ−トランス−１，２−シクロヘキシルイ
ミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリ
ジルメチル燐酸ナトリウムの得られた溶液を真空下に約
２０ｍ４まで濃縮し、０℃まで冷却して結晶化を誘発し
た。生成物を濾別し、冷Ｈ２０で洗浄し、そして真空下
に乾燥した。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、０．４００ＭＨｚ）８７．４５（３％
　ｐｙｒ一旦）、４．５３（ｄ、Ｃ旦２ｏｐ、Ｊ、、＝
４゜９Ｈｚ）、３．８３（ａａＳＮ−ｃ旦！　−ｐｙｒ
）、２．７２（ｂｒ　ｓｓ　シクロ”（ｃＨ２）４（Ｃ
旦）２（Ｎ　Ｈ）！−）、１．８８　（ｓ、　ｐｙｒ−
ＣＨ３）、１．８３−１．ｏ　８（３ｂｒ　ｓ、シクロ
−（ＣＨｚ）４（ｃＨ）２（ＮＨ）２−）。

実施例　１５ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ボスフェート）
−１，２−シクロ（アルキレン又はアリーレン）ジアミ
ン 実施例１２のジイミン生成物の代りに、実施例１３に従
って製造したジイミン生成物を用いる以外実施例１４の
方法を繰返し対応するジアミンを製造した： Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチレンージアミン、Ｎ
、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−ト
ランス−１，２−シクロへブチレン−ジアミン、Ｎ、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トラン
ス−１，２−シクロヘキシレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）利。

２−フェニレン−ジアミン、及ヒ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
シス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン。

実施例　１６ Ｎ　、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ
　、Ｎ’−ジ酢酸 実施例１４からのジアミンをｌＱの３ツロフラスコに仕
込み、ｐＨを５Ｎ　　ＮａＯＨで１１に調節した。次い
でブロム酢酸５．６ｇ（０，０４モル）を水１０ｍＱに
溶解し、ｐＨを１１に維持しながら撹拌ジアミン溶液に
滴下した。反応物を５０°Ｃまで暖め、１６時間撹拌し
ｔ；。弱酸性のカチオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ
Ｃ−５Ｃ１）５０ｇを添加し、ｐＨを６．７まで低下さ
せた。樹脂を濾過により除去し、カチオン交換樹脂（ダ
ウエックス５０Ｗ−Ｘ８）１５ｇを添加シｔ；。ｐＨは
３．８まで低下した。

溶液を濾過し、濾液からすべての溶媒を蒸発させて泡状
の固体を得た。この固体を８８％ぎ酸３０ｍｆｆに溶解
し、そして生成物をメタノール１５０ｍＱ、続いてエタ
ノール１５０ｍ（２の添加によって沈澱させた。溶媒混
合物をゴム状固体から傾斜し、捨てた。この固体を最小
量の脱イオン水（約１００　ｍＱ）に溶解し、生成物を
２５°Ｃで終液放置した。

生成物を濾別し、冷水５０ｍｆｆで洗浄し、次いでエタ
ノール２５ｍ（２を真空下に乾燥して生成物を得た。

この化合物を同一の方法で再結晶して、２２１〜２２６
°Ｃの融点（分解）を有するＮ　、Ｎ’−ビス−（ピリ
ドキサル−５−ボスフェート）−トランス−１，２−シ
クロヘキシレンジアミン−Ｎ　、　Ｎ　’　−シ酢酸又
はＮ　、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−ホスホノメチル−４−ピリジルメチル）−トランス−
１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢
酸（ＤＰＣＰ）　を得た。

’ＨＮＭＲ（Ｄｚｏ、４００ＭＨｚ）＋９７．５３（ｓ
。

ｐｙｒ−Ｈ）、４．５８（ａ％ＣＨ２０Ｐ％　ＪＨＰ＝
５．９Ｈｚ）、３　、８９　（ｄｄ、　Ｎ−Ｃ旦２−　
ｐｙｒ）、３．３１（Ｓ。

Ｃ旦、ＣＯＯＨ）、２．７８（ｂｒｓ、　シクロ−（Ｃ
Ｈ２）４（Ｃ旦）２（Ｎ　Ｈ）２−）、１−９３　（３
Ｓｐｙｒ−ＣＨ３）。

１．９０−１．１５（３ｂｒ　ｓ、シフＣ１−（Ｃ旦、
）４（ＣＨ）！（Ｎ　Ｈ）ｚ−）。

実施例　１７ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−シクロ（アルキレン及びアリーレン）ジアミン−Ｎ　
、Ｎ’−ジ酢酸 実施例１４のジアミンの代りに実施例１５のジアミンを
用いる以外実施例１６の方法を繰返し、対応する化合物
を得た。

Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロペンチレンージアミンーＮ
９、Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロへブチレン−ジアミン−Ｎ。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロオクチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５・ホスフェート）−
１゜２−フェニレン−ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、
及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）・シス・１．２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ、
Ｎ’−ジ酢酸。

実施例　１８ キレート Ｎ、Ｎ′−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施例
１６及び１７に従って製造したキレート生成化合物の生
成物の当量を用い且つ当モル量の還元された”Ｔｃ、　
”７’ｃ及び”Ｔｃ、並びに５ｓ（ｒ（Ｉｎ）、”Ｇｏ
（ＩＩ）、ａｙＧＢ（ＩＩ）、”Ｇａ（Ｉｎ）、１１１
１　　ｎ（■）　、　＋ｔｓ＋＋＋１１（ＩＩＩ）　、
　１Ｉ７Ｈｇ（１１）　、”５ｅ（ＩＶ）、２０１Ｔ１
（［１）、２°３Ｐｂ（ＩＩ）、”５ｒ（ＩＩ）、”５
ｒ（ＩＩ）、１１８″Ｓｍ（ＩＩＩ）、１６３５ｍ（Ｉ
ＩＩ）、１７１Ｅ、（ＩＩＩ）、Ｉ　＠　％　Ｙｂ（４
Ｉ　）、”Ｚｎ（Ｉｆ）及びＩＩＲｅ（■）の可溶性塩
酸塩、炭酸塩又は硝酸塩を用いる以外実施例７の方法を
繰返すことにより、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５
−ホスフェート）−トランス・ｌ、２−シクロペンチレ
ンージアミンーＮ。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロヘプチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサル・５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シクロオクチレンージアミンーＮ
。

Ｎ′−ジ酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−フユニレンージアミンーＮ、Ｎ’−，；酢酸、
及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）−シス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ、
Ｎ’−ジ酢酸、 の各金属イオンキレートのす、トリウム−カルシウム塩
を製造する。

実施例　１９ ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエタノー
ルアミン）モノエステル ビリドキサル塩酸塩２．０４ｇ（０，０１モル）を水素
化ナリトウム０．０５ｇ（０，０２モル）金含有する無
水ＴＨＦ５０ｍＱ中に撹拌しながら溶解した。気体の発
生が終った時（約１５分）、臭化ベンジル１．７１ｇ（
０，０１モル）を添加し、モして終液撹拌した後、溶液
を真空下に乾固させた。

粘稠な固体を無水塩化メチレン５０ｍ（２に懸濁させ、
次いでトリエチルアミン３−Ｏｇ（０，，０３モル）の
添加後スラリーを０℃まで冷却した。２−クロル−３−
メチル−１−オキサ−３−アザ−２−ホスファシクロペ
ンタン［ジョーンズ（Ｊ　ｏｎｅｓ）ら、ジエイ・ケム
拳ツク（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　、パーキ
ン・トランス（Ｐ　ｅｒｋｉｎ　　ｔｒａｎｓ）　Ｉ、
１９９（１９８５）の方法で製造１　１．３８ｇ、（０
，０１モル）を激しく撹拌しながら添加した。懸濁液を
室温で１時間撹拌し、次いで水１００ｍＱを添加した。

塩化メチレン層を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を
真空下に除去した。ジエチルエーテルを添加して中間体
生成物を吸湿性の白色固体として□得た（１．８ｇｓ収
率５０％）。この中間体を塩化メチレン中、−７８℃に
おいて過剰の四酸化二窒素で酸化し、次いで還流下にＴ
ＨＦ中水性ＨＣＱで処理することによりピリドキサルー
５−ホスフェートの（Ｎ−メチルエタノールアミン）モ
ノエスチルを４０％の全収率で得た。

実施例　２Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレンジ
イミン ピリジキサルー５−ホスフェートの代りに実施例２２の
生成物を用いる以外実施例１の方法を繰返すことにより
、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミノ）モノエステル）エチレン
ジイミン又は５−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル
−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）−メチリデンア
ミノエチレンイミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メ
チル−５−ピリジルメチル燐酸ナトリウム、Ｎ−メチル
エタノールアミンエステルを得る。

実施例　２１ 他のモノエステルジイミン １．３−ジアミノ−ｎ−プロパン、１．２−ジアミノ−
ｎ−プロパン、１．２−ジアミノイソプロパン、■、２
−ジアミノー〇−ブタン、１．４−ジアミノ−〇−ブタ
ン、１．３−ジアミノ−ｎ−ブタン、及び１．２−ジア
ミノ−３−メチルプロパンを用いて実施例２０の方法を
繰返すことにより、対応するＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキ
サルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエタノールアミン
）モノエステル−１゜３−（ｎ−プロピレン）ジイミン
、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２（
ｎ−プロピレン）ジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−イ
ソプロピレンジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１、２−（
ｎ−ブチレン）ジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１、４−
（ｒｒブチレン）ジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，３−
（ｎ−ブチレン）ジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−（
３−メチル）プロピレンジイミン、 を得る。

トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス
−１，２−ジアミノシクロペンタン、トランス−１，２
−ジアミノシクロペンタン、トランス−１，２−ジアミ
ノシクロオクタン、０−ア　′ミノアニリン、及びシス
−１，２−ジアミノシクロヘキサンを用いて実施例２０
の方法を繰返すことにより、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス
−１，２−シクロヘキシレンジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５・ホスフェート（Ｎ
７メチルエタノールアミン）七ノエステルートランス−
１，２−シクロベンチレンジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス
・■、２−シクロへブチレンジイミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス
−１，２−シクロヘキシレンジイミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−フ
ェニレンジイミン、及び Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）七ノエステルーシス−１゜
２−シクロヘキシレンジイミン、 を製造する。

実施例　２２ Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）エチレン
ジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例２０のジイミ
ン生成物を用いる以外実施例３の方法を繰返して、Ｎ、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン又＋；ｉ５−　（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル）メチルアミノ
エチレンアミノメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ピリジルメチル燐酸、Ｎ−メチル−エタノールア
ミンエステルを得る。

実施例　２３ 他のモノエステルジアミン 実施例２０のジアミン生成物の代りに実施例２１のジア
ミン生成物を用いる以外実施例２２の方法を繰返すこと
により、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェートＯＪ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，３−（
ｎ−プロピレン）ジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１、２−（
ｎ＝プロピレン）ジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−イ
ソプロピレンジアミン、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ。

メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−（ｎ
−ブチレン）ジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１、４−（
ｎ−ブチレン）ジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１、３−（
ｎ−ブチレン）ジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１，２−（
３−メチル）プロピレンジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１，２−シクロヘキシレンジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン １、２−シクロペンチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロへブチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−トランス−
１、２−シクロヘキシレンジアミン、 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル−１．２−フ
ェニレンジアミン、及び Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）七ノエステルーシス−１。

２−シクロヘキシレンジアミン、 を得る。

実施例　２４ ＤＰＤＰホスフェートモノエステル 実施例３のジアミンの代りに実施例２２の生成物を用い
る以外実施例５及び６の方法を繰返すことにより、Ｎ，
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チル−エタノールアミン）モノエステル）エチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ’−’；酢酸ナトリウム塩或いは５−　（
Ｎ−　（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル）メチルアミノエチレンアミノメチ
ル）・−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメ
チル燐酸のＮ−メチルエタノールアミンホスフェートエ
ステルナトリウム塩を得る。

実施例　２５ 他のジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸ホスフェートモノエ
ステル 実施例２２の生成物の代りに実施例２３の生成物を用い
る以外実施例２４の方法を繰返して、次の化合物を製造
する。

Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１．３−
（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸塩、
Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１．２−
（ｎ・プロピレン）ジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸塩、Ｎ
，Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５・ホスフェート（Ｎ−
メチルエタノールアミン）モノエステル）−１．２−イ
ソプロピレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸塩、Ｎ　、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メ
チルエタノールアミン）モノエステル）−１．２−（ｎ
−ブチレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ　、Ｎ
’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチ
ルエタノールアミン）モノエステル）−１，４・（ｎ−
ブチレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチル
エタノールアミン）モノエステル）−１，３−（ｎ−ブ
チレン）ジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ　、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ・メチル
エタノールアミン）モノエステル）−１，２・（３−メ
チル）プロピレン・Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸堪、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ−メチルエタ
ノールアミン）モノエステル）−トランス−１，２−シ
クロヘキシレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸堪、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トラン
ス・１．２−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ
酢酸堪、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサル・５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トラン
ス−１，２−シクロへブチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ
酢酸堪、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トラン
ス−１，２−シクロヘキシレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ
酢酸堪、 Ｎ　、Ｎ’・ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（
Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２
−７二二レンジアミンーＮ　、Ｎ’−ジ酢酸堪、及びＮ
　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート（Ｎ
・メチルエタノールアミン）モノエステル）−シス−１
゜２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸堪
。

実施例　２６ キレート Ｎ　、Ｎ′−ｔ’ス（ピリドキサルー５−ホスフェート
）エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の代りに実施
例２４に従って製造したキレート生成化合物の当モル量
を用いる以外実施例７の方法を繰返すことにより、Ｎ、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート−（Ｎ−
メチル−エタノールアミン）−モノエステル）エチレン
ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸のナトリウム−カルシウム
テクネチウム−９９ｍキレートを得た。

還元されたテクネチウム−９９ｍの代りに当モル量の還
元された”Ｔｃ又は”Ｔｃ、並びに”Ｃｒ（ｎｌ）、ｓ
ｒ（：ｏ（ＩＩ）、”Ｇａ（Ｉ［Ｉ）、・’Ｇａ（ＩＩ
Ｉ）、＋＋＋１１（ＤＩ）、ｊ１３１″Ｉｎ（ＤＩ）、
ｔｓ７Ｈｇ（ＩＩ）、”５ｅ（ｒＶ）、２°’Ｔｌ（Ｉ
ＩＩ）、２°”Ｐｂ（ＩＩ）、”５ｒ（ｎ）、””５ｒ
（ＩＩ）、＋３ｆｉ−８，（■）、１１４５ｍ（ｌ［ｌ
）、ｌ？ＩＥ、（ｌ［）、１°ｙｂ（ｍ）、”Ｚｎ（Ｉ
ｆ）及び＋ｓ’１（６（Ｉｌｌ）の可溶性塩酸塩、炭酸
塩又は硝酸塩を用いて上述の方′法を繰返すことにより
、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート−
（Ｎ−メチル−エタノールアミン）モノエステル）エチ
レンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の各放射性金属のイ
オンキレートのナトリウム−カルシウム塩を得た。

実施例　２７ 他のキレート 実施例２４の生成物の代りに実施例２５の生成物を用い
る以外実施例２６の方法を繰返すことにより、実施例２
５のジ酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩の”
−Ｔｃ、　”ＴＯ，”ＴＣ％”Ｃｒ（Ｉ［［）、ｓｒＣ
□（ｎ）、１７　Ｇ　Ｂ（Ｉｎ　）、”Ｇａ（Ｉ［Ｉ）
、１＋＋１１（ＩＩＩ）、１１３＋″Ｉｎ（ＩＩＩ）、
”’Ｈｇ（ＩＩ）、”５ｅ（ＩＶ）、！Ｏ１ｒ　ｔ（ｍ
　）、１Ｏｊｐｂ（１）、”５ｒ（ＩＩ）、ｍ　７−ａ
　３　ｒ　（［）、Ｉ　３１　＋ｓ　Ｓｍ　（■）、１
５３３ｍ（■）、１７１Ｅ「（Ｉ［［）、！６１ｙｂ（
■）、”Ｚｎ（Ｉｔ）及び１８１Ｈｅ（１１）の放射性
金属イオンキレートを得た。

実施例　２８ ＤＰＤＰ−（モノ）酢酸同族体の合成 実施例３からのジアミンｌ　Ｏｇ（０，０１７ミリモル
）をｌ：ｌ水／メタノール２５ｍ（２に溶解し、２つの
滴下濾斗、ｐＨ電極、温度計及び撹拌棒を備えｆ；２５
０−の４ツロフラコスに仕込んだ。

ＮａＯＨ１，４ｇ（０，０３５モル）及びブロム酢酸２
．４ｇ（０，０１７モル）をそれぞれ脱イオン水１０ｍ
ｆｆに溶解し、２つの滴下濾斗に仕込んだ。撹拌してい
るジアミン溶液に十分なＮａＯＨを添加してｐＨを約１
１にもっていき、これを温度約４０℃まで上昇させた。

温度を４０℃に維持し、ブロム酢酸とＮａＯＨを同時に
添加してｐＨを３時間にわたり１１に維持しＩ；。反応
をＨＰＬＣにより監視した。ダウエックス５０Ｗ−Ｘ８
樹脂を添加してｐＨを１１．１から３．１に低下させ、
溶液を濾過し、そして樹脂を脱イオン水１００ｍｆｆで
洗浄した。濾液のｐＨは約３．３であった。９７％ぎ酸
５ｍ（＋を添加した。ｐＨは３．０まで低下した。次い
でイソプロピルアルコールｌＯｍＱを数個の種結晶と共
に添加し、生成物を３０〜４０℃で夜通し撹拌し、次い
で２５°Ｃまで冷却した。粗生成物を濾過によって集め
、脱イオン水で洗浄した。粗生成物を５０’０．真空下
に乾燥して生成物３ｇ（収率３０％）を得た。生成物を
ぎ酸／水混合物から再結晶して、ＨＰＬＣによる純度９
６〜９８％のＮ。

Ｎ′−ビス−（ピリドキサルー５−ホスフェート）エチ
レンジアミン−Ｎ−酢酸を得た。

実施例　２９ 他の（モノ）酢酸 実施例４．１４及び１５の生成物を用いて実施例３８の
方法を繰返すことにより、対応する次の化合物を得た： Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜３・（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ
　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェ−））−
１゜２・（ｎ−プロピレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ
、Ｎ’・ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１
゜２・イソプロピレン−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’
−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−
（ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ　、Ｎ’−
ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜４−（
ｎ−ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ピリドキサルー５−ホスフェート）−１゜３−（ｎ−
ブチレン）−ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピ
リドキサルー５−ホスフェート）−１゜２−（３−メチ
ル）プロピレン・ジアミン−Ｎ・酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス
（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，
２−シクロヘキシレンージアミジーＮ−酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロペンチシン−ジアミン−Ｎ−
酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
トランス−１，２−シクロヘプチレンージアミンーＮ−
酢酸、 Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−トランス−１，２−シスロオ□り；シン−ジアミン−
Ｎ−酢酸、 Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−
１゜２−７エユ、７．シアｉアー８．酢酸、及びＮ　、
Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−シス
−１，２−シクロヘキシレン−ジアミン−Ｎ−酢酸。

実施例　３０ 他のキレート 実施例２４の生成物の代りに実施例２９の生成物を用い
る以外実施例２６の方法を繰返すことにより、実施例３
２のジ酢酸キレート剤のナトリウム−カルシウム塩の”
”ＴｃＳ”ＴＣ，”ＴＣ％”Ｃｒ（ＩＩＩ）、１ｔＣ（
１（Ｉ［）、ＰＩＧａ（ＩＩＩ）、１畠Ｇａ（Ｉ［）、
１１１１　　ｎ（１１）　、　鳳１３ｓ　ｌ　　ｎ（ｌ
　）　、　ｔｓｙＨｇ（Ｉｆ）　、”５ｅ（ｒＶ）、！
＠ＩＴｔ（ｍ　）、２°”Ｐｂ（Ｉｆ）、”５ｒ（ｎ）
、ＩｆｓＳ、（１）、ｌ　３　ａ　−ｓｍ　（■）、１
　％　Ｎ　Ｓｍ　（■）　、　１７墓Ｅｒ（ＩＩＩ）　
、　鳳”ｙｂ（ｍ）　、”Ｚｎ（ＩＩ）及びｔａｓＨｅ
（Ｂ）の放射性金属イオンキレートを得る。

実施例　３１ Ｎ−ピリドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−エチレンジイミン ピリドキサル塩酸塩２５ｇ（０，４２３モル）をメタノ
ールｌｏｏｍａ中にスラリーとし、ＮａＯＨ４，８８ｇ
（０，１２３モル）を添加した。溶液が均一である場合
、これを撹拌しながらメタノール１００ｍｆｆ中１，２
−ジアミノエタン７．５ｇに滴々に添加した。６０分後
にピリドキサルー５−ホスフェ−）３２．７ｇ（０，１
２３−ｖ−ル）及びＮａＯＨ４，８８ｇ（０，１２３モ
ル）を含有するメタノール溶液を激しく撹拌しながら添
加した。非対称なイミン生成物である５−（Ｎ−（３−
ヒドロキシー５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−
ピリジル）−メチリデンアミノエチレンイミノメチル）
−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐
酸又はＮ−ピリドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−
ホスフェート）−エチレンジイミンを１時間撹拌し、生
成物を濾過により分離した。このジイミンをメタノール
（２Ｘ５０ｍ＜２）及びジエチルエーテル（２Ｘ５０ｎ
＋１２）で洗浄し、真空下に乾燥した。

実施例　３２ Ｎ−ピリドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−ホスフ
ェート）−エチレンジアミン 実施例１のジイミン生成物の代りに実施例３１のジイミ
ンを用いる以外実施例３の方法を繰返すことにより対応
するジアミン生成物５−（Ｎ　−（３−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）−メ
チリデンアミノエチレンアミノメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチル−５−ピリジルメチル燐酸又はＮ−ピリ
ドキサルーＮ’−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
−エチレンジアミンを得た。

実施例　３３ ＤＰＭＰの合成 実施例３２の生成物を用いて実施例５及び６の方法を繰
返すことにより、対応するＮ−ピリドキサルーＮ’−（
ピリドキサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−
Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、又はＮ−（３−ヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチル）−
Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメ
チル−４−ピリジル−メチル）エチレンジアミン−Ｎ、
Ｎ’−ジ酢酸（ＤＰＭＰ）を得た。

実施例　３４ ＤＰＭＰキレート 実施例２４の生成物の代りに実施例３３の生成物を用い
る以外実施例２６の方法を繰返すことにより、Ｎ−ピリ
ドキサルーＮ′−（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸のナトリウム−カ
ルシウム塩のＩ″″ｌ　Ｔ　ｃｌ”ＴｃＳ”Ｔｃ、’　
”Ｃｒ（ＩＩ）、”Ｃｏ　（ｎ　）、”Ｇａ（Ｉ［Ｉ）
、”Ｇａ（Ｉ［［）、＋＋＋１ｎ（１（）、■”Ｉｎ（
ＩＩ［）、ｌｓ７Ｈｇ（Ｉ［）、７ｓＳｅ（ｒＶ）、２
°’Ｔ　１（Ｉ［［）、！０３ｐｂ（ｎ）、”５ｒ（Ｉ
ｆ）、””Ｓ　ｒ（Ｉ［）、＋３８−ｓｍ（ｍ）、口”
Ｓｍ（ＩＩＩ）、１７１Ｅ、（ＩＩＩ）、＋６ｊｙｂ（
１１）、”Ｚｎ（ＩＩ）及び”’Ｒｅ（ＩＩＩ）の放射
性金属イオンキレートを得る。

本発明の特徴を要約すれば以下の通りである：１、式 ［式中、Ｒは水素又は−ＣＨ，ＣＲ，であり；置 Ｒ３は水素又は−ＣＨ，ＣＲ，であり、そしてＲ及びＲ
１の１つは水素以外であり； Ｒ１は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１．
２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜ｌＯの１．２−
アリーレンであり、Ｒ，は水素、ヒドロキシルメチル、
炭素数１〜６のアルキル又は−ＣＨ２０Ｐ　（ＯＨ）２
であり　　； Ｒ３及びＲ６は互いに独立にヒドロキシ、炭素数１〜１
８のアルコキシ、炭素数１〜１８のヒドロキシ置換アル
コキシ、アミノ又は炭素数１−１８のアルキルアミドで
ある１ のキレート化合物の放射性金属イオンキレート、その化
合物の、炭素数１〜１８の１価及び多価アルコール、或
いはそれぞれ炭素数１〜１８のアルキルアミノアルコー
ルとのホスフェート基モノ及びジエステル、及びその塩
。

−ＣＨ２ＣＲａである上記ｌのキレート化合物の放射性
金属イオンキレート。

３、Ｒ６及びＲ２がそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素ｔ
　ｉ〜８のアルコキシ、アミノ又は炭素数１〜８のアル
キルアミドである上記２のキレート化合物の放射性金属
イオンキレート。

４、Ｒ２及びＲ６がヒドロキシである上記３のキレート
化合物の放射性金属イオンキレート或いはその塩。

５、上記４の￥レート化合物の放射性金属イオンキレー
トとしてのＮ　、Ｎ’−ビス−（ピリドキサルー５−ホ
スフェート）−エチレンジアミン−Ｎ。

Ｎ′−ジ酢酸又はその塩。

６、Ｒ１が炭素数２〜６のアルキレンである上記ｌのキ
レート化合物の放射性金属イオンキレート。

７、Ｒ１がシクロヘキシルである上記ｌのキレート化合
物の放射性金属イオンキレート。

８、上記７のキレート化合物の放射性金属イオンキレー
トとしてのＮ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホス
フェート）−トランス−１，２−シクロへキシルジアミ
ン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸の放射性金属キレート又はその
塩。

９．２０〜６００ｋｅＶのガンマ放射及び１時間〜１年
間の半減期を有する金属イオンを有する上記１，２．３
．４．５．６．７又は８の放射性金属イオンキレート。

上記１．２．３．４．５．６．７又は８の化合物の、２
１〜２９．４２．４４又は５８〜７０の範囲内の原子番
号を有する金属イオンとのキレート。

１０、金属イオンが””Ｔｃ、”Ｔｃ、　”Ｔｃ１Ｓ１
　ｃ　「、　　”Ｃｏ、　　　”Ｇａ　、　　”Ｇａ、
　　　鳳　ＩＩ　　Ｉ　　ｎ、　　　ｌ１３ｓ　　１　
　ｎ。

”　’　Ｈｇｓ　　　”　Ｓ　ｅ、　　　”口’ＴＩ、
　　Ｒ１１３ｐ　ｂ、　　ａｌｌ　Ｓｒ　、　　　Ｉ　
７　ｍ　Ｓｒ、１３１鍋Ｓｍ、皇＠３Ｓｍ、　１７１Ｅ
、％ｌ＠嘗Ｙｂ、・”Ｚｎ及びｒａ＊Ｒｅのイオンを含
んでなる群から選択される上記９の放射性今風イオンキ
レート。

１１、上記９のキレートのカルシウム塩。

１２、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜０５
〜１．０である上記１１のカルシウム塩。

１３、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１−
０．５である上記１２のカルシウム塩。

１４、上記１．２．３．４．５．６．７又は８の化合物
の、テクネチウム−９９ｍ金属イオンとの放射性金属イ
オンキレート。

１５、上記１４のキレートとしてのＮ　、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−
Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のテクネチウム−９９ｍ
キレート。

１６、上記１５のキレートのカルシウム塩。

１７、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜０５
〜１．０である上記１６のカルシウム塩。

１８、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０゜５である上記１７のカルシウム塩。

１９、上記１４のキレートとしての、Ｎ、Ｎ’−ビス（
ピリドキサル−５−ホスフェート）エチレンジアミン−
Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸又はその塩のテクネチウム−９９ｍ
キレート。

２０、上記１２．３．４．５．６．７又は８の化合物の
放射性金属イオンキレート及び製薬学的に許容しうる適
合性の賦形剤から本質的になる放射性金属イオン画像処
理組成物。

２１、２０〜６００ｋｅＶのガンマ放射と１時間〜Ｌ年
間の半減期を有する放射性金属イオンのキレート及び製
薬学的に許容しうる適合性賦形剤から本質的になる上記
２０の放射性金属イオン画像処理組成物。

２２、金属イオンが””Ｔｃ、　”ＴＣ，”７０％”Ｃ
ｒ、　５ＩＣｏ％５７Ｇａ、　”Ｇａ、　”’Ｉｎ。

１１ｓ−ａＩ　ｎ、　　Ｉ會’Ｈｇ、　　”Ｓｅ％　”
’ＴＩ％　””Ｐｂ。

１＠　Ｓｒ１　番？ａｍ　５　ｒｌ　鳳５５５５ｍ、　
　１８３５ｍ％　１７１Ｅ、、Ｉ＠静Ｙｂ１”Ｚｎ及び
”’Ｒｅのイオンからなる群から選゛択される上記２１
の放射性金属イオン画像処理組成物。

２３、キレートのカルシウム塩を含有する上記２１の放
射性金属イオン画像処理組成物。

２４、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜０５
〜１．０のキレートのカルシウム塩を含有する上記２３
の放射性金属イオン画像処理組成物。

２５、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０．５のキレートのカルシウム塩を含有スる上記２１の
放射性金属イオン画像処理組成物。

２６、金属イオンがテクネチウム−９９ｍイオンである
上記２２の放射性金属イオン画像処理組成物。

２７、化合物が Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ′−ビ
ス（ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１
，２−シクロへキシルジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、又
は その塩、 である上記２１の放射性金属イオン処理組成物。

２８、キレートのカルシウム塩を含有する上記２７の放
射性金属イオン画像処理組成物。

２９、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜０５
〜１．０のキレートのカルシウム塩を含有する上記２８
の放射性金属イオン画像処理組成物。

３０、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０．５のキレートのカルシウム塩を含有する上記２９の
放射性金属イオン画像処理組成物。

３１、媒体中のキレート塩の濃度が０．０１−ＩＱｍＣ
ｉ／ｍＱである上記２１の放射性金属イオン画像処理組
成物。

３２、媒体中のキレート塩の濃度が２〜５　ｍＣｔ／ｍ
Ｑである上記３１の放射性金属イオン画像処理組成物。

３３、上記ｌ、２ミ３ミ４．５．６．７又は８の放射性
金属イオンキレートの有効ｉを患者に投与することを含
んでなる患者に対して放射性製薬学的画像を得る方法の
改良。

３４、放射性金属イオンが２０〜６００ｋｅＶのガンマ
放射及び１時間〜１年間の半減期を有する上記３３の患
者の放射製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

３５、金属イオンがＳＩ＋″ＴＣ％　”７０％　”７０
％”Ｃｒ％”Ｃｏ、　５７Ｇａ、”Ｇａ、”’Ｉｎ、”
””Ｉｎ。

１う７Ｈｇｓ　”Ｓ６．２°＋７１％°３Ｐ　ｂ％”Ｓ
　ｒｓ　”ｌＩＳ　ｒｓ１３ｓｍ５　ｍ、　＋５１５ｍ
、　１７１Ｅ　ｒ、目’Ｙｂ、’！ｚｎ及び”’Ｒｅの
イオンからなる群から選択される上記３３の患者の放射
製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

３６、化合物のキレートがカルシウム塩を含有する上記
３４の放射製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

３７、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜０５
〜１．０のキレートのカルシウム塩である上記３６の放
射製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

３８、カルシウムとキレート化合物のモル比が０゜１〜
０．５のキレートのカルシウム塩である上記３７の放射
製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

３９、金属イオンがテクネチウム−９９ｍイオンである
上記３４の放射製薬学的画像処理を行なう方法の改良。

４０、化合物が Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）エ
チレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（
ピリドキサルー５−ホスフェート）−トランス−１，２
−シクロへキシルジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、又は その塩、 である上記３４の放射製薬学的画像処理を行なう方法の
改良。

４１、金属イオンがテクネチウム−９９ｍであり、そし
て化合物が Ｎ　、Ｎ’−ビス（ピリドキサルー５−ホスフェート）
エチレンジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビ
ス（ピリドキサルー５−ポスフェート）−トランス−１
，２−シクロヘキシルジアミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸、
又は その塩、 である上記３４の放射製薬学的画像処理を行なう方法の
改良。

４２、塩がカルシウムとキレート化合物のモル比０．０
５〜１．０のカルシウム塩である上記４１の放射製薬学
的画像処理を行なう方法の改良。

４３、患者の体重ｋｇ当りキレート０．００１〜１ｍＣ
１を投与する上記３３の放射製薬学的画像処理を行なう
方法の改良。

４４、患者の体重ｋｇ当りキレート０．００２〜０゜１
ｍｃｉを投与する上記４３の放射製薬学的画像処理を行
なう方法の改良。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例８の記述されるプロトン化点に同定さ
れる如き解離定数ｐＫを示すＮ　、Ｎ’−ビス（ピリド
キサルー５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ
’−二酢酸のある種の構造式を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒは水素又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、 Ｒ＿１は水素又は▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、そして Ｒ及びＲ＿１の１つは水素以外であり、 Ｒ＿３は炭素数１〜８のアルキレン、炭素数５〜８の１
   ，２−シクロアルキレン、又は炭素数６〜１０の１，２
   −アリーレンであり、 Ｒ＿４は水素、ヒドロキシルメチル、炭素数１〜６のア
   ルキル、又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ独立にヒドロキシ、炭素数
   １〜１８のアルコキシ、炭素数１〜１８のヒドロキシ置
   換アルコキシ、アミノ又は炭素数１〜１８のアルキルア
   ミドである］ のキレート化合物の放射性金属イオンキレート、その化
   合物の、炭素数１〜１８の１価及び多価アルコール、或
   いはそれぞれ炭素数１〜１８のアルキルアミノアルコー
   ルとのホスフェート基モノ及びジエステル、及びその塩
   。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の放射性金属イ
   オンキレート及び製薬学的に許容しうる適合性の賦形剤
   から本質的になる放射性金属イオン画像処理組成物。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の放射性金属イ
   オンキレートの有効量を患者に投与することを含んでな
   る患者に対して放射性製薬学的画像を得る方法。