JPH07500816A

JPH07500816A - 遷移金属窒化物錯体からなる特に脳向性を有する放射性医薬化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH07500816A
Application number: JP5502648A
Authority: JP
Inventors: パスカリニ，ロベルト; ベランド，エマニュエル; コマジィ，ヴェロニク; レン，ジャック
Original assignee: シーアイエス　バイオ　インターナショナル
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-22
Publication date: 1995-01-26
Also published as: GR3036304T3; DK0596037T3; DE69231811D1; WO1993001839A1; ATE200867T1; AU2432292A; EP0596037B1; ES2157905T3; DE69231811T2; FR2679452B1; AU662351B2; EP0596037A1; FR2679452A1; US5496929A; CA2113830A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】遷移金属窒化物錯体からなる特に脳内性を有する放射性医薬化合物及びその製造方法〔技術分野〕本発明は、Ｍ三Ｎ部分（Ｍは遷移金属を表す）を有する遷移金属の窒化物錯体を含有する特に脳内性（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｔｒｏｐｉｓｍ）を有する放射性医薬化合物（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ）に関する。

〔背景技術〕

本明細書では、遷移金属とはｄ殻か部分的に満たされ、その金属の通常の酸化数を有する金属のことであると理解されたい。これは、１８の欄を有する、元素の周期表の第１ＩＩ〜第Ｘ［１周期を満たす元素に関する。

例えば、これらの金属は、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｏ５Ｐｔ、Ｆｅ、Ｏｓ、Ｔ　ｒ、Ｗ。

Ｒｅ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｎｂ及びＴａである。

テクネチウムニ１〜ルロ錯体（Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ　ｎ１ｔｒｕｒｏ　ｃｏｍｐｌｅｘ）は、Ｊ、バラダス（Ｂａｌｄａｓ）その他による次の文献に記載されている：国際特許出願ＷＯ−８５１０３０６３、及び次の題名の本、［化学及び核医学におけるテクネチウムＪ（Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　（Ｍ、ニコリ−（Ｎｉｃｏｌ　１ｎ堰j、Ｇ。

パン］・す（Ｂａｎｄｏｌｉ）　、Ｕ、７ン（Ｍａｚｚｉ）編集、ベローナ、コーチン（Ｃｏｒｔ　１ｎｅ）　Ｉｎｔ。

１９８６年、第１０３頁〜１０８頁。

これらの文献には、９９ｍＴｃＮＣＬに対する置換反応によりテクネチウムニトルロ錯体を製造することか記載されており、これらの錯体は放射性医薬化合物として用いることかできるものとして特定化されているか、これらの文献は、これらの錯体の人間の体中ての固定に関する結論的結果に対しては何も与えておらず、従って、成る器官、特に脳に関するそれらの向性についての指示は与えていない。更に、試験されたりガントは、主にンエチレントリアミンペンタアセテート（ＤＴＰＡ）　、ノスホスホネートメチレン（ＭＤＰ）、システィン（ＣＹＳ）、グルコネート（ＧＬＵＣ）　、エタン−１−ヒト冶キシ−１，Ｉ−ンスホスホネ−１−（ＥＨＤＰ）、Ｎ−（２，６−シメチルフエニルカルバモイルメチル）イミノジアセテ−１−（ＨＩＤＡ）　、Ｎ−（２，６−ノイソプロビルフエニルカルハモイルメチル）イミノジアセテ−１−（Ｐ　Ｉ　Ｆ　ＩＤＡ）　、及びジメルカプトスクシ不−１−（ＤＭＳＡ）である。

脳の光学的造影に用いることかできる放射性医薬化合物は、就中、ヘマト−エンセファリックバリア（ｈｅｍａｔｏｅｎｃｅｐｈａｌ　ｉｃ　ｂａｒｒｉｅｒ）を通過することができ、比較的短時間内に高濃度で脳内に固定蓄積し、そこに検査か行えるだけの充分な時間留まっていることができる成る特性を有する必要がある。

これらの特性を存するテクネチウム中性錯体は、文献ＥＰ−Ａ−０３９４１２６、ＥＰ−Ａ−１６３１１９、ＥＰ−Ａ−０２７９４１７、ＥＰ−Ａ−０１９４８４３、及びＰＲ−Ａ−２６５１２３２に記載されている。

文献ＥＰ−Ａ−１９４８４３、ＥＰ−Ａ−１６３１１９、ＦＲ−Ａ−２６５１２３２、及びＥＰ−Ａ−０３９４１２６で用いられている錯体は、アミノセト（ｃｅｔｏ）又は千オール酸を有するりｉＪンドを含み、それらはＴｃＯの如き放射性金属イオンに結合させることかできる。これらの文献はテクネチウムニトルロ錯体は取扱っていない。

しかし、文献ＥＰ−ＡＯ２７９４１７は、脳の光学的像を形成するために用いることかできるニトルロ錯体（ｎｉｔｒｕｒｏ　ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成するようにＴｃ＝Ｎ構造に結合することかできるエステル置換基をイｆするジアミノジチオールリガンドに言及している。

文献ＷＯ−９０１０６１３７にも、心臓への向性を有する放射性医薬化合物として用いることかできる遷移金属窒化物錯体か記載されているか、この文献の実施例の錯体て得られている生体分布結果は、それらか脳によっては殆と保持されていないことを示している。

しかし、同じ種類の他の放射性医薬化合物について行なった研究によれば、それらの成るものは例えば、脳を検査するシンチスキャナー（ｓｃｉｎｔｉｓｃａｎｎｅｒ）を用いるための脳内性を有する診断剤又は治療剤として用いることを可能にする満足すべき性質を存することか判明している。

〔発明の概要〕

本発明は、次の式を満足する遷移金属の錯体を含有する新規な放射性医薬化合物に関する（ＭＥＮ）Ｌ’　Ｌ２　（１）式中、Ｊ、ｌ及びＬ２は、同しか又は異なり、次の式を満足する：式中、Ｒ１及びＲ２は、同しか又は異なり、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、場合によっては一〇−Ｒ３、−００ＣＲ３、−ＣＯＯＲ’　、−０ＣＮＲ’　Ｒ’　、又は−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ″は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基てあり、Ｒ４及びＲ５は、同じか又は異なり、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。）の群から選択された少なくとも一つの基によって置換されているアルキル基を表し、或はＲ１及びＲ２は一緒になって炭化水素化環（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄｃｙｃｌｅ　）を形成し、場合によっては一つ又は幾つかのへテロ原子を含み、場合によっては一０Ｒ３、−ＣＯＯＲ３、−００ＣＲ”　、−０ＣＮＲ’　Ｒ５、又は−ＮＲ’　Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義した通りである。）から選択された少なくとも一つの基によって置換された炭化水素化環を形成していてもよく、 −■及びＷは、同しか又は異なり、０、Ｓ、又はＳｅを表し、−ＸはＣ，Ｎ−Ｃ，Ｐ、又は△Ｓを表し、−１、ｍ、及びｎは、同しか又は異なり、０又はｌに等しく、但しｍ及びｎは、ＸかＣを表す時、０に等しく、ｍはＸかＮ−Ｃ，Ｐ又はＡｓを表ず時、１に等しく、Ｒ１叉はＲ２は、ＸかＮ−Ｃを表す時、−ＮＲ’　Ｒ’、−０ＯＣＲ３、又は−ＣＯＯＲ”によって置換されたアルキル基である。

Ｒ１及びＲ２か一緒になって、場合によっては一つ又は幾つかのへテロ原子を含む、炭化水素化環をＸと共に形成し、この環の原子数は、Ｘの原子を含めて、一般に５〜７である。

本発明の放射性医薬化合物では、Ｊ！！移金属二トルロ錯体は種々の型を有する。

例えは、本発明の第一の態様によれば、リガンドＬ１及びＬ２はジチオカルバメート型であり、次の式を満足する式中、Ｒ’又はＲ２は−ＮＲ”　Ｒ’　、−００ＣＲ’　、又は−ＣＯＯＲ２によって置換されたアルキル基である。　好ましくは、１及びｎはＯに等しい。一般的に言って、Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ’又は−ＣＯＯＲ”によって置換されたアルキル基であり、Ｒ２はアルキル基又は−ＣＯＯＲ’によって置換されたアルギル基である。

例として、Ｌ’及びＬ２は次の式を満足する：式中、Ｒ２はエチル又はメチル基であり、Ｒはメチル、エチル、又はプロピル基である。

本発明の第二の態様によれば、リガントＬ１及びＲ２は次の式を満足する二式中、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、場合によってはＣ０ＯＲ’基によって置換された、炭化水素化環を形成する。

によって形成された炭化水素化環は、窒素原子を含めて、例えば５〜７個の原子を有する。

そのようなりガンｌ’の例として、次の式を満足するものを挙げることかできる。

本発明の第三の態様によれば、リガントＬ１及びＲ２は次の式を満足する。

式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基であり、場合によっては置換されているアルキル基である。

ｌ及びｎは０に等しく、リガン１−Ｌ１及びＲ２はジチオホスフィネート型である。

ジチオホスフィ不一トリガンＩ・は、次の式を満足するものであってもよい：この第三の態様ては、Ｌｌ及びＲ２は同しか又は異なっている。

本発明のこの第三の態様では、Ｉ　＝ｎ＝　１、リガンドし＋及びＲ２がジチオホスフェート型である場合、次の式を満足する：式中、■及びＷは０、Ｓ、又はＳｅてあり、例えば０てあり、Ｒ１及びＲ１は上て与えた意味を有する。

本発明の第四の態様によれは、Ｌｌ及びＲ２はジチオカルボキシレート型であり、次の式を満足する・本発明の錯体ては、用いられる遷移金属は、特にその放射性医薬化合物の用途に依存する。

例えは、その化合物を診断のために用いたい場合には、比較的寿命の短いテクネチウム９９ｍの如き放射性遷移金属を用いる。

放射性医薬化合物を治療のために用いたい場合には、治療に有効な放射線を放出し、寿命の長い、レニウム、例えばＲｅ−１８６又はＲｅ−１８８の如き遷移金属を用いる。

本発明で用いられるテクネチウムニトルロ錯体は、バラダメ法により製造してもよい。しかし、それらは病院で実施し易く、一層大きな収率を与える結果になる一層簡単な方法によって製造するのか好ましい。

この方法は、次の連続的段階を４丁する・ｌ）　遷移金属Ｍの溶解した酸素含有化合物（ｏｘｙｇｅｎｏｕｓ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を、次のもの・ａ）　場合によっては置換された、脂肪族及び芳香族のポリホスフィン及びボスフィンからなる群から選択された第一反応剤、及びｂ）　アンモニウム窒化物又は医薬的に許容出来る金属及び構造・＼Ｎ−Ｎ／〔式中、Ｎは水素原子及び（又は）−価有機基に結合しているか、或はＮの一つか二価の有機基の炭素原子に二重結合により結合している場合、他のＮは水素原子及び（又は）−価の有機基に結合している。〕を有する窒素含有リガントから選択された第二反応剤、と反応させ、２）　第一段階で得られた中間生成物を、式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、１、ｍ、ｎ及びＸは上で与えた意味を有し、Ｒ６はアルノＪり金属（ａｌｋａｌｉｎｅ　ｍｅｔａｌ）イオン、Ｈ′″又はＮＨ４”であり、ｐは０、又は１〜５の範囲の整数に等しい。）を満足する化合物と反応させる。

この方法を遷移金属としてテクネチウムを用いて実施する場合、遷移金属の酸素含有化合物はアンモニウム又はアルカリ金属のペルテクネテートにすることができる。遷移金属カルニウムの場合、アンモニウム又はアルカリ金属のベルレネ− １−を用いることかできる。

本方法の第一段階では、第一のテクネチウムニトルロ錯体がこのようにして製造され、それを次に式（Ｘ１１）の化合物と反応させ、この化合物によって第−及び第二の反応剤を交換させる。

反応を実現するために、第−及び第二反応剤を無菌的に容器に導入し、次に必要な量の遷移金属酸素含有化合物、例えばテクネチウム９９ｍベルチクネートを、酸又は塩基を添加することによりｐＨを適当な値に調節した後、添加する。次に反応を周囲温度又は５０〜１００°Ｃの一層高い温度で行う。用いられる温度及びｐＨは、特に第二反応剤に依存する。一般的に言ってこれは２〜７のｐＨて行われる。

第一段階では、水性、アルコール性、又はヒドロアルコール性の溶液の形の第− 及び第二反応剤を用い、これらの溶液を遷移金属の酸素含有化合物に単に添加することがてきる。

第二段階では、第一段階で得られた生成物を、一般に７より大きいｐＨを有する水性溶液、例えは炭酸−炭酸水素ナトリウムパラＦ（ｐａｄ）又はプラグ（ｐｌｕｇ）の中に入れた式（Ｘｍの化合物と反応させる。

この第二段階ては、化合物（Ｘｌ＋）のアルコール性又はヒドロアルコール性の溶液を用いることができる。

ニトルロ錯体を形成させるのに用いられる第一反応剤は、場合によって置換された、脂肪族及び芳香族ポリホスフィンから選択されたドナー燐原子を存するを機リガンドである。

用いることかできるホスフィンは、次の式を満足する・式中、Ｒ７、Ｒｅ及びＲ１よ、同しか又は異なり、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアミ人アミド、シア人スルホン酸基、クロロ、フルオロ、又はカルボン酸基から選択された基によって置換されたアルキル又はアリール基を表す。

この神類のボスフィンの例として、それらはトリフェニルホスフィン、トリスルホン酸化１〜リフエニルホスフイン、ジエチルフェニルホスフィン、ｌ−リエチルホスフィン、１ヘリメチルホスフイン、及びトリス（２−シアノエチル）ホスフィンＰ　（Ｃ）１．−ＣＨ２ＣＮ）、である。　第一段階では、第二反応剤としてアンモニウム又はアルカリ金属の窒化物、例えば、窒化ナトリウム、或はヒドラジン及びその誘導体の如＜Ｎ−Ｎ１Ｍ造を有する窒素含有リガントを用いることかできる。

この型の多くの種類の窒素含ｆｒリガンドを用いることかできる。一般的に言って、窒素含有（ｎｉｔｒｏｇｅｎｏｕｓ）リガントとして、文献ＷＯ−８９１００６０８に記載されているように、ジチオカルバシック　アシッド（ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｚｉｃ　ａｃｉｄ）又はその誘導体の一つ、或は式：（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ”は、同じか又は異なり、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ人アミド及びメルカプ１〜基から選択された少なくとも一つの基で置換されたアルキル基、或はハロゲン原子及びアルコキシ、ヒＩ・ロキシ、アミ人メルカプト基から選択された少なくとも一つの基によって置換されたアリール基、及び少なくとも一つのアルキル基で置換されたアミノ基を表し、Ｒ”は式。

一３Ｏ３Ｒ”　又は−ＣＯＲ” 式中、Ｒ”はフェニル糸であり、場合によってはハロゲン原子及びアルキル基から選択された少なくとも一つの置換基によって置換されたフェニル基であり、そしてＲｌ　ｊは、水素原子、−ＮＨ２、又はアルキル基及びソア人ビ刀ジル及び −Ｃｏ−ＮＨ−ＮＩ−（２基から選択された少なくとも一つの基で置換されたアルキル基から選択された基、フェニル基、−ＯＨ，ＮＨ２及びアルキル及びアルコキシ基から選択された少なくとも一つの置換基によって置換されたフェニル基である。）を満足する窒素含有リガントを用いるのか好ましい。

この式中、アルキル及びアルコギン基は、直鎖ても分岐鎖基てもよく、好ましくメチル又はメトキシ基の如く１〜４個の炭素原子を有するものである。

アリール基は、フェニル及びナフチル基の如く、一つの水素原子を除いた核から誘導された基である。

前述の式を満足するりガン１−を使用することは、周囲温度で第一段階を行い、中間生成物を形成し、次にこの中間生成物と第二リガンドとの反応によって少なくとも９５％の放射化学純度を存する放射性医薬化合物を製造することができる点て有利である。

窒素含有リガンドとして用いることができるカルバシックジチオアソッド誘導体の例として、Ｓ−メチルジチオカルバゼ−１・、Ｓ−メチル−Ｎ−メチルジチオカルバセード、α−Ｎ−メチル−８−メチル　β−Ｎ−ピリジルメチレン　ジチオカルバシック、Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）メチレンソチオ力ルハセ−１−１及びα−Ｎ−メチル−８−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキソフェニル）メチレンジチオカルバシックを挙げることかできる。

周囲温度で反応を実施したい場合、第一リガントは前記式。

（式中、Ｒ１４、Ｒ”、及びＲＩ＠は水素原子てあり、Ｒ１７は式ＳＯ２Ｒ”　（Ｒ”は上記意味を有する）を存する基、又は式、−ＣＯＨ１−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２，又はを持つ基を表す。）を満足するのか好ましい。

例として、Ｒ”、Ｒ１５及びＲ”か水素原子であり、Ｒ′７か５ｏ２Ｒ’″を表す場合、Ｒ”はフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、フェニルトリクロロ−１，３゜５基、又はフェニルトリメチル−１，３，５基でもよい。

本発明の放射性医薬化合物は、次の段階：ｌ）　遷移金属Ｍの酸素含有化合物を溶液中で、ａ）　医薬的に許容出来るアンモニウム窒化物又は金属窒化物により、又は構造＼Ｎ−Ｎ／（式中、Ｎは水素原子及び（又は）−価有機基に結合しているか、或はＮの一つか二価のａ機基の炭素原子に二重結合により結合している場合、他のＮは水素原子及び（又は）−価の４１機基に結合している。）を有する窒素含有化合物により構成された窒素含有リガント、及びｂ）　医薬的に許容出来る金属又はアンモニウムジチオナイトにより、又は溶液中にイオン状態てγｆ在している錫（［Ｄにより構成された還元剤、と反応させ、そして２）　第一段階で得られた中間生成物を、式。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、■、〜■、１、ｒｎ、　ｎ及びＸは上て与えた意味を有し、Ｒ８はアルカリ金属イオ入Ｈ＋又はＮＨ，’であり、ｐはＯｌ又は１〜５の整数に等しい）を満足する化合物と反応させる、段階を含む第二の方法により製造することもてきる。

この第二の方法では、第一方法のボスフィン又はポリポスフィンを用いる代わりに、錫（１１）により、又は医薬的に許容出来る金属又はアンモニウムジチオナイトにより構成された還元剤を用いる。

このことは、錫及び塩化錫のような化合物の毒性及び生物学的影響かよく知られているので、テクネチウム系化合物のＱｌｌき新規な放射性医薬化合物の認定をかなり簡＋Ｂｉ化するものであり、第一の方法のホスフィン及びポリホスフィンの場合にはこれは当てはまらない。

実際、錫はピロホスフェート、メチレンジホスホネート、及びヒドロキシメチレンンホスホネ−１・型テクネチウム錯体を製造するために長い間使われてきた。

更に、ｉ　（ＩＩ）化合物及びシチオナイｉ・は一般に水に可溶性であり、そのため遷移金属二トルロ錯体の製造か簡単になる。なぜなら、水溶液中て行うことかでき、人や生き物にそれを投与するのに適当な媒体中に入れて行うことかてきるからである。

この第二の方法では、二つの反応を連続的又は同時に行うことができる。

しかし、二つの反応を連続的に行うのか好ましい。

この第二の方法は、特に用いる還元剤、窒素含有リガンドの選択、及び第二段階で用いる化合物（Ｘｌｌ）に依存する異なった方法て行うことがてきる。

この第二方法の第一の態様によれば、錫（１１）を還元剤として用い、窒素含有リガン１〜の存在下で、場合によっては更に化合物（Ｘ１１）の存在下て錫をイオン状態に保つことかできる一種類又は数種類の反応剤の溶液中に導入し、窒素含有リガント又は化合物（Ｘｌｌ）と共に形成され易い錫錯体の沈澱を起こさないようにする。

例えは、錫塩（［Ｉ）の陰イオンか、溶液中に存在する他の反応剤、即ち窒素含有リガンド及び場合によっては化合物（Ｘｌｌ）よりも錫に対し一層大きな錯化力を存する場合には、その錫塩の形の錫を導入することかできる。

例として錫塩は酒石酸塩又はｆｇ酢酸錫ちよい。

錯化剤て、窒素含有リガント及び、場合によっては第二段階で用いられる化合物（Ｘｌｌ）の錯化力よりも大きな、錫に対する錯化力を有する錯化剤を同時に溶液に添加するならは、他の錫塩、特に塩化錫の溶液として、錫（１１）を導入し、それをイオン状態に保つこともできる。

この場合、塩化錫（ＸＸ）及び適当な錯化剤を、遷移金属酸素含有化合物及び窒素含ずｆリガン）・の溶液に添加する。

用いることかできる錯化剤の例は、アンモニウム又はアルカリ金属ピロホスフエート、アンモニウム又はアルカリ金属グルコヘプトネート、アンモニウム又はアルカリ金属ジエチレントリアミノペンタアセテート、アンモニウム又はアルカリ金属エチレンジアミノテトラアセテート、アンモニウム又はアルカリ金属ジアミノ−１，２プロパンＮ、Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラアセテ−１〜、アンモニウム又はアルカリ金属グルコ不−１−、アンモニウム又はアルカリ金属メチレンジポスボネート、アンモニウム又はアルカリ金属ヒトロキシメチレンソホスポネート、及びアンモニウム又はアルカリ金属シ］・レートである。

この第二方法の第二の方ｌムによれば、還元剤は医薬的に許容出来る金属又はアンモニウムジチオナイトである。

医薬的に許容出来る金属ジチオナイトは、特にナトリウムシチオナイトの如きアルカリ金属のンチオナイｊ・である。

前から分かっているように、遷移金属の酸素含有化合物、窒素含有リガンド、及び還元剤の間の反応は、ｐＨを適当な値に調節した水溶液で行うのが好ましい。

しかし、アルコール性又はヒドロアルコール性の溶液で操作することもてきる。

反応を実施するために、遷移金属酸素含有化合物の殺菌した溶液を無菌的に導入し、窒素１仔リガント及び還元剤の殺菌溶液を前記第一殺菌溶液に添加し、前記還元剤のｐＨを酸、塩基又は適当なバットを添加することにより希望の値に調節する。次に反応を周囲温度又は例えは、５０−１００’ｃの範囲の高い温度で、特に用いたその温度に依ｒＹする種々の時間行うことができる。

一般的に言って、この操作は遷移金属酸素含有化合物／窒素含有リガントのモル比を１Ｏ−７〜１０−２にして行う。

この反応に続き、式（Ｘｌ＋）の化合物を添加し、それを周囲温度又は例えば、モノクローナル抗体の場合、３７〜４５°Ｃの一層高い温度で、特に用いられる温度に依存した種々の時間反応させることができる。従来のリガントては、周囲温度を越える温度を用いてもよく、５０−１００″Ｃにすることができる。

一般的に言ってこの操作は遷移金属酸素含有化合物／式（Ｘｌ＋）の化合物のモル比を１０−７〜１０−２にして行うことかできる。

この第二段階では、溶液のｐＨを、適当に調節したｐＨを有する水溶液中に化合物（Ｘｌ＋）を導入することにより適当な値に調節することもてきる。

この第二段階を、用いられた化合物（Ｘｌ＋）と錫との反応を防ぎ、特に沈澱物の形成を防ぐことかできる錯化剤の如き他の添加剤の存在下で行うこともできる。

前に述へたように、この第二段階は水溶液で行うのか好ましいが、アルコール性又はヒドロアルコール性の溶液中で行うこともでき、第一段階と第二段階とを異なった溶液で行うことさえてき、例えば、第一段階を水溶液で、第二段階をアルコール性又はヒドロアルコール性の溶液中で、或はそれを逆にして行うこともてきる。

本発明の放射性医薬化合物を診断のために用いたい場合には、一般に使用時にそれを調製することか必要である。　本発明は、心臓向性を有する放射性医薬化合物を調製するためのキットにも関し、それは。

−ホスフィン、又は医薬的に許容出来る金属ジチオナイト、アンモニウムジチオナイト、及びイオン状態のｍ　（１１）から選択された還元剤の入った第一フラスコ、　−窒化アンモニウム、医薬的に許容出来る金属の窒化物、及び窒素含有リガントの入った第二フラスコ、及び（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｖ、Ｗ、Ｉ、ｍ、ｎ及びＸは上で与えた意味を有し、Ｒ１はアルカリ金属イオン、Ｈ４又はＮＨ，” であり、ｐは０、又は１〜５の整数に等しい）を満足する化合物の入った第三フラスコ、を含む。

このキラｌ−を用いて、核医療病院業務として、最初の二つのフラスコの内容物を遷移金属酸素含有化合物の溶液、例えば、アンモニウム又はアルカリ性金属ペルテクネテートの溶液と混合し、次に得られた生成物に第三フラスコの内容物を添加することにより直接希望の放射性医薬化合物を調製することができる。

第一、第二、及び第三のフラスコ中に存在している化合物は、夫々液体又は凍結乾燥状態にすることかできる。

成る場合には、最ト刀の二つのフラスコの内容物を使用する前に混合することかてきる。この場合には、キットは窒化物、又はンチオカルハジックアシッド、又はその誘導体によって構成された第二反応剤と混合したホスフィン又は還元剤の入った一つの第一フラスコと、上記式（Ｘｌ＋）の化合物の入った第二フラスコだけを含むものになるであろう。

生成物を、例えは、静脈ＬＩＥ射により生物へ投与する事を考えた場合、適切に殺菌され、無熱（ａｌｌｌｙｒｏｇｅｎｏｕｓ）溶液を得ることかできるような適切な製造及び実施条件を用いることか必須になる。

それら溶液を製造するために、殺菌無熱水又はアルコール性又はヒドロアルコール性の溶液を用い、それらの溶液を窒素中て保（Ｔすることかてきる。

凍結乾燥した組成物を製造するために、上て述へたのと同し条件て得られた溶液を慣用的装置で凍結乾燥する。

本発明の放射性医薬１８合物は、脳のシンチスキャニングに特に用いることかできる。

この場合、テクネチウムニトルロ錯体を調製した後、それを検査すべき患者に注入し、脳をシンチグラフィー（ＳＣ団（ｉｇｒａρ１］ｙ）により調へる。

生成物を注入できるように、種々の反応剤の量は、得られる錯体の化学量論性に大略相当するような量にする。最終的注入量は、特に用いられた反応剤及びそれらの毒性に依ｒｒする。

一般的に言って、満足ずへき結果は、体重について、００５〜０．４０ｍｇ／ｋｇの範囲の反応剤全量を用いることにより得られる。

遷移金属、例えはテクネチウムの全投与量は、一般に１８５〜７４０ＭｂＱ（５〜２０ミリキユーリー）の範囲内にある。

遷移金属二トルロ錯体を投与した（Ｌ　０．５〜３時間以内に満足できる検査を行うことかでき、それによって良好なコントラスト好な検出を行うことかできる。

〔実施例〕

本発明の他の特徴及び利点は、次の、限定的意味を持つのではなく、例示としての実施例を読むことにより一層容易に明らかになるであろう。

（ＴｃＮＤＭＤＰ）の製造ａ）　中間生成物の製造エチルアルコール中に２ＸＩＯ−２モル／Ｉ　（２．５ｍｇ／ｍｌ）のＳ−メチルジチオカルバセードを含有する溶液０．４ｍｌを、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉ　ｌｉｎ）型フラスコ中に導入し、次にエチルアルコール中に２ＸＩＯ−’モル／１（５ｍｇ／ｍｌ）のトリフェニルホスフィンを入れた溶液０．２ｍｌ及びＩＮの塩酸０．１ｍｌを導入した。次にナトリウムペルテクネテート（Ｔｃ９９ｍ）の溶液０．５〜１ｍｌを添加し、反応を８０°Ｃて３０分間、又は１００″Ｃで１５分間行なった。

ｂ）　最終錯体の製造段階ａ）で得られたフラスコの内容物に、酢酸ナトリウムの０．　５Ｍ，　ｐＨ５。

０のプラグ溶液１ｍｌ及び０．２Ｍ，ｐＨ５．０の酢酸パッド中に入れたナトリウムジメチルジチオホスフィネートの６．７ＸｌＯ−２Ｍ溶液０．５ｍｌを添加した。

反応を周囲温度て３０分間行なった。

得られた錯体の放射化学純度を、薄いシリカゲルフィルム及び溶媒としてジクロロメタンとトルエンとのＩｌｌ混合物を用いたクロマトグラフを行うことにより試験した。

得られた錯体は０．５３±０．０３のＲｆを持っていた。

放射化学純度か８０％より低い場合には、薄膜クロマトグラフにより錯体を精製した。この場合には、溶媒による展開後、純粋な生成物の移動位置に相当する放射能物質をエチルアルコールにより抽出した。この精製後の最終生成物の放射化学純度は９３％に等しいか又はそれより大きいものであった。

ＮＤＥＤＰ）錯体の製造する溶液０．２ｍｌを、ペニシリン型フラスコ中に導入し、次にエチルアルコール中に２ＸｌＯ−”モル／Ｉ　（５ｍｇ／ｍｌ）のトリフェニルホスフィンを入れた溶液０．２ｍｌ及びＩＮの塩酸０．１ｍｌを導入した。次にナトリウムペルテクネテート（Ｔｃ−９９ｍ）の溶液０．５−１ｍ１を添加し、反応を８０°Ｃで３０分間、又は１００°Ｃで１５分間行なった。

ｂ）　最終生成物の製造段階ａ）で得られたフラスコの内容物に、０．５Ｍ、ｐＨ５，０のアセテートバット溶液１ｍｌ及び０．２Ｍ、ｐＨ５，０のアセテートパッド中に入れたナトリウムジチオホスフィネートジエチルの６Ｘ１０−２Ｍ溶液０．５ｍｌを添加した。

反応を周囲温度で３０分間行なった。

得られた錯体の放射化学純度を、薄いシリカゲルフィルム及び溶媒としてジクロロメタンとトルエンとの１：ｌ混合物を用いたクロマトグラフを行うことにより試験した。

得られた錯体は０，８０±０．０３のＲｆを持っていた。

放射化学純度は９０％に等しいか又はそれより大きいものであった。

例３　ニトルロ（ジメチルシチ才ホスフイナト、ジエチルジチオホスフイナｈ）９９ｍＴｃ　（Ｖ）（ＴｃＮＭＥＤＰ）錯体の製造ａ）　中間生成物の製造ペニシリン型フラスコ中に次のものを導入した。

−１８ＭＢｑ　〜３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉで０．５）の放射能に相当するすｌ・リウムペルテクネテ−１−（テクネチウム−９９ｍ）の無菌溶液０．５〜ｍｌ −〇、１〜０．５Ｍのモル濃度及び７．４〜８のｐＨを有するホスフェートパッド１ｍｌ、 −Ｓ−メチル、Ｎ−メチルジチオカルバゼートを２ＸＩＯ−”モル／＋　（２゜７ｍｇ／ｍｌ）含有する水溶液０．１〜０．５ｍｌ、及び−塩化５　（Ｉ＋）三水塩１．８ＸＩＯ−２モル／１及びピロ燐酸ナトリウム５゜６ＸＩＯ−２モル／１含存する水溶液０．１〜０．３ｍ１０反応を周囲温度で３０分間行なった。

段階ａ）で得られたフラスコの内容物に、０．５Ｍ、ｐＨ５，０のアセテートパット１ｍｌ及び０．２Ｍ、ｐＨ５，０のアセテートバットムジチオホスフィネートの６．７ＸｌＯ−”Ｍ溶液０．５ｍｌ及び０．２Ｍ，ｐＨ５、０のアセテートパット１０−２Ｍ溶液０．３ｍｌを添加した。

反応を周囲温度で３０分間行なった。

反応条件は、三つの生成物の形成を与える結果になる・二ｌ・ルローｂ（ジメチルジチオホスフィナト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）　、二ｌ・ルローｂ（ジエチルジチオホスフィナト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）及び二）・ルロ（ジメチルジチオホスフィナト、ジエチルジチオホスフィナト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）で、後者は好ましく満足できるものである。この生成物は、ジクロロメタン及びトルエン（１　：　ｌ）を溶媒として用い、薄膜シリカゲル−してのクロマ１−グラフにより分離する。二つの対称錯体の位置を、基準試料を参照して印を付け、混合錯体の位置を推測する。

この混合錯体をエチルアルコールで洗浄することによりシリカゲルから抽出する。薄膜クロマトグラフ（ＣＣＭ）による精製後の最終生成物の純度は９０％よオカルバマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）（ＴｃＮ−ＮＤＭＭＤＣ）錯体の製造ａ）　中間生成物の製造ペニシリン型フラスコに、水中に７．７ＸＩＯ−”モル／Ｉ　（５ｍｇ／ｍ＋）の窒化ナトリウムを入れた溶液０．２ｍｌを導入し、次にＩＸＩＯ−”モル／１のトリス（２−ソアノエチル）ボスフィンを含有する溶液０．４ｍｌを導入した。

次に０．　５〜５ｍｌのナトリウムペルテクネテート（９９ｍＴｃ）を添加し、反応を８０°Ｃて３０分間、又は１００°Ｃて１５分間行なった。

この操作は７に近いｐＨて行われた。

ｂ）　最終生成物の製造段階ａ）で得られたフラスコの内容物に、ＩＮのＮａＯＨ溶液０．１ｍｌ及び０、２Ｍ，ｐＨ７．６のホスフェートパット溶液中にＮ−　（Ｎ．Ｎジメチルエチル７５人すトリウムＮーメチルジチオカルバメーＩ・のＯ．ＩＭを入れた溶液０。

５ｍｌを添加した。

反応を周囲温度で３０分間行なった。得られた錯体の放射化学純度を薄膜シリカゲル及びエタノール、クロロホルム、トルエン、及びＯ．１Ｍ酢酸アンモニウムの６：３：３：１の体積比の混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフを行うことにより試験した。生成物のＲｆは０．６０±０．０３であった。

放射化学的純度は９３９６に等しいか又はそれより大きかった。

例５．ニトルローｂ　（Ｎ’−Ｎ．　Ｎジエチルエチルアミノ、Ｎ−メチルジチオカルハマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）錯体の製造例１と同し操作方法を用いて中間生成物を製造した。

最終的生成物を製造するために例４の操作方法を、７．６のｐＨを有する０。

２Ｍホスフェートバット溶液中に０．　１モル／１のＮ−　（Ｎ．Ｎジエチルアミノ）、ナトリウムシチオカルハメ−１−Ｎ−メチルを入れた溶液を用いることにより行なった。

得られた錯体の放射化学純度を薄膜シリカゲル及びエタノール、クロロホルム、１〜ルエン、ｏ．ｔＮｔ酎酸耐ンモニウムの６　３・３：ｌの体積比の混合物により積数された溶媒を用いたクロマトグラフを行うことにより試験した。生成物のＲｆは０．８０±０．０２であった。

放射化学純度は９３９６に等しいか又はそれより大きかった。

例６　二トルローｂ　（Ｎ−メチレンメチルカルボキシレ−１・、Ｎ−メチルジチオカルバ？＋−）９９ｍＴｃ　（Ｖ）錯体の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、フラスコの最終生成物を次のようにして製造した中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレンカルボキシレー１・、Ｎ−メチルナトリウムジチオカルｌ＼メー１−を０．５モル／１入れた溶液０．１ｍｌを添ＩＪＩ　した。

反応経路はトに示す通りであると思われるニトルローｂ　（Ｎ−メチレンメチルカルボキシレート、Ｎ−メチルジチオカルバマｈ）９９ｍＴｃ　（Ｖ）（１）を得ることができる反応は、周囲温度で１０分以内で行われる。

この溶液０．２５ｍｌにジメチルスルホキッド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化メチル０．２ｍｌ　（３．２Ｘｌ（］”モル）を添加した。遊離力ルボキ刀しく単数又は複数）のエステル化反応を周囲温度で３０分間行った。

過剰の量の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次にｐＨ５．０の０．２Ｍアセテートパッド溶液１．５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添加した。混合物を、一つ又は幾つかの負電荷を仔する化合物を固定することかできるアミノ第四基を有するポリスチレン成形イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに移動させｔこ。これにより中性である最終生成物（３）か最初の生成物（１）及びモノエステル副生成物（２）から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電してし）だ。

放射化学純度を薄膜シリカゲルによ頃エタノール、クロロホルム、トルエン、及び０．１Ｍ酢酸アンモニウムの６：３：３：ｌの体積比の混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．８８± ０．０２であった。放射化学純度は９５％に等しいか又はそれより太き力１つな。

Ｄａｗｌｅｙ品種雄ラットての分布を決定することにより試験した。

この場合、ナトリウムペントバルヒタルて麻酔させたラットに、１〜２゜５μＣ１の放射線量に相当する体重１ｋｇ当たり１５　ｌｔモルの錯体に相当する投与量で注射した。

錯体を注射した後５．３０、又は６０分後にラッｌ−を殺し、器官を取り出し、各器官内に存在する放射能を決定した。

得られた結果を下の表１に示し、取り出してｄＩ数した後の器官に見出された注入放射能の％として表されている。

表の各四角の欄中に与えられｌこ数値は平均値及び二つの極端な値を表している。

表中には、コントラストりに見出される注入放射能の％の比も示されている。

例８この例では、例４及び６で得られた錯体の生物学的性質を、７．５〜８．５ｋｇの体重のサル（Ｍａｃａｑｕｅｓ　Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）の脳中に回収された量を決定することにより試験した。

サルをケタミンで麻酔させ、４〜６ｍＣｉの放射線量に相当する、例４に記載した生成物１　２５μモル／ｋｇ及び例６に記載した生成物０．３０μモル／ｋｇに相当する投与量て注射した。

脳及び周りの器官及び組織（心臓、肺、筋肉、甲状腺、頭）中に取り込まれた放射能の量を、注射とγ線カメラによる検査終了時との間の動的獲得量により決定し、それにより各器官についての問題の領域を定めた。

獲得中、動物を右側姿勢で横たえた。

値は１分当たりＩｍＣｉ当たりのビクセル（ｐｉｘｅｌ）活性度（表面単位）として表しである。それらは放射性元素の放射性崩壊によって補正されてはいない。

得られた結果を下の表２に示す。

例４の錯体は改良された脳／筋肉比を示し、例６の錯体は極めて良好な大脳への固定を示すことか認められる。

本発明の放射化学的生成物は、従って脳の治療及び診断用化合物として極めて有利である。

例９　ニトルローｂ　（Ｎ−メチレンエチルカルボキシレ−１−，Ｎ−メチルジチオカルバマド）９９ｍＴｃ　（Ｖ）錯体の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレンカルボキシレー１・及びすｌ・リウムジチオカルバメートＮーメチルを０　５モル／】て入れた溶液０．１ｍｌを添加した。

ニトルローｂ　（Ｎ−メチレン力ルホキシレート，Ｎーメチルジチオカルバマド）Ｔｃ（ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍｌにツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化エチル０．２ｍｌ　（２．５ＸＩＯ−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化エチルを窒素流中て蒸発させ、次に０．２Ｍ．ｐＨ＝５のアセテートパット溶液１．５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添加した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに移動させた。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及びｏ，　＋ＭＴｈ酸アンモニウムを６・３：３：１の体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．９０±０　０２であった。放射化学純度は８０％に等しいか又はそれルジチオ力ルハマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレンカルボキシレート及びＮ−エチルナトリウムジチオ力ルバメートを０。

５モル／１て入れた溶液０．１ｍｌを添ＪＪＯした。

ニトルローｂ錯体（Ｎ−メチレン力ルホキンレート，Ｎーエチルジチオカルバマド）９　９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍｌにツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化メチル０．２ｍｌ　（３．２ｘｌＯ−３モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反Ｌｔ：は周囲温度て３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次に０．２Ｍ，ｐＨ＝５のアセテートパラ１−溶液１．５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添ＩＪＩＩ　した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに移動させた。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、ｌ・ルエン、及びＯ．１Ｍ酢酸アンモニウムを６：３：３川の体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．９０±０．０２であった。放射化学純度は９２％に等しいか又はそれビルジチオカルハマｌ−）９９ｍＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するだめの段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレンカルボキシレート、Ｎ−プロピルナトリウムシチオカルノくメートを０。

５モル／１て入れた溶液０．１ｍｌを添加した。

ニトルローｂ錯体（Ｎ−メチレン力ルホキシレート，Ｎープロビルジチオカルハマｈ）９９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍｌにツメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化メチル０．２ｍｌ　（３．２×１０−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次に０．２Ｍ，ｐＨ５のアセテートバット溶液１．５ｍｌ及びエタノール１　５ｍｌを添加した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに移動させた。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及び０．１Ｍ酢酸アンモニウムを６：３：３：ｌの体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマ］・グラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．９２±０．０２であった。放射化学純度は９５％に等しいか又はそれプロビルジチオカルハマｌ−）９　９ｍＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレン力ルホキシレート、Ｎ−プロピルナトリウムジチオカルノくメートを０５モル／ｌて入れた溶液０．１ｍｌを添Ｄｒｌした。

ニトルローｂ錯体（Ｎ−メチレンカルボキシレ−１・、Ｎ−プロピルジチオカルハマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍｌにツメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化エチル０．２ｍｌ　（２．５ＸＩ　Ｏ−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次に０．２Ｍ．ｐＨ５のアセテ−ｈ　／　”　ソト溶液１．５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添加した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったプｙラムに移動させた。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電して（また。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及びＯ．１Ｍ酢酸アンモニウムを６・３・３：ｌの体積比で入れｔこ混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．９２±０　０２であった。放射化学純度は９５９６に等しいか又はそれより大きかった。

例１３：二ｌ・ルローｂ錯体（３−（メチル力ルポキル−ト）ビベリジノジチオノＪルバマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中に（３− カルボキシレート）すトリウムジチオカルバメートビベリシノを０．５モル／ｌて入れた溶液０．１ｍｌを添加した。

ニトルローｂ錯体（（３−カルボキシレート）ピペリジノンチオ力ルバマト）９９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍ１にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化エチル０．２ｍｌ　（３，２ＸｌＯ−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中て蒸発させ、次に０．２Ｍ、ｐＨ５のアセテートパッド溶液１．５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添加した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに移動させた。これにより中性である最終生成物が最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリｊｙゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及び０．１Ｍ酢酸アンモニウムを６：３：３：１の体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．９４±０．０２であった。放射化学純度は９５９６に等しいか又はそれチオカルバマド）９９ｍＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にｂ（メチレンカルホキツレ−１・）すトリウムジチオカルハメーＩ・を０．５モル／Ｉ入れた溶液０．１ｍｌを添加した。

二１−ルローｂ錯１本（ｂ（メチレンカルホキツレ−１・）ジチオカルハマｌ− ）９９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内て行われた。

この溶液０．２５ｍ１にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化メチル０．２ｍｌ　（３，２ｘｌＯ−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次に０．２Ｍ、ｐＨ５のパッド溶液の溶液１．５ｍｌ及びエタノール１５ｍｌを添ＩＪＩＩ　した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに通した。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル、ジエステル及びトリエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及びＯ，１Ｍ酢酸アンモニウムを６：３：３：Ｉの体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０６８６±００２てあった。放射化学純度は８５％に等しいか又はそれＮ− メチルシチオカルハマｈ）９９ｒｎＴｃ　（Ｖ）の製造中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−エチレン（２（カルボキシル−１−）、Ｎ−メチルナトリウムジチオカルバメートを０５モル／１て入れた溶液０，１ｍｌを添加した。

二トルローｂＭ体（Ｎ−エチレン（２−カルボキシレート）、Ｎ−メチルジチオカルバマド）９９ｍＴｃ　（Ｖ）か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

この溶液０．２５ｍ１にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５ｍｌ及び沃化メチル０．２ｍｌ　（３，３ｘｌＯ−’モル）を添加した。遊離カルボキシルのエステル化反応は周囲温度で３０分以内で行われた。過剰の沃化メチルを窒素流中で蒸発させ、次に０．２Ｍ５ｐＨ５のアセテートパッド溶液１５ｍｌ及びエタノール１．５ｍｌを添加した。混合物を、陰イオン交換樹脂２ｍｌの入ったカラムに通し、／こ。これにより中性である最終生成物か最初の生成物及びモノエステル副生成物から分離され、後者の二つの生成物は共に負に帯電していた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及び０．　１〜１酊酸アンモニウムを６：３：３・ｌの体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０９０±０．０２てあった。放射化学純度は９５％に等しいか又はそれ次の反応経路に従い、サルコシンのメチルエステルのクロロハイＩ・ルー１へからリガントを製造したメタノール２００ｍ１中に８ｇのＮａ０Ｈ（０，２モル）を入れた溶液を一１０ °Ｃに冷却した。この溶液に、１４．２ｇのサルコンンメチルエステルクロロハイ］・ルー１〜（０，１モル）を添加し、次に７．６ｇのＣ３２（０，＋モル）を添加した。その溶液を一１０°Ｃに保つことにより３０分間反応させた。次に生成物を溶離剤としてメタノールを用いてシリカカラムにより分離した。最終生成物に相当する部分を再び一緒にし、溶媒を蒸発させた。黄／褐色の油か得られた。

リガントはＤＭＳＯ中のプロ１ヘンのＲＭＨにより次の特徴を持っていた（Ｃ８４−ト）　：３，７０１）ｐｍ’−重項中間生成物を例３と同し操作方法に従って製造し、次に最終生成物を次のようにして製造した。

中間生成物を製造するための段階で得られたフラスコの内容物に、水中にＮ−メチレンメチル力ルホキシレート、Ｎ−メチルナトリウムジチオカルバメートを０．０５モル／１て入れた溶液３ｍｌを添加した。ニトルローｂ錯体（Ｎ−メチレンメチル力ルポキソレート、Ｎ−メチルジチオカルバマド）９９ｍＴｃ　（Ｖ）錯体か得られる結果になる反応は周囲温度で１０分以内で行われた。

放射化学純度を薄膜シリカゲルにより、水中にエタノール、クロロホルム、トルエン、及びＯ，１Ｍ酢酸アンモニウムを６：３：３：ｌの体積比で入れた混合物により構成された溶媒を用いたクロマトグラフにより試験した。最終生成物のＲｆは０．８８±０．０２であった。放射化学純度は９０％に等しいか又はそれより大きかった。

このようにして例６の場合ど同し錯体か？）られた。

例９〜１６で得られた錯体の式を次の表３に与える。

例１７この例では、例９〜１６で得られた錯体の性質を、例８に記載したのと同し操作方法に従いサルの脳からの回収量を決定することにより試験した。

固定値は、１分当たりの１ピクセル当たり、ｌｍＣ１当たりのパルスとして表し、次の表４に列挙しである。

これらの結果を考鷹すると、例９．１２３及び１４の錯体は平均的大脳固定値（ｃｅｒｅｔ＋ｒａｌ　ｆｉｘａｔｉｏｎ）を存し、池の錯体は全て良好な大脳固定値を持っていることか観察される。

更に、得られた影像は、極めて良好な品質を持ち、そのことは本発明の放射化学用化合物（ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ）か脳の光学的造影及びｒｈ療に対する長所をイ■することを示している。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許１８４条）８）

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｌ１及びＬ２は、同じか又は異なり、次の式を満足する：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、それらアルキル基は場合によっては−Ｏ−Ｒ３、−ＯＯＣＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＮＲ４Ｒ５、又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は、同じか又は異なり、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基である。）の群から選択された少なくとも一つの基によって置換されていてもよく、或はＲ１及びＲ２は一緒になって炭化水素化環を形成し、それら環は場合によっては一つ又は幾つかのヘテロ原子を含み、場合によっては基−Ｏ− Ｒ３、−ＯＯＣＲ３、−ＯＯＲ３、−ＯＯＣＮＲ４Ｒ５、又は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義した通りである。）から選択された少なくとも一つの基によって置換されていてもよく、−Ｖ及びＷは、同じか又は異なり、Ｏ、Ｓ、又はＳｅを表し、−ＸはＣ、Ｎ−Ｃ、Ｐ、又はＡｓを表し、そして− ｌ、ｍ、及びｎは、同じか又は異なり、０又は１に等しく、但しｍ及びｎは、ＸがＣを表す時、０に等しく、ｍはＸがＮ−Ｃ、Ｐ又はＡｓを表す時には１に等しく、Ｒ１又はＲ２は、ＸがＮ−Ｃを表す時、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＯＣＲ３、又は −ＣＯＯＲ３によって置換されたアルキル基である。〕を満足する遷移金属の錯体を含有する放射性医薬化合物。２．Ｌ及び（又は）Ｌが式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）を満足する請求項１に記載の放射化学用化合物。３．１及びｎが０に等しい、請求項２に記載の放射化学用化合物。４．Ｒ及びＲがメチル又はエチル基である、請求項３に記載の放射化学用化合物。５．Ｌ１が ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）を表し、そしてＬ２が ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）を表す、請求項１に記載の放射化学用化合物。６．Ｌ１及び（又は）Ｌ２が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＯＣＲ３、又は−ＣＯＯＲ２によって置換されたアルキル基であり、Ｒ２は、場合によっては−ＣＯＯＲ３によって置換された、アルキル基である。）を満足する請求項１に記載の放射化学用化合物。７．Ｒ１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ｒ２がメチル基を表す、請求項６に記載の放射化学的化合物。８．Ｌ１及び（又は）Ｌ２が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３はメチル又はエチル基であり、Ｒ４はメチル、エチル、又はプロピピル基てある。）の一つを満足する、請求項１に記載の放射化学用化合物。９．Ｌ１及び（又は）Ｌ２が次： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＯＯＲ３基（Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。）によって置換された、炭化水素化環を形成する。〕を満足する、請求項１に記載の放射化学用化合物、１０．Ｌ１及びＬ２が同じてある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の放射化学用化合物。１１．Ｍがテクネチウム又はレニウムの同位元素を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の放射化学用化合物。１２．テクネチウムの同位元素がＴｃ９９ｍである、請求項１１に記載の放射化学用化合物。１３．レニウムの同位元素がＲｅ−１８６又はＲｅ−１８８である、請求項１１に記載の放射化学用化合物。１４．ニトルロービス（ジメチルジチオホスフィナト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（ジエチルジチオホスフィナト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロ（ジメチルジチオホスフィナト，ジエチルジチオホスフィナト）Ｔｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルエチルアミノ），Ｎ−メチルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−（Ｎ，Ｎジエチルエチルアミノ），Ｎ −メチルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−メチレンメチルカルボキシレート，Ｎ−メチルジチオカルバマト）Ｔｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−メチレンエチルカルボキシレート，Ｎ−メチルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−メチレンメチルカルボキシレート，Ｎ −エチルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−メチレンメチルカルボキシレート，Ｎ−プロピルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（Ｎ−メチレンエチルカルボキシレート，Ｎ−ｎ−プロピルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス（３−（メチルカルボキシレート）ピペリジノジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、ニトルロービス［ｂＮ −（メチレンメチルカルボキシレート］ジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）、及びニトルロービス（Ｎ−エチレン−２−（メチルカルボキシレート），Ｎ−メチルジチオカルバマト）９９ｍＴｃ（Ｖ）から選択される放射化学用化合物。１５．次の連続的段階：１）溶液中の遷移金属Ｍの酸素含有化合物を、次のもの：ａ）場合によっては置換された、脂肪族及び芳香族のホスフィン及びポリホスフィンからなる群から選択された第一反応剤、及びｂ）医薬的に許容出来るアンモニウム及び金属の窒化物及び構造：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｎは水素原子及び（又は）一価有機基に結合しているか、或はＮの一つが二価の有機基の炭素原子に二重結合により結合しており、他のＮが水素原子及び（又は）一価の有機基に結合している。〕を有する窒素含有リガンドから選択された第二反応剤、と反応させ、そして２）第一段階で得られた中間化成物を、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｌ、ｍ、及びｎは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ６がアルカリ金属イオン、Ｈ＋又はＮＨ４＋であり、ｐが０又は１〜５の整数に等しい。）を満足する化合物と反応させる、段階を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の放射性医薬化合物の製造方法。１６．次の段階：１）溶液中の遷移金属Ｍの酸素含有化合物を、次のもの：ａ）医薬的に許容出来る金属又はアンモニウムの窒化物により、又は構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｎは水素原子及び（又は）一価有機基に結合しているか、或はＮの一つが二価の有機基の炭素原子に二重結合により結合しており、他の▲数式、化学式、表等があります▼ が水素原子及び（又は）一価の有機基に結合している。〕を有する窒素含有化合物により構成された窒素含有リガンド、及びｂ）アンモニウムジチオナイト又は医薬的に許容出来る金属により、又は溶液中でイオン状態で存在する錫（ＩＩ）により構成された還元剤、と反応させ、そして２）第一段階で得られた中間生成物を、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、ｌ、ｍ、ｎ、及びＸは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ６はアルカリ金属イオン、Ｈ＋又はＮＨ４＋であり、ｐが０又は１〜５の整数に等しい。）を満足する化合物と反応させる、段階を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の放射性医薬化合物の製造方法。１７．遷移金属の酸素含有化合物がアンモニウム又はアルカリ金属のペルテクネテートである、請求項１５又は１６に記載の方法。１８．遷移金属の酸素含有化合物がアンモニウム又はアルカリ金属のペルレネートである、請求項１５又は１６に記載の方法。１９．第一反応剤が、トリフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリス（２−シアノエチル）ホスフィン、及びトリスルホン化トリフェニルホスフィンから選択されるホスフィンである、請求項１５に記載の方法。２０．窒素含有リガンドが、Ｓ−メチルジチオカルバゼート、Ｓ−メチル−Ｎ− メチルジチオカルバゼート、α−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−ピリジルメチレンジチオカルバゼート、Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）メチレンジチオカルバゼート、及びα−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２ −ヒドロキシフェニル）メチレンジチオカルバゼートから選択される、請求項１５又は１６に記載の方法。２１．窒素含有リガンドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、同じか又は異なり、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド及びメルカプト基から選択された少なくとも一つの基て置換されたアルキル基、或はハロゲン原子及びアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及び少なくとも一つのアルキル基により置換されたアミノ基から選択された少なくとも一つの基によって置換されたアリール基を表し、Ｒ１７は式： −ＳＯ２Ｒ１８又は−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１８はフェニル基であり、場合によってはハロゲン原子及びアルキル基から選択された少なくとも一つの置換基によって置換されたフェニル基であり、そしてＲ１９は、水素原子、−ＮＨ２、又はアルキル基、シアノ、ピリジル及び−ＣＯ −ＮＨ−ＮＨ２基から選択された少なくとも一つの基により置換されたアルキル基、フェニル基、−ＯＨ、ＮＨ２及びアルコキシ及びアルキル基から選択された少なくとも一つの置換基によって置換されたフェニル基から選択された基である。）〕を満足する、請求項１５又は１６に記載の方法。２２．Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が水素原子であり、Ｒ１７が式ＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１８は請求項１８に記載の意味を有する）の基、又は式、ＣＯＨ、ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、反応を周囲温度で行う、請求項２１に記載の方法。２３．Ｒ１７がＳＯ２Ｒ１８（Ｒ１８はフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、トリクロロ−１，３，５フェニル基、又はトリメチル−１，３，５フェニル基である）を表す請求項２２に記載の方法。２４．第二反応剤が窒化ナトリウムである、請求項１５及び１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。２５．放射線性医薬化合物を調製するためのキットにおいて、−ホスフィン、又はアンモニウムジチオナイト、医薬的に許容出来る金属ジチオナイト、及びイオン状態の錫（ＩＩ）から選択された還元剤の入った第一フラスコ、 −窒化アンモニウム、医薬的に許容出来る金属の窒化物、及び窒素含有リガンドの入った第二フラスコ、及び −式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、ｌ、ｍ、ｎ及びＸは請求項１に記載した意味を有し、Ｒ６はアルカリ金属イオン、Ｈ＋又はＮＨ４＋であり、ｐは０、又は１〜５の整数に等しい。）を満足する化合物の入った第三フラスコ、を含むキット。２６．脳向性を有する放射性医薬化合物を製造するための請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の方法により得られた遷移金属錯体の使用。