JPH07506111A - 造影用のテクネチウム−99m標識ペプチド - Google Patents
造影用のテクネチウム−99m標識ペプチドInfo
- Publication number
- JPH07506111A JPH07506111A JP5519337A JP51933793A JPH07506111A JP H07506111 A JPH07506111 A JP H07506111A JP 5519337 A JP5519337 A JP 5519337A JP 51933793 A JP51933793 A JP 51933793A JP H07506111 A JPH07506111 A JP H07506111A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- radioisotope
- peptide
- reagent
- binding site
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 173
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims description 29
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims description 27
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 title claims description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 71
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 65
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 bis-succinimidyl methyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 29
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 27
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 6
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 6
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- FLICZDVBYUMMAS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FLICZDVBYUMMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 14
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RLCSROTYKMPBDL-USJZOSNVSA-N 0.000 description 3
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- 108010011876 valyl-glycyl-valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UTRLJOWPWILGSB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methoxymethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1COCN1C(=O)C=CC1=O UTRLJOWPWILGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWRAILWPNKZEW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-tritylsulfanylpropanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC(C)(C)C=O)C1=CC=CC=C1 YUWRAILWPNKZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXFYIRVBTXOVSK-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-methylpropyl]-[2-[[2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-methylpropyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(C)(C)CN(CCCCCC(O)=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C)(C)SCC1=CC=C(OC)C=C1 QXFYIRVBTXOVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229950009740 molybdenum mo-99 Drugs 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical group C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical group NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WHEOHCIKAJUSJC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethyl]amino]ethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CCN(CCN1C(C=CC1=O)=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WHEOHCIKAJUSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]methyl]phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(N2C(C=CC2=O)=O)C=C1 XQUPVDVFXZDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONLCJOKGIFUOJN-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methoxy-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C(N1C(C=CC1=O)=O)OC(N1C(C=CC1=O)=O)N1C(=O)C=CC1=O ONLCJOKGIFUOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMVJGKRXJINAFW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 SMVJGKRXJINAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVBRJYOPOMPSI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethylamino)propyl]-4-methyl-4-sulfanylpentanamide Chemical compound CC(C)(S)CC(C(N)=O)CCCNCCN BDVBRJYOPOMPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanal Chemical compound CC(C)(Br)C=O KLTWFFAVGWWIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(N)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=C1 UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical group CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000384512 Trachichthyidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LLAZQXZGAVBLRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dioxopyrrole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(=O)C=CC1=O LLAZQXZGAVBLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWEXIBHFQXFNEM-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methyl-2-tritylsulfanylpropyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC(C)(CNCCN)C)C1=CC=CC=C1 RWEXIBHFQXFNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJIMWUWNVZSTR-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis[2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-methylpropyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC(C)(C)CNCCNCC(C)(C)SCC1=CC=C(OC)C=C1 GUJIMWUWNVZSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003192 poly(bis maleimide) Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N technetium dioxide Chemical compound O=[Tc]=O CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108010054022 valyl-prolyl-glycyl-valyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/29—Titanium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
造影用のテクネチウム−99m標識ペプチド本発明は、放射線診断試薬およびペ
プチド、ならびに標識した放射線診断剤に関する。特に、本発明はペプチド、か
かるペプチドの製法およびかかるペプチド製造用のキット、ならびにテクネチウ
ム−99m (Tc−99m)とで中性鏡体を形成する放射性同位体標識結合部
位を介してTc−99mで標識した哺乳動物体内の部位を撮像するためのかかる
ペプチドの使用方法に関する。
2 先行技術の記載
核医学の分野において、ある種の病理学的疾患は局在しているか、あるいはその
程度は、少量の体内投与した(放射性トレーサーまたは放射性医薬と呼ばれる)
放射性同位体標識トレーサー化合物の分布を検出することによって評価される。
これらの放射性医薬の検出方法は、一般に、撮像法または放射線撮像法として知
られている。
放射線撮像法において、放射性同位体標識はガンマ線を放出する放射性核種であ
り、放射性トレーサーは、ガンマ線検出カメラを用いて位置が定められる(この
プロセスは、しばしば、ガンマンンチグラフィーという)。放射性トレーサーは
病理部位に局在するか(陽性コントラストという)、または、放射性トレーサー
はかかる病理部位に特異的に局在しないように選択される(陰性コントラスト)
ので、造影部位は検出可能である。
ヒトにおける最適放射線造影には多数の因子を考慮しなければならない。検出の
効率を最大化するためには、100ないし200keVの範囲でガンマエネルギ
ーを放出する放射性核種が好ましい。患者に吸収される放射線の線量を最小化す
るためには、放射性核種の物理的半減期は造影手法が許す限り短いものであるべ
きである。いつ何時にも調査を行うのを可能とするためには、臨床部位で常に利
用可能な放射性核種源を有するのが有利である。
”Ga、””Tc (Tc−99m) 、”’In、”月\Ill、I@IYb
または”’Reを含めた種々の放射性核種が放射線造影に有用であることが知ら
れている。Tc−99mは140keVでガンマ線を放出し、6時間の物理的半
減期を有し、かつモリブデン−99/テクネチウム−99m発生器を用いて容易
にオン−サイト利用が可能であるので、好ましい放射性核種である。
放射性同位体標識ペプチドを用いる撮像法の感度は、当該分野で公知の他の放射
性医薬よりもかなり高い。というのは、放射性ペプチドの特異的結合は、注目す
る領域にわたって放射性シグナルを濃縮するからである。注目する標的に特異的
に結合する小さな合成ペプチドが放射性トレーサーのベースとして有利に使用さ
れ得る。これは、1.それらは、(細菌または哺乳動物細胞のごとき生物学的系
における生産、または蛋白の断片のごとき生物学的に得られた物質からのその単
離が要求されるのとは反対に)化学的に合成できること;2 それらは小さく、
よって、非標的結合放射性トレーサーは身体から迅速に排出され、それにより、
バンクグラウンド(非標的)放射性を減少させ、標的を良好に明確化すること;
および3 小さいペプチドは容易に化学的に操作して、特定の結合部位へのその
親和性を最適化できるためである。
ルーチン的に使用する放射性医薬としては、小さく容易に合成される標識化ペプ
チド分子が好ましい。明らかに、患者に容易に直接注射でき、病理部位に局在す
ることによって該部位を撮像できる小さい合成標識化ペプチドに対して要求が存
在する。Tc−99m標識した小さい合成ペプチドは、撮像用の放射性核種とし
てのTc−99mの特性および放射性トレーサー分子としての特異的に結合する
小さな合成ペプチドの有用性のため、ガンマノンチグラフィー用の放射性トレー
サーとして明らかな利点を供する。
放射性同位体標識ペプチドは先行技術で報告されている。
ニゲ(Ege)らの米国特許第4,832.940号は、局在したT−リンパ球
を撮像するための放射性同位体標識ペプチドを教示している。
オレキサ(Qlexa)らの1982年の欧州特許出願第823017009号
は、架橋フィブリンから単離した断片E11架橋フィブリンから単離した断片E
、および断片E1およびE、の間のアミノ酸配列を有するペプチドから選択され
た医薬上許容される放射性同位体標識ペプチドを開示している。
ランビイ(Ranby)らの1988年のPCT/US88102276は、放
射性同位体標識化合物をフィブリンに共有結合させることよりなる動物において
フィブリン沈積を検出する方法を開示している。
ハトレイ(Hadley)らの1988年のPCT/US88103318は、
(a)標識した減弱化血栓溶解性蛋白を患者に投与し、ここに、該標識はフィブ
リン結合ドメイン以外の血栓溶解性蛋白の部分に選択的に付着し1次いで、(b
)該標識化血栓溶解性蛋白の分布パターンを患者において検出する工程よりなる
フィブリン−血小板血餅をin vivoで検出する方法を開示している。
レーダ(Lees)らの1989年のPCT/US89101854は、動脈撮
像用の放射性同位体標識ペプチドを教示している。
ソベル(Sobel)らの1989年のPCT/US 89102656は放射
性同位体標識した酵素的に不活性な組織プラスミノーケンアクチベーターを用い
て、動物において1またはそれを超える血栓の位置決めを行う方法を開示してい
る。
スタットル(Stuttle)の1990年のPCT/GB90100933は
、1nvivoにて、アルギニンーグリシンーアスパラギン酸(RGD)結合部
位に結合でき、配列RGDよりなる3ないし10個のアミノ酸を含有する放射性
同位体標識ペプチドを開示している。
マラガノル(Ilaraganore)らの1991年のPCT/US9010
4642は、(a)阻害部位; (b)リンカ一部位、および(C)アニオン結
合部位からなる放射性同位体標識血栓阻害剤を開示している。
o−)ドウエル(Rodwell)らの1991年のPCT/US911031
16は、「分子認識ユニットと「エフェクタードメイン」との複合体を開示して
いる。
トウビス(Tubis)らの1968年のインターナショナル・ジャーナル・オ
ン・アプライド・レイディエーノヨン・アンド・アイソトープス(Int、J、
Appl、 RadIsot、)19:835 840は、テクネチウム−9
9mでのペプチドの標識を記載している。
サンドルハーケン(Sundrehagen)の1983年のインターナショナ
ル・ジャーナル・オン・アプライド・レイディエーンヨン・アンド・アイソトー
プス(Int。
J、 Appl、 Rad、 l5ot、)34 :1003は、テクネチウム
−99mでのポリペプチドの標識を記載している。
放射性同位体標識ポリペプチドのためのキレート剤の使用、およびTc−99m
でのペプチドおよびポリペプチドの標識法は従来技術で公知であり、ここに引用
して明細書の一部とする同時係属する米国特許出願07/653012および0
7/807062に開示されている。
放射性同位体造影に最適であるにも拘わらず、Tc−99mの化学は他の元素の
化学はど徹底的には研究されておらず、この理由で、テクネチウムでの放射性同
位体標識の方法は豊富ではない。Tc−99mは、通常、モリブデン−99/テ
クネチウム−99m発生器から、Tc−99m過テクネチウム酸塩(T c O
4−;テクネチウムは+7の酸化状態)として得られる。しかしながら、過テク
ネチウム酸塩は池の化合物に十分には結合しない。従って、ペプチドを放射性同
位体造影するには、Tc−99m過テクネチウム酸塩は池の形態に変換されなけ
ればならない。テクネチウムは水性溶液中では安定なイオンを形成しないので、
分解を妨げるのに十分な動力学的かつ熱力学的安定性を有し、その結果、不溶性
の二酸化テクネチウムに変換されたり、あるいは過テクネチウム酸塩に戻る配位
錯体の形態でかかる溶液中に保持されなければならない。
Tc−99mのかかる配位錯体(+1ないし+6の酸化状態)は公知である。し
かしながら、これらの錯体の多くは、配位錯体の分子幾何のため、放射性同位体
標識には不適当である。放射性同位体標識の目的には、該配位錯体が、テクネチ
ウムイオンを囲むすべてのドナー基が単一のキレート配位子によって供給される
キレートとして形成されるのが特に有利である。これは、キレート化Tc−99
mが、キレート剤とペプチドとの間の単一のリンカ−を介してペプチドに共有結
合するのを可能とする。
これらの配位子は、時々、キレート部位と結合部位を有する二官能性キレート剤
という。かかる化合物は先行技術において知られている。
ビルネ(Byrne)らの米国特許第4434151号は造影すべき器官または
組織に位置できる末端アミン含有化合物に放射性核種をカップリングさせること
ができるホモシスティンチオラクトン由来の二官能性キード剤を記載している。
フリッツベルグ(Fritzberg)の米国特許第4444690号は、2.
3−ビス(メルカプトアセトアミド)プロパノエートをベースとする一連のテク
ネチウムキレート剤を記載している。
ビルネ(Byrne)らの米国特許第4571430号は、造影すべき器官また
は組織に位置できる末端アミン含有化合物に放射性核種をカップリングさせるこ
とができる放射性核種用の新規なホモシスティンチオラクトン三官能性キレート
剤を記載している。
ビルネ(Byrne)らの米国特許第4575556号は、造影すべき器官また
は組織に位置できる末端アミノ含有化合物に放射性核種をカップリングさせるこ
とができる放射性核種キレート化用の新規なホモシスティンチオラクトン三官能
性キレート剤を記載している。
デイビソン(Davison)らの米国特許第4673562号は、第一義的に
は腎臓の機能をモニターする薬剤として使用される、ビスアミド−ビスチオ−配
位子およびその塩のテクネチウムをキレート化する錯体を記載している。
ニコロッティ(Nicolotti)らの米国特許第4861869号は、抗体
のごとき生物学的分子と複合体を形成するのに有用な二官能性カップリング剤を
記載している。
フリッツベルグ(Fritzberg)らの米国特許第4965392号は、蛋
白を標識するための種々のS−保護メルカブトアセチルグリンルグリシンをベー
スとしたキレート剤を記載している。
フリッツベルグ(Fritzberg)らの欧州特許出願第86100360.
6号は、テクネチウム標識造影剤を作成するのに有用なジチオール、ジアミノ、
またはジアミドカルボン酸あるいはアミン錯体を記載している。
ディー ン(Dean)らの1989年のPCT/US89102634号は蛋
白およびペプチドを放射性同位体標識するための二官能性カップリング剤を記載
している。
フラナガン(Flanagan)らの欧州特許出願90306428.5号は一
組の有機キレート分子を介する合成ペプチド断片のTc−99m標識を開示して
いる。
アルベート(Albert)らの欧州特許出願W091101144号は、成長
因子、ホルモン、インターフェロンおよびサイトカインに関連し、放射性核種を
キレート化する基に共有結合した特異的認識ペプチドからなる放射性同位体標識
ペプチドを用いる放射性同位体造影を開示している。
ディージ(Dean)の同時係属米国特許出願07/653012号は、in
vivoにての放射性同位体造影のための特異的結合ペプチドに共有結合したT
c−99mキレート化基からなるペプチドの試薬およびその製法を教示しており
、引用して本明細書の一部とする。
(これらの手法のすべては+5の酸化状態のテクネチウムのアニオン錯体を形成
することが予測されることに注意されたい。)パイトウーおよびレバー(Bai
doo & Lever)の1990年のパイコンジュゲート・ケミストリー(
Bioconjugate Chew、 )工:132−137は、カチオンテ
クネチウム錯体を与えるビスアミンビスチオール基を用いる生体分子の標識方法
を記載している。
ンスティンまたはメルカプト酢酸のごときチオール含有部位を添加するだけでペ
プチドを放射性同位体標識することが可能である。かかる手法は先行技術で記載
されている。
ンヨンヤット(Schochat)らの米国特許第5061641号は、少なく
とも1つの「ペンダント」スルフヒドリル基から構成される蛋白の直接的放射性
標識化を開示している。
ディージ(Dean)らの同時係属米国特許出願07/807062号は、遊離
チオールを含有する付着基を介するペプチドの放射性同位体標識を教示しており
、引用して本明細書の一部とする。
ゲーデ?ンス(Goedemans)らのPCT出願WO39107456号は
、環状チオール化合物、特に2−イミノチオランおよび誘導体を用いる蛋白の放
射性同位体標識を記載している。
ソルンバソク(Thronback)らのEPC出願90402206.8号は
、チオール含有化合物、特に2−イミノチオランを用いる放射性同位体標識蛋白
もしくはペプチドの製法および使用を記載している。
スタットル(Stuttle)のPCT出願W090/15818号は、RGD
含有オリゴペプチドのTc−99m標識を記載している。
再度、これらのすべての場合において、予測されるTc−99m標識種はアニオ
ン錯体であることに注意されたい。
ある種のペプチドのその標的体への結合は、当該ペプチドの電荷修飾に感受性で
ある。かくして、ある場合には、荷電Tc−99m錯体を形成するであろうキレ
ート剤を介してTc−99mでペプチドを放射性同位体標識するのは不利である
。ある場合には、電気的に中性または非荷電のTc−99m錯体を形成するキレ
ート剤を使用するのは有利である。
本発明は、Tc−99m標識ペプチドを調製するのに使用できるTc−99m用
のキレート剤を提供するものであり、該Tc−99mは中性のキレート錯体とし
て保持される。
中性Tc−99m錯体を形成すると言われるいくつかのキレート剤は先行技術に
記載されている。
バーンズ(Burns)らの1985年の欧州特許出願85104959.3号
は、小さな中性Tc−99m脳造影剤を作成するためのビスアミンビスチオール
化合物を記載している。
クング(Kung)らの1986年の欧州特許出願86105920.2号は、
小さな中性Tc−99m造影剤を作成するためのビスアミンゴスチオール化合物
を記載している。
ベルゲスティン(Bergstein)らの1988年の欧州特許出願8810
2252゜9号は、小さな中性Tc−99m脳造影剤を作成するためのビスアミ
ンビスチオール化合物を記載している。
グリシン(Bryson)らの1988年のインオーガニック・ケミストリー(
Inorg。
Chem、)27 : 2154−2161は、過剰配位子に対して不安定なテ
クネチウム−99の中性錯体を記載している。
ミズラ(Misra)らの1989年のテトラヘドロン・レターズ(Tet、
Let、)3 Q :1885−1888は、放射性同位体標識を目的とするビ
スアミンビスチオール化合物を記載している。
グリシン(Bryson)らの1990年のインオーガニック・ケミストリー(
Inorg。
CheIo、 )λ9:2948−2951は中性Tc−99錯体を形成できる
2つのアミド基、チオール基および置換ピリジンを含有するキレート剤を記載し
ている。
ティラー(Taylor)らの1990年のジャーナル・オン・ヌクレアー・メ
デイノン(J、 Nucl、Med、)旦1:885(アブストラクト)は脳造
影用の中性Tc−99m銘体を記載している。
図面の簡単な記載
図1は、スダン■で染色した高コレステロール血症のおよび正常のウサギ・大動
脈を示す。
図2は、P215でin vivoにて2.5時間撮像した高コレステロール血
症のおよび正常のウサギ・大動脈を示す。
図3は、P215でeX C0rpOraにて2.5時間撮像した高コレステロ
ール血症のおよび正常のウサギ・大動脈を示す。
図4はTc−99m標識標識57でイヌ脚をin vivoで撮像した血栓を示
す。
本発明は、放射性同位体標識ペプチドであるンンチグラフイー造影剤を提供する
。本発明の放射性同位体標識ペプチドは、標的にin vivoにて特異的に結
合し、カリ放射性同位体標識結合部位に共有結合したペプチドからなり、ここに
該部位は放射性同位体に結合する。本発明においては、放射性同位体標識結合部
位と放射性同位体標識との錯体が電気的に中性であり、それにより共有結合した
放射性同位体標識錯体と特異的結合ペプチドの特異的結合特性との干渉を回避す
る点が特別の利点である。
本発明の第1の態様において、哺乳動物体内の部位を造影できる放射性同位体標
識ペプチドが提供される。該ペプチドはアミノ酸配列を有する特異的結合ペプチ
ドおよび該ペプチドに共有結合した放射性同位体標識結合部位からなる。さらに
、放射性同位体標識結合部位と放射性同位体標識との錯体は電気的に中性である
。好ましい具体例において、該ペプチドはアミノ酸、最も好ましくはグリシンを
介して該放射性同位体標識結合部位に共有結合している。もう1つの具体例にお
いて、該放射性同位体標識はテクネチウム−99mである。
第2の具体例において、本発明は、特異的結合ペプチドおよび式[本発明目的で
は、この構造を有する放射性同位体標識結合部位はピコリン酸(P i c)ベ
ース部位という]
または
[本発明目的では、この構造を有する放射性同位体標識結合部位はピコリルアミ
ン(Pica)ベース部位という」
[式中、XはHまたは保護基、(アミノ酸)はいずれかのアミノ酸、該放射性同
位体標識結合部位は当該ペプチドに共有結合しており、また該放射性結合部位と
該放射性同位体標識との錯体は電気的に中性である]で示される放射性同位体標
識結合部位からなる、哺乳動物体内の部位を造影するための放射性同位体標識ペ
プチドを提供する。好ましい具体例において、該アミノ酸はグリシンであってX
はアセトアミドメチル保護基である。さらなる好ましい具体例において、該ペプ
チドはアミノ酸、最も好ましくはグリシンを介して該放射性同位体標識結合部位
に共有結合しており、また該放射性同位体標識はテクネチウム−99mである。
なおさらにもう1つの本発明の具体例において、特異的結合ペプチドおよび該ペ
プチドに共有結合したビスアミノヒスチオール放射性同位体標識結合部位からな
る哺乳動物体内の部位を造影するための放射性同位体標識ペプチドが提供される
。本発明の−の具体例におけるビスアミノビスチオール放射性同位体標識結合部
位は、
[式中、各Rは、独立して、トLCH3またはC2H5となり得、各(pgp)
’は、独立して、チオール保護基またはHであり得:m、nおよびpは、独立し
て、2または30.へは線状もしくは環状低級アルキル、アリール、複素環、そ
れらの組合せまたは置換誘導体、およびXはペプチドを登味するコ[式中、各R
は、独立して、H,CH3またはC,H,;m、nおよびpは、独立して、2ま
たは3、Aは線状もしくは環状低級アルキル、アリール、複素環、それらの組合
せまたは置換誘導体:VはI]またはco−ペプチド;Ro はHまたはペプチ
ド、但し、VがHである場合、Ro はペプチドであって、RoがHである場合
、■はペプチドである] [本発明目的では、これらの構造を有する放射性同位
体標識結合部位をrBATJ部位という]よりなる群から選択される式を有する
。好ましい具体例において、該ペプチドはアミノ酸、最も好ましくはグリシンを
介して放射性同位体標識結合部位に共有結合しており、該放射性同位体標識はテ
クネチウム−99mである。
本発明の前記態様の好ましい具体例において、特異的結合化合物は3および10
0個の間のアミノ酸からなる。放射性同位体標識の最も好ましい具体例はテクネ
チウム−99mである。
本発明によって提供される特異的結合ペプチドは以下の配列LRALVDTLK
7Xド
GGGLRALVDTLK7= ド
GCGOGLRALVDTLKy=F
を有するペプチドを包含するが、それらに限定されるものではない。
特異的結合化合物または放射性同位体標識結合部位が多価結合部位に共有結合し
ている本発明の試薬を形成し得る。本発明の多価結合部位は、特異的結合化合物
または放射性同位体結合部位に共有結合できる少な(とも2個の同一のリンカ−
官能基からなる。好ましいリンカ−官能基は、第一級もしくは第二級アミン、ヒ
ドロキシル基、カルボン酸基またはチオール−反応性基である。好ましい具体例
において、多価結合部位はビススクシンイミジルメチルエーテル(BSME)、
4−(2,2−ジメチルアセチル)安息香酸(DMAR) 、)リス(スクシン
イミノルエチル)アミン(TSEA)およびN−[2−(N’ 、No −ビス
(2−スフノンイミドエチル)アミノエチル] −NjN6−ビス(2−メチル
−2−メルカプトプロピル) −6,9−7アザノナンアミド(BAT−BS)
からなる。
また、本発明は、本発明のペプチドとTc−99mとの錯体、およびTc−99
mで本発明のペプチドを放射性同位体標識する方法からなる。本発明によって提
供される放射性同位体標識錯体は、還元剤の存在下で本発明のペプチドをTc−
99mと反応させることによって形成される。好ましい還元剤は亜ニチオン酸イ
オン、第一スズイオン、および第一鉄イオンを包含するが、それらに限定される
ものではない。また、本発明の錯体は、本明細書に記載するごと(、予め還元さ
れたTc−99m錯体の配位子交換によって、本発明のペプチドをTc−99m
で標識することによっても形成され得る。
また、本発明1t、Tc−99mで放射性同位体標識した本発明のペプチドを製
造用するためのキットを提供する。本発明のペプチドをTc−99mで放射性同
位体標識するためのキットは、所定量の本発明のペプチドおよびTc−99mで
ペプチドを標識するのに十分な量の還元剤からなる。
本発明は、in vitro化学合成によって本発明のペプチドを調製する方法
を提供する。好ましい具体例において、ペプチドは固相ペプチド合成法によって
合成される。
本発明は、in vivoガンマンンチグラフィー画像を得ることによって、哺
乳動物体内の部位を造影することへのTc−99m標識ペプチドの使用方法を提
供する。これらの方法は、診断有効量の本発明のTc−99m放射性同位体標識
ペプチドを投与し、次いで、哺乳動物体内の部位に位置するTc−99mによっ
て放出されるガンマ線を検出することからなる。
放射性同位体とで電気的中性錯体を形成する放射性同位体標識結合部位よりなる
組成物もまた本発明によって提供される。好ましい具体例において、該放射性同
位体はTc−99mである。さらに、好ましい具体例は、ビスアミン、ビスチオ
ール誘導体ならびにピコリン酸およびピコニルアミン誘導体を包含する。
本発明の特別の好ましい具体例は、ある好ましい具体例および請求の範囲の以下
の詳細な記載によって明らかになるであろう。
発明の詳細な記載
本発明は、放射性同位体標識結合部位に共有結合したアミノ酸配列よりなり、該
放射性同位体標識結合部位が放射性同位体と結合し、電気的に中性の錯体を形成
することを特徴とする哺乳動物体内の標的部位を造影するためのTc−99m標
識ペプチドを提供する。
放射性同位体の核および放射性活性特性はそれを理想的なシンチグラフィー造影
剤とするので、Tc−99mでの標識は本発明の利点である。この放射性同位体
は140keVの単一のフォトンエネルギーおよび約6時間の放射能半減期を有
し、e 9 Mo −9Q ″Tc発生器から容易に得られる。先行技術で知ら
れている他の放射性核種は、かなり長い(例えば、67.4時間の半減期を有す
るIll l n)有効半減期を有するか、あるいは毒性(例えば 1281)
である。
本発明によって提供される、放射性同位体標識結合部位ならびにチオール保護基
[(pgp)’]に共有結合したチオールを含有するかかる部位に共有結合した
ペプチドにおいて、該チオール保護基は、同一または異なり、−CH2−アリー
ル(アリールはフェニルまたはアルキルもしくはアルキルオキシ置換フェニル)
。
−CH2−(アリール)2(アリールはフェニルまたはアルキルもしくはアルキ
ルオキシ置換フェニル)。
−C−(アリール)3(アリールはフェニルまたはアルキルもしくはアルキルオ
キシ置換フェニル)。
−CH* (4−メトキンフェニル)。
−CH−(4−ビリノル)(フェニル)2、−C(CHs) 5
−9−フェニルフルオレニル。
CH! N HCOR(Rは非置換もしくは置換アルキルもしくはアリール)ニ
ーCH2−NHCOOR(Rは非置換もしくは置換アルキルもしくはアリール)
;−CONHR(Rは非置換もしくは置換アルキルもしくはアリール)。
−CH,−3−CH2−フェニル。
であるが、これらの限定されるものではない。
好ましい保護基は、Rが1ないし8個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニ
ルまたは低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキノ、カルボキシもしくは低
級アルコキンカルボニルで置換されたフェニルである式−CH2NHCORを有
する。最も好ましい保護基はアセトアミドメチル基である。
本発明の各特異的結合ペプチドを含有する具体例はアミノ酸の配列からなる。
本発明で使用するアミノ酸なる語は、天然に存在するか否かを問わず、すべての
し−およびD−アミノ酸を包含させる意図である。
本発明のペプチドはin vitroにて化学的に合成できる。有利には、本発
明のペプチドはアミノ酸合成器で調製できる。当業者によく知られた技術を用い
、1nvitro合成の間に、放射性同位体標識結合部位がペプチドに共有結合
した本発明のペプチドを合成できる。合成の間、放射性同位体は結合部位に共有
結合したかかるペプチドは、共有結合の特異的部位が決定できるゆえ有利である
。
本発明の放射性同位体標識結合部位はペプチドの合成の間に標的特異的ペプチド
に導入できる。ピコリン酸(Pic−)からなる具体例については[例えば、P
ic−Gly−Cys (保護基)−]、放射性同位体標識結合部位は合成にお
ける最後の(すなわち、アミノ末端)残基として合成できる。加えて、ピコリン
酸含有放射性同位体標識結合部位はりシンのε−アミノ基に共有結合できて、例
えば、aN (Fmoc)−Lys−εN [Pi c−Gly−Cys (保
護基)コを与え、これはペプチド鎖のいずれの位置に取り込むこともできる。こ
の配列は標的結合ペプチドへの取込の容易な態様を提供するので特に有利である
。
同様に、ピコリルアミン(P i c a)含有放射性同位体標識結合部位[−
Cys(保護基) −G I y−P i c a]は、ペプチド鎖のカルボキ
シル末端に配列[−Cys(保護基) −G ] y−]を包含させることによ
って、ペプチド合成の間に調製できる。樹脂からのペプチドの切断の後に、ペプ
チドのカルボキシル末端を活性化し、ピコリルアミンにカップリングさせる。こ
の合成経路は、反応性部位−鎖官能性がマスクされた(保護された)ままであっ
て、ピコリルアミンの複合体化の間に反応しないことを要する。
P i c−G I y−Cy s−および−Cys−Gly−Picaキレー
ト剤を含有する小さな合成ペプチドの例は、後記実施例で提供する。本発明は、
これらのキレート剤を事実いずれかのペプチドに取り込むことも提供し、その結
果、中性錯体として保持されるTc−99mを有する放射性同位体標識ペプチド
が得られる。
また、本発明は、Tc−99mで標識できるビスアミンビスチオール(BAT)
キレート剤を取り込む小さな特異的結合合成ペプチドを提供し、その結果、中性
錯体として保持されるTc−99mを有する放射性同位体標識ペプチドが得られ
る。これらのBATキレート剤を放射性同位体標識結合部位として含有する小さ
な合成ペプチドの例は後記実施例で提供する。
放射性テクネチウムと本発明のペプチドとの錯体、テクネチウム錯体を形成する
において、好ましくは、Tc−99m過テクネチウム酸塩を還元剤の存在下で本
発明のペプチドと反応させる。好ましい還元剤は亜ニチオン酸、第一スズおよび
第一鉄イオンであり;最も好ましい還元剤は塩化第一スズである。さらなる好ま
しい具体例において、還元剤は固相還元剤である。錯体およびかかる錯体を調製
するための手段は、便宜には、標識されるべき本発明のペプチドの所定量と該ペ
プチドをTc−99mで標識するための還元剤の適量を含有するンールしたバイ
アルからなるキットの形態で供する。別法として、錯体は、本発明のペプチドを
、テクネチウムと移行配位子として公知のもう1つの化合物の予め形成されたレ
イプル錯体と反応させることによっても形成できる。このプロセスは配位子交換
として知られており、当業者によく知られている。レイプル錯体は、例えば、酒
石酸、クエン酸、グルコン酸またはマンニトールのごとき移行配位子を用いて形
成できる。本発明で有用なTc−99m過テクネチウム酸塩の中には、ナトリウ
ム塩のごときアルカリ金属塩、アンモニウム塩または低級アルキルアンモニウム
塩が包含される。
本発明の好ましい具体例において、テクネチウム標識ペプチドを調製するための
キットが提供される。本発明のペプチドは、後記する当業者によく知られた方法
および手段を用いて化学的に合成できる。かく調製されたペプチドは3および1
00個の間のアミノ酸残基からなり、放射性同位体標識結合部位に共有結合して
おり、ここに、該放射性同位体標識結合部位は放射性同位体に結合する。適量の
ペプチドを、当該ペプチドをTc−99mで標識するのに十分な量にて、塩化第
一スズまたは固相還元剤のごとき還元剤を含有するバイアルに導入する。前記し
た(例えば、酒石酸、クエン酸、ゴルコン酸またはマンニトールのごとき)移行
配位子の適量もまた包含できる。本発明によるテクネチウム標識ペプチドは、適
量のTc−99mまたはTc−99m錯体の適量をバイアルに添加し、後記する
実施例3に記載する条件下で反応させることによって調製できる。
適量の放射能を有する放射性同位体標識ペプチドが本発明によって提供される。
Tc−99m放射性錯体を形成するにおいて、一般に、1mL当たり約0.01
ミリキユリー(mCi)ないし100mC1の濃度で放射能を含有する溶液中で
放射性錯体を形成するのが好ましい。
本発明によって提供されるテクネチウム標識ペプチドは哺乳動物体内の部位を可
視化するのに使用できる。本発明によると、テクネチウム標識ペプチドまたはそ
の中性錯体は単一の単位注射用量で投与する。本発明では、滅菌生理食塩水また
は血漿のごとき当業者に公知の通常のいずれの担体も、種々の器官、腫瘍等を診
断的に造影するために、注射溶液を調製するための放射性同位体標識後に使用す
ることができる。一般に、投与すべき単位用量は約101mC1ないし約100
mC1,好ましくは、1mC1ないし20mC4の放射能を有する。単位用量で
注射されるべき溶液は約101mLないし約10mLである。静脈内投与の後、
器官または腫瘍のin vivo造影は数分内に起こり得る。しかしながら、造
影は、所望ならば、放射性同位体標識したペプチドを患者に投与した後、数時間
またはそれ以上で起こり得るようにできる。はとんどの場合、シンチフオトを取
るのを可能とするためには、約0.1時間内に造影すべき領域に、十分量の投与
した用量を蓄積させる。診断目的のノンチグラフィー造影のいずれの通常の方法
も本発明で使用できる。
本発明によって提供されるテクネチウム標識ペプチドおよび錯体は、水性生理食
塩水のごときいずれの通常の媒体または血液血漿媒体中にても静脈内投与できる
。また、かかる媒体は、例えば、浸透圧を調整するための医薬上許容される塩、
緩衝液、防腐剤等のごとき通常の医薬添加剤も含有できる。好ましい媒質には通
常の生理食塩水および血漿がある。
これらの化合物を製造し標識するための方法は、以下の実施例によってさらに詳
しく説明する。これらの実施例は前記した方法のある態様および有利な結果を説
明する。これらの実施例は例示的なものであって、限定的なものではない。
実施例I
BATキレート剤の合成
A、N−Boc−N’ −(5−カルボキノペンチル) −N、 N’ −ビス
(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル)エチレンジアミンの合成
a、2−メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロパナール無水THF (
2L)に溶解したトリフェニルメチルメルカプタン(362,94g、1.31
mo1.100mo1%)を、アルゴン下にて水浴で冷却した。水素化ナトリウ
ム(油中60%、54.39g、1.35mo1.104mo1%)を少しずつ
20分かけて添加した。ついで、2−ブロモ−2−メチルプロパナール(206
,06g、1.36mo+、104mo1%、ステイーブンズ(Stevens
)およびジルス(Gills) 、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ−(J、^mer、 Chew、 Soc、 ) 、第79巻:3
448〜3451頁(1957年)参照)をゆっくりと20分かけて添加した。
該反応混合物を室温に暖め、12時間撹拌した。水(IL)で反応を停止し、ジ
エチルエーテル(3X I L)で抽出した。該エーテル抽出物を合−L、Na
C]飽和溶液(500mL)で洗浄し、N a 2 S O4で乾燥し、濾過し
た。溶媒を減圧除去してオレンジ色の濃厚な油状物質を得た。該粗油状物質をト
ルエン(200mL)に溶解し、熱ヘキサンで2Lにまで希釈した。該混合物を
焼結ガラス漏斗で濾過し、−5℃で12時間冷却した。濾別された白色結晶固体
(標記化合物)は266.36g(収率59%)であった。得られた化合物の融
点は、83〜85℃であった。核磁気共鳴分析実験により、以下の分子の特徴が
示された:’HNMR(300MHz、CDCI s) :δ1.24 (s、
6H,2CHり 、7゜2〜7.35 (m、9H) 、7.59〜7.62
(m、6H) 、8.69 (s、 H。
−COH)
I3CNMR(75MHz、CDC1x):δ22.86. 55.66、 6
7.48゜126.85,127.75,129.72,144.79,197
.31エチレンジアミン(1,3mL、0.0194mo1.100mo1%)
を、アルゴン下、メタノール(40mL)および無水THF (40mL)に溶
解した2−メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロパナール(13,86
g。
0.0401g、206mo1%)に添加し、酢酸を滴下することにより、pH
を6に調整した。該溶液を20℃で20分撹拌した。ンアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム(1,22g、0.0194mo1.100mo1%)を添加し、該反応物
を3時間室温にて撹拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1,08g
)を添加し、該反応物を20℃で17時間撹拌した。最後のシアノ水素化ホウ素
ナトリウム(1,02g)を加え、該反応物をアルゴン下で加熱して6時間還流
させた。0.5M HCI (100mL)で反応停止し、酢酸エチル(2X1
00mL)で抽出した。有機抽出物を合一し、ついで、2M NaOH(60m
L)、NaC1飽和溶液(60mL)で洗浄し、Na25Onで乾燥し、濾過し
た。溶媒を減圧除去して16.37gの粗生成物を得、トルエン/ヘキサンから
結晶化して10.20g(収率73%)の標記化合物(白色結晶)を得た。得ら
れた化合物の融点は83〜86℃。FABMS分析: 721 (MH+)。核
磁気共鳴分析実験により、以下の分子の特徴が示された:’HNMR(300M
Hz、CDCl5):δ1.12 (s、12H,4CHs)。
1.64 (s、4H,N−CH2C(Me)z−3)、2.52 (s、4H
。
N−CHz CHz N)、5.31 (S、2H,2−NH)、7.12〜7
.30(m、18H,Ar)、7.62〜7.65 (m、12H,Ar)Kz
COs(1,92g、13.9mmol、100mo1%)を、CHICN(6
0mL)中のN、 N” −ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプ
ロピル)エチレンジアミン(10,03g、13.9mmoりに添加し、ツいテ
、5−ブロモ吉草酸エチル(3,30mL、20.8mmo1.150mo1%
)を添加した。該反応物をアルゴン下で加熱して一晩還流させた。ついで、該溶
液をペースト状まで濃縮し、0.25M KOH(100mL)および酢酸エチ
ル(100mL)の間に分配させた。水層を酢酸エチル(IX50mL)で抽出
し、合一した酢酸エチル層を50mLのH,OおよびNaC1溶液(2X50m
L)で洗浄し、NazSOsで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル300g、100%CHCl、から
5%MeOH/CHCl5まで)により精製し、純粋な標記化合物(7,75g
、収率66%)をliた。FABMS分析1測値849 (MH+)(CasH
s4NzO!Siとして計算分子量849.24)。
IM KOH(25mL、25.0mmo1.274mo1%)を、ジオキサン
(200mL)中のN−(5−カルボエトキンペンチル) −N、 N’ −ビ
ス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル)エチレンジアミン(7
,75g、9.13mmol)に添加し、ついで、水(250mL)を添加した
。ついで、均一な溶液が得られるまで、撹拌しなからジオキサンを滴下した。
該反応物を加熱してゆっくりと一晩還流させた。大部分のジオキサンを減圧除去
(ロータリーエバポレーション)し、IM KH2PO4および飽和N a H
COsで溶液のpHを7〜8以下とした。ついで、該溶液を酢酸エチル(3x7
5mL)で抽出し、合一した有機層をNaCl溶液(50mL)で洗浄し、Na
、SO4で乾燥し、濃縮して泡/固体とした(6.35 g、収率85%)。
上記反応で得た粗生成物に、(BOC)20 (3,35g、15.4mmo
+。
200mo1%) 、CHsCN (50mL)および塩化メチレン(50mL
)を添加し、ついで、トリエチルアミン(1,0mL、7.2mmo1.93m
o1%)を添加した。該反応物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。ついで、
該反応溶液を濃縮し、水(100mL)および酢酸エチル(50mL)間に分配
させた。
水層を酢酸エチル(IX50mL)で抽出し、合一した酢酸エチル層を5%クエ
ン酸およびNaC1(各50mL)で洗浄し、ついで、Na、SO4で乾燥し、
濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル200g、100%CDC]3からメタノール/クロロホルムまで)により
純粋な標記化合物(2,58g、収率36%)を得た。F A B M S分析
:実測値921(MH+)(C□He5NtO4Szとして計算値921.31
)。
B、N−Boc−N’ −(5−カルボキシペンチル) −N、 N’−ビス−
[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]エチレンジアミン
の合成メタノール(500mL)中のN、 N’ −ビス(2−メルカプト−2
−メチルプロピル)エチレンジアミン(11,23g、47.5mmol ;デ
ィジオ(DiZio)ら、バイオコンジュゲート・ケム(Bioconjuga
te Chew、 ) 、第2巻=353頁(1991年)およびコービン(C
orbin)ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー(J、 Or
g、 CheIll、 ) 、第41巻:489頁(1976年)参照)の溶液
を、氷水浴中で冷却し、ついで、アンモニアガスで45分間飽和させた。これに
塩化4−メトキンベンジル(17,0mL、125mmo+、264mo1%)
を添加した。該反応物をアルゴン下で撹拌しながら室温で一晩暖めた。該溶液を
濃縮してペースト状物質を得、ついで、ジエチルエーテル(150mL)および
0.5M KOH(200mL)間に分配させた。さらに水層をジエチルエーテ
ル(2X50mL)で抽出した。合一した有機層をNaCl溶液で洗浄し、濃縮
して無色透明油状物質とした。該油状物質をジエチルエーテル(200mL)に
溶解し、ついで、さらなる沈澱が見られなくなるまでジオキサン中の4.0MH
Clで酸性にした。該白色沈澱を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した
。該白色固体をpH2以下の熱水から再結晶した。生成物を濾過により集めて2
9.94gの−および二塩酸塩を得た。該塩酸塩を、LM KOH(100mL
)および酢酸エチル(100mL)間に分配させた。水層を酢酸エチル(2X3
0mL)で抽出し、合一した有機層をNaCl溶液で洗浄し、Mg5O,で乾燥
し、濃縮して純粋な生成物(うす黄色油状物質)を遊離塩基として得た(18.
53g、収率82%)。核磁気共鳴分析実験により以下の分子の特徴が示された
:’HNMR(300MHz、CDCIM):δ7.25 (d、4H,J=9
) 、6゜83 (d、4H,J=9)、3.78 (s、6H)、3.67
(s、4H)、2゜63 (s、4H)、2.56 (s、4H)、1.34
(s、12H)CHs CN (50m L )中のN、 N’−ビス−[2−
(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]−エチレンジアミン(4
,13g、s、 66mmo 1)に、KzCOs(1,21g、8.75mm
o1.101mo1%)、ついで5−ブロモ吉草酸エチル(2,80mL、17
.7mmo+、204mo1%)を添加した。該反応物を還流下で一晩撹拌し、
ついで、減圧濃縮してペースト状にした。
残渣を酢酸エチル(100mL)および0.5M KOH(100mL)間に分
配させた。酢酸エチル(I X 50mL)で水層を抽出し、合一した有機層を
NaC1溶液(50mL)で洗浄し、Na25O<で乾燥し、濃縮して黄色油状
物質(6g以下)を得た。調製用順相HPLC(100%CHC]3から25分
かけて5%メタノール/クロロホルムまで)により純粋な標記化合物(1,75
9g。
収率34%)を得た。FABMS :実測値605 (MH+)(Cxxlhz
N204Szとして計算値604.90)。核磁気共鳴分析実験により以下の分
子の特徴が示された: ’HNMR(300MHz、CDCI3):67.25
(d、4H,J=8.5) 、6.83 (d、4H,J=8.5) 、4.
13 (q、2H,J=7) 、3゜793 (s、3H)、3.789 (s
、3H)、3.74 (s、2H)、3.67(s、2H)、2.6 (m、l
0H)、2.31 (t、、 2H,J=7)、1.6(m、2H)、1.5
(m、2H) 、1.34 (s、12H)、1.28(t、3H。
J=7)
c、N−Boc−N’ −(5−カルボキシペンチル) −N、 N’−ビス−
[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]エチレンジアミン
THF (40mL)中のN−(5−カルボエトキンペンチル) −N、 N’
−ビス−[2−(4−メトキシベンジルチオ)−2−メチルプロピル]エチレ
ンジアミン(586mg、0.969mmol)に、水(30mL)およびIM
KOH(2,5mL、2.5mmol、260mo1%)を添加した。得られ
た均一な溶液を加熱してゆっくりと一晩還流させた。ついで、該溶液を室温まで
冷却し、THFを減圧除去(ロータリーエバポレーション)した。残渣を水で5
0mLにまで希釈し、IMHCIでpHを2〜3以下にした。該溶液を酢酸エチ
ル(3X30mL)で抽出し、合一した有機層をNaCl溶液(50mL)で洗
浄し、Na25Oaで乾燥し、濃縮して粗酸(422mg、収率75%)を得た
。
上記反応で得た該粗生成物に、CHsCN (40mL)および(BOC)!0
(240mg、1.10mmo1.150mo1%)を添加し、ツイテトリエチ
ルアミン(0,200mL、1.43mmo1.196mo1%)を添加した。
該均一溶液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。ついで、該溶液をペースト状に
濃縮し、酢酸エチル(25mL)およびIM KHzPOn (25mL)間に
分配させた。有機層を5%クエン酸(2X25mL)およびNaCl溶液(25
mL)で洗浄し、N a 2 S O4で乾燥し、濃縮して黄色油状物質を得た
。フラッシュクロマトグラフィー(フラッシュ・シリカゲル50mL、100%
クロロホルムから15%メタノール/クロロホルムまで)により純粋な標記化合
物(344mg、収率70%)を得た。FABMS分析、実測値677 (MH
+)(Cs@HssNtOsSzとして計算値676.97)。核磁気共鳴分析
実験により以下の分子の特徴が示された: ’HNMR(300MHz、CDC
ls):δ7.20 (d、4H。
J=7)、6.79 (d、4H,J=7)、3.75 (s、3H)、3.7
4 (s。
3H)、3.68 (m、4H)、3.35 (m、4H)、2.65 (m、
2H)。
2.53 (m、4H)、2.31 (m、2H)、1.59 (m、2H)、
1.43(s、IIH)、1.30 (s、6H)、1.26 (s、6H)C
,BAT−BM (N−[2−(N’ 、N” −ビス(2−マレイミドエチル
)アミノエチル)]−N’、N’−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチル
チオプロピル)−6,9−ジアザノナンアミド)の合成りAT−BMを以下のよ
うにして調製した。BAT酸(N’−(t−ブトキンカルボニル)−N”、N”
−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル)−6,9−ジアザ
ノナン酸)(10,03g、10.89mmol)および75mLの転環化メチ
レン(CH2CH2)を、磁気撹拌棒およびアルゴン・バルーンを備えた250
mL容丸底フラスコに入れた。この溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド(3
,40mL、21.7mmo1.199mole%)、ライでN−ヒドロキシー
サクシンイミド(3,12g、27.1mmol、249mole%)を添加し
た。この溶液が1時間以内に濁るのを確認し、さらに合計4時間撹拌しながら室
温でインキュベーションした。ついで、30mLの塩化メチレン中のトリス(2
−アミノエチル)アミン(30mL、200mmol、1840mole%)溶
液を添加し、−晩撹拌を続けた。ついで、該反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル(150mL)および0.5M 炭酸カリウム(K、CO8;150m
L)間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物(
N−[2−(N’、 N’−ビス(2−アミノエチル)アミノエチル)]−N’
−(t−ブトキシカルボニル)−N’、N’−ビス(2−メチル−2−トリフェ
ニルメチルチオプロピル)−6,9−ジアザノナンアミド)を泡/油として得た
。
この粗生成物を、磁気撹拌棒を備えた10100O容丸底フラスコ(300mL
のTHFが入っている)に入れ、ついで30mLの重炭酸ナトリウム(NaHC
Os)、100mLの水およびN−メトキシカルボニルマレイミド(6,13g
、39.5mmo1.363mole%)を添加した。コノ異種の物質の混合物
を室温で一晩撹拌した。該混合物からTHFを減圧除去(ロータリーエバポレー
ション)し、水性残渣を酢酸エチルで2回(2X75mL)抽出した。
合一したこれらの有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、中くら
いの目のガラスフィルターで濾過し、濃縮して約12gの粗生成物を得た。液体
クロマトグラフィー(シリカゲル250g/クロロホルム→クロロホルム中2%
メタノールのグラジェント)により、5gの粗生成物(再精製により純粋な生成
物となる)を伴って、5.3gの純粋な生成物(N−[2−(N’、 N’−ビ
ス(2−マレイミドエチル)アミノエチル)] −N’−(t−ブトキシカルボ
ニル)−Ns、N@−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル
)−6゜9−ジアザノナンアミド)(収率40%に相当)を得た。該精製した生
成物の化学分析によりBAT−BMとしての同一性を確認した(以下のごと()
:’HNMR(200MHz、CDCl5):δ0.91 (12H,s)、1
.38(9H,s)、1.2〜1.6 (4H,m) 、 2.06 (2H,
s)、2.18(2H,J=7)、2.31 (4H,m)、2.55 (2H
,t、J=5)、2゜61 (4H,t、J=6) 、2.99 (2H,s)
、3.0〜3.3 (4H,m) 。
3.46 (4H,t、J=6)、6.49 (−NH,t、J=4)、6.6
4(4H。
s)、7.1〜7.3 (18H,m)、7.6 (12H,t、J=17)D
、[BAT]−結合(εN)Lys CaN−Fmoc)([N−t−(N・−
t−ブトキシカルボニル) Ha、N9ビス[2−メチル−2−(トリフェニル
メチルチオ)プロピル]−6.9−ジアザノナノイル−N−α−Fmoc−リジ
ン)の合成
撹拌棒およびアルゴン・バルーンを備えた100mL容一つ首丸底フラスコに、
室温の塩化メチレン50mL中のN’−(t−ブトキシカルボニル)−N’、N
・−ビス[2−メチル−2(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−6.9−ジ
アザノナン酸(BAT酸;3.29g、3.57mmo+)を入れた。これに、
ジイソプロピルカルボジイミド(DIC;580μL、3.70mmol、10
4mole%)、ついで直ちにN−ヒドロキシサクシンイミド(HOSu;43
2mg。
3.75mmo1.105mole%)を添加した。該反応物を一晩室温で撹拌
し、その間、白色結晶が生成した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮して固体泡状
物を得た。100mL丸底フラスコ中で該粗泡状物を75mLのジメトキシエタ
ンおよび水の混合物(2: 1)に溶解した。この均一溶液に、N−α−Fmo
c−リジン塩酸塩(1,52g、3.75mmol、105mole%)、ツ
イテKzCOs(517mg、3.74mmo1.105mole%)を添加し
、黄色溶液を一晩室温で撹拌した。ついで、該溶液を250mLのエルレンマイ
ヤーフラスコ(酢酸エチル100mLおよび水100mLが入っている)に注い
だ。有機層を分離し、水層をさらに50mLの酢酸エチルで抽出した。合一した
有機層をブライン(100mL)で1回洗浄し、N a 2 S Osで乾燥し
、濃縮して黄色固体を得た。この粗生成物を低圧液体クロマトグラフィー(シリ
カゲル150g。
CHC]、→CHCl、中10%メ中ソ0%メタノールより精製した。このよう
にして、312gの標記化合物を調製した(収率69%)。該精製した生成物を
化学分析により以下のように同定した:’HNMR(300MHz、CDCl5
)60.88(12H,s、ブロード) 、1.05〜1.45(19H,m)
、1.8〜2.1 (4H,m)、1 8−2.47 (4H,m)、2.75
〜3.2(6H,m)。
3.9〜4.3 (4H,m) 、7.2 (22H,m) 、7.6 (16
H,s、結合)。
FABMS (MH”) ・計算値1270.6、実測値1272゜E、BAM
(N’−(t−ブトキンカルボニル’)−N’、〜4−ビス[2−メチル−2
−()リフェニルメチルチオ)プロピル]−1,4,10−トリアザデカン)の
合成
撹拌棒および還流用濃縮器を備えた250mL容一つ首丸底フラスコに、50m
LのCH3CNおよび30mLのジオキサン中のNl 、〜4−ビス[2−メチ
ル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−エチレンジアミン(BAT−
I ;10.0g、14.01mmol)を入れた。これに、N−(5−ブロモ
フェニル)−フタルイミド(8,04g、27.1mmo1.194mole%
)、ツいでに2 CO3(2,95g、21.3mmo1.152mole%)
を添加した。
該混合物をアルゴン下で2日間還流させた。ついで、該反応混合物を濃縮し、残
渣を150mLの水および150mLの酢酸エチルの間に分配させた。有機層を
分離し、水層(pH約10)をさらに50mLの酢酸エチルで抽出した。合一し
た有機層をブライン(75mL)で1回洗浄し、Na2COsで乾燥し、濃縮し
て油状物質を得た。低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル300g、CHC
l5→CHCl5中2%メタノール)により920gの9−フタルイミド−NI
。
〜4−ビス[2−メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−1,4
−ジアザノナンを黄色泡状物として得た(収率70%)。該精製した生成物の化
学分析により以下の同定結果を得た:
’HNMR(300MHz、CDCIg ):δ1.01 (6H,s)、1.
03(6H,s)、1.15〜1.4 (2H,t)、1.98 (2H,s)
、2.10(2H,s)、2.28 (2H,m)、2.45 (3H,m)、
3.68 (2H。
D、7.15〜7.35 (18H,m)、7.62 (12H,t)、7.7
2(2H,m) 、7.85 (2H,m) 。FABMS (MH’):計算
値935.4、実測値936゜
撹拌棒を惰えた500mL容一つ首丸底フラスコに、75mLのcHs CNお
よび20mLのCH2CH2中の9−フタルイミド−Nl 、〜4−ビス[2−
メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−1,4−ジアザノナン(
8,83g、9.43mmol)を入れた。これに、K2COs (1,30g
。
9.41mmo1.100mole%)、ついで重炭酸ジーtert−ブチル(
2,15g、9.85mmo1.104mole%)を添加し、反応物を室温で
一晩撹拌した。ついで、該反応混合物を濃縮し、100mLの水および100m
Lの酢酸エチル間に分配させた。有機層を分離し、水層をさらに50mLの酢酸
エチルで抽出した。合一した有機層をブライン(75mL)で1回洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、濃縮して9.69gの粗9−フタルイミド−N’−(t−ブ
トキンカルボニル) iql、〜4−ビス[2−メチル−2−(トリフェニルメ
チルチオ)プロピル]−1,4−ジアザノナンを黄色泡状物として得た(収率9
9%)。この粗生成物をさらに精製せずに用いた。
撹拌棒および還流用濃縮器を備えた250mL容一つ首丸底フラスコに、25m
LのTHF中の9−フタルイミド−N’−(t−ブトキシカルボニル) Nl。
〜4−ビス[2−メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−1,4
−ジアザノナン(5,50g、5.31mmol)を入れた。これに、100m
Lのエタノールおよび5mLの水を添加した。水の添加により、出発物質が沈澱
した。ヒドラジ水和物(1,2mL、24.7mmo1.465mole%)を
添加し、該反応物を加熱して2日間還流させた。反応混合物を濃縮し、100m
Lの水および100mLの0.25M K2CO3間に分配させた。有機層を分
離し、ブライン(75mL)で1回洗浄し、Na、SO,で乾燥し、濃縮して固
体泡状物を得た。該粗生成物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル100
g。
CHCl5−CHC] 3中5%メタノール、カラムを200mLのCHC19
2%トリエチルアミンで前処理しておいた)により精製して、3.27gの純粋
なN’−(t−ブトキンカルボニル)−N’、NI−ビス[2−メチル−2−(
トリフェニルメチルチオ)プロピル]−1,4,10−トリアザデカンを黄色泡
状物として得た(収率68%)。該精製した生成物の化学分析により以下のよう
に同定された。
’HNMR(300MHz、CDC13):δ0.9 (12H,s) 、1.
2 (6H。
s)、1.36 (9H,s)、2.05 (4H,m)、2.24 (2H,
t)、2゜31 (2H1t)、2.62 (3H,t)、3.0 (2H,s
、ブロード)、3゜1 (2H,s、ブロード)、7.2 (18H,m)、7
.6 (12H,t)、FABMS (MH’) 計算値9055、実測値90
65実施例2
固相ペプチド合成
アプライド・パイオンステムズ(Applied Biosystems)社製
の431A型ペプチド合成装置を用い、9−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル(Fmoc)アミノ末端保護基を用い、ジノクロへキンルカルボジイミド/ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールまたはヘキサフルオロリン酸2− (IH−ペンシ
ートリアシー1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウコニウム/ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)とカップリングさせて、p−ヒド
ロキシメチルフェノキン−メチルポリスチレン(HMP)樹脂をカルボキシル末
端の駿馬に、あるいはリンク(Rink)アミド樹脂をカルボキシル末端アミド
用に用いて、固相ペプチド合成(S P P S)を行った。トリフルオロ酢酸
、水、チオアニソール、エタンジオールおよびトリエチルンランからなる溶液(
100:5:5:2.5+2の割合で調製)を用いて、樹脂結合生成物を手順通
り室温で1.5〜3時間開裂させた。
適当には、開裂され脱保護されたペプチドを過剰の無水酢酸(98%ギ酸中)で
処理し、18時間撹拌してからHPLC精製することによりα−N−ホルミル基
を導入した。適当には、MNP (N−メチルピロリジノン)でN−末端が遊離
状態の樹脂結合ペプチドを30分間処理することによりN−末端アセチル基を導
入した。適当には、5ppsi程において2−ハロ酢酸をカップリングすべき最
後の残基として用いることにより、あるいはNMP中の2−ハロ酸/ジイソプロ
ピルカルボジイミド/N−ヒドロキシサクシンイミドまたはNMP中の無水2−
ハロー酢酸/ジイソプロピルエチルアミンでN−末端が遊離状態の樹脂結合ペプ
チドを処理することにより、2−クロロアセチルおよび2−ブロモアセチル基を
導入した。適当には、1−I P L C精製した2−ハロアセチル化ペプチド
を、重炭酸またはアンモニア緩衝液(pH8)中0.1〜1.0mg/mL溶液
として、0.5〜1.0mM、EDTA添加または無添加にて、1〜48時間撹
拌することにより環化させた。適当には、緩衝液(pH7)中の0.1mg/m
Lの前駆体ンステインー遊離チオールペプチドを、0. OO6M K3F e
(CN) aで溶液の黄色が消えなくなるまで処理することにより、Cys−
Cysジスルフィド結合の環化を行った。過剰の酸化体を過剰のンステインで還
元し、該混合物を凍結乾燥し、ついでHPLCで精製した。
適当には、ジイソプロピルカルボジイミドおよびN−ヒドロキシサクシンイミド
を用いて、ピコリルアミンを前駆体ペプチドと結合させることにより、「pic
aJ基を導入した。適当には、5pps過程において、適当なりAT酸をカップ
リングすべき最後の残基として用いるか、あるいはN−末端が遊離の状態の樹脂
結合ペプチドをNMP中のBA、T酸/ジイソプロピルカルボジイミドで処理す
るかのいずれかにより、BATリガンドを導入した。適当には、DMF。
MNPまたはCH,CH,中のジイソプロピルカルボジイミド/N−ヒドロキシ
サクンンイミドまたはHBTU/HOBtの混合物で最初にカルボキシル化ペプ
チドを活性化し、ついでジイソプロピルエチルアミンの存在下でカッツブリング
させることにより、[RAM、lをペプチドに結合させた。カップリング後、該
結合体を上記のごと(脱保護した。
適当には、単一チオール基を含有するペプチド(50mMリン酸ナトリウム緩衝
液(pH8)中5ないし50mg/mL)を、05モル当量のBMME Cビス
−マレイミドメチルエーテル)(前以てアセトニトリル中に溶解しておく)と室
温で1〜18時間反応させることにより、BSME付加物を調製した。該溶液を
濃縮し、生成物をHPLCにより精製した。
適当には、単一チオール基を含有するペプチド(50mMリン酸ナトリウム緩衝
液(pH8)中10ないし100mg/mL)を、0.33モル当量のT M
E A(トリス(2−マレイミドエチル)アミン、実施例2)(前以てアセトニ
トリルまたはDMFに溶解しておく)と、1モル当量のトリエタノールアミン存
在下あるいは不存在下で、室温で1〜18時間反応させることにより、TSEA
付加物を調製した。付加物を含有するかかる反応混合物を濃縮し、ついで、該付
加物をHPLCを用いて精製した。
適当には、単一チオール基を含有するペプチド(50mMリン酸ナトリウム緩衝
液(pH8)/アセトニトリル中2ないし50mg/mL)を、0.5モル当量
のBAT−BM (N−[2−(N’ 、N’ −ビス(2−マレイミドエチル
)アミノエチル] −N’−(t−ブトキンカルボニル)−N’、Ne−ビス(
2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル)−6,9−ジアザノナンア
ミド;実施例1)(前以てアセトニトリルまたはTHFに溶解しである)と室温
で適当に(1〜18時間)反応させることにより、BAT−BS付加物を調製し
た。つぃで、該溶液を減圧乾固し、[BAT−BSI−ペプチド結合体を、10
mLのTFAおよび0.2mLのトリエチルンランで1時間処理することにより
脱保護した。該溶液を濃縮し、生成物(付加物)をエーテルで沈澱させ、ついで
HPLCにより精製した。
ウォーターズ(jaters)社製デルタ・バック(Delta Pak) C
18カラムおよび水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)中のアセトニトリル
濃度を変化させるグラジェント溶出を用いて、粗ペプチドを精製した。溶出フラ
クションからアセトニトリルを減圧除去し、ついで凍結乾燥した。個々の生成物
の同一性を、高速原子衝撃質量スペクトル分析(FABMS)により確認した。
実施例3
Tc−99mでの放射性標識の一般的方法実施例2で調製したペプチド0.1m
gを、0.1mLの水または50mMリン酸カルシウム緩衝液(pH=5.6ま
たは7.4)に溶解した。グルセブト酸Tc−99mを、グルコサン・バイアル
(Glucosan vial) (イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・
インコーポレイテッド(E、 1. DuPont de Nemours、
Inc、 )社製)を200mC1までを含有する1mLの過テクネチウム酸T
c−99mナトリウムで再構成し、15分室温に放置した。ついで、25μLの
グルセプト酸Tc−99mをペプチドに添加し、室温または100℃で15〜3
0分反応を進行させ、ついで0.2μmのフィルターで濾過した。
Tc−99m標識ペプチドの純度を以下の条件のHPLCにより検定した。ウォ
ーターズ社製デルタピュア(DeltaPure) RP−18,5u、150
mmX3.9mm分析用カラムに個々の放射性標識ペプチドを負荷し、溶媒を1
mL/分の流速で流してペプチドを溶出した。10%溶媒A(0,1%CF 3
COOH/ H20)から40%溶媒B、。(0,1%CF、C0OH/90
%CHs CN / H20)まで、20分かけてグラジェント溶出を行った。
積分記録計に接続されたイン−ライン放射線検出器により、放射性成分を検出し
た。これらの条件において、グルセプト酸Tc−99mおよび過テクネチウム酸
Tc−99mナトリウムは、1および4分に溶出したが、一方、Tc−99m標
識ペプチドは、溶出にずっと時間がかかった。
以下の表は、本明細書記載の方法を用いて実施例2に従って調製したペプチドの
好成績なTc−99m標識例を示す。
FABMS 放射化学的 HPLC
ペプチド MH” 収率(%)X 保持時間(分)寡Xホルミル−MLFCA、
、G、Pica 760 1.00 10.9,11.5,12.2Pic、G
CA−n(VGVAPG)3アミド 1795 100 12.4PIC,GC
ACII(VPGVG)4アミド 1992 100 12.0Pic、GCA
c、RALvDTLKFVTQAEGAKアミド 2183 95 17.2P
ie、GCAcffiRALVDTEFKVKQEAGAK了ミド 2226
96 15.5Pj、c、GCAeffiPLARITLPDFRLPEIAI
Pアミド 236 92 19.2Pic、GCAcffiGQQH)ILGG
AKAGD■ 1g38 48 12.8〜16.6Pic、GCAc、PLY
KKIIKKLLES 1910 81 10.7〜14.5Pic、GCAe
ffiLRALVDTLKアミド 1363 92 13.0〜14.5Pic
、GCAc、GGGLRALVDTLK了ミド 1535 100 15.6P
ic、GCAc=GGGLRALVDTLKFVTQAEGAKアミド 235
4 92 15.IPic、GCAc、GGGRALVDTLKALVDTLア
ミド 2035 86 14.5Pie、GCAc、GHRPLDKKREEA
PSLRPAPPPISGGGYR33779411,3Pic、GCAeMP
SPSPIHPAf(HKRDRRQアミド 2351 94 11.2.14
.4Pic、GCAcl=GGGFD、Cpa、YWDKTFTアミド 168
1 98 13.8〜16.8Pic、GCA、、GGCNP、Apc、GDC
1217696,fr13.7(Pic、5CAc1.5YNRGDSTC)3
−TSEA 4488 99 10.4,11.2Pic、GCM 6bGGG
LRALVDTLK了ミド 1471 100 11.9Pic、GCGGGL
RALVDTLKアミド 1350 100 11.2.11.6FABMS
放射化学的 HPLC
ペプチド MH+ 収率(%)x 保持時間(分)寒IPic、GCYRALV
DTLKFVTQAEGAK7ミド 2275 95 18.6.19.IPi
c、GC(VGVAPG)s7ミF 1724 95 17.3[BAT]GG
PLYKKIIKKLLES 2006 94 9.5[BAT]、Hly、G
DP、Hly、GDF、アミド 1209 99 10.8[BATコGHRP
LDKKREEAPSLRPAPPPISGGGYR,アミド 3357 93
10.4,11.6[BAT]PKLEELKEKLKELLEKLKEKL
A 2969 90 12.3[BAT]G、Apc、GDV、Apc、GDF
K、アミド 1432 97 17.5[BAT]PLARITLPDFRLP
EIAIP、アミド 2350 N、D、 N、D。
[BAT]RALVDTEFKVKQEAGAK、7ミF 2208 96 1
2.1[BATコYRALVDTLKFVTQAEGAK了ミF 2329 9
6 13.3[BATコVPGVGVPGVGVPGVGVPGVG、7ミド
1974 96 11.9,12.8[BATコRALVDTLKFVTQAE
GAKyミF 2165 98 19.0ホルミル−MLFK[BATコ、アミ
ド 884 99 12.6ホルミル、 Thp、LF[BAMコ 775 9
9 13.3,13.6(CH3−N)−FYW、KVE[BAM] 1171
98 12.3,13.6本ルミルーMLFK[BATコ 884 96 1
1.9,12.8ホルミル−MLFK[BAT]KKKKK、アミド 1524
96 11.7,12.2ネルミル−MLFK[BAT]G5G5G5.アミ
F 1315 97 11.9,12.8本ルミルーMLFK[BAT]EGE
1013 99 12.3FABMS 放射化学的 HPLC
本1ミル−M、Dpg、F[BAM] 770 98 13.7*ルミル−ML
FK[BAT]E 1200 98 13.7(ネルミル−MLFK[BATコ
GGCA cffiGCA c、GGC,アミド)2−BSME 3477 9
9 11.9,12.4[BAT]RALVDTLKKLKKKL、7ミF 2
135 97 11.9(CH3CO−Yo、AI)C,GDCGGCA−−G
CA−−GGC,7ミ))2[BAT](VGVAPG)s、7ミF 1778
98 10.3YRALVDTLKFVTQAEGAK[BAT]、7 ミド
2329 98 11.4K[BAT]D、Na1.CMeYWDKVCM、
T、7ミF 1573 97 12.0,12.5[DTPAコ(n−Na1.
5Y11oKVTK[BAT])2.7ミF 3210 97 12.1,12
.5[DTPA] (o−Na1.5YfDKVTK[BATコ)、アミド 1
801 96 11.8,12.0[DTPAコK[BATコo−Na1.CM
、YWDKVCM、T、7ミF 1949 96 11.8,12.0[BAT
−BS](ma)GGGRALvDTLKFVTQAEGAK、7ミt’ 48
08 96 12.0[BATコKKLLKKLYKKIIKKLLES 25
33 99 樹脂に結合pG1u、GVNDNEEGFFSARK[BAT]、
アミド 1997 N、D、 N、D。
I適当なペプチドに関して以下の標識条件を用いた。
1ペプチドを50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7,4)に溶解し、室温で標
識する。
2ペプチドを5QmMリン酸カリウム緩衝液(pH7,4)に溶解し、100℃
で標識する。
3ペプチドを水に溶解し、室温で標識する。
4ペプチドを水に溶解し、100℃で標識する。
5ペプチドを5QmMリン酸カリウム緩衝液(pH6,0)に溶解し、100℃
で標識する。
6ペプチドを50mMリン酸力IJ’)ム緩衝液(pH5,0)に溶解し、室温
で標識する。
”HPLC法。
一般法 溶媒A=0.1%CF 3COOH/ H20溶媒B7゜=0.1%C
F、C0OH/70%CHs CN / H20溶媒B、。=01%CF3CO
OH/90%CH3CN/H,0溶媒流速=1mL/分
ビダソク(Vydak)社のカラム=Vydak218TP54 RP−18,
5μmx 220mm x 4.6mmの分析用カラム(ガードカラム付き)ブ
ラウンリー(Brovnlee)社のカラム=Brownlee 5pheri
−5RP−18,5μm X 220mm x 4.5mmのカラムウォーター
ズ(Waters)社のカラム=Waters Delta−Pak C18゜
5μm、39 X 150mm
方法1:ブラウンリー社のカラム 10分で100%Aから100%B7゜へ方
法2 ビダック社のカラム 10分で100%Aから100%B、。へ方法3
ビダック社のカラム 10分で100%八から100%Bt。へ方法4:ブラウ
ンリー社のカラム 10分で100%Aから100%Beoへ方法5:ウォータ
ーズ社のカラム 10分で100%Aから100%13eoヘアミノ酸の1文字
表記法は、ザベイ(Zubay)、バイオケミストリー(Biochemist
ry)(第2版)、(1988年)(マクミレン・パブリッシング(MacMi
llen Publishing):ニューヨーク)の33頁に記載されている
:Ac=アセチル;Pic=ピコリノイル(ピリジン−2−カルボニル); =
6−アミノカプロン酸:H]y=ホモリジン;Acm=アセトアミドメチル;
pG] u=ピログルタミン酸:Mob=4−メトキシベンジル;Pica=ピ
コリルアミン(2−(アミノメチル)ピリジン)+Apc=L−[S−(3−ア
ミノプロピル)システィン:F o ” D−フェニルアラニン:WD=D )
’リブトファン:Yo=D−チロシン。
Cpa−L−(4−クロロフェニル)アラニン;Thp=4−アミノ−テトラヒ
ドロチオピラン−4−カルボン酸;ma=メルカプト酢酸;D−Na I=D−
2−ナフチルアラニン:Dpg=9gニジプロピルグリシンe=ノルロイシン;
BAT=N’、N’−ビス(2−メルカプト−2−メチルプロピル)−6,9−
ジアザノナン酸; BAT酸(保護化)=N’−(t−ブトキノカルボニル)
−Na。
NO−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロピル)−6,9−ジ
アザノナン酸;BAM=N’、Nl−ビス(2−メルカプト−2−メチルプロピ
ル)−1,4,10−トリアザデカン、BAM(、保護化)=N’−(t−ブト
キシカルボニル)−Nl、Nl−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチ
オプロピル)−1,4,10−)リアザブカン; [BAT−BMI =N−[
2−(N’ 。
N゛−ビス(2−マレイミドエチル)アミノエチル]−N’−(t−ブトキシカ
ルボニル)−NI、N’−ビス(2−メチル−2−トリフェニルメチルチオプロ
ピル)−6,9−ジアザノナンアミド: [BAT−BSSコニ−[2−(N’
、N’−ビス(2−サクシンイミドエチル)アミノエチル] −NS、NI−ビ
ス(2−メルカプト−2−メチルプロピル)−6,9−ジアザノナンアミド、[
BMME] =ビスーマレイミドメチルエーテル: [BSME] =ビスーサ
クシンイミドメチルエーテル+ [DTPA] =ジエチレントリアミンペンタ
酢酸実施例4
高コレステロール血症ウサギモデルにおけるTc−99m標識化合物P215を
用いるアテローム性動脈硬化症プラークの位置決定およびインビボ映像化体重が
2〜3kgである22匹の雌雄のニューシーラント・ホワイト(NZW)ウサギ
を2群に分けた。対照群は、市販のウサギの餌(ブリナ(Purina) )で
飼育された6匹のウサギよりなるものであった。16匹のウサギ(HC群)には
、7通船から28週船主で、標準化されたコレステロール高含有食(コレステロ
ール濃度1%v/vまで混合されたウサギ餌)を与えた。全動物に任意量の水を
与えた。
Tc−99m1ll識P215 ([BAT]RALVDTLKFVTQAEG
AKアミド)を上記のとおり製造した。約250〜400μgのペプチドを、1
40〜160mC1のTc−99mで標識し、02ml容量の用量中7〜8mC
1(125〜200μg/ウサギ;6〜7μg/kg)の単位用量で調製した。
成体ウサギにTc−99m標識ペプチドを、外側耳静脈からゆっくりとしたポー
ラス注入(約0.1ml/分)により静脈内投与した。針穴コリメーター(5m
m口径)およびエネルギー窓の付いたガンマカメラをTc−99mに合わせ、5
00.000カウントを積算するかまたは所望の時間をスキャンするようにプロ
グラムした。映像化の直前に、ケタミンおよびキンラジンの混合物(5,1,1
ml/kg筋肉内)で動物を麻酔した。
大動脈弓を描かせ下行大動脈を投影させるために、ガンマカメラ映像を45°〜
456で心臓の真上で(左前斜位[LAO]投影)収集した。注射後1時間およ
び2時間、時には3時間および5時間後に映像を得た。各映像収集の前に必要に
応じて追加の麻酔を注射した。
2.5時間経過時(2時間スキャン後)に、ベントパルビタールナトリウムの静
脈内投与で動物を犠牲にした。検死に際して、大動脈を取り出し、大動脈弁から
中腹部位までから分枝血管を切り離した。平行穴(parallel hole
)コリメーターを用いて、該大動脈をエクスコルボラ(ex corpora)
で映像化した。次に、該大動脈を縦長さ方向に開き、スダンIVで染色した。こ
れにより、アテローム性動脈硬化症プラークを深赤レンガ色に変色させた。無脂
肪で無傷の動脈内皮は、これらの条件下、正常の輝く白ピンクの外観を保持した
。
これらの実験の結果を図1〜3に示す。両群のウサギが、Tc−99mP215
の迅速な全身性クリアランスを示した。該シンチグラフィー映像は、肝胆管系が
主要なりリアランス経路を与えることを示している。対照(無プラーク)動脈は
、注射後短時間、循環する血液生成の放射活性のために見得るに過ぎなかった。
HC飼育NZWウサギの大動脈のそれぞれは、エクスコルボラ(ex corp
ora)で映像化した場合、特有のプラーク分布のパターンおよび強度を示した
。HC大動脈はすべて、可変量の放射活性集積を有していたが、大動脈目領域の
最大沈渣の表示において、大動脈の遠位および近位の分節におけるより低度の集
積と合致した。
HC処理ウサギの大動脈におけるインビボおよびエクスコルボラ(ex cor
pora)Tc−99m P215映像およびスダンIvの沈渣パターンの間に
正の相関が認められた。これに反して、対照大動脈は、標識ペプチドの局所取り
込みを全く示さなかった。図1は、HC処理および4対照ウサギ大動脈のスダン
IVの沈渣パターンを示す。濃厚部分は、アテローム性動脈硬化症プラークの位
置を示す。図2および3は、それぞれ、対応するインビボおよびエクスコルボラ
(ex corpora)映像を示す。
これらの結果の示すところによれば、Tc−99m標識標識15は、動物におい
て、アテローム性動脈硬化症プラークを映像化する能力を有し、高い取り込みお
よび迅速なりリアランスを有し、早期観察を促進する。また、正常な大動脈組織
は、標識P215の最小の取り込みを示し、これにより、人工的な正のシンチグ
ラフィー映像の可能性を減少させる。
実施例5
イヌモデルにおける深静脈血栓のTc−99m標識化合物P357を用いるイン
ビボ映像化
雑種イヌ(25〜351b、−夜絶食)を、ケタミンおよびアセブロザミンの組
み合わせにより筋肉的に鎮静させ、ついでベントパルビタールナトリウムで静脈
内的に麻酔した。各々の動物に18ゲージの血管カテーテルを右大腿静脈の半遠
位から挿入し、中大腿付近の大腿静脈に8mmダクロン(Dacron(登録商
標))−巻きつきステンレス鋼塞栓フィル(タック・コーポレーション(Coo
k Co、)、ブルーミントン(B loomington) 、インジアナ)
を入れた。該カテーテルを除去し、傷を縫合し、コイルの配置をX線により立証
した。
コイルを入れた1日後、各々の動物を再び麻酔し、前脚から食塩水を点滴静注し
、膀胱カテーテルを挿入して尿を集めた。低エネルギーの万能コリメーターの付
いたTc−99mについて光ピークにされたガンマカメラの下に動物を仰向けに
した。ニュークリアー・マック・コンピューター・システム(NucLear
Maccomputer system)上で映像を得た。
Tc−99m標識標識07[(CH3CO−Yo、 Apc、 G D CG
G C−−−G CA、。
GGC,7ミド)2 [BAT−BSココ[185−370mBq (5〜10
mc i)Tc−99mおよび0.2〜0.4mg P2S5コを、−の前足静
脈線に、挿入位置から注射した。第二の線は、血液の収集のために維持した。5
00,000カウントになるまでまたは20分間(これはより短い)、注射後約
10〜20分および約1.2.3および4時間後に足の前方映像を得た。最終映
像の収集後、各動物をフェノバルビタールで深く麻酔した。心臓穿刺上、ヘパリ
ン化シリンジを用いて2個の血液サンプルを集め、ついで心臓間またはポーラス
静脈内注射により安楽死量の飽和塩化カリウム溶液を投与した。ついで血栓を含
有する大腿静脈および大腿部筋肉のサンプルを注意深(解剖した。ついで該血栓
を血管から切り離し、秤量した試験管に入れた。ついで該血栓サンプルを秤量し
、Tc−99mチャンネルのガンマウェルカウンター中で計数した。注射用量の
既知画分についても計数した。
新鮮な血栓の重量、血栓および安楽死の直前に得られた血液中のパーセント注射
用量(%ID)/gおよび血栓/血液および血栓/筋肉比を決定した。コンピュ
ーター貯蔵映像から該血栓および隣接筋肉上に引かれた関心領域(ROI)で測
定した計数/ビクセルを分析することにより、血栓/バックグランド比を決定し
た。
深静脈血栓の映像化を合計8匹のイヌで検討した。これらの実験から得られた組
織データを以下の表に示す。23.71.139.208および222分に1匹
のイヌの後足の前方投影で得られた映像の代表例を図4に示す。これらの映像は
、注射後23分における標識ペプチドの取り込みの指標を示す。これは、映像時
間終了まで続いた71分までのはっきりとした位置を示す。
これらの結果は、深静脈血栓がインビボで速やかにまた効率的に位置決定され得
ることを示す。位置決定は注射後1時間以内に完全に達成され、コントラストお
よび病巣解像を増しながら注射後約4時間にわたり継続した。
血栓/ %ID/g
IC□ バックグランド 血栓 血栓/血液 血栓/筋肉0.081° 2.3
″ 0゜016±0.005 5.6±14 17±4,7示した値は平均±平
均からの標準偏差である。
[’=n=11
表中に示したIC,。値を以下のとおり決定した。実質的にズッカー(Z uc
ker)の記載(1989、メソッズ・インーエンザイモロジー(Method
s in EnzymoL、)169・117−133)のとおりにして血小板
凝集を調べた。簡単に言えば、血小板凝集抑制性と推定される化合物を用いある
いは用いないで、1マイクロリツトルあたり300.000の血小板を含む新鮮
なヒト血小板高含有血漿を使用することにより血小板凝集を検定した。最終濃度
10〜15マイクロモルになるまでアデノシンニリン酸の溶液を加えることによ
り血小板凝集を誘導し、バイオ/データ(B io/ Data)凝集検出計(
バイオ/データ・コーポレーション(B io/Data Corp、) 、ホ
ージャム(Horshas) 、ペンンルベニア)を使用して血小板凝集を監視
した。使用する血小板凝集抑制化合物の濃度は、0.1〜500μg/m1の範
囲であった。血小板凝集度を50%減少させる抑制剤の濃度(IC5゜とじて定
義される)は、抑制剤1度対血小板凝集度のプロットから決定した。陽性対照と
して試験した血小板の各バッチについて、ペプチドRGDSについての抑制曲線
を決定した。
以上の開示は、本発明のある特定の具体例を強調するものであり、これらと等価
なあらゆる修飾または代替は、添付の請求の範囲に記載のとおり、本発明の精神
および範囲に含まれるものと理解されるべきである。
b狽」
NRIC6IC5IC3HCI
b狽ニ
旦&」
番
圭
1++++lA、+++N−PCT/US 931036871+++++++
−+ PCT/US 93103687フロントページの続き
(51) Int、 C1,6識別記号 庁内整理番号CO7K 7708
14100 ZNA 8318−4H
(72)発明者 マクブライド、ウィリアムアメリカ合衆国03102ニユーハ
ンプシヤー州、マンチェスター、ゴルフビュー・ドライブ110番
I
(72)発明者 リスター−ジェイムズ、ジョンアメリカ合衆国03110ニュ
ーハンプシャー州、ベッドフォード、オールド・ストーン・ウェイ2罎
(72)発明者 シビテッ口、エドガー・アールアメリカ合衆国03054ニユ
ーハンプシヤー州、メリマック、キンバリー・ドライブ17−32番
Claims (52)
- 1.3〜100個のアミノ酸よりなるアミノ酸配列を有する特異的結合ペプチド およびそれに共有結合した放射性同位体標識結合部位からなり、該放射性同位体 標識結合部位が放射性同位体とで錯体を形成でき、該放射性同位体結合部位と該 放射性同位体との該錯体が電気的に中性である哺乳動物体内の部位を造影するた めのシンチグラフィー造影剤の製造用試薬。
- 2.該特異的結合ペプチドおよび該放射性同位体標識結合部位が約1〜約20個 のアミノ酸を介して共有結合している請求項1記載の試薬。
- 3.該放射性同位体がテクネチウムー99mである請求項1記載の試薬。
- 4.該特異的結合ペプチドかアミノ酸配列:【配列があります】 を有するペプチドからなる群より選択される請求項1記載の試薬。
- 5.該試薬が、さらに、多数の多価シンチグラフィー造影剤を調製するための試 薬を構成するための、多数の特異的結合化合物に共有結合し、かつ多数の放射性 同位体標識結合部位に共有結合した多価結合部位よりなり、ここに、該多数の多 価シンチグラフィー造影剤の分子量が約20000ダルトン未満である請求項1 記載の試薬。
- 6.該多価結合部位がビス−スクシンイミジルメチルエーテル、4−(2,2− ジメチルアセチル)安息香酸、N−[2−N1,N1−ビス(2−スクシンイミ ドーエチル)アミノエチル]−N8,N9−ピス(2−メチル−2−メルカプト プロピル)−6,9−ジアザノナンアミド、トリス(スクシンイミジルエチル) アミンまたはそれらの誘導体である請求項5記載の試薬。
- 7.請求項1記載の試薬よりなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同位体 標識に結合したシンチグラフィー造影剤。
- 8.該放射性同位体標識がテクネチウムー99mである請求項6記載の試薬。
- 9.還元剤の存在下で請求項1記載の試薬をテクネチウー99mと反応させるこ とにより形成された錯体。
- 10.該還元剤が亜二チオン酸イオン、第一スズイオンまたは第一鉄イオンの群 から選択される請求項9記載の錯体。
- 11.予め還元したテクネチウムー99m錯体の配位子交換によって、請求項1 記載の試薬を、テクネチウムー99mで標識することによって形成された錯体。
- 12.放射性医薬製剤を調製するためのキットであって、所定量の請求項1記載 の試薬および該試薬をテクネチウムー99mで標識するのに十分な量の還元剤を 含有するシールしたバイアルからなる該キット。
- 13.テクネチウムー99mで標識した請求項1記載の試薬の診断有効量を投与 し、次いで、哺乳動物体内の部位に位置するTc−99mを検出することを特徴 とする哺乳動物体内の部位を造影する方法。
- 14.請求項1記載の試薬の製法であって、ペプチドをinvitroにて化学 的に合成する該製法。
- 15.請求項14記載のペプチドの製法であって、該ペプチドを固相ペプチド合 成法によって合成する該製法。
- 16.3〜100個のアミノ酸よりなるアミノ酸配列を有する特異的結合ペプチ ドおよび式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、XはHまたは保護基; (アミノ酸)はいずれかのアミノ酸] の放射性同位体標識結合部位よりなり、該放射性同位体標識結合部位は該ペプチ ドに共有結合しており、該放射性同位体標識結合部位は放射性同位体とで錯体を 形成し、該放射性同位体標識結合部位と該放射性同位体との該錯体は電気的に中 性である哺乳動物体内の部位を造影するためのシンチグラフィー造影剤の製造用 試薬。
- 17.該アミノ酸がグリシンであって、Xがアセトアミドメチル保護基である請 求項16記載の試薬。
- 18.該特異的結合ペプチドおよび該放射性同位体標識結合部位が約1〜約20 個のアミノ酸を介して共有結合している請求項16記載の試薬。
- 19.該放射性同位体かテクネチウムー99mである請求項16記載の試薬。
- 20.該特異的結合ペプチドが、アミノ酸配列:【配列があります】 を有するペプチドからなる群より選択される請求項16記載の試薬。
- 21.該試薬が、さらに、多数の多価シンチグラフィー造影剤を調製するための 試薬を構成するための、多数の特異的結合化合物に共有結合し、かつ多数の放射 性同位体標識結合部位に共有結合した多価結合部位よりなり、ここに、該多数の 多価シンチグラフィー造影剤の分子量が約20000ダルトン未満である請求項 16記載の試薬。
- 22.該多価結合部位がビス−スクシンイミジルメチルエーテル、4−(2,2 −ジメチルアセチル)安息香酸、N−[2−N1、N1−ピス(2−スクシンイ ミド−エチル)アミノエチル]−N6,N9−ビス(2−メチル−2−メルカプ トプロピル)−6,9−ジアザノナンアミド、トリス(スクシンイミジルエチル )アミンまたはそれらの誘導体である請求項21記載の試薬。
- 23.請求項16記載の試薬よりなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同 位体標識に結合したシンチグラフィー造影剤。
- 24.該放射性同位体標識がテクネチウムー99mである請求項23記載の試薬 。
- 25.還元剤の存在下で請求項16記載の試薬をテクネチウムー99mと反応さ せることによって形成された錯体。
- 26.該還元剤が亜二チオン酸イオン、第一スズイオン、または第一鉄イオンの 群から選択される請求項25記載の錯体。
- 27.予め還元されたテクネチウムー99m錯体の配位子交換によって、請求項 16記載の試薬をテクネチウムー99mで標識することによって形成された錯体 。
- 28.放射性医薬製剤を製造するためのキットであって、請求項16記載の試薬 の所定量と、テクネチウムー99mで試薬を標識するのに十分な量の還元剤を含 有するシールしたバイアルからなる該キット。
- 29.テクネチウムー99mで標識した請求項16記載の試薬の診断有効量を投 与し、次いで、哺乳動物体内の部位に位置するTc−99mを検出することを特 徴とする哺乳動物体内の部位を造影する方法。
- 30.請求項16記載の試薬の製法であって、該ペプチドをinvitroにて 化学的に合成する該製法。
- 31.請求項30記載のペプチドの製法であって、該ペプチドを固相ペプチド合 成法によって合成する該製法。
- 32.3〜100個のアミノ酸よりなるアミノ酸配列を有する特異的結合ペプチ ド、およびそれに共有結合したビスアミノビスチオール放射性同位体標識結合部 位からなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同位体とで錯体を形成し、該 放射性同位体標識結合部位と該放射性同位体との該錯体が電気的に中性であり、 および該ビスアミノビスチオール放射性同位体標識結合部位が:▲数式、化学式 、表等があります▼ [式中、各Rは、独立して、H、CH3またはC2H5;各(pgp)■は、独 立して、チオール保護基またはH;m、nおよびpは、独立して、2または3; Aは線状または環状低級アルキル、アリール、複素環、それらの組合せまたは置 換誘導体を意味する] および ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各Rは、独立して、H、CH3またはC2H5;m、nおよびpは、独 立して、2または3;Aは線状または環状低級アルキル、アリール、複素環、そ れらの組合せまたは置換誘導体; VはHまたは−CO−ペプチド; R′はHまたはペプチド; ここに、VがHである場合、R′はペプチドであって、R′がHである場合、V は−CO−ペプチドである] よりなる群から選択される式を有する、哺乳動物体内の部位を造影するためのシ ンチクグラフィー造影剤製造用の試薬。
- 33.該特異的結合ペプチドおよび放射性同位体標識結合部位が約1ないし約2 0個のアミノ酸を介して共有結合している請求項32記載のペプチド。
- 34.該放射性同位体がテクネチウムー99mである請求項32記載のペプチド 。
- 35.該特異的結合ペプチドがアミノ酸配列:【配列があります】 を有するペプチドよりなる群から選択される請求項32記載のペプチド。
- 36.該試薬が、さらに、多数の多価シンチグラフィー造影剤を調製するための 試薬を構成するための、多数の特異的結合化合物に共有結合し、かつ多数の放射 性同位体標識結合部位に共有結合した多価結合部位よりなり、ここに、該多数の 多価シンチグラフィー造影剤の分子量が約20000ダルトン未満である請求項 32記載の試薬。
- 37.該多価結合部位かピスースクシンイミジルメチルエーテル、4−(2,2 −ジメチルアセチル)安息香酸、N−[2−N1、N1−ビス(2−スクシンイ ミド−エチル)アミノエチル]−N6,N9−ビス(2−メチル−2−メルカプ トプロピル)−6,9−ジアザノナンアミド、トリス(スクシンイミジルエチル )アミンまたはそれらの誘導体である請求項36記載の試薬。
- 38.請求項32記載の試薬よりなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同 位体標識に結合したシンチグラフィー造影剤。
- 39.該放射性同位体標識がテクネチウムー99mである請求項38記載の試薬 。
- 40.還元剤の存在下で請求項32記載の試薬をテクネチウムー99mと反応さ せることによって形成された錯体。
- 41.該還元が亜ニチオン酸イオン、第一スズイオン、または第一鉄イオンの群 から選択される請求項40記載の錯体。
- 42.予め還元されたテクネチウムー99m錯体の配位子交換によって、請求項 32記載の試薬をテクネチウムー99mで標識することによって形成された錯体 。
- 43.放射性医薬型剤を製造するためのキットであって、請求項32記載の試薬 の所定量と、テクネチウムー99mで試薬を標識するのに十分な量の還元剤を含 有するシールしたバイアルからなる該キット。
- 44.テクネチウムー99mで標識した請求項32記載の試薬の診断有効量を投 与し、次いで、哺乳動物体内の部位に位置するTc−99mを検出することを特 徴とする哺乳動物体内の部位を造影する方法。
- 45.請求項32記載の試薬の製法であって、該ペプチドをinvitroにて 化学的に合成する該製法。
- 46.請求項45記載のペプチドの製法であって、該ペプチドを固相ペプチド合 成法によって合成する該製法。
- 47.放射性同位体標識結合部位からなり、ここに該放射性同位体標識結合部位 が放射性同位体とで錯体を形成し、該放射性同位体標識結合部位と該放射性同位 体との該錯体が電気的に中性である組成物。
- 48.式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは水素または保護基: (アミノ酸)はいずれかのアミノ酸を意味する]の放射性同位体標識結合部位よ りなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同位体とで錯体を形成し、および 該放射性同位体標識結合部位と該放射性同位体との該錯体が電気的に中性である 組成物。
- 49.該アミノ酸がグリシンであってXがアセトアミドメチル保護基である請求 項12記載の試薬。
- 50. ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各Rは、独立して、H、CH3またはC2H5であり、XがHであれば 1つのRはY; (pgp)Nはアミノ保護基またはH;各(pgp)■は、独立して、チオール 保護基またはH;m、nおよびpは、独立して、2または3;XはHまたは−A −COOHであり、XがHである場合、1つのRはYであって(pgp)NはH でない; Yは−A−COOH; Aは線状または環状低級アルキル、アリール、複素環、それらの組合せまたは置 換誘導体を意味する] ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各Rは、独立して、H、CH3またはC2H5であり、ZがHである場 合、1つのRはY; 各(pgp)Nはアミノ保護基またはH;各(pgp)■は、柱立して、チオー ル保護基またはH;m、nおよびpは、独立して、2または3;ZはHまたは− A−CH(V)NH(pgp)2Nであり、ZがHである場合、1つのRはY; Yは−A−CH(V)NH(pgp)2N;Aは線状または環状低級アルキル、 アリール、複素環、それらの組合せまたは置換誘導体; VはHまたはCOOH; (pgp)NおよびVがHである場合、(pgp)5はHでなく、(pgp)■ およびVがHである場合、(pgp)NはHでなく、VがHである場合、(Pg P)1NはHでない] および ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各Rは、独立して、H、CH3またはC2H5であって1つのRはY; 各(pgp)Nはアミノ保護基またはH;各(pgp)■は、独立して、チオー ル保護基またはH;m、nおよびpは、独立して、2または3;Yは−A−CH (V)NH(pgp)2N;Yは線状または環状低級アルキル、アリール、複素 環、それらの組合せまたは置換誘導体; VはHまたはCOOH; (pgp)2NおよびVがHである場合、(pgp)■はHでなく、(pgp) ■およびVがHである場合、(pgp)2NはHでなく、および少なくとも1つ の(pgp)1N部位はHでない] よりなる群から選択される式を有するビスアミノビスチオール放射性同位体標識 結合部位からなり、該放射性同位体標識結合部位が放射性同位体とで錯体を形成 し、該放射性同位体標識結合部位と該放射性同位体との該錯体が電気的に中性で ある組成物。
- 51.N−α−保護リシンのε−アミノ基に結合した請求項50の化合物からな る組成物。
- 52.該化合物が[N−ε−(N′−t−ブトキシカルボニル)−N6,N9− ビス[2−メチル−2−(トリフェニルメチルチオ)プロピル]−6,9−ジア ザノナノイル)−N−α−Fmoc−リシンである請求項50記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US871,282 | 1992-04-30 | ||
US07/871,282 US5965107A (en) | 1992-03-13 | 1992-04-30 | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
PCT/US1993/003687 WO1993021962A1 (en) | 1992-04-30 | 1993-04-19 | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR IMAGING |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07506111A true JPH07506111A (ja) | 1995-07-06 |
Family
ID=25357111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5519337A Pending JPH07506111A (ja) | 1992-04-30 | 1993-04-19 | 造影用のテクネチウム−99m標識ペプチド |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5965107A (ja) |
EP (1) | EP0637968B2 (ja) |
JP (1) | JPH07506111A (ja) |
KR (1) | KR100320629B1 (ja) |
AT (1) | ATE184203T1 (ja) |
AU (1) | AU681080B2 (ja) |
CA (1) | CA2111863C (ja) |
DE (1) | DE69326335T3 (ja) |
WO (1) | WO1993021962A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527502A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ファイブレックス メディカル リサーチ アンド デベロップメント ゲーエムベーハー | ペプチドおよびペプチド誘導体ならびにそれらを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
WO1993023085A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
US5645815A (en) | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5552525A (en) * | 1991-02-08 | 1996-09-03 | Diatech Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
JP2774378B2 (ja) * | 1991-02-08 | 1998-07-09 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
US5830856A (en) * | 1991-02-08 | 1998-11-03 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
US6019958A (en) * | 1991-02-08 | 2000-02-01 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
US5989519A (en) * | 1992-03-13 | 1999-11-23 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
EP0630265B1 (en) * | 1992-03-13 | 2003-04-16 | Diatide, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR IMAGING INFLAMMATION |
US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
AU709306B2 (en) * | 1992-04-30 | 1999-08-26 | Cis Bio International | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
ES2179076T3 (es) * | 1993-04-08 | 2003-01-16 | Diatide Inc | Compuestos marcados radiologicamente para reproducir trombos en imagenes. |
ATE337338T1 (de) * | 1993-06-23 | 2006-09-15 | Diatide Inc | Radioaktiv-markierte peptidderivate des somatostatins zur bildformenden und therapeutischen verwendung |
EP0788377B1 (en) * | 1993-07-28 | 2000-09-27 | Diatide, Inc. | Radiolabelled glucans |
US5480970A (en) * | 1993-12-22 | 1996-01-02 | Resolution Pharmaceuticals | Metal chelators |
US5569745A (en) * | 1994-02-25 | 1996-10-29 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Peptide-Chelator conjugates |
US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
US5891418A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical constructs and applications |
US5753206A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone |
US6331285B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-12-18 | Palatin Technologies, Inc. | Structurally determined cyclic metallo-constructs and applications |
US6126916A (en) | 1996-07-12 | 2000-10-03 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding peptide analogues |
US6409987B1 (en) | 1999-04-07 | 2002-06-25 | Intimax Corporation | Targeted agents useful for diagnostic and therapeutic applications |
WO2001009188A1 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Dyax Corp. | Binding moieties for fibrin |
ES2323963T3 (es) * | 2000-12-12 | 2009-07-28 | FIBREX MEDICAL RESEARCH & DEVELOPMENT GMBH | Peptido y/o proteinas y su uso para la fabricacion de un medicamento terapeutico y/o preventivo. |
US7385025B2 (en) | 2000-12-19 | 2008-06-10 | Palatin Technologies, Inc. | Metallopeptide compounds |
US6984373B2 (en) * | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
IL159310A0 (en) * | 2001-07-10 | 2004-06-01 | Amersham Health As | Peptide-based compounds |
CA2464002C (en) * | 2001-10-19 | 2011-06-28 | Thomas Jefferson University | Pacap compositions and methods for tumor imaging and therapy |
US7211240B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
WO2004065621A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
WO2003074005A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
SI2949658T1 (sl) | 2003-03-03 | 2018-10-30 | Dyax Corp. | Peptidi, ki specifično vežejo HGF receptor (cMet) in njihove uporabe |
SG177216A1 (en) * | 2003-07-24 | 2012-01-30 | Bracco Imaging Spa | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation |
WO2005123761A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | GnRH ANALOGS BACKBONE CYCLIZED THROUGH METAL COMPLEXATION |
CA2544676A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Fibrex Medical Research & Development Gesmbh | Use of peptides derived from the a alpha or b beta chain of human fibrinogen for the treatment of shock |
EP1700608A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-13 | Schering AG | Chelators for radioactively labeled conjugates comprising a stabilizing sidechain |
CN1314456C (zh) * | 2005-09-27 | 2007-05-09 | 江苏省原子医学研究所 | 2β-[N,N'-双(2-巯乙基)乙撑二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的药盒 |
WO2007095659A1 (de) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels |
ATE443722T1 (de) * | 2006-02-23 | 2009-10-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Peptide und peptidderivate, ihre herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung einer therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksamen pharmazeutischen zusammensetzung |
US9333272B2 (en) | 2006-12-11 | 2016-05-10 | Bracco Imaging Spa | Fibrin binding peptide conjugates for diagnostic and therapeutic applications |
EP2100900A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-16 | Universitätsspital Basel | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
US8343458B2 (en) * | 2008-04-03 | 2013-01-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Probes for in vivo targeting of active cysteine proteases |
KR101430627B1 (ko) | 2008-05-13 | 2014-08-14 | 유니버시티 오브 캔사스 | 금속 추출 펩타이드(map) 태그 및 관련된 방법 |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
WO2010107832A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Bracco Imaging Spa | Lhrh-ii peptide analogs |
WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
MX2011009716A (es) | 2009-03-19 | 2011-10-17 | Wyeth Llc | Metodos para la preparacion de acido [2-(8,9-dioxo)-2,6-diazabicic lo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)etil]fosfonico y precursores de este. |
KR101200049B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2012-11-13 | 한국원자력연구원 | 테크네튬-99엠 트리카보닐 표지 글리신 단량체 또는 올리고머 활용 생리활성분자를 이용한 프로브의 제조방법 및 이를 포함하는 영상제 조성물 |
WO2013181461A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | University Of Kansas | Metal abstraction peptide with superoxide dismutase activity |
EP2740726A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Neurotensin receptor ligands |
US20150344523A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-12-03 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
EP2954934A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-16 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof |
WO2015188934A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof |
EP2954933A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-16 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand |
EP3322716A2 (en) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | California Institute of Technology | Il-17f-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
BR112018015143A2 (pt) | 2016-02-09 | 2018-12-18 | Bracco Suisse Sa | proteína quimérica recombinante para direcionamento de selectinas |
EP3440101B1 (en) | 2016-04-04 | 2021-10-06 | Indi Molecular, Inc. | Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
EP3279197A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-07 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions |
US11884707B2 (en) | 2016-09-29 | 2024-01-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1) and methods of making and using same |
WO2018085375A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for the iodination of biomolecules |
WO2018232345A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Indi Molecular, Inc. | Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2020097531A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
US20200291391A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Indi Molecular, Inc. | Cross-linked epitopes and methods of use thereof |
WO2020236969A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Indi Molecular, Inc. | Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) |
US20220315554A1 (en) | 2019-07-08 | 2022-10-06 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof |
EP3763726A1 (en) | 2019-07-08 | 2021-01-13 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof |
US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
WO2022123462A1 (en) | 2020-12-09 | 2022-06-16 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Radiolabelled prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors and use thereof |
EP4050018A1 (en) | 2021-01-07 | 2022-08-31 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof |
EP4122499A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-25 | 3B Pharmaceuticals GmbH | Fibroblast activation protein inhibitors and use thereof |
IL309839A (en) | 2021-07-26 | 2024-02-01 | Arvinas Operations Inc | Methods for producing a bifunctional compound |
AU2022410422A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-07-04 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Carbonic anhydrase ix ligands |
EP4282438A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-29 | ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH | Functionalized bisaminothiol derivatives, complexes with these bisaminothiol derivatives and use of said complexes as diagnostics and therapeutics |
WO2024052431A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | 3B Pharmaceuticals Gmbh | Prostate specific membrane antigen (psma) ligands and use thereof |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4427646A (en) * | 1981-04-02 | 1984-01-24 | Research Corporation | Use of radiolabeled peptide derived from crosslinked fibrin to locate thrombi in vivo |
US4444690A (en) * | 1982-02-25 | 1984-04-24 | University Patents, Inc. | Technetium chelates |
US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4575556A (en) * | 1982-11-08 | 1986-03-11 | Medi-Physics, Inc. | Bifunctional chelating agents |
US4434151A (en) * | 1982-11-08 | 1984-02-28 | Medi-Physics, Inc. | Bifunctional chelating agents |
US4571430A (en) * | 1982-11-08 | 1986-02-18 | Medi-Physics, Inc. | Homocysteine and homocysteinamide derivatives |
US4615876A (en) * | 1983-04-25 | 1986-10-07 | Curators Of The University Of Missouri | Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides |
US4673562A (en) * | 1983-08-19 | 1987-06-16 | The Children's Medical Center Corporation | Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents |
US4575506A (en) * | 1983-11-03 | 1986-03-11 | Zambon S.P.A. | Method of treatment for inhibiting the tolerance onset while treating painful syndromes with central analgesics |
US4638051A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-20 | The Johns Hopkins University | Brain imaging radiopharmaceuticals |
SE442486B (sv) * | 1984-05-22 | 1986-01-13 | Kloster Speedsteel Ab | Sett att pulvermetallurgiskt framstella snabbstalsprodukter |
US4837003A (en) * | 1984-09-13 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Radiolabeled antibody fragments |
US5242679A (en) * | 1985-01-14 | 1993-09-07 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
ATE66469T1 (de) * | 1985-01-14 | 1991-09-15 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
US5175343A (en) * | 1985-01-14 | 1992-12-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
EP0200211A1 (en) * | 1985-05-01 | 1986-11-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Diagnostic radiopharmaceutical compounds |
GB8525974D0 (en) * | 1985-10-22 | 1985-11-27 | Nyegaard & Co As | Chemical substance |
US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
US5279811A (en) * | 1987-02-18 | 1994-01-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof |
US4965392A (en) * | 1987-03-26 | 1990-10-23 | Neorx Corporation | Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins |
AU2258788A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-30 | Cytrx Biopool Ltd. | Fibrin-binding compound and method |
WO1989002752A1 (en) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Genentech, Inc. | Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins |
IL89222A (en) * | 1988-02-09 | 1995-03-30 | Mallinckrodt Inc | Preparation of metal-radionuclide-labelled proteins, certain novel compounds used therein and radiopharmaceutical compositions containing the labelled proteins |
US5061641A (en) * | 1988-04-01 | 1991-10-29 | Immunomedics, Inc. | Method for radiolabeling proteins |
EP0381713B1 (en) * | 1988-04-29 | 1994-01-19 | Mallinckrodt, Inc. | Diaminedithiol chelating agents for radiopharmaceuticals |
WO1989010760A1 (en) * | 1988-05-02 | 1989-11-16 | New England Deaconess Hospital Corporation | Synthetic peptides for arterial imaging |
US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5218128A (en) * | 1988-06-15 | 1993-06-08 | Centocor, Inc. | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom |
AU3876789A (en) * | 1988-06-20 | 1990-01-12 | Washington University | Use of modified tpa to detect blood clots |
JP2694146B2 (ja) * | 1988-06-23 | 1997-12-24 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 触媒作用によるフッ化水素化プロセス |
US5196510A (en) * | 1988-12-29 | 1993-03-23 | Cytogen Corporation | Molecular recognition units |
US4986979A (en) * | 1989-03-14 | 1991-01-22 | Neorx Corporation | Imaging tissue sites of inflammation |
US5376356A (en) * | 1989-03-14 | 1994-12-27 | Neorx Corporation | Imaging tissue sites of inflammation |
CA2016235C (en) * | 1989-05-09 | 2002-03-12 | Alan J. Fischman | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
US5248764A (en) * | 1989-06-16 | 1993-09-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Chelate derivatives of atrial natriuretic factor (ANF) |
EP0403243B1 (en) * | 1989-06-16 | 1995-11-08 | Merck Frosst Canada Inc. | Chelate derivatives of atrial natriuretic factor (ANF) |
GB8914020D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Antisoma Ltd | Synthetic peptides for use in thrombus detection |
EP0436005B1 (en) * | 1989-07-20 | 1995-03-29 | Sandoz Ltd. | Labeled polypeptide derivatives |
FR2650672A1 (fr) * | 1989-08-02 | 1991-02-08 | Medgenix Group Sa | Procede de marquage de proteines ou polypeptides au technetium-99m, conjugue obtenu, utilisation a titre d'agent d'imagerie, kit de reconstitution desdits conjugues |
US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
EP0412201B1 (de) * | 1989-08-11 | 1993-10-27 | Siemens Aktiengesellschaft | Einphasen-Asynchronmotor |
US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
AU663291B2 (en) * | 1990-05-03 | 1995-10-05 | New England Deaconess Hospital Corporation | Synthetic peptides for arterial imaging |
US5382654A (en) * | 1992-02-05 | 1995-01-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
US7238340B1 (en) * | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5830856A (en) * | 1991-02-08 | 1998-11-03 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
WO1993023085A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
JP2774378B2 (ja) * | 1991-02-08 | 1998-07-09 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
US5561220A (en) * | 1991-02-08 | 1996-10-01 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
US5552525A (en) * | 1991-02-08 | 1996-09-03 | Diatech Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
US5371184A (en) * | 1992-02-05 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
EP0630265B1 (en) * | 1992-03-13 | 2003-04-16 | Diatide, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR IMAGING INFLAMMATION |
US5326856A (en) * | 1992-04-09 | 1994-07-05 | Cytogen Corporation | Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding |
US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
ES2179076T3 (es) * | 1993-04-08 | 2003-01-16 | Diatide Inc | Compuestos marcados radiologicamente para reproducir trombos en imagenes. |
ATE337338T1 (de) * | 1993-06-23 | 2006-09-15 | Diatide Inc | Radioaktiv-markierte peptidderivate des somatostatins zur bildformenden und therapeutischen verwendung |
US5480970A (en) * | 1993-12-22 | 1996-01-02 | Resolution Pharmaceuticals | Metal chelators |
AU704460B2 (en) * | 1994-05-02 | 1999-04-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled imaging agents |
-
1992
- 1992-04-30 US US07/871,282 patent/US5965107A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-19 DE DE69326335T patent/DE69326335T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 AT AT93910660T patent/ATE184203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 AU AU41076/93A patent/AU681080B2/en not_active Ceased
- 1993-04-19 EP EP93910660A patent/EP0637968B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 WO PCT/US1993/003687 patent/WO1993021962A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-19 US US08/170,299 patent/US6086849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 JP JP5519337A patent/JPH07506111A/ja active Pending
- 1993-04-19 KR KR1019930703989A patent/KR100320629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 CA CA002111863A patent/CA2111863C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,964 patent/US5922303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/468,975 patent/US5776428A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/486,135 patent/US5720934A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,791 patent/US6093383A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,152 patent/US5780007A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527502A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ファイブレックス メディカル リサーチ アンド デベロップメント ゲーエムベーハー | ペプチドおよびペプチド誘導体ならびにそれらを含有する医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5965107A (en) | 1999-10-12 |
AU681080B2 (en) | 1997-08-21 |
US6086849A (en) | 2000-07-11 |
US6093383A (en) | 2000-07-25 |
CA2111863A1 (en) | 1993-11-11 |
KR940701275A (ko) | 1994-05-28 |
US5922303A (en) | 1999-07-13 |
DE69326335T2 (de) | 2000-02-03 |
ATE184203T1 (de) | 1999-09-15 |
CA2111863C (en) | 2001-04-24 |
EP0637968A1 (en) | 1995-02-15 |
EP0637968B1 (en) | 1999-09-08 |
AU4107693A (en) | 1993-11-29 |
DE69326335T3 (de) | 2007-03-29 |
US5780007A (en) | 1998-07-14 |
US5776428A (en) | 1998-07-07 |
KR100320629B1 (ko) | 2002-06-20 |
US5720934A (en) | 1998-02-24 |
WO1993021962A1 (en) | 1993-11-11 |
EP0637968B2 (en) | 2006-07-26 |
DE69326335D1 (de) | 1999-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH07506111A (ja) | 造影用のテクネチウム−99m標識ペプチド | |
AU688264B2 (en) | Technetium-99m labeled peptides for imaging | |
US5925331A (en) | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging | |
AU697048B2 (en) | Technetium-99m labeled peptides for imaging | |
US5645815A (en) | Radiolabled compounds for thrombus imaging | |
US6022520A (en) | Radiolabeled compounds for thrombus imaging | |
DE69431052T2 (de) | Radiomarkierte verbindungen zur thrombus-bilderzeugung | |
US5951964A (en) | Technetium-99m labeled peptides for imaging | |
AU717857B2 (en) | Technetium-99m labeled peptides for imaging | |
Buttram et al. | kk kkkkS Zkkk kk S kkk kkkkS kkk kkk kkk kkk kkk kkk kkk kkkmme eee ek kkkk |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20031112 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040212 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040629 |