ES2323963T3

ES2323963T3 - Peptido y/o proteinas y su uso para la fabricacion de un medicamento terapeutico y/o preventivo.

Info

Publication number: ES2323963T3
Application number: ES05012488T
Authority: ES
Inventors: Peter Petzelbauer
Original assignee: Fibrex Medical Research and Development GmbH
Current assignee: Fibrex Medical Research and Development GmbH
Priority date: 2000-12-12
Filing date: 2001-12-07
Publication date: 2009-07-28
Anticipated expiration: 2021-12-07
Also published as: CN101676299A; EP1586586A2; CN1518558A; DK1341819T3; PL209419B1; DK1586586T3; US8067373B2; US7271144B2; HUP0401536A3; HK1084400A1; CN1518558B; ATE425184T1; KR20030060988A; CY1109107T1; ES2266093T3; NO330767B1; WO2002048180A2; PL362924A1; US7811985B2; DE50114771D1

Abstract

Uso de péptidos o proteínas de la fórmula general II ** ver fórmula** donde R1 y R2, siendo iguales o diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o insaturado que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono, Z 5 indica una proteína residuo o un residuo péptido, en particular que comprende de 2 a 30 aminoácidos, o un residuo alcohol que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono, o un residuo base orgánico o inorgánico, así como las sales de los mismos, y, por ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al menos una substancia adicional para la preparación de una composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.

Description

Péptido y/o proteínas y su uso para la fabricación de un medicamento terapéutico y/o preventivo.

La invención se refiere al uso de péptidos y/o proteínas para preparar una composición farmacéutica terapéutica y/o preventiva contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.

Substancias para la inhibición o prevención de reacciones inflamatorias, llamadas inmunosupresoras, que hasta ahora se han utilizado para profilaxis y terapia, generalmente comprenden dos grupos distintos. En primer lugar, derivados de una hormona, por ejemplo cortisona, naturalmente producida en el cuerpo, y en segundo lugar, inmunosupresores exógenos tales como ciclosporina y sus derivados, azatioprina, ciclofosfamida etc. Todas esas substancias poseen efectos anti-inflamatorios pero muestran substanciales reacciones secundarias en la terapia de larga duración. Esas reacciones secundarias tienen un efecto limitante en la terapia de larga duración, que es el porqué esas substancias se utilizan alternadamente o en combinación para mantener los efectos secundarios en un nivel tolerable o para ser capaces de proceder realmente con la terapia. Como ejemplos de reacciones secundarias, deben mencionarse las fracturas patológicas asociadas con la cortisona, dichas fracturas son causadas por el efecto osteoporótico de la cortisona, o el fallo renal que puede ser causado por la ciclosporina. Estas reacciones secundarias son inevitables con ambos grupos de compuestos, y por lo tanto es meramente una cuestión de la duración de la terapia y de la dosis total en qué punto debe detenerse la terapia.

La presente invención tiene como objeto proporcionar nuevos productos farmacéuticos que son adecuados para prevenir o inhibir reacciones inflamatorias y que sólo muestran menores efectos secundarios. Un objeto adicional consiste en proporcionar una terapia de largo plazo.

A continuación, los aminoácidos de los péptidos según la invención son referidos mediante sus abreviaturas usuales, que indican los \alpha-aminoácidos.

Mediante "análogos", se entiende un péptido que, mediante derivación, substitución, preferentemente substitución homologa, supresión y/o inserción, se deriva a partir de la secuencia de la fibrina y en particular a partir de las secuencias preferidas.

Los péptidos o proteínas según la invención exhiben la formula general II

1

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R_{1} y R_{2}, siendo iguales o diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre 1 y 3, en particular hasta 10, átomos de carbono,

Z_{1}: indica un residuo histidina o prolina,

Arg: indica un residuo arginina

Z_{3}: indica un residuo prolina o valina,

Z_{4}: indica un residuo leucina o valina,

Z_{5}: indica un residuo proteína o un residuo péptido,

en particular que comprende de 2 a 30 aminoácidos,

o un residuo alcohol que comprende entre 1 y 3, en particular hasta 10, átomos de carbono,

o un residuo base orgánico o inorgánico,

así como las sales de los mismos, y, por ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al menos una substancia adicional para el uso terapéutico y/o preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria, por lo que en particular solo se proporcionan L-aminoácidos.

Es conocido que el fibrinógeno exhibe las dos cadenas de péptidos Aalpha y Bbeta y que la síntesis de fibrinógeno se incrementa fuertemente en procesos inflamatorios (Herrick et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 31, 1999, p. 741-746). Por otra parte, el péptido B\beta_{15-42} se menciona (Ikematsu, Rinsho Kensa, vol. 28, no. 1, 1984, p. 20-24). El rol de los productos del desdoblamiento de fibrinógeno durante la inflamación y curación de heridas también se trata en Blood, vol. 71, 1988, p. 1475-1479.

Fue completamente sorprendente que la secuencia de aminoácidos antes definida exhiba un efecto anti-inflamatorio. Sin estar limitado por tales consideraciones teóricas, dicho efecto puede estar basado en el hecho de que la fibrina se une a las células endoteliales a través de sus términos neo-N de la cadena Bbeta y a células en el flujo sanguíneo a través de la secuencia de la cadena Aalpha, llevando así a la adhesión y transmigración de células dentro del tejido. Esas uniones exhiben una reacción secundaria en que la formación de fibrina es inhibida. Sin embargo, dicha inhibición no constituye una desventaja potencial para el paciente debido a que la coagulación de la sangre es suficiente también en ausencia de fibrina si se producen heridas leves. Sólo en caso de tratamiento quirúrgico, opcionalmente puede ser adecuado detener dicha clase de terapia. Otras reacciones secundarias pueden sustancialmente descartarse, debido a que las substancias sólo interactúan con ligandos naturales. Por otra parte, la defensa natural no es adversamente afectada por los leucocitos en la sangre. Así, la composición de los mismos, tales como granulocitos, linfocitos y monocitos, permanece no afectada de forma tal que el proceso natural de defensa se mantiene y la defensa contra las infecciones en la sangre permanece invariable.

El fibrinógeno se produce en el hígado y, en esta forma, es biológicamente inactivo y normalmente se proporciona en la sangre a concentraciones de aproximadamente 3 g/l. Mediante desdoblamiento proteolítico de la proenzima protrombina, se forma trombina que desdobla los fibrinopéptidos A y B del fibrinógeno. Al hacerlo, el fibrinógeno es transformado en su forma biológicamente activa. Son generados la fibrina y los productos del desdoblamiento de la fibrina.

La trombina se forma durante cada activación de la coagulación de la sangre, por ejemplo con cada daño al tejido, sea el mismo de génesis inflamatoria, traumática o degenerativa. La formación de fibrina mediada por la trombina es básicamente un proceso protector con el propósito de sellar rápidamente cualquier defecto causado al sistema vascular. Sin embargo, la formación de fibrina es también un proceso patogénico. La aparición de un trombo de fibrina como la causa disparadora del infarto cardíaco es uno de los problemas más prominentes en medicina humana.

No se ha examinado hasta ahora en absoluto o en una extensión suficiente el rol que juega la fibrina durante la extravasación de células inflamatoria desde el flujo sanguíneo hacia dentro del tejido, que, por otra parte, es un proceso deseado de la defensa contra microorganismos patogénicos o células tumorales que se producen en el tejido, pero, por otra parte, es un proceso que, por sí mismo, induce o prolonga el daño hecho al tejido. La fibrina se une a células endoteliales a través de sus términos neo-N de Bbeta mediante la secuencia a Bbeta y a células en el flujo sanguíneo mediante la secuencia Aalpha, conduciendo así a la adhesión y transmigración de células hacia dentro del tejido.

Los péptidos o proteínas según la invención pueden prevenir la adhesión de células desde el flujo sanguíneo a las células endoteliales de la pared vascular y/o su subsiguiente transmigración desde la sangre hacia dentro del tejido.

Un péptido o proteína según la invención de la formula II general, donde Z_{5} indica un residuo péptido que comprende la siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 1):

Asp Lys Lys Arg Glu Gl Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg

y

Z_{1}: indica un residuo histidina,

Arg: indica un residuo arginina,

Z_{3}: indica un residuo prolina,

Z_{4}: indica un residuo leucina,

previene que los fragmentos de fibrina se depositen sobre o se adhieran a la pared vascular. Por lo tanto, se vuelve imposible que las células inflamatorias sean retenidas en las células endoteliales de las paredes vasculares de arterias y venas, y se previene que dichas células permanezcan en las paredes vasculares, evitándose así que infiltren más allá en el tejido.

Un péptido o proteína de la formula general II, donde Z_{5} indica un residuo péptido que comprende la siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 2):

Glu Arg His Gln Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys

y

Z_{1}: indica un residuo prolina,

Arg: indica un residuo arginina,

Z_{3}: indica un residuo valina,

Z_{4}: indica un residuo valina,

tiene el efecto de evitar que las células de la sangre periférica se adhieran a fibrina o fragmentos fibrina, prohibiendo así su migración dentro del tejido.

Los productos de desdoblamiento descritos también son conocidos en la literatura como péptido Bbeta y péptido Aalpha. Dicho pasaje proadhesivo y promigratorio antes mencionado es uno completamente nuevo para el sistema de control de la migración de células desde la sangre hacia dentro del tejido. Esta función de la fibrina puede ser bloqueada mediante el péptido Bbeta y también mediante el péptido Aalpha.

Por lo tanto, dichos péptidos según la invención son adecuados como agentes terapéuticos para humanos y animales para bloquear la migración de células desde la sangre hacia dentro del tejido. Dado que la fibrina u otros productos fibrinógenos producidos mediante desdoblamiento proteolítico, tales como, por ejemplo, fibrinógeno desdoblado por un activador uroquinasa-plasminogen, son generados sólo hasta una extensión especifica y regionalmente limitada, por ejemplo en lugares de inflamación, coagulación perturbada, esclerosis arterial, trombosis y/o crecimiento de un tumor, el efecto de dicho agente terapéutico está regionalmente limitado, lo que significa que los efectos secundarios patológicos que se producen en otros lugares no deben esperarse o sólo hasta una extensión limitada.

Campos preferibles y completamente inesperados de aplicación para los péptidos y/o proteínas según la invención consisten en la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia o prevención de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo en caso de génesis infecciosa, basado en una reacción auto-inmune, basado en una enfermedad reumática, basado en un desorden en el sistema inmune y/o basado en una enfermedad genética.

A continuación, la invención se explica en mayor detalle a través de ejemplos.

Ejemplo 1

Preparación de los productos de desdoblamiento de fibrinógeno

Se obtuvieron productos de degradación no-polimerización de fibrinógeno mediante una descomposición que implica cianógeno bromuro según Blombäck et al. (Nature 1968, 218; 130-134). El fibrinógeno así degradado mayormente consiste en un fragmento 63 kD, por ejemplo el nudo disulfuro N-terminal, NDSK, y comprende la cadena Aalpha 1-51, cadena Bbeta- 1-118 y cadena gamma 1-78. Para obtener NDSK-II (NDSK menos fibrinopéptidos A y B), los aminoácidos N-terminal de las cadenas Aalpha- y Bbeta- fueron desdoblados con trombina (20 unidades/
1 \mug NDSK) en tres horas a temperatura ambiente y a continuación fueron tratados con diisopropilfluorofosfato para bloquear la actividad de la trombina. El NDSK-II así obtenido consiste en cadena Aalpha- 17-51, cadena Bbeta-
15-118 y cadena gamma- 1-78.

Para obtener NDSK-uPA, se trataron 500 \mug de NDSK con 200 unidades de activador uroquinasa-plasminogen (uPA) de Messrs. Technoclone, Vienna, Austria, durante una hora a 37ºC. La reacción se detuvo con 5 mM de fenilmetilsulfonil fluoruro. El NDSK-uPA así obtenido es un NDSK y no tiene fibrinopéptido B.

Como un control negativo, se obtuvo una segunda fracción de los productos de desdoblamiento de fibrinógeno referidos como FCB-2 según Nieuwenhuizen et al. (Biochem Biophys Acta 1983, 755; 531-533), dichos productos de desdoblamiento fueron producidos siendo tratados con cianógeno bromuro. FCB-2 es una proteína que tiene un tamaño de 43 kD y consiste en cadena Aalpha- 148-208, cadena Bbeta- 191-305 y cadena gamma- 95-265. Con propósitos de control, se añadieron también trombina y diisopropilfluorofosfato a dicha proteína. Esto, sin embargo, no resulta en ningún cambio en la proteína (en lo siguiente, referida como FCB-2-thr).

Con el propósito de controles negativos adicionales, el medio de cultivo (RPMI de Messrs. Life techn. Inc., Paisky, UK) se trató con trombina como anteriormente y, a continuación, fue inactivado (RPMI-thr) o fue tratado con uPA como anteriormente y fue inactivado (RPMI-uPA).

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Ejemplo 2

El péptido Aalpha (SEQ ID NO 2) corresponde a aminoácidos 1 a 28 y, con su secuencia, a la cadena alpha- de la fibrina y es idéntico a los aminoácidos 17 a 45 de la secuencia de la cadena Aalpha- del fibrinógeno:

Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gln Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys

El péptido Bbeta (SEQ IN NO 1) corresponde a aminoácidos 1 a 28 y, con su secuencia, a la cadena beta- de la fibrina, que es idéntica a los aminoácidos 15 a 43 de la secuencia de la cadena Bbeta- del fibrinógeno, que exhibe la siguiente secuencia:

Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg

Aplicando una estrategia de fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC)-grupo protector según Carpino L.A. y Han. G Y, J. Amer. Chem. Soc. 1981; 37; 3404-3409, ambos péptidos fueron sintetizados mediante una síntesis de péptido de fase sólida según Merrifield R.B., J. Amer. Chem. Soc. 1963; 85, 2149-2154, usando un sintetizador de péptido múltiple Los péptidos en crudo fueron purificados mediante by HPLC preparativa de fase reversa a través de un Nucleosil 100-10, columna C18 según Engelhart H. y Müller H. Chromatography 1984 19:77 así como Henschen A., Hupe K.P. y Lottspeich F. High Performance Liquida Chromatography VCH 1985. Como péptidos control, se utilizaron péptidos de la misma longitud pero que comprenden una secuencia al azar de aminoácidos.

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Ejemplo 3

Modelo ratón HU-SCID

Se trasplantó piel humana sobre las espaldas de ratones SCID, y dos semanas más tarde se inyectaron linfocitos humanos en el peritoneo. Los procedimientos fueron según Petzelbauer et al. (J. Invest. Dermatol. 1996, 107; 576-581). Luego, quince ratones así preparados fueron inyectados en sus venas de la cola con lo siguiente:

a): 100 \mug de NDSK-II humano

b): 100 \mug de FCB-2 humano

c): 100 \mug de péptido Aalpha

d): 100 \mug de péptido Bbeta

e): 100 \mug de Aalpha al azar

f): 100 \mug de Bbeta al azar

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Veinticuatro horas después, se extrajo la piel humana y el número de lugares inflamatorios, expresados en células por 0,3 mm^{2}, fue evaluado y el valor medio se determinó con una estándar desviación.

Para a:: 22 +/- 2,8

Para b:: 9 +/- 2,1

Para c:: 4 +/- 1,1

Para d:: 6 +/- 1,1

Para e:: 5 +/- 1,2

Para f:: 7 +/- 1,3

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Esto permite la conclusión de que NDSK-II causa inflamaciones, y por lo tanto dicha proteína se utilizó como una substancia patogénica. Los otros compuestos de por si no exhiben ningún incremento significante en la cantidad de células inflamatorias.

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Ejemplo comparativo 4

Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron inyectados en sus venas de la cola con

100 \mug de NDSK-II humano y

100 \mug de péptido Aalpha al azar.

\newpage

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 23 +/- 3,5 sitios inflamatorios.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 5

100 \mug de NDSK-II humano según el Ejemplo 1 y

100 \mug de péptido Bbeta al azar.

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 24 +/- 2 sitios inflamatorios.

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Ejemplo 6

Quince ratones según el Ejemplo 3 fueron inyectados con

100 \mug de NDSK-II humano y

100 \mug de péptido Aalpha sintetizado.

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 21 +/- 2,2 sitios inflamatorios.

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Ejemplo 7

100 \mug de NDSK-II humano y

100 \mug de péptido Bbeta sintetizado.

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 3. Por 0,3 mm^{2}, pudieron determinarse 14 +/- 2 sitios inflamatorios.

Los ejemplos 4 a 7 muestran que el péptido Bbeta bloquea la inflamación linfocitica.

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Ejemplo comparativo 8

Células endoteliales de venas umbilicales humanas (HUVEC) fueron marcadas con un tinte fluorescente (Cell Tracker Orange, 1 \mul/ml, Molecular Probes, Eugene, OR) y se dispersaron en una matriz de colágeno (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA). Con la confluencia de las células endoteliales, fueron superpuestas células mononucleares de sangre periférica (PBMC) (10^{5} células por 25 mm^{2}) marcadas con un tinte fluorescente verde (Cell Tracker Green, 1 \mul/ml, Molecular Probes of Messrs. Eugene, Origon). Luego, las células fueron incubadas a 37ºC durante doce horas.

Las células adheridas que habían transmigrado dentro del gel fueron fotografiadas con un microscopio laser-scan, fueron convertidas en pixeles y fueron evaluadas mediante una "imagen NIH" según Gröger et al. (J. Immunol. Method 1999; 222: 101-109).

Fue factible determinar el número de células adheridas por 0,1 mm^{2} tal como se menciona bajo "adhesión". Fue factible determinar el número de células migradas por 0,04 mm^{3} tal como se menciona bajo "migración". El valor medio de tres veces tres ensayos se evaluó junto con la desviación estándar.

2

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Esto permite la conclusión de que NDSK-II resulta en migraciones significativas de células monocelulares de sangre periférica (PBMC) a una mayor extensión que NDSK-uPA y por lo tanto exhibe actividad patogénica. Ninguno de los controles a), b), e), f) y g) resultó en ninguna migración significativa.

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Ejemplo 9

100 \mug de NDSK-II y Bbeta o Bbeta al azar fueron añadidos a la matriz de colágeno según el Ejemplo 8 que comprende la suspensión de PBMC, y los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 8.

4

\vskip1.000000\baselineskip

Como puede recogerse de esos resultados de ensayos, el péptido Bbeta bloquea las inflamaciones.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

100 \mug de NDSK-II y Aalpha o Aalpha al azar se añadieron a la matriz de colágeno según el Ejemplo 8 que comprende la suspensión de PBMC, y los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 8.

6

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Como puede recogerse de esos resultados de ensayos, el péptido Aalpha bloquea la migración de PBMC sólo parcialmente.

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Ejemplo 11

Dado que el PBMC substancialmente consiste en una mezcla de linfocitos y monocitos, se emplearon linfocitos puros en lugar de PBMC (como en los Ejemplos 8-10) en el Ejemplo 11.

100 \mug de NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II, respectivamente, y Aalpha o Bbeta, respectivamente, fueron añadidos a la matriz de colágeno según el Ejemplo 8 que comprende células endoteliales y linfocitos.

7

Esos resultados de ensayos muestran

1) que tanto NDSK-II como NDSK-uPA promueven la inflamación linfocitica,

2) que el péptido Bbeta bloquea completamente la adhesión y migración linfocitica inducida por NDSK-II y NDSK-uPA, donde el péptido Aalpha no exhibe actividad de bloqueo, lo que sugiere que la cadena alpha- libre no se requiere para inducir la adhesión y migración de los linfocitos.

Ejemplo 12

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 11, excepto por los monocitos puros que se utilizaron en lugar de los linfocitos. 100 \mug de NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II, respectivamente, se añadieron al péptido Aalpha, Aalpha al azar, Bbeta o Bbeta al azar.

8

Esos resultados mostraron que sólo NDSK-II y no NDSK-uPA promueve la migración de monocitos, lo que significa que tanto la cadena alpha- y la cadena beta- deben exhibir un extremo libre N-terminal y bloquean la migración de los monocitos.

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Ejemplo 13

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 11, utilizando linfocitos puros. 100 \mug de NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II, respectivamente, se añadieron a las sales del péptido corto derivado de Aalpha Gly Pro Arg (Pro)-NH_{2} acetato (Aalpha derivado) o derivado de Bbeta Gly His Arg Pro-OH acetato (Bbeta derivado).

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9

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Dicho experimento permite la conclusión de que, si la migración linfocitica es inhibida, esos péptidos cortos, añadidos continuamente en una forma apropiada, exhiben la misma actividad que los péptidos largos.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

Los procedimientos adicionales fueron según el Ejemplo 12, utilizando monocitos puros. 100 mg de NDSK-uPA o 100 \mug de NDSK-II, respectivamente, se añadieron a las sales del péptido corto Aalpha Gly Pro Arg (Pro)-NH_{2} acetato (Aalpha derivado) o Bbeta Gly His Arg Pro-OH acetato (Bbeta derivado).

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10

11

Dicho experimento permite la conclusión de que, si la migración de monocitos es inhibida, esos péptidos cortos, añadidos continuamente en una forma apropiada, exhiben la misma actividad que los péptidos largos.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet AT 0100387 W [0050]: \bullet AT 20632000 A [0050]

Documentos que no son patentes citados en la descripción

\bulletHERRICK et al. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 1999, vol. 31, 741-746 [0007]

\bulletIKEMATSU. Rinsho Kensa, 1984, vol. 28 (1), 20-24 [0007]

\bulletBlood, 1988, vol. 71, 1475-1479 [0007]

\bulletBLOMBÄCK et al. Nature, 1968, vol. 218, 130-134 [0019]

\bulletNIEUWENHUIZEN et al. Biochem Biophys Acta, 1983, vol. 755, 531-533 [0021]

\bulletMERRIFIELD R. B. J. Amer. Chem. Soc., 1963, vol. 85, 2149-2154 [0025]

\bulletCARPINO L. A.; HAN. G Y. J. Amer. Chem. Soc., 1981, vol. 37, 3404-3409 [0025]

\bulletENGELHART H.; MÜLLER H. Chromatography, 1984, vol. 19, 77 [0025]

\bulletHENSCHEN A.; HUPE K. P.; LOTTSPEICH F. High Performance Liquid Chromatography. VCH, 1985 [0025]

\bulletPETZELBAUER et al. J. Invest. Dermatol., 1996, vol. 107, 576-581 [0026]

\bulletGRÖGER et al. J. Immunol. Method, 1999, vol. 222, 101-109 [0035]

<110> FIBREX Medical Research & Development GmbH

\hskip1cm

Petzelbauer, Peter

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\vskip0.400000\baselineskip

<120> Péptidos y/o proteínas así como su uso para preparar una composición farmacéutica terapéutica y/o preventiva

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<130> 2760 PCT

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<140> PCT/AT 01/00387

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<141> 2001-12-07

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<150> AT A 2063/2000

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<151> 2000-12-12

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<160> 2

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<170> PatentIn versión 3.1

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<210> 1

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<211> 28

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<212> PRT

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<213> secuencia artificial;

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<220>

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<221> fuente

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<223> /nota = "corresponde a aminoácidos 1-28 con la secuencia de la cadena Bbeta- de la fibrina"

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<400> 1

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12

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<210> 2

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<211> 28

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<212> PRT

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<213> secuencia artificial

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<220>

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<221> fuente

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<223> /nota = "corresponde a aminoácidos 1-28 con la secuencia de la cadena Aalpha- de la fibrina"

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<400> 2

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13

Claims

1. Uso de péptidos o proteínas de la fórmula general II

14

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

R_{1} y R_{2}, siendo iguales o diferentes, indica hidrógeno, un residuo hidrocarburo saturado o insaturado que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono,

Z_{5}: indica una proteína residuo o un residuo péptido, en particular que comprende de 2 a 30 aminoácidos,

\quad: o un residuo alcohol que comprende de 1 a 10, en particular hasta 3, átomos de carbono,

\quad: o un residuo base orgánico o inorgánico,

así como las sales de los mismos, y, por ejemplo, también amidas, o mezclas de unos con otros y/o con al menos una substancia adicional para la preparación de una composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.

2. Uso de péptidos o proteínas de la formula II general según la reivindicación 1, donde Z_{5} indica un residuo péptido que comprende la siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO 1):

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para la preparación de una composición farmacéutica para uso terapéutico y/o preventivo contra inflamaciones en medicina humana y/o veterinaria.

3. Uso de péptidos y/o proteínas según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo que son de génesis infecciosas.

4. Uso de péptidos y/o proteínas según la reivindicación 1, 2 ó 3 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en una reacción auto-inmune.

5. Uso de péptidos y/o proteínas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en una enfermedad reumática.

6. Uso de péptidos y/o proteínas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en un desorden en el sistema inmune.

7. Uso de péptidos y/o proteínas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de inflamaciones locales y/o generalizadas en el cuerpo, basadas en una enfermedad genética.