BG107891A - П...п'иди и/или про'...ини и 'яхно'о използван... за пол"-аван... на л...кар''в...но 'р...д''во за л...-...ни... и/или про"илак'ика - Google Patents
П...п'иди и/или про'...ини и 'яхно'о използван... за пол"-аван... на л...кар''в...но 'р...д''во за л...-...ни... и/или про"илак'ика Download PDFInfo
- Publication number
- BG107891A BG107891A BG107891A BG10789103A BG107891A BG 107891 A BG107891 A BG 107891A BG 107891 A BG107891 A BG 107891A BG 10789103 A BG10789103 A BG 10789103A BG 107891 A BG107891 A BG 107891A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- peptides
- medicament
- residue
- preparation
- apr
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 71
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 71
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 65
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 22
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 22
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 19
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 19
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 11
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 6
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 5
- ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N Asp-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010021908 aspartyl-aspartyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims description 3
- PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N Glu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 3
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 4
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 claims 3
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 claims 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 108010002921 NDSK-II Proteins 0.000 description 50
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 47
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 19
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 19
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 10
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 10
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 1
- 102400001063 Fibrinopeptide B Human genes 0.000 description 1
- 241000131390 Glis Species 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 1
- MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N fibrinopeptide b Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026881 post-infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до пептиди и/или протеини, до тяхното използване за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика, както и до лекарствено средство.
Предшестващо състояние на техниката
Използваните досега субстанции за потискане или предотвратяване на възпалителни реакции, т.нар. имуносупресанти, обхващат основно две различни групи. Първо, производните на естествено намиращ се в тялото хормон - кортизона, и второ, нехарактерни за организма имуносупресанти като циклоспорин и неговите производни, азатиоприн, циклофосфамид и т.н. Тези субстанции имат противовъзпалително действие, но притежават значими странични ефекти при дългосрочно лечение. Тези странични прояви ограничават продължителното лечение, поради което тези субстанции се прилагат алтернантно или в комбинации, за да се намалят страничните прояви до поносима степен или за да може въобще да се продължи лечението. Като странични прояви на кортизона трябва да се споменат патологичните фрактури, които се причиняват от остреопоротичния ефект на кортизона, или бъбречната недостатъчност, предизвиквана от циклоспорин. Тези странични прояви са задължителни за двете групи, поради което е въпрос на продължителност на лечението и общата доза, за да се определи кога трябва да бъде спряна терапията.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение има за задача да създаде нови фармацевтични средства, които са подходящи за потискане или предотвратяване на възпалителни реакции и рядко имат горепосочените странични прояви. Друга задача се състои в това, по © този начин да се осигури дългосрочно лечение.
По нататък аминокиселините на пептидите от изобретението са обозначават с обичайните съкращения, като те означават ааминокиселини.
Като “аналог” се има предвид пептид, който се получава чрез дериватизиране, заместване, предпочитано хомоложна субституция, делеция и/или инсерция на последователност на фибрина и особено на предпочитаните последователности.
©
Пептидите или протеините съгласно изобретението имат следната обща формула I (последователност №1,2) > N «2 където R, и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома
Zi е хистидинов или пролинов остатък
Z2 е аргининов остатък, пептиден или протеинов остатък с начален аргининов остатък, особено с 2 до 30 аминокиселини, © както и техните соли, както и амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина, като се отнася особено и само до L-аминокиселини.
Напълно изненадващо е установено, че определената аминокиселинна последователност предотвратява адхезията на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или тяхното последващо преминаване от кръвта в тъканта.
{J Пептидите или протеините от изобретението имат общата формула II (последователност № 3 до 10)
Н О ri I I >N—С—С—Z,—Arg—Z3—Z4—Zg *2 J
H където Ri и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома,
Zi е хистидинов или пролинов остатък
Arg е аргининов остатък
Z3 е пролинов или валинов окстатък Z4 е левцинов или валинов окстатък Z5 е протеинов или пептиден остатък, особено с 2 до 30 © аминокиселини, или алкохолен остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома или остатък от органична или неорганична основа, както и техните соли, както и амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина, като се отнася особено и само до Ь-аминокиселини.
© Било е напълно изненадващо, че части от последователности, пептиди или отрязъци от фибриногена имат противовъзпалително действие. Без да бъде обвързано с тези теоретични разсъждения, това действие може да се дължи на това, че фибринът се свързва чрез своя Heo-N-край на В-бета-веригата към ендотелните клетки и чрез последователността на Аалфа-веригата - към клетките в кръвния ток и така води до адхезия и преминаване на клетки в тъканта. Тези съединения имат странично действие и то именно това, че потискат фибрино-образуването. Това потискане не означава за пациента потенциален недостатък, тъй като кръвосъсирването при банални наранявания е достатъчно и без наличие на фибрин. Евентуално, такова лечение може да бъде целенасочено преустановено при хирургични интервенции. Други странични прояви по същество са изключени, тъй като тези субстанции реагират само с естествени лиганди. Освен това, естествената защита чрез левкоцитите в кръвта не се повлиява отрицателно. Нейният състав остава същият, както са неповлияни и гранулоцитите, лимфоцитите и моноцитите, така че естественият защитен процес е съхранен и защитата от инфекции в кръвта остава непроменена.
с Фибриногенът се образува в черния дроб и в тази си форма е биологично неактивен, като се намира обикновено в концентрации около 3 г/л в кръвта. Чрез протеолитично разцепване на проензима протромбин се образува тромбин, който отцепва от фибриногена фибринопептидите А и В. Така фибриногенът се превръща в неговата биологично активна форма. Възникват фибрин и фибриндеградационни продукти.
Тромбинът се образува при всяко активиране на кръвосъсирването, както и при тъканни увреждания от възпалително, Q травматично или дегенеративно естество. Медиираното от тромбин образуване на фибрин е принципно защитен процес, за да се покрият бързо възникнали дефекти в съдовата система. Образуването на фибрин е, обаче, и патогенен процес. Възникването на фибринов тромб като отключваща причина при сърдечния инфаркт е един от основните проблеми в хуманната медицина.
Неизледвана или недостатъчно изследвана досега е ролята на фибрина при излизането извън съда на възпалителни клетки от кръвния ток, което е от една страна желан процес при защитата от патогенни микроорганизми или туморни клетки в тъканта, а от друга страна е процес, който от само себе си индуцира тъканни увреди или ги поддържа. Фибринът се свързва чрез своя Heo-N-край на В-бета към ендотелните клетки посредством В-бета-последователността, а към клетките в кръвния ток посредством А-алфа и води до адхезия и преминаване на клетки в тъканта.
Пептидите и протеините от изобретението могат да предотвратят адхезията на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или тяхното последващо преминаване от кръвта в Q тъканта.
Един пептид или протеин от изобретението с общата формула II, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност №11):
Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер Лев Apr Προ Ала Προ Προ Προ Иле Сер Гли Гли Гли Тир Apr и Zi е хистидинов остатък β Apr е аргининов остатък
Z3 е пролинов остатък
Z4 е левцинов остатък, предотвратява отлагането, съответно захващането на фибриновите отрязъци към съдовата стена. Така клетките на възпалението не могат да се захванат към ендотелните клетки на съдовата стена на артерии и вени, и се предотвратява оставането на такива клетки в съдовата стена и достигането им в тъканта.
Пептид или протеин с общата формула II, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 12):
Глу Apr Хис Глн Сер Ала Цис Лиз Асп Сер Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Асн Тир Лиз и Zi е хистидинов остатък
Apr е аргининов остатък
Z3 е валинов остатък
Z4 е валинов остатък, въздейства така, че клетки от периферната кръв да не могат да се задържат към фибрина и фибриновите остатъци, и така предотвратява тяхната миграция в тъканта.
Описаните продукти от разцепването са известни в литературата като пептид А-алфа и пептид В-бета. Горепосоченият проадхезивен и промиграторен път θ напълно нов за системата на задействането на преминаването на клетки от кръвта в тъканта. Тази функция на фибрина може да бъде блокирана както от пептида В-бета, така и от пептида А-алфа.
Поради това, тези пептиди от изобретението се предлагат като терапевтично средство при човек и животно, за да се блокира преминаването на клетки от кръвта в тъканта. Тъй като фибринът или други продукти на фибриногена, образувани от протеолитичното разцепване на фибриногена, възникват само специфично и регионално ограничено, също така ма места с възпаление, нарушение нао кръвосъсирването, артериосклероза, тромбоза и/или туморен растеж, тук става въпрос за терапевтично средство с регионално ограничено действие, т.е. не могат да се очакват патологични странични прояви на други места или те са в ограничен мащаб.
Предпочитани или напълно неочаквани области на приложение на пептидите и/или протеините от изобретението са в производството на лекарствени средства за лечение или профилактика на локални и/или генерализирани възпаления на тялото с инфекциозна генеза, на базата на автоимунна реакция, на базата на ревматично заболяване, С на базата на нарушение в имунната система, на базата на генетично заболяване, за предотвратяване и/или лечение на реакцията на отхвърляне при органни трансплантации, на артериосклерозата, на реперфузионните травми, на базата на артериосклеротични и/или тромботични заболявания и увеличено фибриново отлагане. Един такъв пептид, особено В-бета, е изключително подходящ и за получаване на лекарствено средство, което да осъществява транспорта на друго лекарство до човешки или животински ендотелни клетки. Тук лекарственото средство, което трябва да се транспортира, се свързва към единия край с пептида и така се отлага на свободно $ място на съдовата стена, и то към ендотелна клетка посредством VEкадхерин.
Изобретението е разяснено по-пълно чрез следващите примери.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1:
Получаване на фибриноген-деградационни продукти:
Не-полимеризиращи деградационни продукти на фибриногена се получават чрез разграждане с цианогенбромид съгласно Blomback et al. (Nature 1968, 218; 130-134). Така разграденият фибриноген се състои до голяма степен от един 63 kD фрагмент, като това е Nкрайната дисулфидна връзка, NSDK, и съдържа А-алфа-веригата 1-51, В-бета-веригата 1-118 и гама-веригата 1-78. За да се получи NSDK-II (NSDK минус фибринопептидите А и В), N-крайните аминокиселини на А-алфа- и В-б©та-веригата се разцепват с тромбин (20 единици/1 мкргр NSDK) за три часа при стайна температура и след това се обработват © с диизопропилфлуорофосфат за блокиране на тромбиновата активност. Така полученият NSDK-II се състои от А-алфа веригата 1751, В-бета-веригата 15-118 и гама-веригата 1-78.
За да се получи NSDK-uPA, 500 мкргр NSDK са третирани при 37°С с 200 единици урокиназея плазминоген-активатор (иРА) на фирмата Technoclone, Виена, Австрия. Реакцията е прекъсната с 5 тМ фенилметилсулфонилфлуорид. Така полученият NSDK-uPA е NSDK и няма фибринопептид В.
За отрицателни контроли е получена втора фракция от образуваните вследствие на третирането с цианобромид фибриногендеградационни продукти, наречена FCB-2, съгласно Nieuwenhuizen et al. (Biochem Biophys Acta 1983, 755; 531-533). FCB-2 е протеин c големина 43 kD и се състои от А-алфа-веригата 148-208, от В-бетаверигата 191-305 и от гама-веригата 92-265. За контролните цели този протеин е подложен също на реакция с тромбин и диизопропилфлуорофосфат. Това не ® довело, обаче, до промяна на протеина (по-нататък наименован FCB-2-thr).
За следващи отрицателни контроли културелна среда (RPMI на фирмата Life techn. Inc., Paisky, UK) е третирана c тромбин и след това е инактивирана (RPMI-thr) или с иРА, както бе посочено по-горе (RPMIиРА).
Пример 2:
Пептидът А-алфа (последователност № 12) съответства на аминокиселини 1 до 28 и на последователността на алфа-веригата на 0 фибрина и е идентичен на аминокиселините 17 до 45 от последователността на А-алфа-веригата на фибриногена:
Гли Про Apr Вал Вал Глу Apr Хис Глн Cap Ала Цис Лиз Асп Сер Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Асн Тир Лиз
Пептидът В-бета (последователност № 11) съответства на аминокиселини 1 до 28 и на последователността на бета-веригата на фибрина, идентичен е аминокиселините 15 до 43 на последователността на В-бета-веригата на фибриногена, има следната последователност:
Гли Хис Apr Про Лев Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про сер Лев Apr Про Ала Про Про Про Илев Сер Гли Гли Гли Тир Apr
Двата пептида са синтезирани чрез твърдофазова пептидна синтеза съгласно Merrifield R. В., J. Amer. Chem. Soc. 1963; 85, 21492154 с множествен пептиден синтезатор при използване на стратегия на флуоренилметилоксилкарбонил-(РМОС)-защитна група съгласно Carpino L. A. and Han. G Y, J. Amer. Chem. Soc. 1981; 37, 3404-3409. Пречистването на суровите пептиди е извършено чрез препаративна обратно-фазова бърза течна хроматография (HPLC) над Nucleosil 10011
10, С18-колона съгласно Engelhart Н. und Muller H. Chromatography 1984 19777, както и Henschen A., Hupe K.P. и Lottspeich F. High Performance Liquid Chromatography VCH 1985. Като контролни пептиди са използвани пептиди със същата дължина, но с рандомизирана аминокиселинна последователност.
Пример 3:
HU-SCID модел при мишка:
с
Човешка кожа е трансплантирана върху гърба на SCID мишка и две седмици след това перитонезлно са инжектирани човешки лимфоцити. Процедирано е съгласно Petzelbauer et al. (J. Invest. Dermatol. 1996, 107; 576-581). При петнадесет подготвени по този начин мишки в опашната вена е инжектиран:
а) 100 мкргр човешки NDSK-II
б) 100 мкргр човешки FCB-2
в) 100 мкргр пептид А-алфа © г) 100 мкргр пептид В-бета
д) 100 мкргр рандомизиран А-алфа
е) 100 мкргр рандомизиран В-бета часа след това човешката кожа е отстранена и е определен броят на възпалителните клетки, изразен в клетки на 0.3 мм2, извършено е усредняване и средната стойност е определена чрез стандартното отклонение.
При а:
При б:
+/- 2.8
9+/-2.1
При в:
4+/-1.1
При г:
6+/=1.1 +/-1.2
7+/-1.3
От това следва, че NDSK-П води до възпаление и този протеин е използван като патогенна субстанция. Другите съединения не показват
значимо повишаване на броя на възпалителните клетки.
Сравнителен пример 4:
Петнадесет мишки от Пример 3 са инжектирани в опашната вена с
100 мкргр човешки NDSK-II
100 мкргр рандомизиран пептид А=алфа. По=нататък е процедирано както в Пример 3. Усреднено са изброени 23 +/- 3.5 възпалителни клетки на 0.3 мм2.
Сравнителен Пример 5:
Петнадесет мишки от Пример 3 са инжектирани в опашната вена с
100 мкргр човешки NDSK-H
100 мкргр рандомизиран пептид В-бета. По-нататък е процедирано както в Пример 3. Усреднено са изброени 24 +/= 2 възпалителни клетки на 0.3 мм2.
Пример 6:
Петнадесет мишки от Пример 3 са инжектирани в опашната вена с
100 мкргр човешки NDSK-II
100 мкргр синтезиран пептид А-алфа.
По-нататък е процедирано както в Пример 3. Усреднено са изброени 21 +/- 2.2 възпалителни клетки на 0.3 мм2.
Пример 7:
Петнадесет мишки от Пример 3 са инжектирани в опашната вена с
100 мкргр човешки NDSK-II
100 мкргр синтезиран пептид В-бета. По-нататък е процедирано както в Пример 3. Усреднено са изброени 14+/-2 възпалителни клетки на 0.3 мм2.
Примери 4 до 7 показват, че пептид В-бета блокира лимфоцитното възпаление.
Сравнителен пример 8:
Човешки ендотелни клетки от пъпна вена (HUVEC) са маркирани с червен флуоресцентен оцветител (Cell Tracker Orange, 1 μΙ/ml, Molecular Probes, Eugene, OR) и са поставени върху колагенов матрикс (Collaborative Biomedical Products, Bedford, МА). След конфлуиране на ендотелните клетки са наслоени маркирани със зелен флуоресцентен оцветител мононуклеарни клетки от периферна кръв (РВМС) (Cell Tracker Green, 1 μΙ/ml, Molecular Probes, Eugene, Oregon) (105 клетки на 25 мм2). След това клетките са инкубирани за 12 часа при 37°С.
Адхериращи и преминаващи в гела клетки са фотографирани с лазерно-скениращ микроскоп, трансформирани са в пиксели и са оценени посредством “NIH image” съгласно Groger et al. (J. Immunol. Method 1999; 222: 191-109).
Броят на адхерентните клетки на 0.1 мм2 е усреднен при адхезия. Броят на мигриралите клетки на 0.04 мм3 е усреднен при миграция. Средната стойност от три пъти по три опита е определена заедно със стандартното отклонение.
| Адхезия | Миграция | ||
| a) RPMI-uPA | 0.1 pg/ml | 40 +/- 4 | 4+/-3 |
| 1.0 pg/ml | 38 +/- 2 | 5+/-2 | |
| 10.0 pg/ml | 32 +/- 4 | 5+/-1 | |
| b) NDSK | 0.1 pg/ml | 31 +/-18 | 6+/-3 |
| 1 iig/ml | 35 +/-18 | 5+/-2 | |
| 10.0 pg/ml | 36 +/- 24 | 6+/-3 | |
| с) NDSK-II | 0.1 pg/ml | 55 +/- 21 | 12+/-5 |
| 1 pg/ml | 67 +/- 31 | 19+/-12 | |
| 10.0 цд/т! | 65 +/- 31 | 19+/-10 | |
| d) NDSK-uPA | 0.1 pg/ml | 58 +/- 3 | 10 +/- 2 |
| 1 pg/ml | 60 +/- 3.5 | 14 +/- 3 | |
| 10.0 gg/ml | 65 +/- 3 | 18+/-1.5 | |
| е) FCB-2 | 0.2 pg/ml | 30 +/- 26 | 6+/-4 |
| 2 pg/ml | 10+/-10 | 3+/-2 | |
| 10.0 gg/ml | 21 +/- 7 | 5+/-4 | |
| f) FCB-2-thr | 0.1 gg/ml | 20 +/-12 | 6+/-5 |
| 1 pg/ml | 23+/-13 | 7+/-5 | |
| 10.0 pg/ml | 11 | 4+/-2 | |
| g) RPMI-thr | 0.1 pg/ml | 29 +/-15 | 4+/-5 |
| 1 gg/ml | 26 +/-14 | 5+/-5 | |
| 10.0 pg/ml | 41 +/- 20 | 5+/-4 |
Ο τ тук следва, че NDSK-II води по-изразено от NDSK-uPA до миграция на мононуклеарни клетки от периферна кръв (РВМС) и така действа патогенно. Никоя от контролите a), b), е), f) и д) не води до значима миграция.
Пример 9:
Колагенов матрикс съгласно Пример 8 със суспензия от РВМС е смесен със 100 pg NDSK-II и В-бета или рандомизиран В-бета и е © процедирано съгласно Пример 8.
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка на NDSK-II | 38 +/-15 | 6+/-4 |
| b) само 100 pg NDSK-II | 73 +/- 29 | 16+/-7 |
| с) 10 pg В-бета + NDSK-II | 83+/-33 | 7+/-4 |
| d) 100 pg В-бета + NDSK-II | 47 +/- 34 | 5+/-4 |
| е) 1000 pg В-бета + NDSK-II | 52 +/- 27 | 10+/-6 |
| f) 10 pg В-бета рандомизиран + | 77 +/- 33 | 16+/-6 |
| NDSK-II | ||
| g) 100 pg В-бета рандомизиран | 88 +/- 35 | 15+/-6 |
| + NDSK-II | ||
| h) 1000 pg В-бета рандомизиран | 78 +/- 31 | 13+/-8 |
+ NDSK-II
Както се вижда от тези опитни резултати, пептид В-бета блокира възпалението.
Пример 40:
Колагенов матрикс съгласно Пример 8 със суспензия от РВМС е смесен със 100 pg NDSK-II и А-алфа или рандомизиран А-алфа и е процедирано съгласно Пример 8.
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка на NDSK-II | 42 +/- 6 | 10+/-1 |
| b) само 100 pg NDSK-II | 96+/-111 | 24 +/- 3 |
| с) 10 pg А-алфа + NDSK-II | 69+/-12 | 21 +/- 4 |
| d) 100 pg А-алфа + NDSK-II | 73+/-13 | 15+/-4 |
| е) 1000 pg А-алфа + NDSK-II | 70 +/- 6 | 13+/-5 |
| f) 10 pg А-алфа рандомизиран + | 70 +/- 6 | 25 +/- 2 |
| NDSK-II | ||
| g) 100 pg А-алфа рандомизиран | 65 +/-16 | 24 +/- 3 |
| + NDSK-II | ||
| h) 1000 pg А-алфа | 70+/-12 | 26 +/- 3 |
рандомизиран + NDSK-II
Както се вижда от тези опитни резултати, пептид А-алфа блокира само частично миграцията на РВМС.
Пример 11:
Тъй като РВМС по същество е смес от лимфоцити и моноцити, в Пример 11 са използвани чисти лимфоцити вместо РВМС (както е в Примерите 8 -10).
Колагеновият матрикс съгласно Пример 8 с ендотелни клетки и лимфоцити е смесен с 100 pg NDSK-uPA, съответно 100 pg NDSK-II и
А-алфа, съответно В-бета.
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка | 68 +/- 8 | 16+/-3 |
| b) NDSK-uPA | 143+/-11 | 53 +/- 5 |
| с) NDSK-II | 119+/-11 | 43 +/- 4 |
| d) само 100 pg В-бета | 58 +/-18 | 14 +/-1 |
| е) NDSK-uPA + 100 pg В-бета | 74 +/- 8 | 19+/-2 |
| f) NDSK-II + 100 pg В-бета | 74 +/- 8 | 17+/-3 |
| g) само 100 pg А-алфа | 77 +/- 4 | 18+/-1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg А-алфа | 131 +/-4 | 40 +/- 3 |
| i) NDSK-II + 100 pg А-алфа | 131 +/-4 | 44 +/- 4 |
| j) само 100 pg В-бета | 75 +/- 5 | 19+/-1 |
| рандомизиран | ||
| k) NDSK-uPA + 100 pg В-бета | 134+/-13 | 488 +/- 4 |
| рандомизиран | ||
| I) NDSK-II + 100 pg В-бета | 120 +/-12 | 42 +/- 4 |
| рандомизиран | ||
| От тези опитни резултати следва, че: |
1) както NDSK-II, така и NDSK-uPA стимулира лимхоцитното възпаление.
2) пептид В-бета блокира напълно индуцираните от NDSK-II и NDSK-uPA лимфоцитна адхезия и миграция, докато обратно, пептид А-алфа няма блокиращ ефект, от което следва, че свободната А-алфа-верига не е необходима за индукцията на лимфоцитната адхезия и миграция.
Пример 12:
Процедирано е съгласно Пример 11, но вместо лимфоцити са използвани чисти моноцити. Смесено е с 100 pg NDSK-uPA, съответно 100 pg NDSK-II и А-алфа, рандомизиран А-алфа, В-бета или съответно рандомизиран В-бета.
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка | 43 +/- 8 | 7+/-1 |
| b) NDSK-uPA | 48 +/-10 | 10+/-2 |
| с) NDSK-II | 90+/-11 | 19+/-6 |
| d) 100 pg В-бета | 59 +/- 7 | 5+/-1 |
| е) NDSK-uPA + 100 pg В-бета | 61 +/-11 | 8+/-3 |
| f) NDSK-II + 100 pg В-бета | 70 +/- 7 | 7+/-5 |
| g) 100 pg В-бета рандомизиран | 40 +/- 7 | 6+/-1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg В-бета | 45 +/- 5 | 8+/-3 |
| рандомизиран | ||
| i) NDSK-II + 100 pg В-бета | 92 +/-10 | 20 +/- 7 |
| рандомизиран | ||
| j) 100 pg А-алфа | 59 +/- 5 | 5+/-1 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg А-алфа | 62 +/- 4 | 8+/-5 |
| I) NDSK-II + 100 pg А-алфа | 68 +/-10 | 9+/-6 |
| m) 100 pg А-алфа рандомизиран | 58 +/- 7 | 6+/-1 |
| n) NDSK-uPA + 100 pg А-алфа | 50+/-10 | 10+/-4 |
| рандомизиран | ||
| o) NDSK-II + 100 pg А-алфа | 108 +/- 8 | 21 +/- 5 |
рандомизиран
От тези опитни резултати следва, че само NDSK-II, а не и NDSKuPA стимулира миграцията на моноцитите, следователно А-алфа19 веригата и В-бета веригата трябва да имат свободен N-край и блокират миграцията на моноцитите.
Пример 13:
Процедирано е съгласно Пример 11, като са използвани чисти лимфоцити. Смесено е с 100 pg NDSK-uPA, съответно с 100 pg NDSK-II с късите пептидни соли, производни на А-алфа Гли Про Apr (Προ)-ΝΗ2 ацетат (А-алфа производно) или на В-бета Гли Хис Apr Про-ОН ацетат © (В-бета производно).
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка | 60 +/- 8 | 14 +/-1 |
| b) NDSK-uPA | 149+/-12 | 57 +/- 5 |
| с) NDSK-II | 121 +/-11 | 48 +/- 7 |
| d) само 100 pg В-бета производно | 58 +/-10 | 12+/-9 |
| е) NDSK-uPA + 100 pg В-бета производно | 70 +/- 8 | 16+/-3 |
| f) NDSK-II + 100 pg В-бета производно | 69 +/- 7 | 14+/-5 |
| g) само 100 pg А-алфа производно | 77 +/- 4 | 18+/-1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg А-алфа производно | 134 +/- 4 | 48 +/- 5 |
| i) NDSK-II + 100 pg А-алфа производно | 131 +/- 7 | 49 +/- 6 |
| j) само 100 pg В-бета производно | 70 +/- 5 | 14+/-1 |
| рандомизирано | ||
| k) NDSK-uPA + 100 pg В-бета производно | 130+/-12 | 49 +/- 6 |
| рандомизирано | ||
| I) NDSK-II + 100 pg В-бета производно | 120+/-10 | 55 +/- 8 |
рандомизирано
От този опит става видно, че при потискането на лимфоцитната миграция късите пептиди при съответно постоянно подаване са еднакво ефективни, както дългите пептиди.
Пример 14:
Процедирано е съгласно Пример 12, като са използвани чисти моноцити. Смесено е с 100 gg NDSK-uPA, съответно с 100 gg NDSK-II с късите пептидни соли А-алфа Гли Про Apr (Προ)-ΝΗ2 ацетат (А-алфа
производно) или В-бета Гли Хис Apr
Про-ОН ацетат (В-бета
| производно). | ||
| Адхезия | Миграция | |
| а) без добавка | 40 +/- 8 | 5+/-1 |
| b) NDSK-uPA | 54 +/- 9 | 7+/-2 |
| с) NDSK-II | 85+/-11 | 22 +/- 6 |
| d) 100 gg В-бета производно | 52 +/- 7 | 6+/-1 |
| е) NDSK-uPA + 100 gg В-бета производно | 61 +/-11 | 8+/-3 |
| f) NDSK-II + 100 gg В-бета производно | 68 +/- 7 | 8+/-4 |
| д) 100 gg В-бета производно рандомизирано | 40 +/- 7 | 6 +/-1 |
| h) NDSK-uPA + 100 gg В-бета производно | 44 +/- 6 | 8+/-2 |
рандом изпрано
| i) NDSK-II + 100 gg В-бета | производно | 92 +/-10 | 23 +/- 7 |
| рандомизирано | |||
| j) 100 gg А-алфа производно | 50 +/- 5 | 4+/-4 | |
| k) NDSK-uPA + 100 gg А-алфа производно | 60 +/- 5 | 7+/-6 | |
| I) NDSK-II + 100 gg А-алфа производно | 64+/-11 | 8+/-2 | |
| m) 100 gg А-алфа | производно | 54 +/-10 | 6+/-3 |
| рандомизирано | |||
| n) NDSK-uPA + 100 gg А-алфа | производно | 50 +/-10 | 10+/-4 |
| рандомизирано | |||
| о) NDSK-II + 100 gg А-алфа | производно | 99+/-8 | 21 +/- 7 |
рандомизирано
От този експеримент става явно, че при потискането на моноцитната миграция късите пептиди при съответно непрекъснато подаване са също толкова ефективни, колкото дългите пептиди.
Пример 15:
Опитите са извършени с мъжки Wistar плъхове с тегло 220 гр и 280 гр. плъховете са хранени със стандартна диета и вода. За провеждането на опита плъховете са анестезирани и е приложено изкуствено дишане с честота 70 в минута, като е подаван 8 до 10 мл на килограм от газ с 30% обемни кислород и налягане от 1 до 2 мм живачен стълб. Дясната сърдечна артерия е снабдена с измерваща канюла и са определяни кръвното налягане в артерията и сърдечните удари. Скоростта на налягането е определяна като продукт на кръвното налягане в артерията и сърдечната честота като стойност в живачен стълб / минута / 103. Дясната вена е снабдена с измерваща канюла за вкарване на опитните субстанции. След хирургична подготовка са добавени 2 мл кръв от плъх в сръцето. След 30 минути левите сърдечни артерии са запушени. След още 25 минути запушването е освободено, за да се кръвоснабди отново исхемичният ареал. По това време на половината от животните са подадени интравенозно 800 μτρ/кг пептид В-бета, съответно рандомизиран Вбета пептид, и са оставени два часа.
За да може да се различи между увредена и неувредена тъкан на сърцето, след това в лявата артерия е вкаран оцветител евансово синьо при концентрация 2 % тегловни. Отпрепарираното сърце след това е разрязано на пет хоризонтални среза, стената на дясната вена е отстранена и срезовете са третирани 20 минути с трифенилтетратолхлорид (1 %тегловен) при 37°С, за да се различава нормална от инфарктна тъкан. Срезовете са оценявани с компютърноасистирана планиметрия.
Поради запушването на съдовете в сърцата на сравнителните плъхове са застрашени 62.5% от сърдечния мускул, в сърцата на опитните животни - 60%. В сърцата на сравнителните животни е загинала 46% от застрашената тъкан, докато в сърцата на опитните животни - 29%. Това съответства на 37%-но намаление на загиналата тъкан (р<0.05).
с
Субстанциите от изобретението, съответно тяхното използване за получаване на лекарствено средство, са от особено значение:
При лекарствено средство за лечение на заболявания, които възникват поради тъканно-увреждащото действие на автореактивни лимфоцити.
Тук спадат заболявания от кръга на автоимунните, като например колагенози, ревматични заболявания, псориазис и пост© /параинфекциозни заболявания, както и заболявания, които възникват поради реакция “присадка срещу гостоприемник”. Лечебно действие може да настъпи, тъй като това лекарствено средство блокира преминаването на лимфоцитите в тъканта. Лимфоцитите остават в кръвния ток и не могат да доведат до автореактивно действие с тъканни увреждания.
При лекарствено средство за лечение и/или профилактика на реакции на отхвърляне при органни трансплантации настъпва лечебно действие, тъй като това лекарствено средство предотвратява преминаването на лимфоцитите от кръвния ток в чуждия орган и така чуждият орган не може да бъде разрушен от автореактивните лимфоцити.
При лекарствено средство за лечение и/или профилактика на артериосклероза при органни трансплантации настъпва лечебно действие, тъй като това лекарствено средство преустановява преминаването на лимфоцитите и моноцитите в съдовата стена и така - активирането на клетките в съдовата стена. Така се намалява до минимум или преустановява артериосклерозата вследствие на органни Q трансплантации.
При лекарствено средство за лечение и/или профилактика на реперфузионни травми след хирургично или фармацевтично предизвикано възстановяване на кръвооросяването, като например след сърдечен инфаркт, мозъчен удар, след съдови операциии, байпас операции и органни трансплантации, лечебното действие настъпва, тъй като това лекарствено средство потиска преминаването на лимфоцити и моноцити в съдовата стена. Реперфузионнната травма настъпва поради кислороден недостиг/ацидоза на клетките на ф съда по време на възстановеното кръвоснабдяване и води до тяхното активиране. Поради това лимфоцити и моноцити се струпват в съдовата стена и преминават в нея. Преустановяването на струпването и преминаването на лимфоцити и моноцити в съдовата стена води до отзвучаване на индуцираната от хипоксията/ацидозата увреда, без да възниква трайна съдова увреда поради последващата възпалителна реакция.
При лекарствено средство за лечение и/или профилактика на артериосклероза вследствие на метаболитни заболявания или процеси на стареене лечебно действие настъпва, тъй като лекарственото средство потиска миграцията на лимфоцитите и моноцитите в съдовата стена и така - настъпващата като резултат от нея прогресия на артериосклеротичната плака.
Лекарственото средство от изобретението може да се използва и за транспорт на друго лекарствено средство. Лекарственото средство от изобретението свързва специфично повърхностна молекула в ендотелната клетка. Така, свързани с него лекарствени средства могат да бъдат доставени във високи концентрации до ендотелните клетки, без да предизвикват нежелани реакции на други места. Като пример може да се посочи използването на субстанции, потискащи клетъчното делене, които могат да бъдат доставени специфично до ендотелните клетки и там да упражнят антиангиогенетичното си действие. Лечебно действие настъпва в този случай при туморно-болни пациенти, тъй като туморният растеж се блокира от предотвратяването на ендотелната пролиферация и поради това - от предотвратяването на неоангиогенезата.
Claims (21)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Пептиди или протеини с общата формула I (последователност № 1,2)Н О R1 I > N_ q_c __z^ _ *2Η © където Rt и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атомаZi е хистидинов или пролинов остатъкZ2 е аргининов остатък, пептиден или протеинов остатък с начален аргининов остатък, особено с 2 до 30 аминокиселини, както и техните соли, както и например амиди, или смеси от вещества © помежду им и/или с поне още едно друго вещество за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина.
- 2. Пептиди или протеини съгласно претенция 1 с общата формула II (последователност № 3 до 10) където R1 и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома, > Ν--С--С «2Η Ζ1--Arg----Ζ4—ZgΖί е хистидинов или пролинов остатъкArg е арги нинов остатъкZ3 е пролинов или валинов окстатъкZ4 е левцинов или валинов окстатъкZ5 е протеинов или пептиден остатък, особено с 2 до 30 аминокиселини, или алкохолен остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома или остатък от органична или неорганична основа, както и техните соли, както и например амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина.
- 3. Пептиди или протеини съгласно претенция 2, където Ζ5 е производен пептизен остатък от А-алфа-веригата на фибрина.
- 4. Пептиди или протеини съгласно претенция 2, където Ζδ е производен пептизен остатък от В-бета-веригата на фибрина.
- 5. Пептиди или протеини с общата формула II съгласно претенция 2, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 11):Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер Лев Apr Προ Ала Προ Προ ΠροИле Сер Гли Гли Гли Тир Apr
и Z^ е хистидинов остатък Apr z3 е аргининов остатък е пролинов остатък Z4 е левцинов остатък. - 6. Пептиди или протеини съгласно претенция 2 с общата формула II, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 12):Глу Apr Хис Глн Сер Ала Цис Лиз Асп Сер Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Асн Тир Лиз
и 7.\ е хистидинов остатък Apr z3 е аргининов остатък е валинов остатък Z4 е валинов остатък. - 7. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 6 за получаване на лекарствено средство за лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото с инфекциозна генеза.
- 8. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на автоимунна реакция.
- 9. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарствено средство за лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на ревматично заболяване.
- 10. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до9 за получаване на лекарствено средство за лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на нарушение в имунната система.
- 11. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до10 за получаване на лекарствено средство за лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на генетично заболяване.
- 12. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до11 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на реакции на отхвърляне при органни трансплантации, артериосклероза, реперфузионни травми, артериосклеротични заболявания и/или повишено отлагане на фибрин при процеса на стареене.
- 13. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до12 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на артериосклероза при органни трансплантации.
- 14. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до13 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на реперфузионни травми.
- 15. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до14 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на артериосклеротични и/или тромботични заболявания.
- 16. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до15 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на повишено отлагане на фибрин при процеса на стареене.
- 17. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до16 за получаване на лекарствено средство за транспорт на друго лекарствено средство до човешки или животински ендотелни клетки.
- 18. Лекарствено средство, съдържащо поне един пептид и/или протеин съгласно претенции 1 до 17.
- 19. Лекарствено средство съгласно една от претенции 1 до 18 в подходяща за инжектиране форма.Протокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh I Petzelbauer Peter <120>Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 1 <211>32 <212> пептид <400> Гли Хис Apr Xaa2 Xaa29Протокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактикаС <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151>2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>2 <211> 32 <212> пептид <400> Гли Προ Apr Xaa2 Xaa29Протокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120 Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика0 <130 <140 <141><150 АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>3 <211>7до 35 <212> пептидO <400> Гли Хис Apr Про Вал Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>4 <211>7до 32 <212> пептид <400> Гли Хис Apr Вал Вал Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120 Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика <130 <140 <141><150 АТ 2063/2000 <151>2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>5 <211>7до 35Q <212> пептид <400> Гли Προ Apr Про Вал Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>6 <211> 7до 35 <212> пептид <400> Гли Προ Apr Вал Вал Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 7 <211>7до 35 <212> пептид © <400> Гли Προ Apr Προ Лев Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>8 <211>7до 35 <212> пептидΛ <400> Гли Хис Apr Προ ЛевПротокол на последователности <110> FfBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151>2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210>9 <211>7до 35 <212> пептид © <400> Гли Προ Apr Вал Лев Xaa2 ХааЗОПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 10 <211>7до 35 <212> пептид © <400> Гли Хис Apr Вал Лев Xaa2 ХаазоПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 11 <211 >28 <212> пептид © <400> Гли Хис Apr Προ Лев Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер ЛевApr Προ Ала Προ Προ Προ Илев Сер Гли Гли Гли Тир AprПротокол на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development Gesmbh / Petzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика <130><140><141><150> АТ 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Micrososft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 12 <211 >28 <212> пептид <400> Гли Προ Apr Вал Вал Тлу Apr Хис Глн Cep Ала Цис Лиз Асп Сер Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Акн Тир ЛизПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕЦИИ1. Пептиди или протеини съгласно претенция 1 с общата формула II (последователност № 3 до 10)Н ОС — Z, — Arg Zg—Z4—Zg където R1 и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома,Zi е хистидинов или пролинов остатъкArg е аргининов остатъкZ3 е пролинов или валинов окстатъкZ4 е левцинов или валинов окстатъкZ5 е протеинов или пептиден остатък, особено с 2 до 30 Q аминокиселини, или алкохолен остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома или остатък от органична или неорганична основа, както и техните соли, както и например амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване срещу възпаления в човешката и/или ветеринарната медицина.2. Пептиди или протеини с общата формула II съгласно претенция 2, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 11):Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер Лев Apr Προ Ала Προ Προ Προ Иле Сер Гли Гли Гли Тир Apr за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване срещу възпаления в човешката и/или © ветеринарната медицина.3. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 или 2 за получаване на лекарствено средство да лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото с инфекциозна генеза.4. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1, 2 или 3 за получаване на лекарствено средство да лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на автоимунна реакция.©5. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 4 за получаване на лекарствено средство да лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на ревматично заболяване.6. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 5 за получаване на лекарствено средство да лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на нарушение в имунната система.7. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 6 за получаване на лекарствено средство да лечение на локални и/или генерализирани възпаления на тялото на базата на генетично заболяване.8. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на реакции на отхвърляне при органни трансплантации, артериосклероза, реперфузионни травми, артериосклеротични заболявания и/или повишено отлагане на фибрин при процеса на стареене.9. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на артериосклероза при органни трансплантации.10. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до9 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на реперфузионни травми.11. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до10 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на артериосклеротични и/или тромботични заболявания.12. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до11 за получаване на лекарствено средство за профилактика и/или лечение на повишено отлагане на фибрин при процеса на стареене.13. Използване на пептиди и/или протеини съгласно претенции 1 до12 за получаване на лекарствено средство за транспорт на друго лекарствено средство до човешки или животински ендотелни клетки.14. Лекарствено средство, съдържащо поне един пептид и/или протеин съгласно претенции 1 до 13.15. Лекарствено средство съгласно една от претенции 1 до 14 в подходяща за инжектиране форма.16. Използване на пептиди или протеини с общата формула I (последователност №1,2)1¾N--С—С--Z1-- където Ri и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророден остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атомаΖι е хистидинов или пролинов остатъкZ2 е аргининов остатък, пептиден или протеинов остатък с начален аргининов остатък, особено с 2 до 30 аминокиселини, както и техните соли, както и например амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина за предотвратяване на адхезия на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или последващо преминаване от кръвта в дадена тъкан.17. Пептиди или протеини съгласно претенция 16 с общата формула II (последователност № 3 до 10)Н О ri I I > N—С-С «2Н z,—Arg--Zj--Z4—Zg където Rt и R2 са еднакви или различни, означават водород, наситен или ненаситен въглеводоророденостатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома, е хистидинов или пролинов остатък е аргининов остатък е пролинов или валинов окстатък е левцинов или валинов окстатък е протеинов или пептиден остатък, особено с 2 до 30 аминокиселини, или алкохолен остатък с 1 до 3, особено до 10 въглеродни атома или остатък от органична или неорганична основа, както и техните соли, както и например амиди, или смеси от вещества помежду им и/или с поне още едно друго вещество за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина за предотвратяване на адхезия на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или последващо преминаване от кръвта в дадена тъкан.18. Пептиди или протеини с общата формула (I съгласно претенция17, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 11):ф Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер Лев Apr Προ Ала Προ Προ ΠροИле Сер Гли Гли Гли Тир Apr и Zi е хистидинов остатъкApr е аргининов остатъкZ3 е пролинов остатъкZ4 е левцинов остатък за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната ф медицина за предотвратяване на адхезия на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или последващо преминаване от кръвта в дадена тъкан.19. Използване на пептиди или протеини съгласно претенция 17 с общата формула II, където Z5 е пептиден остатък със следната аминокиселинна последователност (последователност № 12):Глу Apr Хис Глн Сер Ала Цис Лиз Асп Сер Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Асн Тир Лиз и Ζτ е хистидинов остатък Apr е аргининов остатък Z3 е валинов остатъкZ4 е валинов остатък за получаване на лекарствено средство за терапевтично и/или профилактично използване в човешката и/или ветеринарната медицина за предотвратяване на адхезия на клетки от кръвния ток към ендотелните клетки на съдовата стена и/или последващо преминаване от кръвта в дадена тъкан.
- 20. Лекарствено средство, съдържащо поне един пептид и/или протеин съгласно претенции 16 до 19.
- 21. Лекарствено средство съгласно една от претенции 16 до 20 в подходяща за инжектиране форма.Списък на последователности <110> FIBREX Medical Research & Development GmbhPetzelbauer Peter <120> Пептиди и/или протеини, както и използването на същите за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика © <130 2760 РСТ <140 РСТ/АТ 01/00387 <141 >2001-12-07 <150> АТ А 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 2 <170> Patentin версия 3.1 <210 1 <211 >28 © <212>PRT <213> Синтетична последователност <220 <221> източник <223> забележка = “съответства на аминокиселини 1-28 с последователността на В-бета-веригата на фибрина” <400 1Гли Хис Apr Про Лев Асп Лиз Лиз Apr Глу Глу Ала Про Сер Лев 15 10 15Apr Про Ала Про Про Про Илев Сер Гли Гли Гли Тир Apr20 25 <210> 2 <211 >28 <212> PRT <213> синтетична последователност <220> източник <223> забележка = “съответства на аминокиселини 1-28 с последователността на А-алфа-веригата на фибрина” <400>2Гли Про Apr Вал Вал Тлу Apr Хис Глн Сер Ала Цис Лиз Асп Сер15 10 15Асп Трп Про Фе Цис Сер Асп Глу Асп Трп Акн Тир Лиз20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT20632000 | 2000-12-12 | ||
| PCT/AT2001/000387 WO2002048180A2 (de) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Peptide und/oder proteine sowie verwendung desselben zur herstellung eines therapeutischen und/oder präventiven arzneimittels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107891A true BG107891A (bg) | 2004-08-31 |
Family
ID=3689750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107891A BG107891A (bg) | 2000-12-12 | 2003-06-09 | П...п'иди и/или про'...ини и 'яхно'о използван... за пол"-аван... на л...кар''в...но 'р...д''во за л...-...ни... и/или про"илак'ика |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7271144B2 (bg) |
| EP (2) | EP1341819B1 (bg) |
| JP (1) | JP4181874B2 (bg) |
| KR (1) | KR100864069B1 (bg) |
| CN (2) | CN101676299A (bg) |
| AT (2) | ATE425184T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002221316A1 (bg) |
| BG (1) | BG107891A (bg) |
| BR (1) | BR0116122A (bg) |
| CA (1) | CA2430972C (bg) |
| CY (2) | CY1106108T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20031630A3 (bg) |
| DE (2) | DE50110182D1 (bg) |
| DK (2) | DK1341819T3 (bg) |
| EA (1) | EA005576B1 (bg) |
| EE (1) | EE200300283A (bg) |
| ES (2) | ES2323963T3 (bg) |
| HK (1) | HK1084400A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20030564A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0401536A3 (bg) |
| IL (2) | IL156360A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03005218A (bg) |
| NO (1) | NO330767B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ550619A (bg) |
| PL (2) | PL209419B1 (bg) |
| PT (2) | PT1586586E (bg) |
| SI (2) | SI1341819T1 (bg) |
| SK (1) | SK7062003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002048180A2 (bg) |
| YU (1) | YU53803A (bg) |
| ZA (1) | ZA200304545B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL209419B1 (pl) | 2000-12-12 | 2011-08-31 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Zastosowanie peptydów lub białek do wytwarzania leku do terapeutycznego i/lub profilaktycznego stosowania w przypadku zapaleń w medycynie i/lub weterynarii |
| JP2008503503A (ja) * | 2004-06-25 | 2008-02-07 | ファイブレックス メディカル リサーチ アンド デベロップメント ゲーエムベーハー | ヒトフィブリノゲンのＡα鎖またはＢβ鎖由来のペプチドの、ショックの治療のための利用 |
| FR2879604B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2010-08-13 | Biomerieux Sa | Peptides citrullines derives de la fibrine reconnus par des auto-anticorps specifiques de la polyarthrite rhumatoide, et leurs utilisations |
| AT502987A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-07-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hämorrhagischem schock und seinen folgeerscheinungen |
| DE602007002553D1 (de) * | 2006-02-23 | 2009-11-05 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Ihre verwendung zur herstellung einer therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksamen pharmazeutischen zusammensetzung |
| ZA200807028B (en) * | 2006-02-23 | 2009-11-25 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Peptides and peptide derivatives as well as pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2007095659A1 (de) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels |
| FR2900657B1 (fr) * | 2006-05-03 | 2009-04-17 | Univ Toulouse | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| US8722623B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-05-13 | University Of Maryland, Baltimore | Compositions and methods utilizing fibrin beta chain fragments |
| FR2908134B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2012-10-12 | Univ Toulouse 3 Paul Sabatier | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| JP5410997B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2014-02-05 | 則行 川村 | うつ病およびうつ状態のマーカーおよびそれを用いた検出・診断 |
| US20090286725A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and derivatives thereof, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| US8088890B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-01-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| WO2010043444A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Pharmaceutical preparation for the treatment and/or prevention of ischemia/reperfusion injury and the sequels thereof |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927916A (en) | 1984-04-23 | 1990-05-22 | The General Hospital Corporation | Method of producing fibrin-specific monoclonal antibodies lacking fibrinogen-cross-reactivity using fibrin-specific peptides |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| DE19729591A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-02-11 | Therasorb Medizinische Systeme | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikrozirkulationsstörungen |
| FR2795735B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-09-07 | Univ Toulouse | Derives citrullines de la fibrine et leur utilisation pour le diagnostic ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| PL209419B1 (pl) | 2000-12-12 | 2011-08-31 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Zastosowanie peptydów lub białek do wytwarzania leku do terapeutycznego i/lub profilaktycznego stosowania w przypadku zapaleń w medycynie i/lub weterynarii |
| US7201763B2 (en) * | 2001-10-24 | 2007-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Distal balloon waist material relief and method of manufacture |
-
2001
- 2001-12-07 PL PL362924A patent/PL209419B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 EP EP01270546A patent/EP1341819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 KR KR1020037007799A patent/KR100864069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 IL IL15636001A patent/IL156360A0/xx unknown
- 2001-12-07 DE DE50110182T patent/DE50110182D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 SI SI200130609T patent/SI1341819T1/sl unknown
- 2001-12-07 EP EP05012488A patent/EP1586586B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 ES ES05012488T patent/ES2323963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 MX MXPA03005218A patent/MXPA03005218A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 YU YU53803A patent/YU53803A/sh unknown
- 2001-12-07 AT AT05012488T patent/ATE425184T1/de active
- 2001-12-07 CZ CZ20031630A patent/CZ20031630A3/cs unknown
- 2001-12-07 CN CN200910163553A patent/CN101676299A/zh active Pending
- 2001-12-07 CA CA2430972A patent/CA2430972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AU AU2002221316A patent/AU2002221316A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 PT PT05012488T patent/PT1586586E/pt unknown
- 2001-12-07 NZ NZ550619A patent/NZ550619A/en unknown
- 2001-12-07 BR BR0116122-9A patent/BR0116122A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 CN CN018225993A patent/CN1518558B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 ES ES01270546T patent/ES2266093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 DK DK01270546T patent/DK1341819T3/da active
- 2001-12-07 JP JP2002549711A patent/JP4181874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 SI SI200130917T patent/SI1586586T1/sl unknown
- 2001-12-07 WO PCT/AT2001/000387 patent/WO2002048180A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-07 PL PL390342A patent/PL209752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 DE DE50114771T patent/DE50114771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 DK DK05012488T patent/DK1586586T3/da active
- 2001-12-07 HU HU0401536A patent/HUP0401536A3/hu unknown
- 2001-12-07 EA EA200300678A patent/EA005576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 EE EEP200300283A patent/EE200300283A/xx unknown
- 2001-12-07 PT PT01270546T patent/PT1341819E/pt unknown
- 2001-12-07 SK SK706-2003A patent/SK7062003A3/sk unknown
- 2001-12-07 AT AT01270546T patent/ATE329614T1/de active
-
2003
- 2003-06-09 BG BG107891A patent/BG107891A/bg unknown
- 2003-06-09 IL IL156360A patent/IL156360A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 US US10/459,030 patent/US7271144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-12 NO NO20032656A patent/NO330767B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-10 HR HR20030564A patent/HRP20030564A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-11 ZA ZA200304545A patent/ZA200304545B/en unknown
-
2006
- 2006-04-13 HK HK06104567.9A patent/HK1084400A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 CY CY20061100876T patent/CY1106108T1/el unknown
- 2006-10-03 US US11/542,050 patent/US7494973B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-06 US US11/899,611 patent/US7811985B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-09 US US12/248,656 patent/US8067373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 CY CY20091100574T patent/CY1109107T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7494973B2 (en) | Therapeutic fibrin-derived peptides and uses thereof | |
| AU2007219031B2 (en) | Peptides and peptide derivatives as well as pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2004527469A6 (ja) | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 | |
| AU2007219032B2 (en) | Peptides and peptide derivatives, the production thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition | |
| JPH083065A (ja) | 肝臓障害に対する治療剤 | |
| JP3581174B2 (ja) | 新規ペプチド並びにそれを用いた血小板凝集抑制剤、体外循環用血液凝固抑制剤及び輸血用血小板製剤保護剤 | |
| JPH10182479A (ja) | ペプチド誘導体類からなる薬剤 |