CZ20031630A3 - Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku - Google Patents
Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031630A3 CZ20031630A3 CZ20031630A CZ20031630A CZ20031630A3 CZ 20031630 A3 CZ20031630 A3 CZ 20031630A3 CZ 20031630 A CZ20031630 A CZ 20031630A CZ 20031630 A CZ20031630 A CZ 20031630A CZ 20031630 A3 CZ20031630 A3 CZ 20031630A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- residue
- peptides
- peptide
- preparation
- proteins
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 171
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 24
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 4
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 4
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 4
- PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N Glu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 claims description 4
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 abstract description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 25
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 20
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 19
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 11
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 108010002921 NDSK-II Proteins 0.000 description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 14
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 7
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 108010023364 glycyl-histidyl-arginine Proteins 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- YVHCULPWZYVJEK-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 YVHCULPWZYVJEK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 108010085109 glycyl-histidyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 3
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 3
- 108010056787 lysyl-arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 2
- DSVOSLJAGTUKFB-SPAGYVKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN DSVOSLJAGTUKFB-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 108010017446 glycyl-prolyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010083327 glycyl-prolyl-arginyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010053364 glycyl-prolyl-arginyl-valyl-valyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- FJPHHBGPPJXISY-KBPBESRZSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 FJPHHBGPPJXISY-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DAZBILQQVFBVPE-XKKUQSFHSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexan Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CCC1 DAZBILQQVFBVPE-XKKUQSFHSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710118202 43 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGIMRPOEJSYER-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XAGIMRPOEJSYER-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 101710102044 Envelope protein F13 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102400001063 Fibrinopeptide B Human genes 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BZKDJRSZWLPJNI-SRVKXCTJSA-N His-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BZKDJRSZWLPJNI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N Trp-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N Trp-Pro-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GFUOTIPYXKAPAH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 1
- MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N fibrinopeptide b Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 MYRIFIVQGRMHRF-OECXYHNASA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 108010011990 peptide 74 Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku
Oblast techniky
Vynález se týká peptidů a/nebo proteinů, jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku a farmaceutického přípravku.
Dosavadní stav techniky
Látky k inhibici nebo prevenci zánětlivých reakcí, takzvaná imunosupresiva, jež se dosud používají v profylaxi a terapii, obecně zahrnují dvě typické skupiny látek. Za prvé deriváty hormonu, to jest kortizonu, který se přirozeně vyskytuje v těle a za druhé exogenních imunosupresivjako je cyklosporin a jeho deriváty, azathioprin, cyklofosfamid atd. Všechny tyto látky mají protizánětlivé účinky, ale při dlouhodobé terapii mají významné vedlejší reakce. Tyto vedlejší reakce mají pro dlouhodobou terapii omezující účinek, což je důvodem, proč se tyto látky používají střídavě nebo v kombinaci, aby se vedlejší reakce udržely na přijatelné úrovni nebo aby se mohlo v terapii dále pokračovat. Jako příklady vedlejších reakcí se uvádějí patologické zlomeniny spojené s kortizonem, kdy tyto zlomeniny jsou způsobeny osteoporózním účinkem kortizonu nebo ledvinové selhání, jež může být způsobeno cyklosporinem. Tyto vedlejší reakce jsou u obou skupin sloučenin nevyhnutelné, a tak je jen otázkou doby trvání terapie a celkové dávky, kdy se terapie musí ukončit.
Podstata vynálezu • ·
Předmět předloženého vynálezu se týká nových farmaceutických výrobků, které jsou vhodné k prevenci nebo inhibici zánětlivých jevů a které mají pouze malé vedlejší účinky. Další předmět vynálezu se týká dlouhodobé terapie.
V následujícím textu jsou aminokyseliny peptidů tohoto vynálezu odkazovány obvyklými zkratkami, které označují a-aminokyseliny.
Analogy se rozumí peptid, který se odvodí derivatizací, substitucí, s výhodou homologickou substitucí, odebráním a/nebo připojením sekvence fíbrinu a zvláště zvýhodněných sekvencí fíbrinu.
Peptidy nebo proteiny tohoto vynálezu mají obecný vzorec I (identifikační číslo sekvence 1, 2)
N—C—C—Zj-Zs H (I) kde Rj a R2 jsou stejné nebo různé, jsou vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů,
Zi je histidinový nebo prolinový zbytek,
Z2 je argininový zbytek, peptidový zbytek nebo proteinový zbytek obsahující počáteční argininový zbytek, konkrétně obsahující 2 až 30 aminokyselin, také jsou to jejich soli a například také amidy nebo jejich vzájemné směsi a/nebo směsi s alespoň jednou další látkou pro terapeutické a/nebo preventivní použití v medicíně člověka a/nebo ve veterinární medicíně, kde jsou konkrétně přítomny pouze L-aminokyseliny.
Zcela překvapující bylo, že určitá aminokyselinová sekvence zabraňuje přilnutí buněk z krevního řečiště k endoteliálním buňkám cévní stěny a/nebo jejich následnému přechodu z krve do tkáně.
• · • · · · • · · • · ·
Peptidy nebo proteiny tohoto vynálezu mají obecný vzorec II (identifikační číslo sekvence 3 až 10), n HO Ri\ I II .N- C—C—Z^Arg-Z3-24-Zg
V i (Π) kde Ri a R2 jsou stejné nebo různé, jsou vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů,
Zi je histidinový nebo prolinový zbytek,
Arg je argininový zbytek,
Z3 je prolinový nebo valinový zbytek,
Z4 je leucinový nebo valinový zbytek,
Z5 je proteinový zbytek nebo peptidový zbytek, konkrétně obsahující 2 až 30 aminokyselin nebo zbytek alkoholu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů nebo zbytek organické nebo anorganické zásady, také jsou to jejich soli a například také amidy nebo jejich vzájemné směsi a/nebo směsi s alespoň jednou další látkou pro terapeutické a/nebo preventivní použití v medicíně člověka a/nebo ve veterinární medicíně, kde jsou konkrétně přítomny pouze L-aminokyseliny.
Zcela překvapivé bylo, že části sekvence, a to peptidy nebo fragmenty fíbrinogenu, mají protizánětlivé účinky. Bez vázání se na teoretické úvahy tak tyto účinky mohou být založeny na skutečnosti, že se fíbrin váže na endoteliální buňky prostřednictvím svého nového N-konce řetězce Ββ a na buňky krevního řečiště prostřednictvím sekvence řetězce Aa, což vede k přilnutí a přechodu buněk do této tkáně. Toto navazování má vedlejší účinek v tom, že se inhibuje tvorba fibrinu.
• · • « • · « ► · ··
Avšak uvedená inhibice nepředstavuje pro pacienta potenciální nevýhodu, neboť jestliže dojde k malým poraněním, je koagulace krve dostatečná i v nepřítomnosti fíbrinu. Pouze v případě operačního léčení může být případně vhodné ukončit tento druh terapie. Jiné vedlejší reakce lze vpodstatě vyloučit, neboť tyto látky interagují pouze v přirozenými ligandy. Navíc přirozená ochrana není nepříznivě ovlivněna leukocyty v krvi. Složení prostředí zůstává stejné, a to například co se týče granulocytů, lymfocytů a monocytů, takže přirozený ochranný proces zůstává zachován a ochrana proti infekcím v krvi zůstává nezměněna.
Fibrinogen se produkuje v játrech a v této fonně je biologicky inaktivní a normálně je v krvi v koncentracích 3 g/1. Proteolytickým štěpením proenzymem prothrombinem se tvoří thrombin, který z fibrinogenů odštěpuje fibrinopeptidy A a B. Tímto se fibrinogen transformuje do své biologicky aktivní formy. Vzniká tak fibrin a štěpné produkty fíbrinu.
Během každé aktivace srážení krve se tvoří thrombin, to jest při každém poškození tkáně, ať je zánětlivého původu, traumatického nebo degenerativního původu. Tvorba fíbrinu zprostředkovaná thrombinem je v základu ochranným procesem, jehož účelem je rychlé uzavření jakýchkoliv narušení vaskulámího systému. Tvorba fíbrinu je však také patogenním procesem. Objevení se fibrinových krevních zátek jako spouštěcí příčiny srdečního infarktu je totiž jedním z nejpalčivějších problémů medicíny člověka.
Role, kterou fibrin hraje během pronikání zánětlivých buněk z krevního řečiště do tkáně, což je na jedné straně sice žádoucím procesem obrany proti patogenním mikroorganismům nebo nádorovým buňkám objevujícím se v tkáni, ale na druhé straně je i procesem, který sám o sobě indukuje nebo prohlubuje poškození tkáně, dosud nebyla vůbec zkoumána nebo ne v dostatečném rozsahu. Fibrin se váže na endoteliální buňky prostřednictvím svého nového N-konce řetězce Ββ pomocí • · • * · · • · · · · · sekvence řetězce Ββ a na buňky v krevním řečišti pomocí sekvence řetězce Aot, což vede k přilnutí a přechodu buněk do tkáně.
Peptidy nebo proteiny tohoto vynálezu mohou zabránit přilnutí buněk z krevního řečiště k endoteliálním buňkám cévní stěny a/nebo jejich následnému přechodu z krve do tkáně.
Peptid nebo protein tohoto vynálezu obecného vzorce II, kde Z5 je peptidový zbytek obsahující aminokyselinovou sekvenci s identifikačním číslem 11 Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala
Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg a Zi je histidinový zbytek,
Arg je argininový zbytek,
Z3 je prolinový zbytek
Z4 je leucinový zbytek, zabraňuje fibrinovým fragmentům v usazování se nebo přilnutí k cévní stěně. To znemožňuje, aby se zánětlivé buňky zadržovaly na endoteliálních buňkách cévních stěn tepen a žil, a tak se těmto buňkám zabraňuje, aby zůstávaly na cévních stěnách, čímž se zabraňuje v jakékoliv další infiltraci tkáně.
Peptid nebo protein obecného vzorce II, kde Z5 je peptidový zbytek obsahující následující sekvenci aminokyselin (identifikační číslo sekvence 12)
Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro
Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys a Zi je prolinový zbytek,
Arg je argininový zbytek,
Z3 je valinový zbytek,
Z4 je valinový zbytek, zabraňuje buňkám periferní krve přilnout k fibrinu nebo fibrinovým fragmentům, a tak zabraňuje jejich migraci do tkáně.
Popsané štěpné produkty jsou v literatuře také známy jako peptid Ββ a peptid Aa. Výše uvedená cesta ovlivnění přilnutí a migrace jev systému kontroly migrace buněk z krve do tkáně zcela nová. Tato funkce fibrinu může být blokována peptidem Ββ a také peptidem Aa.
Uvedené peptidy tohoto vynálezu jsou proto vhodné jako terapeutická činidla pro člověka a zvířata, aby blokovala migraci buněk z krve do tkáně. Protože fíbrin nebo jiné produkty fíbrinogenu, které vznikají proteolytickým štěpením jako například štěpením fíbrinogenu po aktivaci plazminogenu urokinázou, vznikají pouze ve specifickém a místně omezeném množství, to jest v místech zánětu, porušené koagulace, arteriální sklerózy, trombózy a/nebo růstu nádoru, je účinek uvedeného terapeutického činidla místně omezen, což znamená, že patologické vedlejší účinky objevující se na jiných místech tam nejsou očekávány nebo jsou očekávány pouze v omezeném rozsahu.
Zvýhodněnými a zcela neočekávanými oblastmi použití peptidů a/nebo proteinů tohoto vynálezu tvoří příprava farmaceutických přípravků pro terapii nebo prevenci místních a/nebo celkových zánětů v těle, jež jsou infekčního původu, jež mají původ v autoimunitní reakci, revmatickém onemocnění, poruše imunitního systému, genetickém onemocnění, v prevenci a/nebo terapii odmítnutí štěpu objevující se po transplantacích orgánu nebo arteriální sklerózy nebo reperfuzního poškození, případů založených na arteriosklerotickém a/nebo trombotickém onemocnění a zvýšeném usazování fibrinu. Tento peptid, zvláště pak peptid Ββ, se také výtečně hodí k výrobě farmaceutického přípravku, který zprostředkuje transport jiné léčivé látky k lidským nebo živočišným endoteliálním buňkám. Léčivá látka, jež se má transportovat, se jedním koncem připojí k peptidu a poté se prostřednictvím VE-cadherinu usadí na volném místě cévní stěny, to jest na endoteliální buňce.
Dále je tento vynález v dalších podrobnostech vysvětlen prostřednictvím uvedených příkladů.
·· ··<· • · · • · · • * · • · · ·
9· ··
Ί
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava štěpných produktů fibrinogenu
Podle práce Blombáck et al. (Nátuře 218, 130 až 134 (1968)) se prostřednictvím rozkladu zahrnujícího bromkyan získaly nepolymerizující degradační produkty fibrinogenu. Takto degradovaný fibrinogen většinou zahrnuje fragment o 63 kDa, to jest N-koncový disulfidový uzel, NDSK a obsahuje řetězec Αα 1 až 51, řetězec Ββ 1 až 118 a řetězec γ 1 až 78. K získání NSDK-II (NDSK bez fibrinopeptidů A a B) se během 3 hodin při laboratorní teplotě odštěpily pomocí thrombinu (20 jednotek/lpg NDSK) N-koncové aminokyseliny řetězců Αα a řetězců Ββ a následně se působilo diisopropylfluorfosfátem, aby se zablokoval účinek thrombinu. Takto získaný NDSK-II sestával z řetězce Αα 17 až 51, řetězce Ββ 15až 118a řetězce γ 1 až 78.
K získání NDSK-uPa se na 500 pg NDSK působilo 200 jednotkami urokinázového plazminogenového aktivátoru (uPa) od firmy Technoclone, Vídeň, Rakousko, a to po jednu hodinu při 37 °C. Reakce se zastavila 5 mM fenylmethylsulfonylchloridem. Takto získaný NDSK-uPA je NDSK a nemá fibrinopeptid B.
Jako slepý vzorek se podle práce Nieuwenhuizen et al. (Biochem Biophys Acta 755, 531 až 533 (1983)) získala druhá frakce fíbrinogenových štěpných produktů odkazovaná jako FCB-2, kde se štěpné produkty získaly působením bromkyanu. FCB-2 je protein o velikosti 43 kDa a zahrnuje řetězec Αα 148 až 208, řetězec Ββ • 99 · • · ··«· 9999 * * · 9 9 9
9· 9 · φ ··· 9 9 9 « ·· * 9· 99
191 až 305 a řetězec γ 95 až 265. K uvedenému proteinu se pro kontrolní účely přidal thrombin a diisopropylfluorfosfát. Výsledkem toho však nebyla žádná změna proteinu (v dalším textu odkazovaném jako FCB-2-thr).
Za účelem provedení dalších slepých kontrolních pokusů se na kultivační médium (RPMI od firmy Life techn. Inc., Paisky, Velká Británie) působilo thrombinem, jak je uvedeno výše a následně se inaktivovalo (RPMI-thr) nebo se na něj působilo s uPA, jak je uvedeno výše a opět se inaktivovalo (RPMI-uPA).
Příklad 2
Peptid Aa (identifikační číslo sekvence 12) odpovídá aminokyselinám 1 až 28 řetězce a fibrinu a je identický s aminokyselinami 17 až 45 řetězce Aa fibrinogenu: Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys
Peptid Ββ (identifikační číslo sekvence 11) odpovídá aminokyselinám 1 až 28 řetězce β fibrinu, jež je identický s aminokyselinami 15 až 43 řetězce Ββ fibrinogenu, který má následující sekvenci:
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro
Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly
Tyr Arg
Použitím strategie chránící fluorenylmethyloxykarbonylové (FMOC) skupiny podle práce Carpino L.A a Han G.Y., J. Amer. Chem. Soc. 37, 3404 až 3409 (1981) se syntetizovaly oba peptidy, a to prostřednictvím peptidové syntézy na pevné fázi podle práce Merrifield R.B., J. Amer. Chem. Soc 85, 2149 až 2154 (1963) použitím násobného peptidového syntetizátoru. Surové peptidy se přečistily preparativní HPLC na reverzní fázi pomocí C-18 kolony Nucleosil 100-10 podle práce Engelhart
H. a Miiller H., Chromatography 19, 77 (1984) a publikace Henschen A., Hupe K.P. a Lottspeich F., High Performance Liquid Chromatography, VCH 1985. Jako kontrolní peptidy se použily peptidy o stejné délce, ale které obsahovaly náhodnou sekvenci aminokyselin.
Příklad 3
Model s myší HU-SCID
Na záda SCID myší se transplantovala lidská kůže a o dva týdny později se do peritonea injektovaly lidské lymfocyty. Postup byl proveden podle práce Petzelbauer et al. (J. Invest. Dermatol. 107, 576 až 581 (1996). Poté se takto připraveným patnácti myším injektovaly do jejich ocasních cév následující látky:
a) 100 pg lidského NDSK-II,
b) 100 pg lidského FCB-2,
c) 100 pg peptidu Aoc,
d) 100 pg peptidu Ββ,
e) 100 pg peptidu Aa. s náhodnou sekvencí aminokyselin,
í) 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí aminokyselin.
O dvacet čtyři hodin později se odstranila lidská kůže a vyhodnotil se počet zánětlivých míst, který se vyjádřil v počtu těchto buňek na 0,3 mm2 a určila se průměrná hodnota se směrodatnou odchylkou.
Pro a) 22 ± 2,8
Prob) 9±2,1
Pro c) 4 ± 1,1
Pro d) 6 ± 1,1
Pro e) 5 ± 1,2
Prof) 7 ±1,3 • · ··♦
44 4
Tyto výsledky umožňují učinit závěr, že NDSK-II způsobuje zanícení a že uvedený protein byl použit jako patogenní látka. Další sloučeniny samy o sobě nevykazují žádný významný nárůst v množství zánětlivých buněk.
Srovnávací příklad 4
Patnácti myším podle příkladu 3 se do jejich ocasních cév injektovalo 100 pg lidského NDSK-II a
100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvencí aminokyselin.
Další postup byl totožný s postupem příkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo být určeno 23 ± 3,5 zánětlivého ložiska.
Srovnávací příklad 5
Patnácti myším podle příkladu 3 se do jejich ocasních cév injektovalo 100 pg lidského NDSK-II podle příkladu 1 a 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí aminokyselin.
Další postup byl totožný s postupem příkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo být určeno 24 ± 2 zánětlivá ložiska.
Příklad 6
Patnácti myším podle příkladu 3 se injektovalo
100 pg lidského NDSK-II a
100 pg syntetizovaného peptidu Aa.
Další postup byl totožný s postupem příkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo být určeno 21 ±2,2 zánětlivého ložiska.
*·♦ ·· ··«· * · *
I « 4 > * · 1 t* ♦·
Příklad 7
Patnácti myším podle příkladu 3 se do jejich ocasních cév injektovalo
100 pg lidského NDSK-II a
100 pg syntetizovaného peptidu Ββ.
Další postup byl totožný s postupem příkladu 3. Na 0,3 mm2 mohlo být určeno 14 ± 2 zánětlivá ložiska.
Příklady 4 až 7 ukazují, že peptid Ββ blokuje lymfocytické zanícení.
Srovnávací příklad 8
Endoteliální buňky z lidských pupečních cév (HUVEC) se označily červeným fluorescenčním barvivém (Cell Tracker Orange, 1 pg/inl, Molecular Probes, Eugene, OR) a dispergovaly se na kolagenové matrici (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA). Přes shluk endoteliálních buněk se převrstvily periferní krevní mononukleámí buňky (PBMC) (105 buněk na 25 mm2) označené zeleným fluorescenčním barvivém (Cell Tracker Green, 1 pl/ml, Molecular Probes, Eugene, Oregon). Poté se buňky dvanáct hodin inkubovaly při 37 °C.
Přilnuté buňky, které přešly do gelu se vyfotografovaly laserovým skenovacím mikroskopem, převedly se do pixelů a vyhodnotily se prostřednictvím NIH zobrazovacího programu pro veřejnou oblast podle práce Gróger et al. (J. Immunol. Method 222,101 až 109 (1999).
Možné bylo i určit počet přilnutých buněk na 0,1 mm2, a to jak je uvedeno pod pojmen přilnuté. Z třikrát tří pokusů byla vyhodnocena střední hodnota a společně i jejich směrodatná odchylka.
····
| Buňky | přilnuté | prošlé do tkáně | |
| a) RPMI-uPA | 0,1 pg/ml | 40 ± 4 | 4± 3 |
| 1,0 pg/ml | 38 ± 2 | 5 ± 2 | |
| 10,0 pg/ml | 32 ± 4 | 5± 1 | |
| b) NDSK | 0,1 pg/ml | 31± 18 | 6± 3 |
| 1,0 pg/ml | 35 ± 18 | 5 ± 2 | |
| 10,0 pg/ml | 36 ±24 | 6± 3 | |
| c) NDSK-II | 0,1 pg/ml | 55 ±21 | 12± 5 |
| 1,0 pg/ml | 67 ±31 | 19 ± 12 | |
| 10,0 pg/ml | 65 ± 31 | 19± 10 | |
| d) NDSK-uPA | 0,1 pg/ml | 58 ± 3 | 10± 2 |
| 1,0 pg/ml | 60 ± 3,5 | 14± 3 | |
| 10,0 pg/ml | 65 ± 3 | 18± 1,5 | |
| e) FCB-2 | 0,1 pg/ml | 30 ±26 | 6± 4 |
| 1,0 pg/ml | 10± 10 | 3± 2 | |
| 10,0 pg/ml | 21 ± 7 | 5± 4 | |
| f) FCB-2-thr | 0,1 pg/ml | 20 ± 12 | 6± 5 |
| 1,0 pg/ml | 23 ± 13 | 7± 5 | |
| 10,0 pg/ml | 26 ± 11 | 4± 2 | |
| g) RPMI-thr | 0,1 pg/ml | 29 ± 15 | 4± 5 |
| 1,0 pg/ml | 26 ± 14 | 5± 5 | |
| 10,0 pg/ml | 41 ±20 | 5± 4 |
Tyto výsledky umožňují učinit závěr, že použití NDSK-II má za výsledek významnou migraci periferních krevních mononukleámích buněk (PBMC), a to ve větším rozsahu než při použití NDSK-uPA, a tak vykazuje patogenní účinek.
·· 0000 ·· 4 4» ·4·0 *··· 0 0 0 0 4 0 «*ϊ·ί** 00 0 * * 000 4040 ···· ·4· 00 0 00 0«
Výsledkem žádného z kontrolních pokusů a), b), e), f) a g) nebyla jakákoliv významná migrace.
Příklad 9
100 pg NDSK-II a peptidy Ββ nebo Ββ s náhodnou sekvencí aminokyselin se přidaly ke kolagenové matrici podle příkladu 8 obsahující suspenzi PBMC a další postup byl stejný s postupem příkladu 8.
| Buňky | přilnuté | prošlé do tkáně |
| a) bez přídavku NDSK-II | 38 ± 15 | 6± 4 |
| b) pouze 100 pg NDSK-II | 73 ±29 | 16 ± 7 |
| c) 10 pg peptidu Ββ + NDSK-II | 63 ±33 | 7± 4 |
| d) 100 pg peptidu Ββ + NDSK-II | 47 ±34 | 5 ± 4 |
| e) 1000 pg peptidu Ββ + NDSK-II | 52 ±27 | 10± 6 |
| í) 10 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 77 ±33 | 16± 6 |
| g) 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 86 ±35 | 15± 6 |
| h) 1000 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 78 ± 31 | 13 ± 8 |
Jak lze odvodit z těchto testových výsledků, tak peptid Ββ blokuje záněty.
Příklad 10 *4 • 4
100 pg NDSK-II a peptid Aa nebo peptid Aa s náhodnou sekvencí aminokyselin se přidaly ke kolagenové matrici podle příkladu 8 obsahující suspenzi PBMC a dále se postupovalo podle příkladu 8.
| Buňky | přilnuté | prošlé do tkáně |
| a) bez přídavku NDSK-II | 42 ± 6 | 10± 1 |
| b) pouze NDSK-II | 96± 11 | 24 ± 3 |
| c) 10 pg peptidu Aa + NDSK-II | 69 ± 12 | 21 ± 4 |
| d) 100 pg peptidu Aa + NDSK-II | 73 ± 13 | 15± 6 |
| e) 1000 pg peptidu Aa + NDSK-II | 70 ± 6 | 13 ± 5 |
| f) 10 pg peptidu Aa s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 70 ± 6 | 25 ± 2 |
| g) 100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 65 ± 16 | 24 ± 3 |
| h) 1000 pg peptidu Aa s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin + NDSK-II | 70 ± 12 | 26 ± 3 |
Jak lze odvodit z testových výsledků, tak peptid Aa blokuje migraci PBMC pouze částečně.
Přikladli
Protože PBMC vpodstatě sestává ze směsi lymfocytů a monocytů, byly v příkladu 11 namísto PBMC (jako v příkladech 8 až 10) použity pouze čisté monocyty.
100 pg NDSK-uPa nebo 100 pg NDSK-II v uvedeném pořadí a peptid Aa nebo peptid Bp se v uvedeném pořadí přidaly ke kolagenové matrici podle příkladu 8 obsahující endoteliální buňky a lymfocyty.
Buňky přilnuté prošlé do tkáně
a) bez přídavku 68 ± 8 16 ± 3
·* ·*♦♦ ti, ···· • * * · « 4 • 99
9· 9 • · · · * · · ·
Μ 99
| b) NDSK-uPA | 143 ±11 | 53 ± |
| c) NDSK-II | 119 ± 11 | 43 ± |
| d) pouze 100 pg peptidu Ββ | 58 ± 18 | 14 ± |
| e) NDSK-uPA ± 100 pg peptidu Ββ | 74 ± 8 | 19± |
| f) NDSK-II + 100 pg peptidu Ββ | 74 ± 8 | 17 ± |
| g) pouze 100 pg peptidu Aa | 77 ± 4 | 18± |
| h) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Aa | 131 ± 4 | 40 ± |
| i) NDSK-II ± 100 pg peptidu Aa | 131 ± 4 | 44 ± |
| j) pouze 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 75 ± 5 | 19± |
| k) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 134 ± 13 | 46 ± |
| 1) NDSK-II ± 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 120 ± 12 | 42 ± |
Tyto testové výsledky ukazují,
1) že jak NDSK-II, tak NDSK-uPA poporují lymfocytický zánět,
2) že peptid Ββ zcela blokuje lymfocytickou adhezi a migraci indukovanou NDSK-II a NDSK-uPA, zatímco peptid Aa nemá blokační účinek, což napovídá, že volný a řetězec není nutný pro indukci přilnutí a migraci lymfocytů.
Příklad 12
Použité postupy byly stejné jako v příkladu 11, avšak kromě toho, že místo lymfocytů se použily čisté monocyty. 100 pg NDSK-uPA nebo 100 pg NDSK-II se v uvedeném pořadí přidalo k peptidu Aa, peptidu Aa s náhodnou sekvencí aminokyselin, peptidu Ββ nebo peptidu Ββ s náhodnou sekvencí aminokyselin.
»«♦« • 0 0000
0
| Buňky | přilnuté | prošlé do tkáně |
| a) bez přídavku | 43 ± 8 | 7± 1 |
| b) NDSK-uPA | 48 ± 10 | 10± 2 |
| c) NDSK-II | 90 ± 11 | 19± 6 |
| d) 100 pg peptidu Ββ | 59 ± 7 | 5± 1 |
| e) NDSK-uPA ± 100 pg peptidu Ββ | 61 ±11 | 8± 3 |
| f) NDSK-II + 100 pg peptidu Ββ | 70 ± 7 | 7± 5 |
| g) 100 pg peptidu Ββ s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin | 40 ± 7 | 6± 1 |
| h) NDSK-uPA ± 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 45 ± 5 | 8± 3 |
| i) NDSK-II + 100 pg peptidu Ββ s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 92 ± 10 | 20 ± 7 |
| j) 100 pg peptidu Aa | 59 ± 6 | 5± 1 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Aa | 62 ±4 | 8± 5 |
| 1) NDSK-II + 100 pg peptidu Aa | 68 ±10 | 9±6 |
| m) 100 pg peptidu Aa s náhodnou sekvencí | ||
| aminokyselin | 58 ± 7 | 6± 1 |
| n) NDSK-uPA + 100 pg peptidu Aa s | ||
| náhodnou sekvencí aminokyselin | 50 ± 10 | 10± 4 |
| o) NDSK-II + 100 pg peptidu Aa s | ||
| náhodnou sekvencí aminokyselin | 108 ± 8 | 21 ± 5 |
Tyto testové výsledky ukazují, že pouze NDSK-II podporuje migraci monocytů, zatímco NDSK-uPA nikoliv, což znamená, že jak a řetězec, tak β řetězec musejí mít volný konec na N-konci a blokovat migraci monocytů.
« ·
Příklad 13
Postupy tohoto příkladu byly podle příkladu 11, přičemž se použily čisté lymfocyty. 100 pg NDSK-uPA nebo 100 pg NDSK-II se v uvedeném pořadí přidalo ke krátkým peptidovým solím odvozeným od acetátu peptidu Aa Gly Pro Arg (Pro)-NH2 (derivát peptidu Aa) nebo odvozenému od acetátu peptidu Ββ Gly His Arg Pro-OH (derivát peptidu Ββ).
| Buňky | přilnuté | prošlé do tkáně |
| a) bez přídavku | 60 ± 8 | 14± 1 |
| b) NDSK-uPA | 149 ± 12 | 57 ± 5 |
| c) NDSK-II | 121 ± 11 | 48 ± 7 |
| d) pouze 100 pg derivátu peptidu Ββ | 58 ± 10 | 12 ± 9 |
| e) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 70 ± 8 | 16± 3 |
| f) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 69 ± 7 | 14 ± 5 |
| g) pouze 100 pg derivátu peptidu Aa | 77 ± 4 | 18± 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Aa | 134 ± 4 | 48 ± 5 |
| i) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Aa | 131 ± 7 | 49 ± 6 |
| j) pouze 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvencí aminokyselin | 70 ± 5 | 14 ± 7 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ | ||
| s náhodnou sekvencí aminokyselin | 130 ± 12 | 49 ± 6 |
| 1) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ | ||
| s náhodnou sekvencí aminokyselin | 120± 10 | 55 ± 8 |
Uvedené experimenty dovolují učinit závěr, že jestliže se inhibuje lymfocytická migrace, potom stejný účinek jako peptidy dlouhé mají kontinuálně přidávané peptidy krátké.
»·«· » · · 4 ·« ♦·
Příklad 14
Postup tohoto příkladu byl totožný s příkladem 12, přičemž se použily čisté monocyty. 100 pg NDSK-uPA nebo 100 pg NDSK-II se v uvedeném pořadí přidalo ke krátkým peptidovým solím acetátu peptidu Aa Gly Pro Arg (Pro)-NH2 (derivát peptidu Aa) nebo acetátu peptidu Ββ Gly His Arg Pro-OH (derivát peptidu Ββ).
| Buňky | přilnuté | prošlé do |
| a) bez přídavku | 40 ± 8 | 5± 1 |
| b) NDSK-uPA | 54 ± 9 | 7± 2 |
| c) NDSK-II | 85 ± 11 | 22 ± 6 |
| d) 100 pg derivátu peptidu Ββ | 52 ± 7 | 6± 1 |
| e) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ | 61 ±11 | 8± 3 |
| f) NDSK-II ± 100 pg derivátu peptidu Ββ | 68 ± 7 | 8± 4 |
g) 100 pg derivátu peptidu Ββ s náhodnou sekvencí
| aminokyselin | 40 ± 7 | 6± 1 |
| h) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvencí aminokyselin | 44 ± 6 | 8± 2 |
| i) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Ββ s | ||
| náhodnou sekvencí aminokyselin | 92 ± 10 | 23 ± 7 |
| j) 100 pg derivátu peptidu Aa | 50 ± 5 | 4± 4 |
| k) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Aa | 60 ± 5 | 7± 6 |
| 1) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Aa | 64 ±11 | 8± 2 |
| m) 100 pg derivátu peptidu Aa s náhodnou | ||
| sekvencí aminokyselin | 54 ± 10 | 6± 3 |
| n) NDSK-uPA + 100 pg derivátu peptidu Aa | ||
| s náhodnou sekvencí aminokyselin | 50 ±10 | 10± 4 |
± 7
ΦΦΦΦ
Φ
ΦΦ *«*· • φ · φφφ • φ Φ • · * · φφ φφ φφ • φ φ • φ
ΦΦΦ·
ο) NDSK-II + 100 pg derivátu peptidu Αα 99 ± 8
Uvedené experimenty dovolují učinit závěr, že když je inhibována migrace monocytů, potom stejný účinek jako dlouhé peptidy mají vhodným způsobem kontinuálně přidávané peptidy krátké.
Příklad 15
Testy byly provedeny se samci krys Wistar o hmotnost] 220 až 280 g. Krysám se podávala standardní potrava a voda. Pro provedení testů se krysy zanestetizovaly a jejich dýchání bylo uměle udržováno na frekvenci 70 pulzů za minutu, kdy se použilo 8 až 10 ml/kg plynu obsahujícího 30 % objemových kyslíku při přetlaku 133,3 až 266,6 Pa (1 až 2 mm rtuťového sloupce). Do srdeční tepny na pravé straně se zavedla měřící kanyla a změřil se krevní tlak v tepně a spočítaly srdeční údery. Míra krevního tlaku se určila jako součin krevního tlaku v aortě a rychlosti srdečních úderů, přičemž její rozměr byl v jednotkách mm rtuťového sloupce/minuta/103. Do žíly na pravé straně se zavedla měřící kanyla pro zavádění testových látek. Po provedení chirurgického zásahu se do srdce podaly 2 ml krysí krve. O třicet minut později byla uzavřena srdeční tepna na levé straně. O dalších dvacet pět minut později se uzavření uvolnilo, aby se do ischemické oblasti mohla znovu dodat krev.
V tomto časovém okamžiku se v uvedeném pořadí přidalo 800 pg/kg peptidu Ββ nebo peptidu Ββ s náhodnou sekvencí aminokyselin, a to nitrožilně celkem polovině zvířat a poté se ponechaly uplynout dvě hodiny.
Aby se rozlišila poškozená a nepoškozená srdení tkáň, do srdeční tepny na levé straně se přidalo Evansovo modré barvivo, a to v koncentraci 2 % hmotn. Poté se vyjmuté srdce rozřezalo pěti vodorovnými řezy, pravá strana žíly se odstranila a na řezy se dvacet minut působilo trifenyltetrazoliumchloridem (1 % hmotn.) při 37 °C ···· *44
4 ·
«
4 4 • 4
444 ·· • 4
4444 e · • · « · · ·
• 4 tak, aby se mohlo rozlišit mezi normální tkání a ischemickou nekrózní tkání. Řezy se vyhodnotily pomocí počítačové planimetrie.
Z důvodu cévního uzavření bylo ohroženo 62,5 % srdečního svalu v srdcích srovnávacích krys, oproti 60 % v srdcích testových krys. V srdcích srovnávacích krys bylo 46 % ohrožené tkáně mrtvé, oproti 29 % v srdcích testových krys. To odpovídá 37% snížení mrtvé tkáně (P < 0.05).
Látky tohoto vynálezu a použití těchto látek podle tohoto vynálezu pro přípravu farmaceutického přípravku mají speciální význam, a to pro fannaceutický přípravek použitý v terapii onemocnění způsobených účinkem autoreaktivních lymfocytů poškozujících tkáně.
K těmto onemocněním patří onemocnění z oblasti autoimunitních nemocí, jako jsou kolagenózy, revmatická onemocnění, psoriázy a poinfekční/parainfekční nemoci a nemoci způsobené reakcí hostitele na štěp. Protože uvedený fannaceutický přípravek blokuje migraci lymfocytů do tkáně, nastává hojící účinek. Lymfocyty tak zůstanou v krevním řečišti a nejsou schopné vyvolávat autoreaktivní, tkáň poškozující účinek.
Hojivý účinek nastává při podávání léčiva pro terapii a/nebo prevenci rejekce, která se objevuje po transplantacích orgánu, neboť uvedené léčivo zabraňuje migraci lymfocytů z krevního řečiště do cizího orgánu, a proto tento cizí orgán nemůže být zničen autoreaktivními lymfocyty.
Hojivý účinek nastává při podávání léčiva pro terapii a/nebo prevenci arteriální sklerózy po transplantacích orgánu, neboť uvedené léčivo zabraňuje migraci lymfocytů a monocytů do cévní stěny, a tak předchází aktivaci buněk cévní stěny. Tím se minimalizuje nebo předchází objevení se arteriální sklerózy po transplantacích orgánu.
Hojivý účinek nastává při podávání léčiva pro terapii a/nebo prevenci reperfuzního poškození po chirurgicky nebo farmaceuticky indukovaném obnovení ·· • · proudění krve, jako například po srdečním infarktu, apoplektickém šoku, po cévní chirurgii, chirurgickém výkonu k přemostění (bypass) a transplantacích orgánu, neboť uvedené léčivo inhibuje migraci lymfocytů a monocytů do cévní stěny. Reperfuzní poškození je způsobeno kyslíkovou nedostatečností/acidózou, která se objevuje v buňkách cévy během obnovení proudění krve a vede k jejich aktivaci. Lymfocyty a monocyty tak přilnou k cévní stěně a migrují do ní. Skutečnost, že lymfocytům a monocytům se zabrání v přilnutí a migraci do cévní stěny, přináší pokles poškození indukovaného hypoxií/acidózou, a to bez jakéhokoliv permanentního cévního poškození způsobeného následnou zánětlivou reakcí.
Hojivý účinek nastává při podávání léčiva pro terapii a/nebo prevenci arteriální sklerózy spojené s metabolickými onemocněními nebo procesy stárnutí, neboť uvedené léčivo inhibuje migraci lymfocytů a monocytů do cévní stěny, a tak inhibuje šíření arteriosklerotického plaku, jež je výsledkem této migrace.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu lze použít pro transport další léčivé látky. Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu specificky naváže povrchovou molekulu na endoteliální buňky. Léčivé látky spojené s tímto přípravkem tak mohou působit na endoteliální buňky ve vyšších koncentracích bez toho, aby mohly spustit vedlejší reakce na jiných místech. Jako příklad může být uvedeno použití látek inhibujících buněčné dělení, kdy tyto látky mohou mít antiangiogenní účinek, a to poté, co jsou specificky připojeny k endoteliálním buňkám. V tomto případě se hojivý účinek objeví u pacientů s nádorem, neboť růst nádoru je blokován bráněním proliferaci endoteliálních buněk, a tak vyhnutím se neoangiogenezi.
···· ··· ·· · ·· ··
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/
Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 1 <211> 32 <212> peptid <400> Gly His Arg Xaa2 Xaa29
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 2 <211> 32 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Xaa2 Xaa29
Výpis sekvence < 110> FIBREX Medical Research und Development Gesinbíl/
Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 < 170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 3 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Pro Val Xaa2 Xaa3o
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 4 <211> 7 až 32 <212> peptid <400> Gly His Arg Val Val Xaa2 X^o
Výpis sekvence <110> FEBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 5 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Pro Val Xaa2 Xaa3o ·· 9 99 9999 99 9999
9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9 9 9 99
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/
Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 6 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Val Val Xaa2 Xaa30 • · * ·· ··
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 7 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Pro Leu Xaa2 Xaa3o ♦ · · ·· ···· ·· »<♦· • · · · · · · ♦ · ♦ • · · · · « « · · ······· · · « ·· ··
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/
Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 8 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Pro Leu • 9
9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 • ♦ ··· 9 9 9 ♦ 4 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 »999
9*99999 · · * 9 9 9 9
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/
Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 9 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly Pro Arg Val Leu Xaa2 Xaa3o · 00 0000 ·· 0000 • 0 0 9 0 0 · · 9 0
00000 000 0 0 0 000 0000
0000 0*0 » · 0 00 00
Výpis sekvence <110> FEBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 10 <211> 7 až 35 <212> peptid <400> Gly His Arg Val Leu Xaa2 Xaa3o •9 9 99 *999 99 9999
99·· 9 · 9 9 9 9 • · 99* · · ·
9 «9· 9 · · 9
9 9 9 ·* 9 99 · 99 99
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter < 120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 11 <211> 28 <212> peptid
| <400> Gly | His | Arg | Pro | Leu | Asp | Lys | Lys | Arg | Glu | Glu |
| Ala | Pro | Ser | Leu | Arg | Pro | Ala | Pro | Pro | Pro | Ile |
| Ser | Gly | Gly | Gly | Tyr | Arg |
9 99
9999
99
9
9 9 9 9 9
9 « 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9-99 9· * ·· 99
Výpis sekvence <110> FIBREX Medical Research und Development GesmbH/
Petzeibauer Peter <120> Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku <130>
<140>
<141>
<150> AT 2063/2000 <151> 2000 12 12 <160> 12 <170> Microsoft Windows NT, Workstation 4.0, Office 97 <210> 12 <211> 28 <212> peptid
| <400> Gly | Pro | Arg | Val | Val | Glu | Arg | His | Gin | Ser | Ala |
| Cys | Lys | Asp | Ser | Asp | Trp | Pro | Phe | Cys | Ser | Asp |
| Glu | Asp | Trp | Asn | Tyr | Lys |
φφ · Φ· ··*· Φ· φφφ* ···· φ φ · · φ » • φ · · « φ φ φ • φ φφφ φφφ* φφφφ φφφ «φ φ φφ φφ
Výpis sekvence
| <110> | FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter |
| <120> | Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku |
| <130> | 2760 PCT |
| <140> | PCT/AT 01/00387 |
| <141> | 2001-12-07 |
| <150> | AT A 2063/2000 |
| <151> | 2000 12 12 |
| <160> | 2 |
| <170> | Patentln verze 3.1 |
| <210> | 1 |
| <211> | 28 |
| <212> | PRT |
| <213> <220> | Umělá sekvence |
| <221> | zdroj |
| <223> | /poznámka-'odpovídá aminokyselinám 1 až 28 sekvence řetězce Ββ fíbrinu |
| <400> | 1 |
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 15 10 15
Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
| 4 | ' ·· | *444 | 4 4 | 4 44 4 | |||
| 4 4 | 44 | • | • 4 | 4 | 4 | 4 | |
| • 4 | 4 | 4 | • 4 | 4 | 4 | 4 | |
| 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 4 | • 4 | |
| 444 4 | 444 | 4· | 4 | 4« | 4« |
Výpis sekvence
| <110> | FIBREX Medical Research und Development GesmbH/ Petzelbauer Peter |
| <120> | Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického |
| <130> | a/nebo preventivního farmaceutického přípravku 2760 PCT |
| <140> | PCT/AT 01/00387 |
| <141> | 2001-12-07 |
| <150> | AT A 2063/2000 |
| <151> | 2000 12 12 |
| <160> | 2 |
| <170> | Patentln verze 3.1 |
| <210> | 2 |
| <211> | 28 |
| <212> | PRT |
| <213> | Umělá sekvence |
| <220> <221> | zdroj |
| <223> | /poznámka-'odpovídá aminokyselinám 1 až 28 sekvence řetězce Aa |
| <400> | fibrinu 2 |
Gly Pro Arg Val Val Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp 1 5 10
Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys 20 25 ··
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptidy nebo proteiny obecného vzorce I s identifikačním číslem sekvence 1,2, (i) kde Ri a R2 jsou stejné nebo různé, jsou vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů,Z] je histidinový nebo prolinový zbytek,Z2 je argininový zbytek, peptidový zbytek nebo proteinový zbytek obsahující počáteční argininový zbytek, konkrétně obsahující 2 až 30 aminokyselin pro terapeutické a/nebo preventivní použití v medicíně člověka a/nebo ve veterinární medicíně a také jejich soli a například také amidy nebo jejich vzájemné směsi a/nebo směsi s alespoň jednou další látkou.
- 2. Peptidy nebo proteiny podle nároku 1 obecného vzorce II s identifikačním číslem sekvence 3 až 10, (Π) kde Ri a R2 jsou stejné nebo různé, jsou vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů,Zi je histidinový nebo prolinový zbytek,Arg je argininový zbytek,Z3 je prolinový nebo valinový zbytek,Z4 je leucinový nebo valinový zbytek,99 9 99 9999 99 99999 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99999 999 99 9 99 99
- 3?Z5 je proteinový zbytek nebo peptidový zbytek, konkrétně obsahující 2 až 30 aminokyselin nebo zbytek alkoholu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, konkrétně do 10 uhlíkových atomů nebo zbytek organické nebo anorganické zásady pro terapeutické a/nebo preventivní použití v medicíně člověka a/nebo ve veterinární medicíně a také jejich soli a například také amidy nebo jejich vzájemné směsi a/nebo směsi s alespoň jednou další látkou3. Peptidy nebo proteiny podle nároku 2, kde Z5 je peptidový zbytek odvozený od řetězce Aa fibrinu.
- 4. Peptidy nebo proteiny podle nároku 2, kde Z5 je peptidový zbytek odvozený od řetězce Ββ fibrinu.
- 5. Peptidy nebo proteiny obecného vzorce II podle nároku 2, kde Z5 je peptidový zbytek obsahující následující aminokyselinovou sekvenci s identifikačním číslem sekvence 11Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg ProAla Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg a Zi je histidinový zbytek,Arg je argininový zbytek,Z3 je prolinový zbytekZ4 je leucinový zbytek.00 « ·* »00« 00 ·0·000 00 00 0 00 000 00» 0000 00*00 000 00 0 000 0·000000 000 00 0 00 0»
- 6. Peptidy nebo proteiny podle nároku 2 obecného vzorce II, kde Z5 je peptidový zbytek obsahující následující aminokyselinovou sekvenci s identifikačním číslem sekvence 12Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp TrpPro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys a Zj je prolinový zbytek,Arg je argininový zbytek,Z3 je valinový zbytek,Z4 je valinový zbytek.
- 7. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu farmaceutického přípravku pro terapii lokálních a/nebo celkových zánětů v těle, které jsou infekčního původu.
- 8. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu farmaceutického přípravku pro terapii lokálních a/nebo celkových zánětů v těle, které mají původ v autoimunitní reakci.
- 9. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutického přípravku pro terapii lokálních a/nebo celkových zánětů v těle, které mají původ v revmatickém onemocnění.
- 10. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu farmaceutického přípravku pro terapii lokálních a/nebo celkových zánětů v těle, které mají původ v poruše imunitního systému.00 « ·» 0» 000«0 0 0* 4 4 t »4 0 • t 440 0 0 0 • 0400« 000 00 t 000 00000000 «00 00 0 00 ··
- 11. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutického přípravku pro terapii lokálních a/nebo celkových zánětů v těle, které mají původ v genetickém onemocnění.
- 12. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci a/nebo terapii rejekce, která se objevuje po transplantacích orgánu, pro prevenci a/nebo terapii arteriální sklerózy, reperíuzního poškození, arteriosklerotických onemocnění a/nebo zvýšeného usazování fibrinu během procesu stárnutí.
- 13. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci a/nebo terapii arteriální sklerózy po transplantacích orgánu.
- 14. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci a/nebo terapii reperíuzního poškození.
- 15. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci a/nebo terapii arteriosklerotických a/nebo trombotických onemocnění.
- 16. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci a/nebo terapii zvýšeného usazování fibrinu během procesu stárnutí.
90 9 »0 0* *·♦♦ • 0 • 0 • • 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0 t 0 0 ♦ 0 0 0 • 0 0 0 · 0 0 0 0 • 00 • 0 0 0 « 00 hO - 17. Použití peptidů a/nebo proteinů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro přípravu farmaceutického přípravku použitého pro transport další léčivé látky k lidským nebo živočišným endotehálním buňkám.
- 18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden peptid a/nebo protein podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17.
- 19. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se t i m, že má formu vhodnou pro injekci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT20632000 | 2000-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031630A3 true CZ20031630A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=3689750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031630A CZ20031630A3 (cs) | 2000-12-12 | 2001-12-07 | Peptidy a/nebo proteiny a jejich použití pro přípravu terapeutického a/nebo preventivního farmaceutického přípravku |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7271144B2 (cs) |
| EP (2) | EP1341819B1 (cs) |
| JP (1) | JP4181874B2 (cs) |
| KR (1) | KR100864069B1 (cs) |
| CN (2) | CN101676299A (cs) |
| AT (2) | ATE329614T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002221316A1 (cs) |
| BG (1) | BG107891A (cs) |
| BR (1) | BR0116122A (cs) |
| CA (1) | CA2430972C (cs) |
| CY (2) | CY1106108T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031630A3 (cs) |
| DE (2) | DE50110182D1 (cs) |
| DK (2) | DK1341819T3 (cs) |
| EA (1) | EA005576B1 (cs) |
| EE (1) | EE200300283A (cs) |
| ES (2) | ES2323963T3 (cs) |
| HK (1) | HK1084400A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030564A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0401536A3 (cs) |
| IL (2) | IL156360A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005218A (cs) |
| NO (1) | NO330767B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ550619A (cs) |
| PL (2) | PL209419B1 (cs) |
| PT (2) | PT1586586E (cs) |
| SI (2) | SI1341819T1 (cs) |
| SK (1) | SK7062003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002048180A2 (cs) |
| YU (1) | YU53803A (cs) |
| ZA (1) | ZA200304545B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU53803A (sh) | 2000-12-12 | 2006-03-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh. | Peptidi i/ili proteini kao i njihova primena za pripremanje terapeutskih i/ili preventivnih lekova |
| ES2331958T3 (es) * | 2004-06-25 | 2010-01-21 | FIBREX MEDICAL RESEARCH & DEVELOPMENT GMBH | Uso de peptidos derivados de la cadena b beta de fibrinogeno humano para el tratamiento del choque. |
| FR2879604B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2010-08-13 | Biomerieux Sa | Peptides citrullines derives de la fibrine reconnus par des auto-anticorps specifiques de la polyarthrite rhumatoide, et leurs utilisations |
| AT502987A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-07-15 | Fibrex Medical Res & Dev Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hämorrhagischem schock und seinen folgeerscheinungen |
| WO2007095659A1 (de) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptide und peptid-derivate, herstellun derselben sowie deren verwendung zur herstellung eines therapeutisch und/oder präventiv wirkenden arzneimittels |
| US20110098442A1 (en) | 2006-02-23 | 2011-04-28 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptide derivatives as well as pharmaceutical compositions containing the same |
| PL1987063T3 (pl) * | 2006-02-23 | 2010-03-31 | Fibrex Medical Res & Development Gmbh | Peptydy i pochodne peptydów, ich wytwarzanie oraz ich zastosowanie do wytwarzania terapeutycznie i/lub profilaktycznie czynnej kompozycji farmaceutycznej |
| FR2900657B1 (fr) | 2006-05-03 | 2009-04-17 | Univ Toulouse | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| US8722623B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-05-13 | University Of Maryland, Baltimore | Compositions and methods utilizing fibrin beta chain fragments |
| FR2908134B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2012-10-12 | Univ Toulouse 3 Paul Sabatier | Identification de modulateurs de l'activation des macrophages, utilisables pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| WO2009096502A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry | うつ病およびうつ状態のマーカーおよびそれを用いた検出・診断 |
| US20090286725A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and derivatives thereof, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| US8088890B2 (en) | 2008-09-26 | 2012-01-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition |
| WO2010043444A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh | Pharmaceutical preparation for the treatment and/or prevention of ischemia/reperfusion injury and the sequels thereof |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927916A (en) * | 1984-04-23 | 1990-05-22 | The General Hospital Corporation | Method of producing fibrin-specific monoclonal antibodies lacking fibrinogen-cross-reactivity using fibrin-specific peptides |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| DE19729591A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-02-11 | Therasorb Medizinische Systeme | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikrozirkulationsstörungen |
| FR2795735B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-09-07 | Univ Toulouse | Derives citrullines de la fibrine et leur utilisation pour le diagnostic ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide |
| YU53803A (sh) * | 2000-12-12 | 2006-03-03 | Fibrex Medical Research & Development Gmbh. | Peptidi i/ili proteini kao i njihova primena za pripremanje terapeutskih i/ili preventivnih lekova |
| US7201763B2 (en) * | 2001-10-24 | 2007-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Distal balloon waist material relief and method of manufacture |
-
2001
- 2001-12-07 YU YU53803A patent/YU53803A/sh unknown
- 2001-12-07 EA EA200300678A patent/EA005576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 JP JP2002549711A patent/JP4181874B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 SI SI200130609T patent/SI1341819T1/sl unknown
- 2001-12-07 PT PT05012488T patent/PT1586586E/pt unknown
- 2001-12-07 PL PL362924A patent/PL209419B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 MX MXPA03005218A patent/MXPA03005218A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 AT AT01270546T patent/ATE329614T1/de active
- 2001-12-07 EP EP01270546A patent/EP1341819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 PT PT01270546T patent/PT1341819E/pt unknown
- 2001-12-07 KR KR1020037007799A patent/KR100864069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 DE DE50110182T patent/DE50110182D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 NZ NZ550619A patent/NZ550619A/en unknown
- 2001-12-07 SK SK706-2003A patent/SK7062003A3/sk unknown
- 2001-12-07 DK DK01270546T patent/DK1341819T3/da active
- 2001-12-07 DK DK05012488T patent/DK1586586T3/da active
- 2001-12-07 PL PL390342A patent/PL209752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AU AU2002221316A patent/AU2002221316A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 IL IL15636001A patent/IL156360A0/xx unknown
- 2001-12-07 SI SI200130917T patent/SI1586586T1/sl unknown
- 2001-12-07 BR BR0116122-9A patent/BR0116122A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 CA CA2430972A patent/CA2430972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 EP EP05012488A patent/EP1586586B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AT AT05012488T patent/ATE425184T1/de active
- 2001-12-07 CN CN200910163553A patent/CN101676299A/zh active Pending
- 2001-12-07 DE DE50114771T patent/DE50114771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 EE EEP200300283A patent/EE200300283A/xx unknown
- 2001-12-07 WO PCT/AT2001/000387 patent/WO2002048180A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-07 HU HU0401536A patent/HUP0401536A3/hu unknown
- 2001-12-07 ES ES05012488T patent/ES2323963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 ES ES01270546T patent/ES2266093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 CN CN018225993A patent/CN1518558B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CZ CZ20031630A patent/CZ20031630A3/cs unknown
-
2003
- 2003-06-09 BG BG107891A patent/BG107891A/bg unknown
- 2003-06-09 IL IL156360A patent/IL156360A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 US US10/459,030 patent/US7271144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-12 NO NO20032656A patent/NO330767B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-10 HR HR20030564A patent/HRP20030564A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-11 ZA ZA200304545A patent/ZA200304545B/en unknown
-
2006
- 2006-04-13 HK HK06104567.9A patent/HK1084400A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 CY CY20061100876T patent/CY1106108T1/el unknown
- 2006-10-03 US US11/542,050 patent/US7494973B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-06 US US11/899,611 patent/US7811985B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-09 US US12/248,656 patent/US8067373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-29 CY CY20091100574T patent/CY1109107T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7494973B2 (en) | Therapeutic fibrin-derived peptides and uses thereof | |
| JP2004527469A6 (ja) | ペプチドおよび／またはタンパク質、並びにその治療用および／または予防用医薬成分を調製するための使用 | |
| JP3930050B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖抑制能を有する新規ペプチド | |
| CA2168964C (en) | Novel peptide, and platelet aggregation-inhibiting agents, blood coagul ation-inhibiting agents for extracorporeal circulation, cell adhesion-inhibiting agents, tumor metastasis-inhibiting agents, agents for protecting platelet preparations for blood transfusion, platelet preparations and platelet preparation packs for transfusion using said novel peptides | |
| CN109562149A (zh) | C1酯酶抑制剂的药物制剂 | |
| NZ286082A (en) | Method of treating acute myocardial infarction with hirudin and acetylsalicylic acid in patients not undergoing thrombolytic treatment | |
| JPH06157332A (ja) | 血管再建術後血管再狭窄及び動脈硬化の治療用医薬組成物 |