PT1586586E - Péptidos e/ou proteínas e a sua utilização para a produção de um medicamento terapêutico e/ou preventivo - Google Patents
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Description
ΡΕ1586586 1 DESCRIÇÃO "PÉPTIDOS E/OU PROTEÍNAS E A SUA UTILIZAÇÃO PARA A PRODUÇÃO DE UM MEDICAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PREVENTIVO" A invenção diz respeito à utilização de péptidos e/ou proteínas, para a produção de um medicamento terapêutico ou preventivo contra inflamações na medicina humana e/ou veterinária.
Substâncias utilizadas até à data na profilaxia e terapia para a inibição ou prevenção de reacções inflamatórias, os chamados imunosupresssores, compreendem essencialmente dois grupos diferentes. Em primeiro lugar derivados de uma hormona que ocorre naturalmente no organismo, a cortisona e em segundo lugar imunosupressores que não ocorrem naturalmente no organismo, tais como ciclosporina e os seus derivados azatioprina, ciclofosfamida, etc. Estas substâncias têm em comum um efeito anti-inflamatório , no entanto estas substâncias têm efeitos secundários consideráveis, numa terapia a longo prazo. Estes efeitos secundários limitam uma terapia a longo prazo, por isso estas substâncias são utilizadas em alternância ou em combinação para reduzir efeitos secundários a uma medida tolerável e para poder, de todo, continuar com a terapia. Refiram-se como efeito secundário as fracturas patológicas da cortisona, que são causadas pelo efeito osteoporótico da 2 ΡΕ1586586 cortisona ou insuficiência renal que pode ser causada pela ciclosporina. Estes efeitos secundários são obrigatórios nos dois grupos de substâncias e é assim uma questão de duração da terapia e da dose total, quando se tem que interromper a terapia. A presente invenção tem como tarefa criar novos produtos farmacêuticos capazes de impedir ou inibir reacções inflamatórias e que apresentem efeitos secundários desprezáveis. Uma outra tarefa consiste em proporcionar uma terapia a longo prazo. São indicados, em seguida os aminoácidos do péptido correspondente à invenção com as abreviaturas habituais, em que estas designam α-aminoácidos.
Com péptido "análogo" quer-se dizer um péptido que é derivado da sequência da fibrina e em particular das sequências preferidas através de derivatização, substituição, preferivelmente substituição homóloga, delecção e/ou inserção.
Os péptidos ou proteínas da invenção apresentam a fórmula geral II
H 0 Ítí i li > N - C - c r3 i H Z| ~ Arg - Z} — Z4 — Zj em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam 3 ΡΕ1586586 hidrogénio, um grupo (radical, residuo) hidrocarboneto saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3, em particular até_10, átomos de carbono
Zi Residuo de Histidina ou Prolina
Arg Residuo de Arginina Z3 Residuo de Prolina ou Valina Z4 Residuo de Leucina ou Valina R5 Residuo de proteína ou resíduo de péptido, contendo particularmente de 2 a 30 aminoácidos, ou grupo álcool contendo de 1 a 3, em particular até 10 átomos de carbono ou um resíduo de base orgânica ou anorgânica, assim como sais destes como também por exemplo as amidas ou misturas de substâncias destas umas com as outras e/ou com pelo menos uma substância suplementar para preparar um medicamento destinado a uma utilização terpêutica e/ou preventiva contra as inflamações na medicina humana e/ou veterinária, em que estão presentes em particular sómente L-aminoácidos. É conhecido que fibrinogénio apresenta as duas cadeias Aalfa e Bbeta e que, em processos inflamatórios aumenta intensamente a síntese de fibrinogénio (Herrick et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 31, 1999, p.741-746). Além disso é mencionado o péptido Ββ15-42 (Ikematsu, Rinsho Kensa, vol. 28, Nr. 1, 1984, p20-24) . O papel de produtos de clivagem de fibrinogénio nas inflamações e cicatrização é também mencionado em Blood,vol 71,1988, p. 1475-1479. 4 ΡΕ1586586
Foi completamente surpreendente que a sequência de aminoácidos acima definida apresentasse um efeito anti-inflamatório. Sem nos comprometermos com estas considerações teóricas, este efeito pode ser devido à fibrina se ligar através do seu terminal neo-N da cadeia Bbeta a células do endotélio e através da sequência da cadeia Aalfa a células na corrente sanguínea conduzindo assim a adesão e transmigração de células para o tecido. Estes compostos têm um efeito secundário, nomeadamente a formação de fibrina é inibida. Esta inibição não significa para o paciente um inconveniente potencial já que que a coagulação do sangue é suficiente, na ausência de fibrina, no caso de ferimentos banais. Só no caso de intervenções cirúrgicas poderia ser, nalguns casos, oportuno interromper uma terapia deste tipo. Outros efeitos secundários são essencialmente de excluir, já que estas substâncias só interagem com os ligandos naturais. Além disso a defesa natural através dos leucócitos no sangue não é influenciada negativamente. Assim, a composição permanece a mesma, não influenciada, como granulócitos, linfócitos e monócitos de modo que o processo de defesa natural é conservado e a defesa contra as infecções não é modificada. 0 fibrinogénio é formado no figado e , nesta forma, é biologicamente inactivo e encontra-se normalmente em concentrações de cerca de 3 g/1 no sangue. Através de clivagem proteolitica da proenzima protrombina é formada a trombina, que por sua vez, cliva o fibrinogénio em fibrinopéptido A e B. Assim, o fibrinogénio é convertido á 5 ΡΕ1586586 sua forma biologicamente activa. Formam-se fibrina e produtos de clivagem da fibrina. A trombina é formada com cada activação da coagulação do sangue, portanto em cada dano do tecido seja este de orgigem inflamatória, traumática ou degenerativa. A formação de fibrina mediada pela trombina é, em principio, uma ocorrência protectiva para vedar rapidamente defeitos ocorridos no sistema de vasos. Todavia, a formação de fibrina é também uma ocorrência patogénica. A formação de um trombo de fibrina como causa desencadeadora de um enfarte do miocárdio é um dos problemas mais proeminentes da medicina humana.
Até agora não foi, ou não foi suficientemente examinado o papel da fibrina no extravazamento de células inflamatórias da corrente sanguínea para o tecido, uma ocorrência por um lado oportuna na defesa contra micro-organismos patogénicos ou células tumorais no tecido, mas por outro lado uma ocorrência que, por si mesma, induz danos no tecido ou os mantém. A fibrina liga-se através do seu terminal neo-N da Bbeta a células endoteliais por meio da sequência Bbeta e a células na corrente sanguínea através da sequência Aalfa e conduz assim a adesão e transmigração de células para o tecido.
Os péptidos ou proteínas da invenção são capazes de impedir a adesão de células da corrente sanguínea a células endoteliais da parede dos vasos e/ou a sua transmigração seguinte do sangue para o tecido: 6 ΡΕ1586586
Um péptido ou proteína da invenção da fórmula geral II, em que Z5 é um resíduo de péptido com a seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID No 1) :
Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg e
Zi significa resíduo de Histdina
Arg significa resíduo de Arginina Z3 significa resíduo de Prolina Z4 significa resíduo de Leucina impedem um depósito ou que fragmentos de fibrina se peguem à parede dos vasos. Com isso as células inflamatórias não podem agarrar-se a células endoteliais da parede de vasos de artérias e veias e assim se impede que este tipo de células permaneçam na parede dos vasos e consigam chegar ao tecido.
Um péptido ou proteína da fórmula geral II, em que Z5 um resíduo peptídico com a seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID No 2)
Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys 7 ΡΕ1586586 e
Zi significa residuo de Prolina
Arg significa residuo de Arginina Z3 significa residuo de Valina Z4 significa residuo de Valina
Conseguem que as células do sangue periférico não consigam aderir a fragmentos de fibrina e assim é impedida a sua migração para o tecido.
Os produtos de clivagem descritos são também conhecidos na literatura como péptido Bbeta e péptido Aalfa. A via proadesiva e promigratória descrita acima é inteiramente nova para o sistema de comando de migração de células do sangue para 0 tecido. Esta função da fibrina pode ser bloqueada, tanto através do péptido Bbeta como também através do péptido Aalfa.
Estes péptidos da invenção prestam-se assim como terapêutico em pessoas e animais para bloquear a migração de células do sangue para o tecido. Já que a fibrina ou outos produtos do fibrinogénio, que resultam da clivagem proteolitica como por exemplo o activador do plasminogénio do tipo da uroquinase (uPA), só surgem especificamente e restritos a regiões, portanto em locais de inflamação, perturbações de coagulação, arteriosclerose, trombose e/ou crescimento de tumores, trata-se aqui de um terapêutico ΡΕ1586586 regionalmente eficaz, por conseguinte, efeitos secundários patológicos noutros locais não são esperados ou só são esperados em extensão limitada.
Campos de aplicação preferenciais e totalmente inesperados dos péptidos e/ou proteínas da invenção encontram-se na produção de medicamentos para a terapia ou prevenção de inflamações locais e/ou generalizadas, baseadas num distúrbio do sistema imunitário e/ou baseados numa doença genética.
Em seguida a invenção será explicada em mais pormenor por meio do exemplo.
Exemplo 1
Produção dos produtos de clivagem do fibrinogénio:
Produtos de degradação do fibrinogénio não polimerizantes foram obtidos por decomposição com brometo de cianogénio e acordo com Blombáck et al. (Nature 1968, 218;130-134). O fibrinogénio assim decomposto consiste em grande parte num fragmento de 63kD e nomeadamente o nó de dissulfureto N-terminal e compreende as cadeia Aalfa 1-51, cadeia Bbeta 1-118 e a cadeia gama 1-78.
Para obter NDSK-II (NDSK menos fibrinopéptido A e B) os aminoácidos N-terminais da cadeia Aalfa e Bbeta foram clivados com trombina (20unidades/lyg NDSK) em três horas à 9 ΡΕ1586586 temperatura ambiente e, em seguida tratados com diisopro-pilfluorofosfato para bloquear a actividade da trombina.O NDSK-II assim obtido é composta de cadeia Aalfa 17-51, cadeia Bbeta 15-118 e cadeia gama 1-78.
Para obter NDSK-uPA,500yg NDSK foram tratadas uma hora, a 37°C, com 200 unidades de activador do plasmino-génio tipo uroquinase (uPA) da empresa Technoclone, Viena, Áustria. A reacção foi interrompida com flureto de fenilmetilsulfonilo 5 mM. O NDSK-uPA assim obtido é um NDSK e não apresenta fibrinopéptido B.
Para controle negativo foi obtida uma segunda fracção dos produtos de clivagem de fibrinogénio através de tratamento com brometo de cianogénio, denominados FCB-2 de acordo com Nieuwenhuizen et al. (Biochem Biophys Acta 1983, 755/531-533). FCB-2 é uma proteína de 43 kD e é composta pela cadeia Aalfa 148-208, pela cadeia Bbeta 191-305 e pela cadeia gama 95-265. A esta proteína foi adicionada trombina e fluorofosfato de diisopropilo, para efeitos de controle. No entanto não conduziu a nenhuma alteração da proteína (seguidamente designada por FCB-2-thr).
Para outros controles negativos, meio de cultura (RPMI da empresa Life techn. Inc., Paisy, UK) foi tratado com trombina, como acima, e em seguida inactivado (RPMI-thr) ou com uPA, como acima tratado e inactivado (RPMI-uPA) . 10 ΡΕ1586586
Exemplo 2 O péptido Aalfa (SEQ ID No 2) corresponde aos aminoácidos 1 a 28 e com a sequência da cadeia alfa da fibrina e é ident aos aminoácidos 17 a 45 da seqência da cadeia Aalfa do fibrinogénio:
Gly Pro Arg Vai Vai Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys O péptido Bbeta (SEQ ID No 1) corresponde aos aminoácidos 1 a 28 e com a sequência da cadeia beta da fibrina, que é idêntico aos aminoácidos 15 a 43 da sequência da cadeia Bbeta do fibrinogénio e exibe a seguinte sequência:
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg
Ambos os péptidos foram sintetizados por meio de um sintetizador de péptidos de fase sólida, de acordo com Merrifield R.B., J.Amer. Chem. Soc. 1963; 85, 2149-2154 com um sintetizador de péptidos múltiplo, com a utilização de uma estratégia de protecção de grupos fluorenilmetiloxi-carbonilo (FMOC), de acordo com Carpino L.A. e Han. GY, J. Amer. Chem. Soc. 1981; 37; 3404-3409. A purificação dos péptidos crús foi levada a cabo por HPLC de fase reversa 11 ΡΕ1586586 preparativa numa coluna Nucleosil 100-10, C18 de acordo com Engelhart H. e Mueller H. Chromtography 1984 19:77 e com Henschen A., Hupe K.P. e Lottspeich F. High Performance Liquid Chromatography VCH 1985. Como péptidos controle foram usados péptidos com o mesmo comprimento mas com uma sequência de aminoácidos aleatória.
Exemplo 3: HU-SCID Modelo no rato
Pele humana foi transplantada no dorso de ratos SCID e duas semanas depois linfócitos humanos foram injectados no peritoneu. Procedeu-se de acordo com Petzelbauer et al. (J. Invest. Dermatol. 1996, 107; 576-581). A quinze ratos preparados deste modo foram injectados na veia da cauda: a) 100 pg de NDSK-II humana b) 100 pg de FCB-2 humana c) 100 pg de péptido Aalfa d) 100 pg de péptido Bbeta e) 100 pg de Aalfa sequência aleatória f) 100 pg de Bbeta sequência aleatória
Vinte e quatro horas depois foi removida a pele humana e o número das inflamações , expressa em células por 0,3 mm2, determinada a média e o desvio padrão. 12 ΡΕ1586586 em a: 22+/-2,8 em b: 9 +/-2,1 em c: 4 +/-1,1 em d: 6 +/-1,1 em e: 5 +/-1,2 em f: 7 +/-1,3
Daí é de deduzir que NDSK-II conduz a inflamações e consequentemente esta proteína foi usada como substância patogénica.
Exemplo comparativo 4
Quinze ratos de acordo com o exemplo 3 foram injectados na veia da cauda com lOOyg de NDSK-II humano e lOOyg de péptido Aalfa sequência aleatória
Procedeu-se posteriomente como indicado no exemplo 3. Puderam ser identificadas 23 +/- 3,5 locais de inflamação por 0,3 mm2.
Exemplo comparativo 5:
Quinze ratos de acordo com o exemplo 3 foram injectados na veia da cauda com: 13 ΡΕ1586586 lOOyg de NDSK-II humano de acordo com o exemplo 1 e lOOyg de péptido Bbeta com sequência aleatória.
Procedeu-se em seguida de acordo com o exemplo 3. Puderam ser identificadas 24 +/-2 locais de inflamação por 0,3 mm2 .
Exemplo 6
Quinze ratos de acordo com o exemplo 3 foram injectados com lOOyg de NDSK-II humano e lOOyg de péptido Aalfa sintetizado
Procedeu-se de acordo com o exemplo 3. Puderam ser identificados 21 +/-2,2 locais de inflamação por 0,3 mm2.
Exemplo 7:
Quinze ratos de acordo com o exemplo 3 foram injectados na veia da cauda com 100yg de NDSK-II humano e 100pg de péptido Bbeta sintetizado 14 ΡΕ1586586
Procedeu-se de acordo com o exemplo 3. Puderam ser identificados 14 +/-2 locais de inflamação por 0,3 mm2.
Do exemplo 4 a 7 é de concluir que o péptido Bbeta bloqueia a inflamação linfocitaria.
Exemplo comparativo 8: Células endoteliais da veia umbilical humana (human umbilical vein endothelial cells-HUVEC) foram marcadas com um corante fluorescente vermelho(Cell Trakker Orange Ιμΐ/ml, Molecular Probes, Eugene, OR) e semeadas numa matriz de colagénio (Collaborative Biomedical Products, Bedford,MA). Após confluência das células endoteliais foram semeadas numa sobrecamada células mononucleares de sangue periférico (peripheral blood mononuclear cells-PBMC) marcadas com corante fluorescente verde (Cell Trakker Green, Ιμΐ/ml, Molecular Probes da empresa Eugene Origon) (105 células por 25 mm2) . Em seguida as células foram incubadas por doze horas a 37°C. Células aderentes e transmigradas no gel foram fotografadas com um microscópio de laserscan, transformadas em pixel e avaliadas por meio de "NIH image" de acordo com Grõger et al. (J. Immunol. Method 1999; 222: 101-109). O número de células aderentes por 0,1 mm2 pode 15 ΡΕ1586586 ser determinado como mencionado em adesão. 0 número de células migradas por 0,04 mm3 pode ser determinado como indicado em migração. Foi determinada a média de três vezes, três experiências em conjunto com o desvio padrão.
Adesão Migração a)RPMI-uPA 0,1 yg/ml 40+/-4 4 + /-3 1,0 yg/ml 38+/-2 5+/-2 10,Opg/rnl 32+/-4 5+/-1 b)NDSK 0,1 yg/ml 31+/-18 6+/-3 1,0 yg/ml 35+/-18 5+/-2 10,Oyg/rnl 36+/-24 6+/-3 c)NDSK-II 0,1 yg/ml 55+/-21 12+/-5 1,0 yg/ml 67+/-31 19+/-12 10,Oyg/rnl 65+/-31 19+/-10 d)NDSK-uPA 0,1 yg/ml 58+/-3 10+/-2 1,0 yg/ml 60+/-3,5 14+/-3 10,Oyg/rnl 65+/-3 18+/-1,5 e)FCB2 0,1 yg/ml 30+/-26 6+/-4 1,0 yg/ml 10+/-10 3+/-2 10,Oyg/rnl 21+/-7 5+/-4 f)FCB-2-thr 0,1 yg/ml 20+/-12 6+/-5 1,0 yg/ml 23+/-13 7+/-5 10,Oyg/rnl 26+/-11 4+/-2 g)RPMI-thr 0,1 yg/ml 29+/-15 4 + /-5 1,0 yg/ml 26+/-14 5+/-5 10,Oyg/rnl 41+/-20 5 + /-4 16 ΡΕ1586586
Daí é de concluir, que NDSK-II conduz mais a migrações significativas de células mononucleares de sangue periférico do que NDSK-uPA e por isso apresenta um efeito patogénico. Nenhum dos controles a),b),e),f) e g) conduziram a uma migração significativa.
Exemplo 9: À matrix de colagénio, de acordo com o exemplo 8 com a suspensão de PBMC foram adicionados lOOyg de NDSK-II e Bbeta ou Bbeta randomizado (sequência aleatória) e procedeu-se em seguida de acordo com o exemplo 8.
Adesão Migração a)sem adição de NDSK-II 38+/-15 6 +/-4 b)só lOOyg de NDSK-II 73+/-29 16+/-7 c)10 yg Bbeta + NDSK-II 63+/-33 7 +/-4 d) 100 yg Bbeta + NDSK-II 47+/-34 5 +/-4 e) 1000 yg Bbeta + NDSK-II 52+/-27 10+/-6 f)10 yg Bbeta seq. aleatória + NDSK-II 77+/-33 16+/-6 g)100 yg Bbeta seq. aleatória f NDSK-II 86+/-35 15+/-6 h)1000 yg Bbeta seq. aleatória + NDSK-II 78+/-31 13+/-8
Como é de concluir deste resultados de experiência, o péptido Bbeta bloqueia inflamações
Exemplo 10: À matriz de colagénio, de acordo com o exemplo 8 17 ΡΕ1586586 com a suspensão de PBMC foram adicionados lOOyg de NDSK-II e Aalfa ou Aalfa randomizado (sequência aleatória) e procedeu-se em seguida de acordo com o exemplo 8. Adesão Migração a)sem adição de NDSK-II 42 +/-6 10 +/-1 b)só lOOyg de NDSK-II 96 +/-11 24 +/-3 c)10 yg Aalfa + NDSK-II 69 +/-12 21 +/-4 d) 100 yg Aalfa + NDSK-II 73 +/-13 15 +/-6 e) 1000 yg Aalfa + NDSK-II 70 +/-6 13 +/-5 f)10 yg Aalfa seq. aleatória + NDSK-II 70+/- 6 25 +/-2 g)100 yg Aalfa seq. aleatória + NDSK-II 65 +/-16 24 +/-3 h)1000 yg Aalfa seq. aleatória + NDSK-II 70 +/-12 26 +/-3
Dos resultados da experiência pode-se concluir que o péptido Aalfa só bloqueia parcialmente a migração de PBMC.
Exemplo 11: Já que PBMC consistem essencialmente numa mistura de linfócitos e monócitos, no exemplo 11 foram utilizados linfócitos puros em vez de PBMC (como no exemplo 8-10). À matriz de colagénio de acordo com o exemplo 8 com células endoteliais e linfócitos foram adicionados lOOyg de NDSK-uPA ou lOOyg de NDSK-II e Aalfa ou Bbeta. 18 ΡΕ1586586
Adesão Migração a)sem adição 68 +/-8 16+/-3 b)NDSK-uPA 143+/-11 53+/-5 c)NDSK-II 119+/-11 43+/-4 d) só lOOyg Bbeta 58+/-18 14+/-1 e)NDSK-uPA + lOOyg Bbeta 74+/-8 19+/-2 f)NDSK-II + lOOyg Bbeta 74+/-8 17+/-3 g)só 100 yg Aalfa 77+/-4 18+/-1 h)NDSK-uPA + lOOyg Aalfa 131+/-4 40+/-3 i)NDSK-II + 100 yg Aalfa 131+/-4 44+/-4 j)só lOOyg Bbeta seq.aleatória 75+/-5 19+/-1 k)NDSK-uPA + lOOyg Bbeta seq.aleatória 134+/-13 46+/-4 1)NDSK-II + lOOyg Bbeta seq.aleatória 120+/-12 42+/-4
Destes resultados de experiência pode concluir-se : 1) Que tanto NDSK-II como NDSK-uPA promovem a inflamação de linfócitos, 2) Que o péptido Bbeta bloqueia compleatamente a adesão e migração de linfócitos induzida por NDSK-II e NDSK-uPA, pelo contrário o péptido Aalfa não tem um efeito bloqueador, de modo que se pode assumir que a cadeia Alfa livre não é necessária para a indução da adesão e migração dos linfócitos. 19 ΡΕ1586586
Exemplo 12:
Procedeu-se de acordo com o exemplo 11, contudo em vez de linfócitos foram usados monócitos ; puros. Foram adicionados lOOyg de NDSK-uPA ou lOOyg de NDSK-II com péptido Aalfa, Aalfa com sequência aleatória, Bbeta ou Bbeta com sequência aleatória. Adesão Migração a)Sem adição 43 +/- 8 7+/-1 b)NDSK-uPA 48+/-10 10+/-2 c)NDSK-II 90+/-11 19+/-6 d)100yg Bbeta 59+/-7 5+/-1 e)NDSK-uPA + lOOpg Bbeta 61+/-11 8+/-3 f)NDSK-II +100yg Bbeta 70+/-7 7+/-5 g)100yg Bbeta seq.aleatória 40+/-7 6+/-1 h)NDSK-uPA + lOOyg Bbeta seq.aleatória 45+/-5 8+/-3 g)NDSK-II + lOOyg Bbeta seq.aleatória 92+/-10 20+/-7 j)lOOyg Aalfa 59+/-6 5+/-1 k)NDSK-uPA + lOOyg Aalfa 62+/-4 8+/-5 1)ndsk-ii + lOOpg Aalfa 68+/-10 9+/-6 m)100yg Aalfa seq.aleatória 58+/-7 6+/-1 n)NDSK-uPA + lOOyg Aalfa seq.aleatória 50+/-10 10+/-4 o)NDSK-II + lOOpg Aalfa seq.aleatória 108+/-8 21+/-5
Destes resultados de experiência resulta que só NDSK-II e não NDSK-uPA promovem a migração de monócitos, portanto tanto a cadeia Alfa como a cadeia Beta têm que apresentar uma extremidade N-terminal livre para bloquear a migração dos monócitos. 20 ΡΕ1586586
Exemplo 13:
Procedeu-se de acordo com o exemplo 11, foram utilizados linfócitos puros. Foram adicionados lOOyg de NDSK-uPA ou 100 yg NDSK-II com os sais de péptidos curtos derivados de acetato de Aalfa Gly Pro Arg(Pro)-NH2 (derivado de Aalfa) ou derivado acetato de Bbeta Gly His Arg Pro-OH (derivado de Bbeta).
Adesão Migração a)sem adição 60+/-8 14+/-1 b)NDSK-uPA 149+/-12 57+/-5 c)NDSK-II 121+/-11 48+/-7 d)só lOOyg de derivado Bbeta 58+/-10 12+/-9 e)NDSK-uPA + 100 yg de derivado Bbeta 70+/-8 16+/-3 f)NDSK-II + lOOyg de derivado Bbeta 69+/-7 14+/-5 g)só lOOyg de derivado Aalfa 77+/-4 18+/-1 h)NDSK-uPA + lOOyg de derivado Aalfa 134+/-4 48+/-5 i)NDSK-II + lOOyg de derivado Aalfa 131+/-7 49+/-6 j)só lOOyg de derivado Bbeta seq.aleatória 70+/-5 14+/-7 k)NDSK-uPA + 100 yg de derivado Bbeta seq.aleatória 130+/-12 49+/-6 1)NDSK-II +100 yg de derivado Bbeta seq.aleatória 120+/-10 55+/-8
Desta experiência resulta que na inibição da migração de linfócitos estes péptidos curtos, adicionados com a continuidade respectiva são tão efectivos como os péptidos longos. 21 ΡΕ1586586
Exemplo 14:
Procedeu-se de acordo com o exemplo 12, foram utilizados monócitos puros. Foram adicionados lOOpg de NDSK-uPA ou 100 pg NDSK-II com os sais de péptidos curtos derivados de acetato de Aalfa Gly Pro Arg(Pro)-NH2 (derivado de Aalfa) ou derivado acetato de Bbeta Gly His Arg Pro-OH (derivado de Bbeta).
Adesão Migração a)sem adição 40+/-8 5+/-1 b)NDSK-uPA 54+/-9 7+/-2 c)NDSK-II 85+/-11 22+/-6 d)lOOpg de derivado Bbeta 52+/-7 6+/-1 e)NDSK-uPA + 100 pg de derivado Bbeta 61+/-11 8+/-3 f)NDSK-II + lOOpg de derivado Bbeta 68+/-7 8+/-4 g)100pg de derivado Bbeta seg.aleatória 40+/-7 6+/-1 h)NDSK-uPA + lOOpg derivado Bbeta seq.aleat. 44+/-6 8+/-2 i)NDSK-II + lOOpg derivado Bbeta seq.aleat. 92+/-10 23+/-7 j)lOOpg de derivado Aalfa 50+/-5 4+/-4 k)NDSK-uPA + 100 pg de derivado Aalfa 60+/-5 7+/-6 1)NDSK-II + lOOpg de derivado Aalfa 64+/-11 8+/-2 m)lOOpg de derivado Aalfa seq.aleatória 54+/-10 6+/-3 n)NDSK-uPA + lOOpg derivado Aalfa seq.aleat. 50+/-10 10+/-4 o)NDSK-II + lOOpg derivado Aalfa seq.aleat. 99+/-8 21+/-7
Desta experiência resulta gue na inibição da migração de monócitos estes péptidos curtos, adicionados com a continuidade respectiva, são tão efectivos como os péptidos longos. 22 ΡΕ1586586
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> FIBREX Medicai Research & Development GmbH Petzelbauer, Peter <120>Péptidos ou proteínas assim como a utilização dos mesmos para produção de um medicamento terapêutico e/ou preventivo <130>2760 PCT <140>PCT/AT 01/00387 <141>2001-12-07 <150>AT A 2063/2000 <151>2000-12-12 <160>2 <170>PatentIn versão 3.1 <210>1 <211>28
<212>PRT <213>Sequência artificial; <220> <221>fonte <223>/nota="corresponde aos aminoácidos 1-28 com a sequência da cadeia Bbeta da fibrina" <4 0 0 >1
Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg 15 10 15
Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg 20 25 <210>2 <211>28
<212>PRT <213>Seqência Artificial <220> <221>Fonte <223>/nota="corresponde aos aminoácidos 1-28 com a sequência da cadeia Aalfa da fibrina" <400>2
Gly Pro Arg Vai Vai Glu Arg His Gin Ser Ala Cys Lys Asp Ser Asp 15 10 15
Trp Pro Phe Cys Ser Asp Glu Asp Trp Asn Tyr Lys 20 25
Lisboa, 5 de Novembro de 2009
Claims (8)
- ΡΕ1586586 1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 uso de péptidos ou proteínas da fórmula geral II H 0 R t 1 1! N - C - * C - Hss R* 1 H Arg - Pro - Leu - Zj, na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado contendo de 1 a 10, em particular até 3 átomos de carbono, Z5 representa um radical de proteína ou radical de péptido, contendo em particular de 2 a 30 aminoácidos ou um resíduo álcool contendo de 1 a 10, em particular até 3 átomos de carbono, ou um radical de base orgânica ou inorgânica, assim como sais destes como também por exemplo as amidas ou misturas de substâncias destas umas com as outras e/ou com pelo menos uma substância suplementar, para preparar um medicamento destinado a uma utilização terpêutica e/ou preventiva contra as inflamações na medicina humana e/ou veterinária.
- 2. Utilização de péptidos ou proteínas da fór mula geral II, de acordo com a reivindicação 1, na qual Z5 2 ΡΕ1586586 representa um radical péptídico contendo a seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID No:l) Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Gly Tyr Arg para a produção de um medicamento destinado a uma utilização terapêutica e/ou preventiva contra as inflamações na medicina humana ou veterinária.
- 3. Utilização de péptidos e/ou proteínas de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para produzir um medicamento destinado à terapia de inflamações locais e/ou generalizadas do corpo, de origem infecciosa.
- 4. Utilização de péptidos e/ou de proteínas de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para produzir um medicamento destinado à terapia de inflamações locais e/ou generalizadas do corpo baseado numa reacção auto-imune.
- 5. Utilização de péptidos e/ou proteínas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento destinado à terapia de inflamações locais e/ou generalizadas do corpo , baseadas numa doença reumática.
- 6. Utilização de péptidos e/ou proteínas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para produzir um medicamento destinado à terapia de inflamações 3 ΡΕ1586586 locais e/ou generalizadas do corpo, baseadas numa desordem do sistema imunitário.
- 7. Utilização de péptidos e/ou proteínas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para produzir um medicamento destinado à terapia de inflamações locais e/ou generalizadas do corpo, baseadas numa doença genética. Lisboa, 5 de Novembro de 2009 1 ΡΕ1586586 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • AT 810838? W 1 AT 23S32SSS A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * HEWRíCK et ai ΓΛε toiermiioB&i Jomsai af Ss-tímmishy & Cs8 Btòkm, tSSS, voí. 31. 741-748 * HÍSÉATSU. «sasíss Xrnss, iS§4, vot. 28 (1 % 20-24 * Sísxsíí. 1S88fveJ. li, 1478-1479 * BLQ&Bto: et sL tMa1, 19SS, 218.. 130-134 * €ARPÈÍ1Q L. A.; HAJ4. G Y. Jt Arogf. Chem. Ssc., m\. ®aL 37,3484-340® « ESGELHART H.; MÕLLER H, Ctevmtograpfw, 18S4, sssi. 19 77 * HEMSCKEN A.; HUPE K. P,; LOTTSPEiCH F, H;igh PerfeasasK® Là^ski VCH, 1935 « PETZELSAUS1 et ai. J. tevest Owrasfc1»1SS8, vsi. 137,576-581 * GROGER et af, J. kmmoí.. .«£$>KÍ, 1899, voi. 222. 191-109 1 tBEUWBíHUJZEtl et a!, mselmtí 8%φΙφΒ .te, 1883,, voi. 755, 531-533 ' SíERRiFíELO
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